NO332938B1 - Farmasoytisk preparat som inneholder en spesifikk angiotensin II-reseptor-antagonist og hydroklortiazid, og anvendelsen derav for fremstilling av det farmasoytiske medikament for forebygging eller behandling av hypertensjon hos varmblodige dyr - Google Patents

Farmasoytisk preparat som inneholder en spesifikk angiotensin II-reseptor-antagonist og hydroklortiazid, og anvendelsen derav for fremstilling av det farmasoytiske medikament for forebygging eller behandling av hypertensjon hos varmblodige dyr

Info

Publication number
NO332938B1
NO332938B1 NO20032261A NO20032261A NO332938B1 NO 332938 B1 NO332938 B1 NO 332938B1 NO 20032261 A NO20032261 A NO 20032261A NO 20032261 A NO20032261 A NO 20032261A NO 332938 B1 NO332938 B1 NO 332938B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
salt
hydrochlorothiazide
hypertension
receptor antagonist
blooded animals
Prior art date
Application number
NO20032261A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20032261L (no
NO20032261D0 (no
Inventor
Toshio Sada
Makoto Mizuno
Original Assignee
Daiichi Sankyo Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26604360&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO332938(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Daiichi Sankyo Co Ltd filed Critical Daiichi Sankyo Co Ltd
Publication of NO20032261D0 publication Critical patent/NO20032261D0/no
Publication of NO20032261L publication Critical patent/NO20032261L/no
Publication of NO332938B1 publication Critical patent/NO332938B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)

Abstract

Farmasøytisk preparat omfattende en angiotensin II-reseptor-antagonist valgt blant forbindelser med den generelle formel (I): farmakologisk aksepterbare salter av forbindelsene, farmakologisk aksepterbare estere av forbindelsene og farmakologisk aksepterbare salter av de nevnte estere, samt ett eller flere diuretika. Det farmasøytiske preparat ifølge oppfinnelsen oppviser utmerket hypotensiv virkning og har lav toksisitet, og det er derfor anvendelig som et legemiddel for forebygging eller behandling av hypertensjon eller hjertesykdommer.

