JP2013526503A - キサンチンオキシダーゼ阻害剤とアンジオテンシンｉｉ受容体アンタゴニストとの合剤およびその使用 - Google Patents

キサンチンオキシダーゼ阻害剤とアンジオテンシンｉｉ受容体アンタゴニストとの合剤およびその使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、活性成分の合剤、すなわち、キサンチンオキシダーゼ阻害剤と、１つ又は２つ以上のアンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストの合剤に関し、かかる活性成分を含有する医薬組成物、かかる医薬組成物のヒトまたは動物の治療的処置における使用、およびそれらを調製する方法に関する。

Description

本願発明は、活性成分の合剤(association)に関する。すなわち、キサンチンオキシダーゼ阻害剤と、１つまたは２つ以上のアンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストとの合剤、前記活性成分を含む医薬組成物、人間または動物の治療的処置におけるそれらの使用、及びそれらを調製する方法に関する。
前記合剤および前記組成物は、特に、高血圧単独の処置に、または高尿酸血症および／または高血糖症またはメタボリックシンドロームの臨床状況におけるその他の疾患に関連する高血圧の処置に有効であることが判明した。
痛風は、高尿酸血と様々な組織、主に関節レベルと腎臓内における尿酸一ナトリウム結晶の堆積物によって特徴づけられるインバリディティング(invalidating)な慢性病である。高尿酸血症及び痛風は、しばしば、高血圧症およびメタボリックシンドロームの一部である、たとえば、肥満、空腹時高血糖、低ＨＤＬレベルおよび高グリセリドレベルのような心臓血管リスクに関連する。
したがって、痛風とそれにしばしば関連する病理の長期治療をよりよく管理するための新規な処置手段が常に求められている。
文献において周知のキサンチンオキシダーゼ阻害剤は、アロプリノールである。さらに最近、他のキサンチンオキシダーゼ阻害剤が市場に現われており、それらの中でフェブキソスタットは、特に本願に関連する。
フェブキソスタットは、臨床研究において高尿酸血をアロプリノールより有効に低下させることが示された、キサンチンオキシダーゼの強力な非プリン選択的阻害剤である。
フェブキソスタットは、キサンチンオキシダーゼ阻害剤のクラスに属し、式（Ｉ）の構造を有するチアゾール誘導体であり、ＥＰ５１３３７９において最初に開示された。
Figure 2013526503
ＥＰ１０２０４５４には、フェブキソスタットの多形及びそれを得る方法について記載されている。
抗高尿酸血剤及び痛風の処置における使用に加えて、フェブキソタットの潜在的な他の病理における使用についても言及されている。
ＷＯ２００４０６０４８９は、ＣＨＦ(慢性心不全)患者において心筋収縮能を増加させるためにキサンチンオキシダーゼ阻害剤を使用することについて記載している。
ＷＯ２００７０６２０２８では、フェブキソスタットは、ＱＴ間隔が延長されている患者のＱＴ間隔を短縮するために、及び、それに関連する病状を軽減するために使用されている。
ＷＯ２００８０６４０１５には、キサンチンオキシダーゼを使用することが開示され、その中でもフェブキソスタットが腎機能を維持するために使用されている。
ＷＯ２００７０１９１５３は、いくつかのキサンチンオキシダーゼ阻害剤の使用をクレームしており、フェブキソスタットは、好ましくは、収縮期圧が１２０〜１３９ｍｍＨｇであり、拡張期血圧が８０〜８９ｍｍＨｇであることによって特徴づけられる高血圧前症の処置のために使用されている。ここでは、キサンチンオキシダーゼ阻害剤がより顕著な高血圧の処置にも使用できることが記載されているが、得られた結果は、既に知られている抗高血圧剤と同等でさえない。
ＷＯ２００７０１９１５３には上記使用に加えて、任意の可能性として高血圧である対象にある量の少なくとも一つの抗高血圧化合物を少なくとも一種のキサンチンオキシダーゼ阻害剤とともに投与することが記載されている。しかしながら、キサンチンオキシダーゼ阻害剤と抗高血圧化合物との合剤について例は示されていないばかりでなく、種々のクラスの抗高血圧化合物や極めて多岐にわたる明らかな抗高血圧活性を示す化合物から、そのクラスまたはそれらの化合物として抗高血圧剤およびキサンチンオキシダーゼ阻害剤と組み合わせて高血圧の処置のために好適な医薬組成物に有用であるものを選択する方法も示されていない。
文献(Feig DL et al on JAMA 2008; 300: 924)には、単体療法によるアルプリノールが抗高血圧効果を３０人の高血圧の対象において示したことが報告されているが、対象はティーンエージャーのみであった。
