ES2262689T3 - Composicion que contiene un antagonista del receptor de angiotensina ii y un diuretico y su uso para el tratamiento de la hipertension. - Google Patents
Composicion que contiene un antagonista del receptor de angiotensina ii y un diuretico y su uso para el tratamiento de la hipertension.Info
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Abstract
Una composición farmacéutica que contiene un antagonista del receptor de angiotensina II seleccionado entre el grupo que consiste en un compuesto de fórmula general (I), sales farmacológicamente aceptables del mismo, ésteres farmacológicamente aceptables del mismo y sales farmacológicamente aceptables de dichos ésteres del mismo, y uno o más diuréticos como componentes activos, en donde dicho uno o más diuréticos estén seleccionados entre derivados de tiazida.
Description
Composición que contiene un antagonista del
receptor de angiotensina II y un diurético y su uso para el
tratamiento de la hipertensión.
La presente invención se refiere a una
composición farmacéutica que contiene un antagonista específico del
receptor de angiotensina II y uno o más diuréticos seleccionados
entre derivados de tiazida como ingredientes activos (en particular
una composición farmacéutica para la prevención o el tratamiento de
la hipertensión) y el uso de un antagonista específico del receptor
de angiotensina II y uno o más diuréticos para la fabricación de
una composición farmacéutica; de forma particular una composición
farmacéutica para la prevención o el tratamiento de la hipertensión
en animales de sangre caliente (particularmente humanos).
Es conocido que la
co-administración de un antagonista del receptor de
angiotensina II y un diurético es una terapia efectiva para la
prevención o el tratamiento de la hipertensión (particularmente el
tratamiento). Estas composiciones farmacéuticas están descritas,
por ejemplo, en las solicitudes de patentes WO 89/6233, JP
3-27362 y similares.
Graul y col. (Drugs of the Future 1997,
22(11): 1205-1209) describen que el
tratamiento de ratas hipertensas que reciben CS-866
con furosemida potencia la actividad antihipertensiva del
CS-866.
Sin embargo, son desconocidos los efectos de una
composición farmacéutica que contiene un antagonista específico del
receptor de angiotensina II, tal como el CS-866, y
un diurético seleccionado entre derivados de tiazida.
Considerando que son importantes la prevención
y/o el tratamiento de la hipertensión, los presentes inventores han
investigado combinaciones de diferentes fármacos y han encontrado
que una composición farmacéutica que contiene un antagonista
específico del receptor de angiotensina II, tal como el
CS-866, y uno o más diuréticos ejerce unos
excelentes efectos anti-hipertensivos y por lo tanto
puede ser útil como un agente preventivo y/o terapéutico para la
hipertensión.
La presente invención proporciona una
composición farmacéutica que contiene un antagonista específico del
receptor de angiotensina II y uno o más diuréticos, seleccionados
entre derivados de tiazida, como ingredientes activos (de forma
particular composiciones farmacéuticas para la prevención o el
tratamiento de la hipertensión), el uso de un antagonista
específico del receptor de angiotensina II y uno o más diuréticos
seleccionados entre derivados de tiazida para la fabricación de
composiciones farmacéuticas; (de forma particular composiciones
farmacéuticas para la prevención o el tratamiento de la
hipertensión) en animales de sangre caliente (de forma particular
en humanos) y una composición farmacéutica para la administración
simultánea o secuencial de un antagonista específico del receptor
de angiotensina II y uno o más diuréticos seleccionados entre
derivados de tiazida para la prevención o el tratamiento de la
hipertensión.
Los ingredientes activos de la composición
farmacéutica de esta invención incluyen un antagonista del receptor
de angiotensina II seleccionado entre el grupo que consiste en un
compuesto que tiene la fórmula siguiente (I), sales
farmacológicamente aceptables de los mismos, ésteres
farmacológicamente aceptables de los mismos y sales de dichos
ésteres farmacológicamente aceptables; y uno o más diuréticos
seleccionados entre derivados de tiazida.
El compuesto de fórmula (I), una sal del mismo y
similares son compuestos conocidos, descritos por ejemplo en la
solicitud de patente japonesa JP 5-78328, etc. y el
nombre químico del compuesto de fórmula (I) es ácido
4-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-propil-1-[2'-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-ilmetil]imidazol-5-carboxílico
La "sal farmacológicamente aceptable" del
compuesto de fórmula (I), que es un ingrediente activo de esta
invención, incluye una sal de metal alcalino tal como la sal
sódica, la sal potásica o la sal de litio; una sal de aluminio, sal
de hierro, sal de zinc, sal de cobre, sal de níquel o sal de
cobalto; o una sal de amina tal como una sal de amonio, sal de
t-octilamina, sal de dibencilamina, sal de
morfolina, sal de glucosamina, sal del éster alquílico de
fenilglicina, sal de etilendiamina, sal de diciclohexilamina, sal de
N,N'-dibenciletilendiamina, sal de cloroprocaina,
sal de procaína, sal de dietanolamina, sal de
N-bencilfeniletilamina, sal de piperacina, sal de
tetrametilamonio o sal de
tris(hidroximetil)aminometano. Se prefiere una sal de
metal alcalino y se prefiere de forma particular la sal de
sodio.