Description

TEKNISK OMRÅDE
Den foreliggende oppfinnelse angår et farmasøytisk preparat som inneholder en spesifikk angiotensin II-reseptor-antagonist og ett diuretikum som er hydroklortiazid som de aktive bestanddeler (spesielt et farmasøytisk preparat for forebygging eller behandling av hypertensjon), og anvendelsen av en spesifikk angiotensin II-reseptor-antagonist og ett diuretikum som er hydroklortiazid for fremstilling av et medikament (spesielt et medikament for forebygging eller behandling av hypertensjon), som administreres til varmblodige dyr (spesielt mennesker).
TEKNIKKENS STAND
Det er kjent at ko-administrering av en angiotensin II-reseptor-antagonist og et diuretikum utgjør en effektiv terapi for å forebygge eller behandle hypertensjon (spesielt behandling). Disse farmasøytiske preparater beskrives f.eks. i WO 89/6233, JP 3-27362 og lignende.
Graul et al. (Drugs of the futre, 1997, 22(11)1205-1209) omtaler at behandling av hypertensive rotter som mottar CS-866 med furosemeid forsterker virkningen av CS-866.
Imidlertid er virkningene av et farmasøytisk preparat inneholdende en spesifikk angiotensin II-reseptor-antagonist, som f.eks. CS-866, og et diuretikum som er hydroklortiazid fortsatt ukjente.
REDEGJØRELSE FOR OPPFINNELSEN
Ut fra den kjensgjerning at forebygging og/eller behandling av hypertensjon er viktig, har oppfinnerne bak oppfinnelsen undersøkt kombinasjoner av forskjellige legemidler og funnet at et farmasøytisk preparat som inneholder en spesifikk angiotensin II-reseptor-antagonist, som f.eks. CS-866, og ett eller flere diuretika har utmerkede antihypertensive virkninger og følgelig kan være anvendelig som et forebyggende middel og/eller terapeutisk middel for hypertensjon.
Med den foreliggende oppfinnelse tilveiebringes et farmasøytisk preparat inneholdende en spesifikk angiotensin II-reseptor-antagonist og ett diuretikum som er hydroklortiazid som de aktive bestanddeler (spesielt farmasøytiske preparater for å forebygge eller behandle hypertensjon), anvendelse av en spesifikk angiotensin II-reseptor-antagonist og ett diuretikum som er hydroklortiazid for fremstilling av medikament, spesielt medikamenter for forebygging eller behandling av hypertensjon, hos varmblodige dyr (spesielt mennesker), og et farmasøytisk preparat for administrering samtidig eller sekvensielt av en angiotensin II-reseptor-antagonist og ett diuretikum som er hydroklortiazid for forebygging eller behandling av hypertensjon.
De aktive bestanddeler av det farmasøytiske preparat ifølge oppfinnelsen innbefatter en angiotensin II-reseptor-antagonist valgt blant en forbindelse representert ved den følgende formel (I), farmakologisk aksepterbare salter derav, farmakologisk aksepterbare estere derav og farmakologisk aksepterbare salter av disse estere, samt ett diuretikum som er hydroklortiazid.
Forbindelsen med formel (I), og salter og lignende derivater derav, er kjente forbindelser, som f.eks. beskrives i JP 5-78328 og lignende publikasjoner, og den kjemiske betegnelse for forbindelsen med formel (I) er 4-(l-hydroksy-l-metyletyl)-2-propyl-l-[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-ylmetyl]imidazol-5-karboksylsyre.
Det "farmakologisk aksepterbare salt" av forbindelsen med formel (I), som er en aktiv bestanddel i henhold til oppfinnelsen, innbefatter et alkalimetallsalt som f.eks. et natriumsalt, kaliumsalt eller litiumsalt; et jordalkalimetallsalt som f.eks. et kalsiumsalt eller magnesiumsalt; et metallsalt som f.eks. et salt av aluminium, jern, sink, kobber, nikkel eller kobolt; eller et aminsalt som f.eks. et ammoniumsalt, t-oktylaminsalt, diben-zylaminsalt, morfolinsalt, glukosaminsalt, fenylglysinalkylestersalt, etylendiaminsalt, N-metylglukaminsalt, guanidinsalt, dietylaminsalt, trietylaminsalt, disykloheksylaminsalt, N,N'-dibenzyletylendiaminsalt, klorprokainsalt, prokainsalt, dietanolaminsalt, N-benzyl-fenetylaminsalt, piperazinsalt, tetrametylammoniumsalt eller tris(hydroksymetyl)-aminometansalt. Et alkalimetallsalt foretrekkes, og natriumsaltet er spesielt foretrukket.
Den "farmakologisk aksepterbare ester" av forbindelsen med formel (I), som er en aktiv bestanddel i henhold til oppfinnelsen, er en forbindelse som er forestret ved karboksyldelen av forbindelsen med formel (I). En gruppe som danner denne ester, er en gruppe som kan avspaltes ved en biologisk prosess som f.eks. hydrolyse in vivo. Slike grupper innbefatter f.eks. en (Ci-C4)alkoksy-(Ci-C4)alkylgruppe som metoksymetyl, 1-etoksyetyl, 1-metyl-1-metoksyetyl, l-(isopropoksy)etyl, 2-metoksyetyl, 2-etoksyetyl, 1,1-dimetyl-l-metoksymetyl, etoksymetyl, propoksymetyl, isopropoksymetyl, butoksymetyl eller t-butoksymetyl; en (Ci-C4)alkoksylert (Ci-C4)alkoksy-(Ci-C4)alkylgruppe som f.eks. 2-metoksyetoksymetyl; en (C6-Cio)aryloksy-(Ci-C4)alkylgruppe som f.eks. fenoksy-metyl; en halogenen (Ci-C4)alkoksy-(Ci-C4)alkylgruppe som f.eks. 2,2,2-trikloretoksy-metyl eller bis(2-kloretoksy)metyl; en (Ci-C4)alkoksykarbonyl-(Ci-C4)alkylgruppe som f.eks. metoksykarbonylmetyl; en cyano-(Ci-C4)alkylgruppe som f.eks. cyanometyl eller 2-cyanoetyl; en (Ci-C4)alkyltiometylgruppe som f.eks. metyltiometyl eller etyltiometyl; en (C6-Cio)aryltiometyl som f.eks. fenyltiometyl eller naftyltiometyl; en (Ci-C4)alkylsul-fonyl-(Ci-C4)-lavere alkylgruppe som eventuelt kan være substituert med ett eller flere halogenatomer, som f.eks. 2-metansulfonyletyl eller 2-trifluormetansulfonyletyl;