動脈性高血圧は、異なる治療クラスに属するいくつかの薬によって成功裡に処置されている。その中でも、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストのクラスは、本願に特に関連が深いものである。「サルタン類」として知られ、一般的に臨床の現場で使用される化合物は、下記の群から選ばれる化合物に代表される：カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、イソサルタン、オルメサルタン、テルミサルタン及びバルサルタン。
サルタン類はアンジオテンシンＩＩ AT1受容体をブロックすることにより、作用する。アンジオテンシンＩＩ AT1受容体は、血管緊張およびナトリウムの再吸収を制御するペプチドである。すなわち、サルタン類はアンジオテンシンＩＩの血圧上昇効果をブロックするのである。
ＥＰ５０３７８５においては生成物であるオルメサルタンメドキシルが、高血圧の処置に有効であるとしてクレームされている。
ＥＰ１３３６４０７、ＥＰ１６０４６６４には、オルメサルタンメドキシルおよびヒドロクロロチアジドまたはアムロジピンとの合剤がクレームされている。
本発明は、本発明者によってなされた驚くべき発見、すなわち、非プリンキサンチンオキシダーゼ阻害剤、特にフェブキソスタット又はその薬学的に許容可能な塩又はその多形と、１つまたは２つ以上のアンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩とが、高血圧の処置において、相乗的な効果を示すとの発見に基づいている。実際に、本明細書で報告する実験データは、２つの活性成分の合剤による治療効果は、単独で投与された各活性成分の同じ用量から得られる治療効果の和よりも大きいことを示している。
本発明の第一の目的は、下記の活性成分の合剤を提供することにある：
ａ）キサンチンオキシダーゼ阻害剤であるフェブキソスタット、またはその薬学的に許容される塩またはそれらの多形、および
ｂ）１つまたは２つ以上のアンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、またはその薬学的に許容される塩。
本発明の第二の目的は、ヒトまたは動物の治療的処置に使用するため活性成分として下記の混合物を含有する医薬組成物を提供することにある：
ａ）キサンチンオキシダーゼ阻害剤であるフェブキソスタットまたはその薬学的に許容されるその塩または多形、
ｂ）１つまたは２つ以上のアンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、またはその薬学的に許容される塩、および
１つまたは２つ以上の担体および／または希釈剤および／または１つおよび／または担体および／または希釈剤。
本発明の別の目的は、本明細書に記載の組成物を調製するための方法を提供することであり、活性混合物は、
ａ）のキサンチンオキシダーゼ阻害剤であるフェブキソスタット、またはその薬学的に許容されるその塩または多形、および
ｂ）の１つまたは２つ以上のアンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストまたは薬学的に許容される塩を含み、この混合物は１つまたは２つ以上の担体および／または希釈剤および／または１つおよび／または２つ以上の薬学的に許容される賦形剤を用いて適切な投薬単位に処方される。
先行技術に対する本発明の利点として、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストのみを用いた場合、またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤のみを用いた場合に観察された活性と比べ、高血圧の処置に、より大きな活性が得られる。また、更なる利点は、単独処置に対し、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストの量を減少させても、高血圧の処置に大きな効果を得られる可能性によって与えられる。
本発明は、ヒトまたは動物の治療的処置に使用するための下記の活性成分の合剤に関する：
ａ）キサンチンオキシダーゼ阻害剤であるフェブキソスタット、またはその薬学的に許容される塩またはそれらの多形、および
ｂ）アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩。
本明細書において「合剤（association）」は、活性成分が合わさることを意味しており、前記活性成分が単一投薬単位中の物理的な混合物として構成される形態、及び、それぞれの活性成分が物理的に隔てられているが、併用投与（concomitant administration）が意図されている形態の双方を意味する。両方の場合において、合剤は、単剤療法で得られる個々の活性成分から得られた治療効果に対し、相乗効果を確保しなければならない。