El "éster farmacológicamente aceptable" del
compuesto de fórmula (I), que es un ingrediente activo de esta
invención, es un compuesto esterificado en la mitad carboxilo del
compuesto de fórmula (I). Un grupo que forma dicho éster es un
grupo que puede ser liberado por un procedimiento biológico tal como
la hidrólisis in vivo. Dichos grupos incluyen, por ejemplo,
un grupo alcoxi de
(C_{1}-C_{4})-alquilo de
(C_{1}-C_{4}) tal como metoximetilo,
1-etoxietilo,
1-metil-1-metoxietilo,
1-(isopropoxi)etilo, 2-metoxietilo,
2-etoxietilo,
1,1-dimetil-1-metoximetilo,
etoximetilo, propoximetilo, isopropoximetilo, butoximetilo o
t-butoximetilo; un grupo alcoxialquilado de
(C_{1}-C_{4}) alcoxi de
(C_{1}-C_{4})-alquilo de
(C_{1}-C_{4}) tal como
2-metoxietoximetilo; un grupo ariloxi de
(C_{6}-C_{10})-alquilo de
(C_{1}-C_{4}) tal como fenoximetilo; un grupo
alcoxi de (C_{1}-C_{4})-alquilo
de (C_{1}-C_{4}) halogenado tal como
2,2,2-tricloroetoximetilo o
bis(2-cloroetoxi)metilo; un grupo
alcoxicarbonilo de
(C_{1}-C_{4})-alquilo de
(C_{1}-C_{4}) tal como metoxicarbonilmetilo; un
grupo ciano-alquilo de
(C_{1}-C_{4}) tal como cianometilo o
2-cianoetilo; un grupo alquiltiometilo de
(C_{1}-C_{4}) tal como metiltiometilo o
etiltiometilo; un grupo ariltiometilo de
(C_{6}-C_{10}) tal como feniltiometilo o
naftiltiometilo; un grupo alquilsulfonilo de
(C_{1}-C_{4})-alquilo inferior
de (C_{1}-C_{4}), que puede estar opcionalmente
sustituido con un átomo o átomos de halógeno, tal como el grupo
2-metansulfoniléter o
2-trifluorometansulfoniletilo; un grupo
arilsulfonilo de
(C_{6}-C_{10})-alquilo de
(C_{1}-C_{4}) tal como
2-bencenosulfoniletilo o
2-toluensulfoniletilo; un grupo aciloxi de
(C_{1}-C_{7})-alquilo de
(C_{1}-C_{4}) tal como formiloximetilo,
acetoximetilo, propioniloximetilo, butiriloximetilo,
pivaloiloximetilo, valeriloximetilo, isovaleriloximetilo
hexanoiloximetilo, 1-formiloxietilo,
1-acetoxietilo,
1-propioniloxietilo,
1-butiriloxietilo,
1-pivaloiloxietilo,
1-veleriloxietilo,
1-isovaleriloxietilo,
1-hexanoiloxietilo,
2-formiloxietilo, 2-acetoxietilo,
2-propioniloxietilo,
2-butiriloxietilo,
2-pivaloiloxietilo,
2-valeriloxietilo,
2-isovaleriloxietilo,
2-hexanoiloxietilo,
1-formiloxipropilo,
1-acetoxipropilo,
1-propioniloxipropilo, 1-butiriloxipropilo, 1-pivaloiloxipropilo, 1-valeriloxipropilo, 1-isovaleriloxipropilo, 1-hexanoiloxipropilo, 1-acetoxipentilo, 1-propioniloxibutilo, 1-butiriloxibutilo, 1-pivaloiloxibutilo, 1-acetoxipentilo, 1-propioniloxipentilo, 1-butiriloxipentilo, 1-pivaloiloxipentilo, o 1-pivaloiloxihexilo; un grupo cicloalquilcarboniloxi de (C_{5}-C_{6})-alquilo de (C_{1}-C_{4}) tal como ciclopentilcarboniloximetilo, ciclohexilcarboniloximetilo, 1-ciclopentilcarboniloxietilo, 1-ciclohexilcarboniloxietilo, 1-ciclopentilcarboniloxibutilo o 1-ciclohexilcarboniloxibutilo; un grupo arilcarboniloxi de (C_{6}-C_{10})-alquilo de (C_{1}-C_{4}) tal como benzoiloximetilo; un grupo alcoxicarboniloxi de (C_{1}-C_{6})-alquilo de (C_{1}-C_{4}) tal como metoxicarboniloximetilo, 1-(metoxicarboniloxi)etilo, 1-(metoxicarboniloxi)propilo, 1-(metoxicarboniloxi)butilo, 1-(metoxicarboniloxi)pentilo, 1-(metoxicarboniloxi)hexilo, etoxicarbonimetilo, 1-(etoxicarboniloxi)-etilo,
1-(etoxicarboniloxi)propilo, 1-(etoxicarboniloxi)butilo, 1-(etoxicarboniloxi)pentilo, 1-(etoxicarboniloxi)hexilo, propoxicarboniloximetilo, 1-(propoxicarboniloxi)etilo, 1-(propoxicarboniloxi)propilo, 1-(propoxicarboniloxi)butilo,
1-(isopropoxicarboniloxi)butilo, butoxicarboniloximetilo, 1-(butoxicarboniloxi)etilo, 1-(butoxicarboniloxi)propilo, 1-(butoxicarboniloxi)butilo, isobutoxicarboniloximetilo, 1-(isobutoxicarboniloxi)etilo, 1-(isobutoxicarboniloxi)propilo, 1-(isobutoxicarboniloxi)butilo, t-butoxicarboniloximetilo, 1-(t-butoxicarboniloxi)etilo, pentiloxicarboniloximetilo, 1-(pentiloxicarboniloxi)etilo, 1-(pentiloxicarboniloxi)propilo, hexiloxicarboniloximetilo, 1-(hexiloxicarboniloxi)etilo o 1-(hexiloxicarboniloxi)propilo; un grupo cicloalquiloxicarboniloxi de (C_{5}-C_{6})-alquilo de (C_{1}-C_{4}) tal como ciclopentiloxicarboniloximetilo, 1-(ciclopentiloxicarboniloxi)etilo, 1-(ciclopentiloxicarboniloxi)propilo, 1-(ciclopentiloxicar-