en (C6-Ci0)arylsulfonyl-(Ci-C4)alkylgruppe som f.eks. 2-benzensulfonyletyl eller 2-toluensulfonyletyl; en alifatisk (Ci-C7)acyloksy-(Ci-C4)alkylgruppe som f.eks. formyl-oksymetyl, acetoksymetyl, propionyloksymetyl, butyryloksymetyl, pivaloyloksymetyl, valeryloksymetyl, isovaleryloksymetyl, heksanoyloksymetyl, 1-formyloksyetyl, 1- acetoksyetyl, 1-propionyloksyetyl, 1-butyryloksyetyl, 1-pivaloyloksyetyl, 1-valeryloksyetyl, 1-isovaleryloksyetyl, 1-heksanoyloksyetyl, 2-formyloksyetyl, 2-acetoksyetyl, 2- propionyloksyetyl, 2-butyryloksyetyl, 2-pivaloyloksyetyl, 2-valeryloksyetyl, 2-isovaleryloksyetyl, 2-heksanoyloksyetyl, 1-formyloksypropyl, 1-acetoksypropyl, 1-propionyl-oksypropyl, 1-butyryloksypropyl, 1-pivaloyloksypropyl, 1-valeryloksypropyl, 1-isovaleryloksypropyl, 1-heksanoyloksypropyl, 1-acetoksybutyl, 1-propionyloksybutyl, 1-butyryloksybutyl, 1-pivaloyloksybutyl, 1-acetoksypentyl, 1-propionyloksypentyl, 1-butyryloksypentyl, 1-pivaloyloksypentyl, eller 1-pivaloyloksyheksyl; en (C5-C6)syklo-alkylkarbonyloksy-(Ci-C4)alkylgruppe som f.eks. syklopentylkarbonyloksymetyl, syklo-heksylkarbonyloksymetyl, 1 -syklopentylkarbonyloksyetyl, 1 -sykloheksylkarbonyl-oksyetyl, 1-syklopentylkarbonyloksypropyl, 1-sykloheksylkarbonyloksypropyl, 1-syklo-pentylkarbonyloksybutyl eller 1-sykloheksylkarbonyloksybutyl; en (C6-Ci0)arylkarbonyl-oksy-(Ci-C4)alkylgruppe som f.eks. benzoyloksymetyl; en (Ci-C6)alkoksykarbonyloksy-(Ci-C4)alkylgruppe som f.eks. metoksykarbonyloksymetyl, l-(metoksykarbonyloksy)etyl, 1 -(metoksykarbonyloksy)propyl, 1 -(metoksykarbonyloksy)butyl, 1 -(metoksykarbonyl-oksy)pentyl, l-(metoksykarbonyloksy)heksyl, etoksykarbonyloksymetyl, l-(etoksy-karbonyloksy)etyl, 1 -(etoksykarbonyloksy)propyl, 1 -(etoksykarbonyloksy)butyl, 1 -(etoksykarbonyloksy)pentyl, 1 -(etoksykarbonyloksy)heksyl, propoksykarbonyl-oksymetyl, l-(propoksykarbonyloksy)etyl, l-(propoksykarbonyloksy)propyl, l-(prop-oksykarbonyloksy)butyl, isopropoksykarbonyloksymetyl, 1 -(isopropoksykarbonyl-oksy)etyl, l-(isopropoksykarbonyloksy)butyl, butoksykarbonyloksymetyl, l-(butoksy-karbonyloksy)etyl, 1 -(butoksykarbonyloksy)propyl, 1 -(butoksykarbonyloksy)butyl, isobutoksykarbonyloksymetyl, 1 -(isobutoksykarbonyloksy)etyl, 1 -(isobutoksykarbonyl-oksy)propyl, l-(isobutoksykarbonyloksy)butyl, t-butoksykarbonyloksymetyl, l-(t-but-oksykarbonyloksy)etyl, pentyloksykarbonyloksymetyl, 1 -(pentyloksykarbonyloksy)etyl, 1 -(pentyloksykarbonyloksy)propyl, heksyloksykarbonyloksymetyl, 1 -(heksyloksy-
karbonyloksy)etyl eller l-(heksyloksykarbonyloksy)propyl; en (C5-C6)sykloalkylo-ksykarbonyloksy-(Ci-C4)alkylgruppe som f.eks. syklopentyloksykarbonyloksymetyl, 1 -(syklopentyloksykarbonyloksy)etyl, 1 -(syklopentyloksykarbonyloksy)propyl, l-(syklopentyloksykarbonyloksy)butyl, sykloheksyloksykarbonyloksymetyl, 1 -(sykloheksyloksykarbonyloksy)etyl, 1 -(sykloheksyloksykarbonyloksy)propyl eller l-(sykloheksyloksykarbonyloksy)butyl; en [5-(Ci-C4)alkyl-2-okso-l,3-dioksolen-4-yl]-metylgruppe som f.eks. (5-metyl-2-okso-l,3-dioksolen-4-yl)metyl, (5-etyl-2-okso-l,3-dioksolen-4-yl)metyl, (5-propyl-2-okso-1,3-dioksolen-4-yl)metyl, (5-isopropyl-2-okso-l,3-dioksolen-4-yl)metyl, (5-butyl-2-okso-l,3-dioksolen-4-yl)metyl; [5-(fenyl som eventuelt kan være substituert med én eller flere (Ci-C4)alkylgrupper, (Ci-C4)alkoksy-grupper eller ett eller flere halogenatomer))-2-okso-l,3-dioksolen-4-yl]metylgruppe som f.eks. (5-fenyl-2-okso-l,3-dioksolen-4-yl)metyl, [5-(4-metylfenyl)-2-okso-l,3-dioksolen-4-yl]metyl, [5-(4-metoksyfenyl)-2-okso-l ,3-dioksolen-4-yl]metyl, [5-(4-fluorfenyl)-2-okso-l,3-dioksolen-4-yl]metyl, [5-(4-klorfenyl)-2-okso-l,3-dioksolen-4-yl]metyl; eller en ftalidylgruppe som eventuelt kan være substituert med (Ci-C4)alkyl- eller (Ci-C4)alkoksy-grupper, som f.eks. ftalidyl, dimetylftalidyl eller dimetoksyftalidyl. Foretrukne ester-grupper er en pivaloyloksymetylgruppe, ftalidylgruppe eller (5-metyl-2-okso-l,3-dioksolen-4-yl)metylgruppe, og den mest foretrukne estergruppe er en (5-metyl-2-okso-1,3-dioksolen-4-yl)metylgruppe.
Det "farmakologisk aksepterbare salt av den farmakologisk aksepterbare ester" av forbindelsen med formel (I), som er en aktiv bestanddel i henhold til oppfinnelsen, innbefatter et farmakologisk aksepterbart salt av den ovenfor beskrevne "farmakologisk aksepterbare ester", f.eks. et hydrohalogensyresalt som f.eks. et hydro-fluorid, hydroklorid, hydrobromid eller hydrojodid, et nitrat, et perklorat, et sulfat, et fosfat, et d-C4-alkansulfonsyresalt, som eventuelt kan være substituert med ett eller flere halogenatomer, som f.eks. metansulfonat, trifluormetansulfonat eller etansulfonat; et C6-Ci0-arylsulfonsyresalt, som eventuelt kan være substituert med én eller flere Ci-C4-alkyl-grupper, som f.eks. benzensulfonat eller p-toluensulfonat; et salt av en Ci-C6-alifatisk syre, som f.eks. et acetat, malat, fumarat, succinat, sitrat, tartrat, oksalat eller maleat; eller et aminosyresalt, som f.eks. et glysinsalt, lysinsalt, algininsalt, ornitinsalt, glutaminsyre-salt eller asparaginsyresalt. Foretrukne salter er hydrokloridet, nitratet, sulfatet eller fosfatet, og det særlig foretrukne salt er hydrokloridet.
Angiotensin II-akseptor-antagonisten, som er en aktiv bestanddel i henhold til oppfinnelsen, er fortrinnsvis forbindelsen med formel (I) eller en farmakologisk aksepterbar ester derav, mer foretrukket en farmakologisk aksepterbar ester av forbindelsen, og mest foretrukket pivaloyloksymetyl-, ftalidyl- eller (5-metyl-2-okso-l,3-dioksolen-4-yl)metylesteren av forbindelsen med formel (I). Den mest foretrukne forbindelse er (5-metyl-2-okso-1,3-dioksolen-4-yl)metyl-4-( 1 -hydroksy-1 -metyletyl)-2-propyl-l-[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-ylmetyl]imidazol-5-karboksylat (CS-866).
Forbindelsen med formel (I), som er en aktiv bestanddel i henhold til oppfinnelsen, er i stand til å absorbere vann eller et organisk oppløsningsmiddel under dannelse av et hydrat eller et solvat, og forbindelsen omfatter slike hydrater og solvater.