本発明によれば、前記合剤の非プリン系キサンチンオキシダーゼ阻害剤は、好ましくは、フェブキソスタット、式（I）を有するチアゾール誘導体、又はその薬学的に許容される塩またはそれらの多形である。キサンチンオキシダーゼ阻害剤、特にフェブキソスタットの薬学的に許容される塩は、これに限定されるものではないが、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム又はアルミニウム塩などのアルカリ金属やアルカリ土類金属のカチオン；アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアンモニウム、ジメチルアンモニウム、トリメチルアンモニウム、または有機アミンの添加から誘導されたエチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、トロメタミン、リジン、アルギニン等の第四級アンモニウムやアミンのカチオンの非毒性の誘導体を含む。
フェブキソスタット、その塩類または多形形態は、公知の技術、例えば欧州特許１３３７９に記載されたような方法により得られるか又は調製することができる。
フェブキソスタットの多形形態は、欧州特許１０２０４５４（EP1020454）に記載された形態を含むがこれに限定されない。
本明細書の実施態様によれば、１つまたは２つ以上のアンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト（またはサルタン類）は、オルメサルタン メドキソミル、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、イソサルタン、テルミサルタン、バルサルタンまたはそれらの薬学的に許容される塩を含む群から選択される。
本発明の目的のために、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストは、キラルもしくは非キラルのいずれであってもよく、またはそれらの特定の多形であってもよい。キラル分子の場合、単一の鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオ異性体またはラセミ混合物を使用することができる。本明細書によれば、より大きな生物学的活性を示す特定の立体異性体や多形が好ましい。
分子中に酸機能を有するアンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト（サルタン類）の薬学的に許容される塩は、これに限定されるものではないが、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム又はアルミニウム塩などのアルカリ金属やアルカリ土類金属のカチオン；アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアンモニウム、ジメチルアンモニウム、トリメチルアンモニウム、または有機アミンの添加から誘導されたエチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、トロメタミン、リジン、アルギニン等の第四級アンモニウムやアミンのカチオンの非毒性の誘導体を含む。
好ましい実施態様において、前記アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストはメドキシミルまたは薬学的に許容されるその塩である。
本発明の合剤において、キサンチンオキシダーゼ阻害剤であるフェブキソスタット、またはその薬学的に許容される塩または多形は、１つまたは２つ以上のアンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストもしくはその薬学的に許容される塩と、フェブキソスタット／アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストの重量比が０．１〜２００、または好ましくは０．６〜１０になるように配合される。
例えば、単回投与当たりのグラム数で表示すると、フェブキソスタットは１０〜２００ｍｇに含まれる量、好ましくは２５〜１２０ｍｇに含まれる量、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストは１〜１００ｍｇに含まれる量、たとえば、１０〜４０ｍｇに含まれる量で会合する。
合剤が、活性成分として、１つが酸官能基であり、他方が塩基官能基である２つの化合物の物理的混合物を想定している場合、混合物中のそれぞれの量に比例してこれらの２つの間で内部塩を形成したものであってもよい。