boniloxi)butilo, ciclohexiloxicarboniloximetilo, 1-(ciclohexiloxicarboniloxi)etilo, 1-(ciclohexiloxicarboniloxi)propilo, o 1-(ciclohexiloxicarboniloxi)butilo; un grupo [5-(alquilo de (C_{1}-C_{4})-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo tal como (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, (5-etil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, (5-propil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, (5-isopropil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, (5-butil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo; un grupo [5-(fenil, que puede estar opcionalmente sustituido con un alquilo de (C_{1}-C_{4}), grupo o grupos alcoxi de (C_{1}-C_{4}) o átomo o átomos de halógeno-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo tal como (5-fenil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, [5-(4-metilfenil)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il]metilo, [5-(4-metoxifenil)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il]metilo, [5-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il]metilo, [5-(4-clorofenil)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il]metilo; o un grupo ftalido, que puede estar opcionalmente sustituido con un grupo o grupos alquilo de (C_{1}-C_{4}) o alcoxi de (C_{1}-C_{4}), tal como ftalidilo, dimetilftalidilo o dimetoxiftalidilo. Los grupos éster preferidos son un grupo pivaloiloximetilo, grupo ftalidilo o grupo (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo y el grupo éster más preferido es un grupo (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo.
1-propioniloxipropilo, 1-butiriloxipropilo, 1-pivaloiloxipropilo, 1-valeriloxipropilo, 1-isovaleriloxipropilo, 1-hexanoiloxipropilo, 1-acetoxipentilo, 1-propioniloxibutilo, 1-butiriloxibutilo, 1-pivaloiloxibutilo, 1-acetoxipentilo, 1-propioniloxipentilo, 1-butiriloxipentilo, 1-pivaloiloxipentilo, o 1-pivaloiloxihexilo; un grupo cicloalquilcarboniloxi de (C_{5}-C_{6})-alquilo de (C_{1}-C_{4}) tal como ciclopentilcarboniloximetilo, ciclohexilcarboniloximetilo, 1-ciclopentilcarboniloxietilo, 1-ciclohexilcarboniloxietilo, 1-ciclopentilcarboniloxibutilo o 1-ciclohexilcarboniloxibutilo; un grupo arilcarboniloxi de (C_{6}-C_{10})-alquilo de (C_{1}-C_{4}) tal como benzoiloximetilo; un grupo alcoxicarboniloxi de (C_{1}-C_{6})-alquilo de (C_{1}-C_{4}) tal como metoxicarboniloximetilo, 1-(metoxicarboniloxi)etilo, 1-(metoxicarboniloxi)propilo, 1-(metoxicarboniloxi)butilo, 1-(metoxicarboniloxi)pentilo, 1-(metoxicarboniloxi)hexilo, etoxicarbonimetilo, 1-(etoxicarboniloxi)-etilo,
1-(etoxicarboniloxi)propilo, 1-(etoxicarboniloxi)butilo, 1-(etoxicarboniloxi)pentilo, 1-(etoxicarboniloxi)hexilo, propoxicarboniloximetilo, 1-(propoxicarboniloxi)etilo, 1-(propoxicarboniloxi)propilo, 1-(propoxicarboniloxi)butilo,
1-(isopropoxicarboniloxi)butilo, butoxicarboniloximetilo, 1-(butoxicarboniloxi)etilo, 1-(butoxicarboniloxi)propilo, 1-(butoxicarboniloxi)butilo, isobutoxicarboniloximetilo, 1-(isobutoxicarboniloxi)etilo, 1-(isobutoxicarboniloxi)propilo, 1-(isobutoxicarboniloxi)butilo, t-butoxicarboniloximetilo, 1-(t-butoxicarboniloxi)etilo, pentiloxicarboniloximetilo, 1-(pentiloxicarboniloxi)etilo, 1-(pentiloxicarboniloxi)propilo, hexiloxicarboniloximetilo, 1-(hexiloxicarboniloxi)etilo o 1-(hexiloxicarboniloxi)propilo; un grupo cicloalquiloxicarboniloxi de (C_{5}-C_{6})-alquilo de (C_{1}-C_{4}) tal como ciclopentiloxicarboniloximetilo, 1-(ciclopentiloxicarboniloxi)etilo, 1-(ciclopentiloxicarboniloxi)propilo, 1-(ciclopentiloxicar-