Diuretika valgt fra tiazidderivater, er kjente forbindelser og innbefatter forbindelser som f.eks. hydroklortiazid, metylclotiazid, benzylhydroklortiazid, triklor-metiazid, syklopentiazid, polytiazid, etiazid, syklotiazid, bendroflumetiazid og hydroflu-metiazid, som er beskrevet i USP 2 554 816, USP 2 980 679, USP 2 783 241, GB 795 174, J. Chem. Soc., 1125 (1928), USP 2 835 702, GB 851 287, USP 3 356 692, USP 3 055 904, USP 2 976 289, USP 3 058 882, Heiv. Chim. Acta, 45,2316 (1962), Pharmacometrics, 21, 607 (1982), USP 3 183 243, USP 3 360 518, USP 3 567 777, USP 3 634 583, USP 3 025 292, J. Am. Chem. Soc, 82, 1132 (1960), USP 3 108 097, Experientia, 16, 113 (1960), J. Org. Chem., 26, 2814 (1961), USP 3 009 911, USP 3 265 573, USP 3 254 076, USP 3 255 241, USP 3 758 506, BE 639 386 og USP 3 163 645. Det foretrukne diuretikum, som utgjør en annen aktiv bestanddel ifølge oppfinnelsen, er hydroklortiazid.
De planare kjemiske formlene for typiske tiazidderivat diuretika er vist nedenfor:
Hydroklortiazidets systematiske betegnelse er 6-klor-3,4-dihydro-2H-l,2,4-benzotiadiazin-7-sulfonamid-1,1-dioksid. Hydroklortiazidet ifølge oppfinnelsen innbefatter farmakologisk aksepterbare salter derav, f.eks. et hydrohalogensalt som f.eks. hydrofluoridet, hydrokloridet, hydrobromidet eller hydrojodidet, nitratet, perkloratet, sulfatet, fosfatet, et Ci-C4-alkansulfonsyresalt, som eventuelt kan være substituert med ett eller flere halogenatomer, som f.eks. metansulfonat, trifluormetansulfonat eller etansulfonat; et C6-Ci0-arylsulfonsyresalt, som eventuelt kan være substituert med én eller flere Ci-C4-alkylgrupper, som f.eks. benzensulfonat eller p-toluensulfonat; et salt av en Ci-C6-alifatisk syre, som f.eks. et acetat, malat, fumarat, succinat, sitrat, tartrat, oksalat eller maleat; eller et aminosyresalt som f.eks. glysinsaltet, lysinsaltet, algininsaltet, ornitinsaltet, glutaminsyresaltet eller asparaginsyresaltet. De foretrukne salter er hydrokloridet, nitratet, sulfatet eller fosfatet, og det mest foretrukne salt er hydrokloridet.
Når det ovenfor beskrevne diuretikum har ett eller flere asymmetriske karbonatomer, omfatter oppfinnelsen både individuelle optiske isomerer og blandinger derav. Oppfinnelsen omfatter også hydrater av de ovenfor beskrevne forbindelser.
Diuretikumet ifølge oppfinnelsen, som anvendes i kombinasjon med en angiotensin II-reseptor-antagonist som f.eks. CS-866 er hydroklortiazid.
INDUSTRIELL ANVENDELIGHET
Fordi de farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen, som inneholder en spesifikk angiotensin II-reseptor-antagonist, som f.eks. CS-866, og ett diuretikum som er hydroklortiazid, oppviser utmerket antihypertensiv virkning og har lav toksisitet, er de farmasøytiske preparater anvendelige som legemidler [fortrinnsvis forebyggende eller terapeutiske midler for hypertensjon, hjertesykdommer (angina pectoris, hjertesvikt, hjertehypertrofi), karforstyrrelser (arteriosklerose, post-PTCA restenose, perifere vaskulære forstyrrelser), nyresykdommer (diabetisk nefropati, glomerulær nefritt, nefro-sklerose); mer foretrukket forebyggende og/eller terapeutiske midler (spesielt terapeutiske midler) for hypertensjon eller hjertesykdommer, og mest foretrukket forebyggende eller terapeutiske midler (fortrinnsvis terapeutiske midler) for hypertensjon]. De ovenfor beskrevne legemidler anvendes fortrinnsvis på varmblodige dyr, spesielt på mennesker.
I henhold til oppfinnelsen oppviser den spesifikke angiotensin II-reseptor-antagonist, som f.eks. CS-866, og et diuretikum som er hydroklortiazid bedre terapeutisk virkning ved kombinert administrering enn når de anvendes hver for seg. Dessuten oppviser disse midler utmerket virkning når de administreres til den samme organisme på ulike tidspunkter. Det antas at når de to grupper av forbindelser som anvendes i henhold til oppfinnelsen, absorberes i organismer, setter de på signalene ved deres respektive reseptorer, slik at deres farmakologiske virkninger igangsettes. Selv om deres plasma-konsentrasjoner avtar til under terskelen for plasmanivåer som avstedkommer hvert legemiddels virkninger, vil følgelig "bryterne" som befinner seg ved deres reseptorer, allerede være slått på, og således vil de forebyggende eller terapeutiske virkninger på hypertensjon som forårsakes av det første legemiddel, gjøre seg gjeldende. Virkningene av forbindelsen som administreres senere, adderer seg til virkningene av det første legemiddel. Således er virkningene av disse to midler additive, og utmerkede virkninger kan iakttas. Da det klinisk sett er hensiktsmessig at disse to midler administreres samtidig, kan den spesifikke angiotensin II-reseptor-antagonist, som f.eks. CS-866, og diuretikumet administreres samtidig som ett enkelt farmasøytisk preparat. I det tilfelle hvor disse midler ikke hensiktsmessig lar seg blande fysisk ved hjelp av fremstillingsteknikker som står til rådighet, kan hver forbindelse administreres separat på samme tidspunkt. Da det som ovenfor omtalt ikke er nødvendig å administrere disse to grupper av midler på samme tidspunkt for å oppnå utmerket terapeutisk virkning, kan forbindelsene dessuten administreres med hensiktsmessige mellomrom. Det maksimale aksepterbare mellomrom for administrering av disse to grupper av forbindelser for å oppnå en utmerket behandlende eller forebyggende virkning, kan bekreftes klinisk eller preklinisk.
Administreringsmetoden for spesifikke angiotensin II-reseptor-antagonister som f.eks. CS-866 og et diuretikum, er vanligvis oral administrering. Således kan disse to grupper av forbindelser utblandes som separate enkeltpreparater av hver av forbindelsene eller som et eneste preparat ved fysisk blanding av de to grupper av forbindelser. Preparatformene for administrering er f.eks. pulvere, granuler, tabletter, kapsler, osv. De frie forbindelser eller de farmakologisk aksepterbare salter eller estere derav blandes med tilleggsbestanddeler, utspeingsmidler, osv., i henhold til konvensjonelle fremstillingsteknikker som beskrevet nedenfor.