本発明のさらなる実施態様は、活性成分として下記の混合物として含有するヒトまたは動物の治療的処置に使用するため医薬組成物に関する：
ａ）のキサンチンオキシダーゼ阻害剤、フェブキソスタット、またはその薬学的に許容される塩またはそれらの多形、および
ｂ）１つまたは２つ以上のアンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、またはその薬学的に許容される塩、並びに
１つまたは２つ以上の通常の薬学的に許容される賦形剤および／または添加剤および／または希釈剤。
上記に記載された組成物に使用されるアンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストは、オルメサルタン メドキソミル、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、イソサルタン、テルミサルタン、バルサルタンまたはその薬学的に許容される塩を含む群から選択される。
本発明の医薬組成物は、選択された投与経路に応じて様々な形で製剤化することができる。経口投与のための固体形態には、カプセル、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤などの製剤が包含される。これらの固体形態には２つの活性成分、キサンチンオキシダーゼ阻害剤と抗高血圧剤を１つまたは２つ以上の薬学的に許容される不活性賦形剤と混合することができる。
このような賦形剤は、一般的に、当技術分野において知られているものの中から選択することができ、例えば、ａ）クエン酸ナトリウム、リン酸カルシウムなどの担体、ｂ）デンプン、ラクトース、微結晶セルロース、ショ糖、グルコース、マンニトール、コロイダルシリカなどの充填剤、c）グリセロールなどの湿潤剤、d）アルギン酸塩、炭酸カルシウム、澱粉、澱粉誘導体、セルロースおよびポリビニルピロリドン、ケイ酸塩および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤，ｅ）カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、セルロースの高分子誘導体、デンプン誘導体などのバインダー、f）パラフィン、セルロースポリマー、脂肪酸エステルなどの遅延剤、g）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、h）セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤及び界面活性剤、ｉ）ベントナイト粘土とカオリンのような吸着剤、ｋ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウムなどの吸着剤、j）タルク、コロイドシリカなどの流動促進剤が挙げられるが、これらに限定されない。
選択された組成物がゼラチンカプセルの充填物を構成する場合には、賦形剤としては、これらに限定されないが、乳糖、高分子量ポリエチレングリコールなどを含む。
固体投与剤形は、腸、胃コーティング、または当技術分野においてよく知られている他のタイプのコーティングで被覆することができる。艶消し剤を含むことができ、活性成分を唯一または好ましくは腸管の特定のセクションで放出、任意には遅延して放出することを可能にするようなタイプのものであってもよい。このような遅延放出を可能とすることができる物質としては、ポリマーおよびワックスが挙げられるが、これらに限定されない。
経口投与に適した液体形態は、乳剤、液剤、準備されたかまたは準備されていない懸濁液、シロップおよびエリキシルである。経口使用のための液体の形態である本発明に係る製剤に適した賦形剤は、限定されるものではないが、本分野で一般的に用いられる希釈剤であって、水や他の溶媒、エチルアルコール、多価アルコール、プロピレングリコール、グリセロール、ポリエチレングリコール及びソルビタン脂肪酸エステルなどから選択される可溶化剤及び乳化剤が含まれる。これらの製剤はまた、当分野においてよく知られている甘味剤や香料を含むことができる。
薬学的に許容される非経口注射に適した組成物は、注射用溶液または分散液中に再構成の滅菌水溶液、無菌の分散液、懸濁液または乳濁液または粉末を含んでもよく、それに適した賦形剤の例としては、限定されるものではないが、水性または非水性担体、希釈剤、溶剤または、水、エタノール、ポリオイル（polyoils）（プロピレンまたはポリエチレングリコール、グリセリン等）、多価アルコール、イソプロピルアルコール、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、野菜油（特にオリーブ油、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、小麦胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、ごま油）、オレイン酸エチル等の有機エステルが挙げられる。