boniloxi)butilo, ciclohexiloxicarboniloximetilo, 1-(ciclohexiloxicarboniloxi)etilo, 1-(ciclohexiloxicarboniloxi)propilo, o 1-(ciclohexiloxicarboniloxi)butilo; un grupo [5-(alquilo de (C_{1}-C_{4})-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo tal como (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, (5-etil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, (5-propil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, (5-isopropil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, (5-butil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo; un grupo [5-(fenil, que puede estar opcionalmente sustituido con un alquilo de (C_{1}-C_{4}), grupo o grupos alcoxi de (C_{1}-C_{4}) o átomo o átomos de halógeno-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo tal como (5-fenil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, [5-(4-metilfenil)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il]metilo, [5-(4-metoxifenil)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il]metilo, [5-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il]metilo, [5-(4-clorofenil)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il]metilo; o un grupo ftalido, que puede estar opcionalmente sustituido con un grupo o grupos alquilo de (C_{1}-C_{4}) o alcoxi de (C_{1}-C_{4}), tal como ftalidilo, dimetilftalidilo o dimetoxiftalidilo. Los grupos éster preferidos son un grupo pivaloiloximetilo, grupo ftalidilo o grupo (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo y el grupo éster más preferido es un grupo (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo.
La "sal farmacológicamente aceptable del éster
farmacológicamente aceptable" del compuesto de fórmula (I), que
es un ingrediente activo de esta invención, incluye una sal
farmacológicamente aceptable del "éster farmacológicamente
aceptable" descrito anteriormente, por ejemplo, un ácido
hidrohalogénico tal como hidrofluoruro, hidrocloruro, hidrobromuro
o hidroyoduro; nitrato; perclorato; sulfato; fosfato; una sal de
ácido alcanosulfónico de C_{1}-C_{4}, que puede
estar opcionalmente sustituida con un átomo o átomos de halógeno tal
como el metanosulfonato, trifluorometanosulfonato o etanosulfonato;
una sal de ácido arilsulfónico de C_{6}-C_{10},
que puede estar opcionalmente sustituida con un grupo o grupos
alquilo de C_{1}-C_{4}, tal como
bencenosulfonato o p-toluenosulfonato; una sal de
ácido alifático de C_{1}-C_{6} tal como acetato,
malato, fumarato, succinato, citrato, tartrato, oxalato o maleato;
o una sal de aminoácido tal como una sal de glicina, sal de lisina,
sal de alginina, sal de ornitina, sal de ácido glutámico o sal de
ácido aspártico. Las sales preferidas son el hidrocloruro, nitrato
sulfato o fosfato y la sal particularmente preferida es el
clorhidrato.
El antagonista del aceptor de la angiotensina
II, que es un ingrediente activo de esta invención, es
preferiblemente el compuesto de fórmula (I) o un éster
farmacológicamente aceptable del mismo, más preferiblemente un éster
farmacológicamente aceptable del compuesto de fórmula (I), y
todavía más preferible el pivaloiloximetilo, el ftalidilo o el
éster
(5.metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo
del compuesto de fórmula (I). El compuesto más preferido es el
(5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metil-4-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-propil-1-[2'-1H-tetrazol-5-il]bifenil-4-ilemtil]imidazol-5-carboxilato
(CS-866).
El compuesto de fórmula (I), que es un
ingrediente activo de esta invención, puede absorber agua o un
disolvente orgánico para formar un hidrato o un solvato y la
presente invención abarca dichos hidratos y solvatos.
Los diuréticos seleccionados entre derivados de
tiazida que son otro ingrediente activo de esta invención, son
compuestos conocidos, e incluyen, por ejemplo, compuestos tales como
hidroclortiazida, metilclotiazida, bencilhidroclortiazida,
triclorometiazida, ciclopentiazida, politiazida, etiazida,
ciclotiazida, bendroflumetiazida, y hidroflumetiazida que han sido
descritos en la patente USP 2.554.816, USP 2.980.679, USP 2.783.241,
GB 795.174, J. Chem. Soc., 1125 (1928), USP 2.835.702, GB
851.287, USP 3.356.692, USP 3.055.904, USP 2.976.289, USP 3.058.882,
Helv. Chim. Acta, 45, 2316 81962), Pharmacometrics,
21, 607 (1982), USP 3.183.243, USP 3.360.518, USP 3.567.777,
Experientia, 16, 113 (1960), J. Org. Chem., 26, 2814
(1961), USP 3.009.911, USP 3.265.573, USP 3.254.076, USP 3.255.241,
USP 3.758.506, BE 639.386 y USP 3.163.645. El diurético preferido es
la hidroclortiazida.