Preparater som beskrevet ovenfor, fremstilles således ved hjelp av konvensjonelle metoder, ved bruk av tilsetningsmidler som f.eks. diluenter (f.eks. organiske diluenter, deriblant sukkerderivater som f.eks. laktose, sukrose, glukose, mannitol, sorbitol; stivelsesderivater som f.eks. maisstivelse, potetstivelse, a-stivelse og dekstrin; cellulosederivater som f.eks. krystallinsk cellulose; gummi arabicum; dekstran; pullulan; og uorganiske diluenter innbefattende silikatderivater som f.eks. lett, vannfri silisiumsyre, syntetisk aluminiumsilikat, kalsiumsilikat, magnesiumaluminometasilikat; fosfatderivater som f.eks. kalsiumhydrogenfosfat; karbonater som f.eks. kalsiumkarbonat; og sulfatderivater som f.eks. kalsiumsulfat), smøremidler (f.eks. metallsalter av stearin-syre som f.eks. kalsiumstearat og magnesiumstearat; talkum; voksarter som f.eks. bivoks og spermasettvoks; borsyre; adipinsyre; sulfater som f.eks. natriumsulfat; glykol; fumar-syre; natriumbenzoat; DL-leucin; laurylsulfater som f.eks. natriumlaurylsulfat og magnesiumlaurylsulfat; silikater som f.eks. vannfri silisiumsyre, og silisiumsyrehydrater; og stivelsesderivater som angitt ovenfor), bindemidler (f.eks. hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, polyvinylpyrrolidon, macrogol og tilsvarende diluenter som ovenfor beskrevet), desintegreringsmidler (f.eks. cellulosederivater så som lav-substituert hydroksypropylcellulose, karboksymetylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose og natriumkarboksymetylcellulose med intern bro; kjemisk modifiserte stivelses/cellulose-derivater som f.eks. karboksymetylstivelse, natriumkarboksymetyl-stivelse, brodannet polyvinylpyrrolidon; og stivelsesderivater som ovenfor beskrevet), deemulgeringsmidler (f.eks. kolloidal leire som f.eks. bentonitt og veegum; metall-hydrater som f.eks. magnesiumhydroksid og aluminiumhydroksid; anioniske overflateaktive midler som natriumlaurylsulfat og kalsiumstearat; kationiske overflateaktive midler som f.eks. benzalkoniumklorid; og ikke-ioniske overflateaktive midler som f.eks. poly-oksyetylenalkyleter, polyoksyetylensorbitanfettsyreester og sukroseestere av fettsyrer), stabiliseirngsmidler (f.eks. parahydroksybenzoater som f.eks. metylparaben og propyl-paraben; alkoholer som f.eks. klorbutanol, benzylalkohol og fenyletylalkohol; benzalkoniumklorid; fenoler som f.eks. fenol og cresol; timerosal, dehydroeddiksyre og sorbinsyre), smaksstoffer (f.eks. søtningsmidler, surgjørende midler og konvensjonelle smaksstoffer) og diluenter, osv.
Dosen og mengdeforholdet ved av administreringen av den spesifikke angiotensin II-reseptor-antagonist, som f.eks. CS-866, og diuretikumet avhenger av forskjellige faktorer som f.eks. legemidlenes virkninger og pasientenes symptomer, alder og kroppsvekt. Generelt vil imidlertid dosen for voksne (mg dose/tid) av den spesifikke angiotensin II-reseptor-antagonist og diuretikumet være på hhv. fra 0,5 til 1 000 mg (fortrinnsvis fra 1 til 100 mg) og omtrent fra 0,05 til 1 500 mg (fortrinnsvis fra 5 til 300 mg). Forbindelsene administreres én gang eller flere ganger pr. døgn, avhengig av pasientenes symptomer.
Forholdene mellom dosene av legemidlene av de to kategorier kan også varieres. Vanligvis er imidlertid forholdet mellom den spesifikke angiotensin II-reseptor-antagonist, som f.eks. CS-866, og diuretikumet fra 1:200 til 200:1 regnet på vektbasis.
I henhold til oppfinnelsen administreres den spesifikke angiotensin II-reseptor-antagonist, f.eks. CS-866, og diuretikumet samtidig eller separat eller sekvensielt i de ovenfor angitte doser.
BESTE UTFØRELSE AV OPPFINNELSEN
Oppfinnelsen beskrives nærmere i de følgende eksempler. Oppfinnelsen er imidlertid ikke ment å skulle være begrenset til disse eksempler.
Eksempel 1
Hypotensive virkninger frembrakt ved ko-administrering av CS-866 og hydroklortiazid
28 spontant hypertensive, 20 uker gamle hannrotter (SHR'er, av kvalitet SPF, innkjøpt fra Hoshino Laboratory Animals) ble benyttet. En telemetertransmitter (TA11PA-C40, DATA SCIENCES Inc.) ble innplantet i hver SHR for måling av blodtrykket. Etter at rottene hadde kommet seg av de kirurgiske operasjoner, ble blodtrykket overvåket hos rottene fra de hadde nådd en alder av 24 uker. Rottene ble gitt oralt 0,5 % karboksymetylcelluloseoppløsning (CMC, 2 ml/kg) i 7 på hverandre følgende døgn (én gang daglig) ved gavage. De ble inndelt i 4 grupper (7 SHRer pr. gruppe), slik at det ble
oppnådd like høye midlere blodtrykksnivåer i gruppene basert på blodtrykket målt på den 5. dag og 6. dag etter at CMC-oppløsningen var blitt gitt. Rottene ble behandlet oralt med 0,5 % CMC-oppløsning (2 ml/kg, kontrollgruppe) eller testforbindelse suspendert i 0,5 % CMC-oppløsning (2 ml/kg) i 14 på hverandre følgende døgn (én gang daglig). Blodtrykket ble overvåket i 1 døgn forut for administreringen av legemidlet og fra og med det 7. døgn til og med det 14. døgn etter at legemidlet var blitt administrert. Gruppesammen-setningen, testforbindelsene, dosene og blodtrykket (det midlere blodtrykk i 24 timer standardavvik de respektive overvåkningsdøgn) er sammenfattet i tabeller 1 og 2.
Testforbindelsene var hydroklortiazid (HCTZ), CS-866, og HCTZ og CS-866. HCTZ ble tilberedt slik at man fikk 10 mg/2 ml som sluttkonsentrasjon med 0,5 % CMC-oppløsning. CS-866 ble suspendert i 0,5 % CMC-oppløsning, slik at det ble oppnådd en sluttkonsentrasjon på 1 mg/2 ml. Oppløsningen av CS-866 og HCTZ ble tilberedt slik at det ble oppnådd en sluttkonsentrasjon på [10 mg (HCTZ) + 1 mg (CS-866)]/2 ml ved 0,5 % CMC-oppløsning.
Som sammenfattet i tabell 2, førte ko-administrering av CS-866 og HCTZ (gruppe 4) til en bedre hypotensiv virkning enn de virkninger som ble frembrakt av hvert av midlene CS-866 og HCTZ hver for seg (gruppe 2 eller 3).
Fremstillingseksempel 1
De ovenfor angitte pulvere blandes godt og tilføres en tabletteringsmaskin for fremstilling av tabletter inneholdende hver 350 mg. Tablettene kan sukkerbelegges, dersom dette er ønskelig.