これらの組成物はまた、限定的なものではなく、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などの抗菌性や抗真菌タイプの防腐剤を含んでいてもよい。また、例えば糖、塩化ナトリウムなどの等張剤を含めると有効である。また、遅延吸収である医薬形態は、例えば、限定的なものではなく、アルミニウムモノステアレート及びゼラチンなどを用いて得ることができる。
懸濁液は、活性成分（キサンチンオキシダーゼ阻害剤と抗項血圧剤）と共に、限定的なものではなく、たとえば、エトキシル化イソステアリンアルコール、ポリエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、水酸化アルミニウム、ベントナイト、アルギン酸塩および通常のセルロース誘導体等の懸濁剤を含んでよい。
適切な流動性は、レシチンなどのコーティング材料を用いて分散液中、正しい粒子サイズを維持することによって、または界面活性剤を使用して維持することができる。
また、徐放性製剤は当技術分野において周知の技術や製品によって調製することができる。
本発明の合剤及び組成物は、ヒトまたは動物の高血圧の処置及び予防のために非常に有用である。
本発明の目的において、「高血圧」の定義は拡張期の値が80 mm/Hgより大きいこと及び／又は収縮期の値が80 mm/Hgより大きいことである。
高血圧は、他の病態または症状と関連する場合も、関連しない場合もあり得る。特に、本発明の混合物および組成物は高尿酸血症に関連する高血圧の治療的処置に有用である。
高血圧及び高尿酸血症などの症状は、例えばメタボリックシンドロームのような特定の病態に関連する。
「メタボリックシンドローム」とは、肥満などの症状を伴う臨床症状を意味する。
したがって本明細書に記載の合剤及び組成物は、高尿酸血症および／またはメタボリックシンドロームの状態における他の疾患に関連した高血圧の治療的処置において用いることができる。
投与量は、患者の年齢や一般的な条件、病態または疾患の性質及び深刻さ並びに投与経路とタイプにより異なってよい。投与量は、したがって、処置される特定の病態（例えば、高血圧単独か、または高尿酸血症に関連するものか）、症状の重篤度、年齢、体重及びその特定の患者の一般的な身体的条件、さらに患者が服用する他の薬剤など当業者によく知られている条件を考慮して定める。さらに、必要な場合には、処置される患者におけるレスポンスや、本発明の化合物を処方する医師の評価により、減らしたり、増やしたりできる。
典型的には、固体形態での経口使用のための組成物が好ましいところ、これはキサンチンオキシダーゼ阻害剤、具体的にフェブキソスタットを投与単位あたり１０〜２００ｍｇ含有し、好ましくは２５〜１００ｍｇ含有し、及びアンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、好ましくは、オルメサルタン メドキソミルを投与単位あたり１〜１００ｍｇ又は１０〜４０ｍｇ含有する。
本明細書における用語「投与単位」とは、例えば、錠剤、カプセルなどの単回投与のための単一の剤型を意味する。
「単位用量」とは、単回投与のための活性成分の量を意味する。
本発明の医薬混合物及び組成物は、当分野で公知の技術に従って調製することができ、予め活性成分の合剤を調製しても、組成物を調製する際に、個々の化合物を混合してもよい。
特に、活性成分の合剤は、キサンチンオキシダーゼ阻害剤であるフェブキソスタット、または薬学的に許容される塩または多形を、１つまたは２つ以上のアンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストのクラスに属するアンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストと、重量比が０.５〜４００の間、または２．５〜１２０の間なるように混合する工程によって得ることができる。
本明細書に記載の医薬組成物を調製するために、活性成分の混合物は、１つまたは２つ以上の薬学的に許容される賦形剤および添加剤とで適切な投薬単位で処方される。
試験
本発明に係る合剤の活性を示す試験を以下に報告する。
生物活性
フェブキソスタットおよびオルメサルタン メドキソミルの薬学的活性を、単独又は合剤として評価した。試験は、高尿酸血症の試験モデルである高血圧自然発生ラット（ＳＨＲ、Hartan Laboratories, Udine, Italy）に対して行った。