Las formulas químicas planas de los diuréticos
derivados de tiazida típicos se muestran a continuación:
El nombre del compuesto de la hidroclortiazida
es
6-cloro-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazin-7-sulfonamida
1,1-dióxido. La hidroclortiazida de esta invención
incluye sales farmacológicamente aceptables de la misma, por
ejemplo, una sal de ácido hidrohalogénico tal como el hidrofluoruro,
hidrocloruro, hidrobromuro o hidroyoduro; nitrato; perclorato;
sulfato; fosfato; una sal de ácido alcanosulfónico de
C_{1}-C_{4}, que puede estar opcionalmente
sustituida con un átomo o átomos de halógeno tal como el
metanosulfonato, el trifluorometanosulfonato o el etanosulfonato;
una sal de ácido arilsulfónico de C_{6}-C_{10},
que puede estar opcionalmente sustituida con un grupo o grupos
alquilo de C_{1}-C_{4}, tales como el
bencenosulfonato o el p-toluenosulfonato; una sal
de ácido alifático de C_{1}-C_{6} tal como el
acetato, malato, fumarato, succinato, citrato, tartrato, oxalato o
maleato; o una sal de amino ácido tal como la sal de glicina, la sal
de lisina, la sal de alginina, la sal de ornitina, la sal de ácido
glutámico o la sal de ácido aspártico. Las sales preferidas son el
hidrocloruro, nitrato, sulfato o fosfato y la sal particularmente
preferida es el hidrocloruro.
Cuando el diurético descrito anteriormente en el
presente documento tiene un carbono o carbonos asimétricos, la
presente invención abarca los isómeros ópticos individuales y las
mezclas de los mismos. La presente invención también abarca los
hidratos del compuesto descrito anteriormente en el presente
documento.
El diurético de esta invención está seleccionado
entre uno o más compuestos descritos anteriormente en el presente
documento y preferiblemente se selecciona un agente diurético, que
se utiliza en combinación con un antagonista del receptor de
angiotensina II tal como el CS-866.
Las composiciones preferidas de esta invención
son:
(1) una composición farmacéutica
en donde el diurético es un compuesto de tiazida;
(2) una composición farmacéutica
en donde el diurético está seleccionado entre el grupo que consiste
en hidroclortazida, metilclortiazida, bencilhidroclortiazida,
triclorometiazida, ciclopentiazida, politiazida, etiazida,
ciclotiazida, bendroflumetiazida e hidroflumetiazida; o
(3) una composición farmacéutica
en donde el diurético es hidroclortiazida.
Debido a que la presente invención, es decir,
las composiciones farmacéuticas que contienen un antagonista
específico del receptor de angiotensina II, tal como el
CS-866, y uno o más diuréticos seleccionados entre
derivados de tiazida, ejerce excelentes acciones antihipertensivas y
tiene bajas toxicidades, las composiciones farmacéuticas son útiles
como remedios [preferiblemente agentes preventivos o terapéuticos
para la hipertensión, enfermedades del corazón (angina de pecho,
fallo cardíaco, hipertrofia cardiaca), trastornos vasculares
(arterioesclerosis, neuropatía, nefritis glomerular,
nefrosclerosis); más preferiblemente los agentes preventivos y/o
terapéuticos (de forma particular los agentes terapéuticos) para la
hipertensión o enfermedades cardíacas; y más preferiblemente
agentes preventivos o terapéuticos (particularmente agentes
terapéuticos) para la hipertensión]. Los remedios descritos
anteriormente son aplicados de forma preferible a animales de sangre
caliente especialmente a humanos.
De acuerdo con la presente invención, el
antagonista específico del receptor de angiotensina II tal como el
CS-866 y diuréticos seleccionados entre derivados de
tiazida ejerce mejor eficacia terapéutica mediante la
administración combinada más que cuando se utilizan de forma
separada. Además, estos agentes ejercen una excelente eficacia
cuando se administran al mismo organismo en tiempos diferentes. Se
especula que cuando los 2 grupos de compuestos utilizados en la
presente invención son absorbidos en organismos, cambian en las
señales de sus respectivos receptores para causar sus acciones
farmacológicas. Por ello, incluso cuando sus concentraciones en
plasma disminuyen por debajo de los niveles umbral en plasma para
causar cada uno de los efectos del fármaco, los cambios localizados
en sus receptores ya han girado de modo que se observan los efectos
preventivos o terapéuticos en la hipertensión causados por el
primer fármaco. Los efectos del compuesto que es administrado más
tarde son sobre-impuestos a los del anterior
fármaco. De este modo las acciones de estos 2 agentes son aditivas
y pueden observarse excelentes efectos. Ya que es clínicamente
conveniente que estos 2 agentes se administren al mismo tiempo, el
antagonista específico del receptor de angiotensina II, tal como el
CS-866, y los diuréticos pueden ser administrados
al mismo tiempo como una composición farmacéutica única, En el caso
en que estos agentes no pueden ser físicamente mezclados de forma
adecuada a partir de técnicas de formulación, cada componente puede
ser administrado de forma separada al mismo tiempo. Además, tal como
se ha descrito anteriormente, ya que estos 2 grupos de agentes no
tienen que ser necesariamente administrados al mismo tiempo para
tener una excelente eficacia terapéutica, los compuestos pueden ser
administrados a intervalos apropiados. El intervalo de tiempo
máximo aceptables para administrar estos 2 grupos de compuestos para
obtener un tratamiento excelente o una eficacia preventiva puede
ser confirmado clínicamente o preclínicamente.