Claims (10)

1. Farmasøytisk preparat, karakterisert vedat det inneholder (5-metyl-2-okso-l,3-dioksolen-4-yl)metylesteren av en forbindelse med den generelle formel (I):
og hydroklortiazid.
2. Farmasøytisk preparat ifølge krav 1, hvor preparatet skal anvendes for å forebygge eller behandle hypertensjon.
3. Farmasøytisk preparat ifølge krav 1 ,hvor preparatet skal anvendes for å forebygge eller behandle hypertensjon hos varmblodige dyr.
4. Farmasøytisk preparat ifølge krav 1, hvor preparatet skal anvendes for å forebygge eller behandle hypertensjon hos mennesker.
5. Anvendelse av (5-metyl-2-okso-l,3-dioksolen-4-yl)-metylesteren av en forbindelse med den generelle formel (I):
for fremstilling av et medikament for anvendelse i kombinasjon med hydroklortiazid for å forebygge eller behandle hypertensjon hos varmblodige dyr.
6. Anvendelse ifølge krav 5, hvor administreringen til varmblodige dyr er en administrering til mennesker.
7. Anvendelse av hydroklortiazid for fremstilling av et medikament for bruk i kombinasjon med (5-metyl-2-okso-l,3-dioksolen-4-yl)metylesteren av en forbindelse med den generelle formel (I):
for å forebygge eller behandle hypertensjon hos varmblodige dyr.
8. Anvendelse ifølge krav 7, hvor administreringen til varmblodige dyr er en administrering til mennesker.
9. Anvendelse av et preparat ifølge et av kravene 1-4, for fremstilling av et medikament for å forebygge eller behandle hypertensjon hos varmblodige dyr.
10. Anvendelse ifølge krav 9, hvor de varmblodige dyr er mennesker.
NO20032261A 2000-11-21 2003-05-20 Farmasoytisk preparat som inneholder en spesifikk angiotensin II-reseptor-antagonist og hydroklortiazid, og anvendelsen derav for fremstilling av det farmasoytiske medikament for forebygging eller behandling av hypertensjon hos varmblodige dyr NO332938B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2000354327 2000-11-21
JP2001164009 2001-05-31
PCT/JP2001/010095 WO2002041890A1 (fr) 2000-11-21 2001-11-19 Compositions medicinales