収縮期圧（ＳＢＰ）を麻酔していない動物について、データ自動取得及びプロセシングシステム付きのtail cuff血圧計（Blood Pressure Analysis System BP-2000, Visitech Systems, USA）を用いて行った。
動物は全て毎日２週間にわたり条件を整え、試験が始まる前に血圧の機器測定に慣れさせた。高尿酸血症の誘導をオキソン酸カリウムの投与によって行った（250 mg/kg IP、薬物の最終用量の２時間後及び試験の２時間前）。オキソン酸カリウムはユリカーゼ阻害剤であり高尿酸血症を実験的に誘導することができるものである。尿酸の血漿レベルの測定を標準的な比色酵素法により行った。
フェブキソスタット及び／又はオルメサルタンの投与は、７日間に亘り１日１回強制的にチューブを介して（by gavage）経口により行った。用量は1〜3〜10 mg/kgであった。
意識のあるラットにおいて測定したパラメータは収縮期圧（ＳＢＰ）および血漿尿酸／尿酸塩レベル（尿酸血症）であり、さらに基底値の測定を処置の１週間後及びオキソン酸カリウムの投与２時間後に行った。血液の回収は尾静脈より行った。
血漿尿酸
血漿尿酸の基底値は全群においてほとんど差はなく、0.37±0.06及び0.53±0.08 mg/dLの間に含まれた。フェブキソスタット及び／又はオルメサルタンによる処置を毎日一週間続けた後、オキソン酸カリウムの投与によって血漿尿酸の有意な増加が生じた。基底値に対して１００％より高い増加であった。フェブキソスタットの経口投与をオキソン酸カリウムによる処置の一週間前に行うと、高尿酸値は有意かつ用量依存的に減少した（表１）。これに対し、オルメサルタン メドキソミル自体の活性は弱かったが、フェブキソスタットを併用すると驚くべきことにフェブキソスタットの効果は増大し、各化合物の用量として経口投与当たり3 mg/kgで高尿酸に対する効果が示された。
収縮期圧
収縮期圧の基底値をtail cuff血圧計を用いて高血圧自然発生ラットにおいて測定したところ、種々の群において均一であることが見いだされ、219±4および228±3 mmHgの間に含まれていた。オキソン酸カリウムの投与により、収縮期圧はわずかに増大したが有意なものではなかった（表１）。
フェブキソスタット(経口投与で1〜3〜10 mg/kgを毎日１週間)は、わずかな阻害効果を収縮期圧に対して示した。オルメサルタン メドキソミル(経口投与で1〜3〜10 mg/kgを毎日１週間)により、収縮期圧は用量依存的に減少した（表１）。フェブキソスタットとオルメサルタン メドキソミルを経口投与で3 mg/kg併用することにより、高血圧自然発生ラットにおける収縮期圧はオルメサルタン メドキソミル(経口投与で10 mg/kg)の服用によって得られる値にまで減少した。アンジオテンシンＩＩＡＴ１受容体の降圧効果の増強と軌を一にするものである。
表１ フェブキソスタット、オルメサルタン メドキソミル又はそれらの併用を一週間経口投与した際の、尿酸値及び収縮期圧値に対する高血圧自然発生ラット（ＳＨＲ）における効果
Figure 2013526503
尿酸血及び収縮期圧値は薬物又はビヒクルの最後の服用の４時間後に記録した。オキソン酸カリウム(250 mg/kg IP)の投与は試験２時間前に行った。それぞれの値は、７〜１３の試験の平均値である。
比較するべき併用投与の結果も、収縮期圧を評価することによって得た。
本発明の医薬製剤の例は、以下に報告される。該製剤例は本発明の単なる例示であり、決して限定する意味を有するものではない。
例１
下記を含む経口投与用の錠剤：
フェブキソスタット １２０ ｍｇ
オルメサルタン メドキソミル ４０ ｍｇ
アルファ化デンプン（崩壊バンダー） ７０ ｍｇ
ケイ化微結晶セルロース（充填剤） ３２.６５６ ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム（崩壊剤） １０ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤） ０.８ ｍｇ
例２
下記を含む経口投与用の錠剤：
フェブキソスタット ８０ ｍｇ
オルメサルタン メドキソミル ２０ ｍｇ
アルファ化デンプン（崩壊バインダー） ３５ ｍｇ
ケイ化微結晶セルロース（充填剤） ７２.２５６ ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム（崩壊剤） ５ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤） ０.４ ｍｇ
例３
下記を含む経口投与用の錠剤：
フェブキソスタット ４０ ｍｇ
オルメサルタン メドキソミル １０ ｍｇ
アルファ化デンプン（崩壊バインダー） ３５ ｍｇ