La vía de administración de los antagonistas
específicos del receptor de angiotensina II, tales como el
CS-866, y los diuréticos es generalmente por vía
oral. De este modo, estos 2 grupos de compuestos pueden ser
preparados como formulaciones únicas separadas de cada o como una
formulación única por mezcla física de estos 2 grupos de
compuestos. Las formulaciones para la administración son, por
ejemplo, polvo, gránulos, comprimidos, cápsulas, etc. Los
compuestos libres o las sales o ésteres farmacológicamente
aceptables de los mismos son mezclados con constituyentes,
diluyentes, etc., y preparados de acuerdo con técnicas de
preparación convencionales tal como se describe a continuación.
Principalmente, las preparaciones tal como se
han descrito anteriormente son fabricadas por métodos conocidos de
forma convencional utilizando agentes aditivos tales como diluyentes
(por ejemplo, diluyentes orgánicos, incluyendo derivados de
azúcares tales como lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, sorbitol;
derivados de almidón tales como almidón de maíz, almidón de patata,
\alpha-almidón, y dextrina; derivados de la
celulosa como la celulosa cristalina, goma arábica, dextrano,
pululano; y diluyentes inorgánicos incluyendo derivados de silicato
tales cono ácido silícico anhidro ligero, silicato de aluminio
sintético, silicato de calcio, aluminometasilicato de magnesio;
derivados de fosfato tales como hidrogenofosfato de calcio;
carbonatos tales como carbonato de calcio; y derivados de sulfato
tales como sulfato de calcio), lubricantes (por ejemplo, sales
metálicas de ácido esteárico tal como ácido esteárico, estearato
cálcico, estearato de magnesio; ceras tales como cera de abejas,
esperma de ballena; ácido bórico; ácido atípico; sulfatos tales como
sulfato de sodio; glicol; ácido fumátrico; benzoato de sodio;
DL-leucina; laurilsulfatos tales como lauril sulfato
de sodio, lauril sulfato de magnesio; silicatos tales como ácido
silícico anhidro, hidratos de ácido silícico; y pueden listarse los
derivados de almidón descritos anteriormente, aglutinantes (por
ejemplo, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa,
polivinilpirrolidona, macrogol, y diluyentes similares anteriormente
descritos), desintegrantes (por ejemplo, derivados de celulosa
tales como hidroxipropilcelulosa de baja sustitución,
carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, y
carboximetilcelulosa de sodio con puentes internos; derivados de
almidón modificado químicamente/celulosa tales como
carboximetilalmidón, carboximetilalmidón de sodio,
polivinilpirrolidona enlazada; y derivados de almidón anteriormente
descritos), des-emulsionantes (por ejemplo, yeso
coloidal tal como bentonita y veegum); hidratos metálicos tal como
hidróxido de magnesio, hidróxido de aluminio; tensioactivos
aniónicos tales como lauril sulfato sódico, estearato cálcico;
tensioactivos catiónicos tales como cloruro de benzalconio; y
tensioactivos no iónicos tales como polioxietilenalquil éter, y
éster del ácido graso polioxietilen sorbitan, y ésteres de sacarosa
y ácidos grasos), estabilizantes (por ejemplo, parahidroxibenzoatos
tales como metilparaben y propilparaben; alcoholes tales como
clorobutanol, bencilalcohol, feniletilalcohol; cloruro de
benzalconio; fenoles tales como fenol y cresol; timerosal; ácido
dehidroácetico; y ácido sórbico), aromatizantes (por ejemplo,
edulcorantes, acidificantes, y edulcorantes utilizados de forma
convencional), y diluyentes, etc.
La dosis y la velocidad de administración del
antagonista del receptor específico de angiotensina II, tal como el
CS-866, y diuréticos depende de varios factores
tales como las actividades de los fármacos, los síntomas, la edad y
el peso corporal de los pacientes. Sin embargo, hablando de forma
general, la dosis de adultos (dosis en mg/tiempo) del antagonista
específico del receptor de angiotensina II y diuréticos es de entre
0,5 y 1.000 mg (preferiblemente entre 1 y 100 mg) y aproximadamente
entre 0,05 y 1.500 mg (preferiblemente entre 5 y 300 mg),
respectivamente. Los compuestos son administrados una vez o varias
veces al día, dependiendo de los síntomas de los pacientes.