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20032261D0 NO20032261D0 (no) 2003-05-20
NO20032261L NO20032261L (no) 2003-07-09
NO332938B1 true NO332938B1 (no) 2013-02-04

Family

ID=26604360

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20032261A NO332938B1 (no) 2000-11-21 2003-05-20 Farmasoytisk preparat som inneholder en spesifikk angiotensin II-reseptor-antagonist og hydroklortiazid, og anvendelsen derav for fremstilling av det farmasoytiske medikament for forebygging eller behandling av hypertensjon hos varmblodige dyr

Country Status (24)

Country Link
US (2) US6878703B2 (no)
EP (2) EP1336407B1 (no)
KR (1) KR100656716B1 (no)
CN (1) CN1265788C (no)
AT (1) ATE324890T1 (no)
AU (2) AU1432402A (no)
BR (1) BR0115516A (no)
CA (1) CA2429260A1 (no)
CY (1) CY1106134T1 (no)
CZ (1) CZ20031367A3 (no)
DE (1) DE60119368T2 (no)
DK (1) DK1336407T3 (no)
ES (1) ES2262689T3 (no)
HK (1) HK1054692A1 (no)
HU (1) HUP0400553A3 (no)
IL (2) IL155965A0 (no)
MX (1) MXPA03004463A (no)
NO (1) NO332938B1 (no)
NZ (1) NZ525913A (no)
PL (1) PL207252B1 (no)
PT (1) PT1336407E (no)
SK (1) SK5992003A3 (no)
TW (1) TWI262076B (no)
WO (1) WO2002041890A1 (no)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3045174A1 (en) * 2003-01-31 2016-07-20 Daiichi Sankyo Company, Limited Medicine for prevention of and treatment for arteriosclerosis and hypertension
US20040198789A1 (en) * 2003-02-28 2004-10-07 Recordati Ireland Limited Lercanidipine/ARB/diuretic therapeutic combinations
AU2004270162B2 (en) 2003-08-28 2010-05-13 Nicox S.A. Nitrosated ad nitrosylated diuretic compouds, compositions and methods of use
US20070054948A1 (en) * 2004-09-02 2007-03-08 Lilach Hedvati Purification of olmesartan medoxomil
CN1976926A (zh) * 2004-09-02 2007-06-06 特瓦制药工业有限公司 奥美沙坦酯的制备
KR100953878B1 (ko) * 2004-09-02 2010-04-22 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 올메살탄 메독소밀의 정제
CA2597460A1 (en) 2005-02-24 2006-08-31 Nitromed, Inc. Nitric oxide enhancing diuretic compounds, compositions and methods of use
WO2006123765A1 (ja) * 2005-05-20 2006-11-23 Daiichi Sankyo Company, Limited フィルムコーティング製剤
TWI367756B (en) * 2005-05-20 2012-07-11 Sankyo Co A film-coated drug product comprising dextrose
WO2007047838A2 (en) * 2005-10-20 2007-04-26 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Process for preparing olmesartan medoxomil
US8077769B2 (en) * 2006-03-28 2011-12-13 Sony Corporation Method of reducing computations in transform and scaling processes in a digital video encoder using a threshold-based approach
EP1891952B1 (en) * 2006-05-04 2011-10-05 LEK Pharmaceuticals d.d. Pharmaceutical composition of olmesartan medoxomil
US20100143470A1 (en) * 2006-10-30 2010-06-10 Hanall Pharmaceutical Company, Ltd Controlled release pharmaceutical composition containing thiazides and angiotensin-ii-receptor blockers
EP2253318B1 (en) 2008-03-13 2014-08-06 Daiichi Sankyo Company, Limited Improvement of dissolvability of preparation containing olmesartan medoxomil
US20100008956A1 (en) * 2008-07-08 2010-01-14 Jie Du Composition and combinations of carboxylic acid losartan in dosage forms
DE102008059206A1 (de) 2008-11-27 2010-06-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Pharmazeutische Darreichungsform enthaltend Nifedipin oder Nisoldipin und einen Angiotensin-II Antagonisten und/oder ein Diuretikum
WO2010075347A2 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of treating hypertension with at least one angiotensin ii receptor blocker and chlorthalidone
IT1400311B1 (it) 2010-05-10 2013-05-24 Menarini Int Operations Lu Sa Associazione di inibitori della xantina ossidasi e antagonisti del recettore dell'angiotensina ii e loro uso.
EP3807898A1 (en) 2018-06-14 2021-04-21 AstraZeneca UK Limited Methods for treatment of hypertension with an angiotensin ii receptor blocker pharmaceutical composition