ケイ化微結晶セルロース（充填剤） ８５.３１２ ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム（崩壊剤） ５ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤） ０.４ ｍｇ

Claims (17)

  1. ヒトまたは動物の治療的処置に使用するための下記の活性成分の合剤：
    ａ）キサンチンオキシダーゼ阻害剤であるフェブキソスタット、またはその薬学的に許容される塩またはそれらの多形、および
    ｂ）１つまたは２つ以上のアンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、またはその薬学的に許容される塩。
  2. 活性成分（ａ）が活性成分（ｂ）に、重量比（ａ）／（ｂ）が０．１及び２００の間に含まれるように合わされている請求項１に記載の合剤。
  3. 重量比が０．６及び１０の間に含まれる請求項２に記載の合剤。
  4. アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストが、オルメサルタン メドキソミル、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、イソサルタン、テルミサルタン、バルサルタンまたはその薬学的に許容される塩を含群から選択される請求項１〜３のいずれかに記載の合剤。
  5. 高血圧の治療的処置に使用するための請求項１〜４のいずれかに記載の合剤。
  6. 高尿酸血症に関連する高血圧の治療的処置に使用するための請求項１〜５のいずれかに記載の合剤。
  7. 高尿酸血症および／またはメタボリックシンドロームの他の疾患に関連する高血圧の治療的処置に使用するための請求項１〜６のいずれかに記載の合剤。
  8. 活性成分として下記の混合物を含有するヒトまたは動物の治療的処置に使用するための医薬組成物：
    ａ）キサンチンオキシダーゼ阻害剤であるフェブキソスタット、またはその薬学的に許容される塩またはそれらの多形、
    ｂ）１つまたは２つ以上のアンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、またはその薬学的に許容される塩、および
    １つまたは２つ以上の薬学的に許容される賦形剤および／または添加剤。
  9. 前記アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストがオルメサルタン メドキソミル、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、イソサルタン、テルミサルタン、バルサルタンまたはその薬学的に許容される塩を含む群から選択される、請求項８に記載の医薬組成物。
  10. 高血圧の治療的処置に使用するための請求項８又は９に記載の医薬組成物。
  11. 高尿酸血症に関連する高血圧の治療的処置に使用するための請求項８〜１０のいずれかに記載の医薬組成物。
  12. 高尿酸血症および／またはメタボリックシンドロームの他の疾患に関連する高血圧の治療的処置に使用するための請求項８〜１０のいずれかに記載の医薬組成物。
  13. キサンチンオキシダーゼ阻害剤であるフェブキソスタットが、投与単位あたり１０〜２００ｍｇの量で含まれる請求項８〜１２のいずれかに記載の医薬組成物。
  14. キサンチンオキシダーゼ阻害剤であるフェブキソスタットが、投与単位あたり２５〜１００ｍｇの量で含まれる請求項８〜１３のいずれかに記載の医薬組成物。
  15. アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストが、投与単位あたり１〜１００ｍｇの量で含まれる請求項８〜１３のいずれかに記載の医薬組成物。
  16. アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストが投与単位あたり１０〜４０ｍｇの量で含まれる請求項８〜１３のいずれかに記載の医薬組成物。
  17. ａ）キサンチンオキシダーゼ阻害剤であるフェブキソスタット、またはその薬学的に許容される塩またはそれらの多形、および
    ｂ）１つまたは２つ以上のアンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、またはその薬学的に許容される塩が、
    １つまたは２つ以上の薬学的に許容される賦形剤および／または添加剤と適切な投薬単位に製剤される、請求項８〜１６のいずれかに記載の組成物を調製するための方法。
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