Las relaciones de dosis de los dos fármacos en
las 2 categorías también pueden variar. Sin embargo, hablando de
forma general, las relaciones del antagonista específico del
receptor de angiotensina II, tal como el CS-866, y
los diuréticos está comprendida entre 1:200 y 200:1 en forma de
relaciones en peso.
En la presente invención, el antagonista
específico del receptor de angiotensina II, tal como el
CS-866, y los diuréticos son administrados de forma
simultánea, o de forma separada o secuencial a las dosis
anteriormente descritas.
La presente invención se describe en mayor
detalle por la vía de los siguientes Ejemplos. Sin embargo, la
presente invención no está limitada por estos ejemplos.
Ejemplo del Ensayo
1
Se utilizaron veinte-ocho ratas
machos espontáneamente hipertensas de 20 semanas de edad (SHRs,
grado SPF, obtenidas de Hoshino Laboratory Animals). Se implantó un
transmisor de un telémetro (TA11PA-C40, DATA
SCIENCES Inc.) en cada SHR para registrar la presión sanguínea.
Después de la recuperación de las operaciones quirúrgicas, se
monitorizó la presión sanguínea en las ratas desde la edad de 24
semanas. Se dio a las ratas de forma oral una solución de
carboximetilcelulosa al 0,5% (CMC, 2 ml/kg) durante 7 días sucesivos
(una vez al día) por alimentación por sonda. Se dividieron en 4
grupos (7 SHRs por grupo) de modo que se obtuvieran niveles de
presión sanguínea igualmente promediados en los grupos en base a la
presión sanguínea registrada en los días 5º y 6º después de que se
iniciara la solución de CMC. Las ratas fueron tratadas de forma oral
con una solución de cMC al 0,5% (2 ml(kg, grupo control) o
la sustancia del ensayo se suspendió en una solución de CMC al 0,5%
(2 ml/kg) durante 14 días sucesivos (una vez al día). Se monitorizó
la presión sanguínea 1 día antes de la administración del fármaco y
en los días 7º y 14º después de que se iniciara el fármaco. En las
tablas 1 y 2 se resumen la composición del grupo, las sustancias de
ensayo, las dosis y la presión sanguínea (la presión sanguínea
promedio a las 24 hr \pm error estándar en los días de
monitorización respectivos).
Las sustancias del ensayo fueron
hidroclortiazida (HCTZ), CS-866 y HCTZ y
CS-866. Se preparó la HCTZ de modo que fuera de 10
mg/2 ml de la concentración final a una concentración final de 1
mg/2 ml. Se preparó la solución de CS-866 e HCTZ de
modo que tuviera una concentración final de [10 mg (HCTZ) + 1 mg
(CS-866)]/2 ml con una solución de CMC al 0,5%.
\vskip1.000000\baselineskip
| Grupo 1 | Control | : solución de CMC al 0,5% |
| Grupo 2 | HCTZ | : HCTZ (10 mg/kg) |
| Grupo 3 | CS-866 | : CS-866 (1 mg/kg) |
| Grupo 4 | HCTZ y CS-866 | : HCTZ (10 mg/kg) + CS-866 (1 mg/kg) |
\vskip1.000000\baselineskip
| Grupo 1 | Grupo 2 | Grupo 3 | Grupo 4 | |
| 1 día antes de la administración | 167 \pm 6 | 165 \pm 6 | 167 \pm 6 | 165 \pm 4 |
| 7º día después de la administración | 163 \pm 6 | 152 \pm 6 | 147 \pm 4 | 132 \pm 4 |
| 14º día después de la administración | 166 \pm 7 | 156 \pm 6 | 148 \pm 4 | 134 \pm 4 |
\newpage
Tal como se resume en la Tabla 2, la
co-administración del CS-866 y de
HCTZ (grupo 4) mostró una acción hipotensiva más excelente que la
mostrada por cada uno de los agentes CS-866 e HCTZ
solos (grupo 2 o 3).
Ejemplo de Preparación
1
| CS-866 | 10,0 mg |
| Hidroclortiazida | 12,5 mg |
| Lactosa | 275,5 mg |
| Almidón de maíz | 50,0 mg |
| Estearato de magnesio | 2,0 mg |
| Total | \overline{350.0 \; mg} |
\vskip1.000000\baselineskip
Los polvos anteriormente descritos se mezclaron
bien, y se comprimieron con una máquina de comprimir para preparar
un comprimido conteniendo 350 mg. Los comprimidos pueden ser
recubiertos con azúcar en el caso en que se desee.
Claims (28)
1. Una composición farmacéutica que contiene un
antagonista del receptor de angiotensina II seleccionado entre el
grupo que consiste en un compuesto de fórmula general (I),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
sales farmacológicamente aceptables
del mismo, ésteres farmacológicamente aceptables del mismo y sales
farmacológicamente aceptables de dichos ésteres del mismo, y uno o
más diuréticos como componentes activos, en donde dicho uno o más
diuréticos estén seleccionados entre derivados de
tiazida.
2. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 1, en donde el antagonista del receptor de
an-
giotensina II sea el compuesto que tiene la fórmula general (I) o un éster farmacológicamente aceptable del
mismo.
giotensina II sea el compuesto que tiene la fórmula general (I) o un éster farmacológicamente aceptable del
mismo.
3. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 1, en donde el antagonista del receptor de
angiotensina II es un éster farmacológicamente aceptable del
compuesto que tiene la fórmula general (I).
4. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 1, en donde el antagonista del receptor de la
angiotensina II es el éster de pivaloiloximetilo, el éster de
ftalidilo, o el éster
(5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo
del compuesto que tiene la fórmula general (I).
5. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 1, en donde el antagonista del receptor II es el
éster
(5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo
del compuesto de fórmula general (I).
6. Una composición farmacéutica de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el diurético es
hidroclortiazida, metilclortiazida, bencilhidroclorotiazida,
triclorometiazida, ciclopentiazida, politiazida, etiazida,
ciclotiazida, bendroflumetiazida, o hidroflumetiazida.
7. Una composición farmacéutica de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el diurético es
hidroclortiazida.
8. Una composición farmacéutica de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde la composición
es para prevenir o para tratar la hipertensión.
9. Una composición farmacéutica de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde la composición
es para prevenir o para tratar la hipertensión en animales de sangre
caliente.
10. Una composición farmacéutica de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde la composición
es para prevenir o para tratar la hipertensión en humanos.
11. Uso de un antagonista del receptor de
angiotensina II seleccionado entre el grupo que consiste en
compuestos que tienen una fórmula general (I),
sales farmacológicamente aceptables
del mismo, ésteres farmacológicamente aceptables del mismo y sales
farmacológicamente aceptables de dichos ésteres del mismo, en la
fabricación de un medicamento para uso en combinación con uno o más
diuréticos para prevenir o tratar la hipertensión en animales de
sangre caliente, en donde dicho uno o más diuréticos estén
seleccionados entre derivados de
tiazida.
12. Uso de acuerdo con la reivindicación 11, en
donde el antagonista del receptor de angiotensina II es el
compuesto que tiene la fórmula general (I) o su éster
farmacológicamente aceptable.
13. Uso de acuerdo con la reivindicación 11, en
donde el antagonista del receptor de angiotensina II es un éster
farmacológicamente aceptable del compuesto que tiene la fórmula
general (I).
14. Uso de acuerdo con la reivindicación 11, en
donde el antagonista del receptor de angiotensina II es el éster de
pivaloiloximetilo, el éster de ftalidilo, o el éster
(5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo
del compuesto que tiene la fórmula general (I).
15. Uso de acuerdo con la reivindicación 11, en
donde el antagonista del receptor de angiotensina II es el éster
(5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo
del compuesto que tiene la fórmula general (I).
16. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 11 a 15, en donde el diurético es hidroclortiazida,
metilclortiazida, bencilhidroclorotiazida, triclorometiazida,
ciclopentiazida, politiazida, etiazida, ciclotiazida,
bendroflumetiazida, o hidroflumetiazida.
17. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 11 a 15, en donde el diurético es
hidroclortiazida.
18. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 11 a 17, en donde dichos animales de sangre
caliente son humanos.
19. Uso de uno o más diuréticos seleccionados
entre derivados de tiazida en la fabricación de un medicamento para
uso en combinación con un antagonista del receptor de angiotensina
II seleccionado entre el grupo que consiste en compuestos que
tienen una fórmula general (I),
sales farmacológicamente aceptables
del mismo, ésteres farmacológicamente aceptables del mismo y sales
farmacológicamente aceptables de dichos ésteres del mismo para
prevenir o tratar la hipertensión en animales de sangre
caliente.
20. Uso de acuerdo con la reivindicación 19, en
donde el antagonista del receptor de angiotensina II es el
compuesto que tiene la fórmula general (I) o su éster
farmacológicamente aceptable.
21. Uso de acuerdo con la reivindicación 19, en
donde el antagonista del receptor de angiotensina II es un éster
farmacológicamente aceptable del compuesto que tiene la fórmula
general (I).
22. Uso de acuerdo con la reivindicación 19, en
donde el antagonista del receptor de angiotensina II es el éster de
pivaloiloximetilo, el éster de ftalidilo, o el éster
(5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo
del compuesto que tiene la fórmula general (I).
23. Uso de acuerdo con la reivindicación 19, en
donde el antagonista del receptor de angiotensina II es el éster
(5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo
del compuesto que tiene la fórmula general (I).
24. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 19 a 23, en donde el diurético es hidroclortiazida,
metilclortiazida, bencilhidroclorotiazida, triclorometiazida,
ciclopentiazida, politiazida, etiazida, ciclotiazida,
bendroflumetiazida, o hidroflumetiazida.
25. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 19 a 23, en donde el diurético es
hidroclortiazida.
26. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 19 a 25, en donde dichos animales de sangre
caliente son los humanos.
27. Uso de una composición tal como se ha
definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en la
fabricación de un medicamento para prevenir o tratar la hipertensión
en un animal de sangre caliente.
28. Uso de acuerdo con la reivindicación 27, en
donde dichos animales de sangre caliente son humanos.
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