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3254076A (en) 1966-05-31 Sulfamyl hydro
US3009911A (en) 1961-11-21 Derivatives of j
US2783241A (en) 1957-02-26 S-acylimino-x-substituted-az-i
US3025292A (en) * 1962-03-13 Reduction of i
US2976289A (en) 1961-03-21 X-tetrahydro -
US3108097A (en) * 1963-10-22 Ehnojs
US2554816A (en) 1950-04-04 1951-05-29 American Cyanamid Co Heterocyclic sulfonamides and methods of preparation thereof
GB795174A (en) 1954-10-13 1958-05-21 Upjohn Co Heterocyclic sulphonamides
US2835702A (en) 1956-05-02 1958-05-20 Merck & Co Inc Benzene 1, 3 disulfonamides possessing diuretic properties
US2980679A (en) 1957-04-04 1961-04-18 Omikron Gagliardi Societa Di F Process for preparing heterocyclic sulfonamides
US3055904A (en) 1957-11-04 1962-09-25 Geigy Chem Corp New isoindoline derivatives
GB851287A (en) 1958-07-10 1960-10-12 British Drug Houses Ltd 5-chlorotoluene-2:4-disulphonamide and alkali metal salts thereof
US3058882A (en) * 1959-12-28 1962-10-16 Hoechst Ag N'-substituted-3-carboxy-6-halo-sulfanilamide and derivatives thereof
US3255241A (en) 1961-01-19 1966-06-07 Merck & Co Inc (2-alkylidene acyl)phenoxy-and (2-alkylidene acyl)phenylmercaptocarboxylic acids
GB979994A (en) * 1961-07-28 1965-01-06 May & Baker Ltd Isoindolinone derivatives
US3265573A (en) 1962-07-27 1966-08-09 Squibb & Sons Inc Benzothiadiazinesulfonamide-1, 1-dioxide composition
BE639386A (no) * 1962-10-30
DE1278443C2 (de) 1963-11-30 1975-07-24 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von 2,4-disulfonamid-1-chlorbenzolen
US3163645A (en) 1964-09-25 1964-12-29 Ciba Geigy Corp Derivatives of 3, 4-dihydro-2-h-[1, 2, 4]-benzothiadiazine-1, 1-dioxides
DE1270544B (de) * 1965-06-19 1968-06-20 Beiersdorf Ag 4-Chlor-5-sulfamylsalicylsaeure-(2', 6'-dimethyl)-anilid und dessen Alkali- oder Ammonium-Salze sowie Verfahren zu deren Herstellung
US3360518A (en) * 1966-01-03 1967-12-26 Wallace & Tiernan Inc Tetrahydro-halo-sulfamyl quinazolinones
US3634583A (en) * 1969-07-24 1972-01-11 Leo Pharm Prod Ltd Pharmaceutical composition for the treatment of oedematous conditions and hypertension
BE757001A (fr) 1969-10-10 1971-03-16 Cerpha Derives heterocycliques d'acides phenoxy acetique et leur preparation
US5138069A (en) * 1986-07-11 1992-08-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking imidazoles
EP0733366B1 (en) * 1988-01-07 1998-04-01 E.I. Du Pont De Nemours And Company Pharmaceutical compositions comprising angiotensin II receptor blocking imidazoles and diuretics
CA1338238C (en) * 1988-01-07 1996-04-09 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and nsaids
EP0400835A1 (en) * 1989-05-15 1990-12-05 Merck & Co. Inc. Substituted benzimidazoles as angiotensin II antagonists
US5656650A (en) * 1990-12-14 1997-08-12 Smithkline Beecham Corp. Angiotensin II receptor blocking compositions
FI112942B3 (fi) * 1991-02-21 2012-03-13 Daiichi Sankyo Co Ltd Menetelmä kohonneen verenpaineen hoitoon ja ennaltaehkäisyyn käyttökelpoisten 4'-(1H-imidatsol-1-yylimetyyli)-1,1' -bifenyylijohdannaisten valmistamiseksi
US5616599A (en) * 1991-02-21 1997-04-01 Sankyo Company, Limited Angiotensin II antagosist 1-biphenylmethylimidazole compounds and their therapeutic use
US5310928A (en) * 1991-11-18 1994-05-10 E. I. Du Pont De Nemours And Company Process for preparing biphenyltetrazole compounds
US5264447A (en) * 1992-09-01 1993-11-23 Merck & Co., Inc. Angiotensin II antagonist

Also Published As

Publication number Publication date
AU1432402A (en) 2002-06-03
HUP0400553A3 (en) 2010-03-29
IL155965A0 (en) 2003-12-23
NO20032261L (no) 2003-07-09
EP1595540A1 (en) 2005-11-16
WO2002041890A1 (fr) 2002-05-30
TWI262076B (en) 2006-09-21
US20050113367A1 (en) 2005-05-26
IL155965A (en) 2008-08-07
DE60119368D1 (de) 2006-06-08
SK5992003A3 (en) 2003-11-04
EP1336407A1 (en) 2003-08-20
PL361093A1 (en) 2004-09-20
CN1265788C (zh) 2006-07-26
US20040002529A1 (en) 2004-01-01
HUP0400553A2 (hu) 2004-06-28
EP1336407A4 (en) 2004-07-14
KR20030096235A (ko) 2003-12-24
KR100656716B1 (ko) 2006-12-13
CY1106134T1 (el) 2011-06-08
CZ20031367A3 (cs) 2003-10-15
NZ525913A (en) 2004-05-28
ES2262689T3 (es) 2006-12-01
AU2002214324B2 (en) 2004-07-29
ATE324890T1 (de) 2006-06-15
MXPA03004463A (es) 2003-08-19
EP1336407B1 (en) 2006-05-03
HK1054692A1 (en) 2003-12-12
US6878703B2 (en) 2005-04-12
NO20032261D0 (no) 2003-05-20
DK1336407T3 (da) 2006-09-04
DE60119368T2 (de) 2007-05-03
PL207252B1 (pl) 2010-11-30
CN1486182A (zh) 2004-03-31
CA2429260A1 (en) 2002-05-30
BR0115516A (pt) 2004-02-03
PT1336407E (pt) 2006-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO332938B1 (no) Farmasoytisk preparat som inneholder en spesifikk angiotensin II-reseptor-antagonist og hydroklortiazid, og anvendelsen derav for fremstilling av det farmasoytiske medikament for forebygging eller behandling av hypertensjon hos varmblodige dyr
EP1898951B1 (en) Pharmaceutical preparation containing an angiotensin ii receptor antagonist and a calcium channel blocker
HRP20050754A2 (en) Medicine for prevention of and treatment for arteriosclerosis and hypertension
US20070203211A1 (en) Drug for preventing or treating angiogenic eye diseases
JP4107831B2 (ja) 医薬組成物
US20120046327A1 (en) Method for inhibiting the induction and formation of osteoclasts
WO2009145358A2 (en) Medicament for the prophylaxis or treatment of hypertension
US20120302614A1 (en) Method for improving cerebral circulation or treating a cerebral blood flow disorder
RU2261708C2 (ru) Фармацевтическая композиция
WO2009087900A1 (ja) 眼内血管透過性亢進を伴う疾患の予防または治療のための医薬
NO334451B1 (no) Medikament for anvendelse til forhindring og/eller behandling av hypertensjon eller arteriosklerose og anvendelse av bestanddelene til fremstilling av et medikament for slik anvendelse.

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired