CZ20031367A3

CZ20031367A3 - Farmaceutický prostředek obsahující antagonistu receptoru pro angiotensin II a jedno nebo více diuretik a jeho použití

Info

Publication number: CZ20031367A3
Application number: CZ20031367A
Authority: CZ
Inventors: Toshio Sada; Makoto Mizuno
Original assignee: Sankyo Company, Limited
Priority date: 2000-11-21
Filing date: 2001-11-19
Publication date: 2003-10-15
Also published as: CN1265788C; EP1595540A1; CN1486182A; BR0115516A; EP1336407B1; TWI262076B; PL361093A1; US20040002529A1; NZ525913A; DE60119368D1; CY1106134T1; DK1336407T3; ATE324890T1; MXPA03004463A; NO332938B1; HK1054692A1; ES2262689T3; PT1336407E; KR20030096235A; EP1336407A4

Description

Farmaceutický prostředek obsahující antagonistu receptoru pro angiotensin II a jedno nebo více diuretik a jeho použití

Oblast techniky

Tento vynález se týká farmaceutického prostředku, který obsahuje specifického antagonistu receptoru pro angiotensin II a jedno nebo více diuretik jako aktivní přísady (zvláště farmaceutický prostředek pro prevenci nebo léčbu hypertenze), použití specifického antagonisty receptoru pro angiotensin II a jednoho nebo více diuretik pro průmyslovou výrobu farmaceutického prostředku (zvláště farmaceutického prostředku pro prevenci nebo léčbu hypertenze), a způsobu prevence nebo léčby (zvláště léčby) onemocnění (zvláště hypertenze) podáváním farmaceutického prostředku horkokrevným živočichům (zvláště lidem), který obsahuje účinné dávky specifického antagonisty receptoru pro angiotensin II a jedno nebo více diuretik.

Dosavadní stav techniky

Je známo, že podávání antagonisty receptoru pro angiotensin II současně s diuretikem je účinnou terapií pro prevenci nebo léčbu hypertenze (zvláště léčbu). Tyto farmaceutické prostředky jsou popsány například v WO 89/6233, Japanese Patent Application Kokai No. Hei 3-27 362 apod.

Účinky farmaceutického prostředku, který obsahuje specifického antagonistu receptoru pro angiotensin II, jako je CS-866, a diuretikum, zůstávají neznámé.

Podstata vynálezu

Vzhledem ktomu, že prevence a/nebo léčba hypertenze je důležitá, byly zkoumány kombinace různých léků a bylo zjištěno, že farmaceutický prostředek, který obsahuje specifického antagonistu receptoru pro angiotensin II, jako je CS-866, a jedno ··· · ·· nebo více diuretik, vykazuje znamenité účinky proti hypertenzi, a proto je vhodný jako činidlo pro prevenci a/nebo léčbu hypertenze.

Tento vynález se týká farmaceutického prostředku, který obsahuje specifického antagonistu receptorů pro angiotensin II a jedno nebo více diuretik jako aktivní přísady (zvláště farmaceutické prostředky pro prevenci nebo léčbu hypertenze), použití specifického antagonisty receptorů pro angiotensin II a jednoho nebo více diuretik pro průmyslovou výrobu farmaceutických prostředků (zvláště farmaceutických prostředků pro prevenci nebo léčbu hypertenze), způsobu prevence nebo léčby (zvláště léčby) onemocnění (zvláště hypertenze) podáváním specifického antagonisty receptorů pro angiotensin II a jednoho nebo více diuretik horkokrevným živočichům (zvláště lidem) v účinných dávkách, a farmaceutického prostředku pro současné nebo následné podávání specifického antagonisty receptorů pro angiotensin II a jednoho nebo více diuretik pro prevenci nebo léčbu hypertenze.

Mezi účinné přísady farmaceutického prostředku tohoto vynálezu patří antagonista receptorů pro angiotensin II, který se vybere ze skupiny obsahující sloučeninu strukturního vzorce I, jeho farmaceuticky přijatelné soli, jeho farmaceuticky přijatelné estery a farmaceuticky přijatelné soli těchto esterů, a jedno nebo více diuretik.

N •0 0·00

0000

0000 00

Sloučenina strukturního vzorce I, její sůl apod. jsou známé sloučeniny a jsou popsané například vJapanese Patent Application Kokai No. Hei 5-78 328 atd. Chemický název sloučeniny strukturního vzorce I je kyselina 4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propyl-1 -(21 H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-ylmethyl)imidazol-5-karboxylová.

Mezi „farmaceuticky přijatelnou sůl“ sloučeniny strukturního vzorce I, která je aktivní přísadou v tomto vynálezu, patří sůl alkalického kovu jako je sůl sodíku, draslíku nebo lithia, dále sůl kovu alkalických zemin jako je sůl vápníku nebo hořčíku, dále sůl kovu jako je sůl hliníku, železa, zinku, mědi, niklu nebo kobaltu, nebo dále sůl aminu jako je amonná sůl, dále sůl terc.oktylaminu, dibenzylaminu, morfolinu, glukosaminu, fenylglicinalkylesteru, ethylendiaminu, N-methylglukaminu, guanidinu, diethylaminu, triethylaminu, dicyklohexylaminu, Ν,Ν'-dibenzylethylendiaminu, chlorprokainu, prokainu, diethanolaminu, N-benzylfenethylaminu, piperazinu, tetramethylamonia nebo sůl tris(hydroxymethyl)aminomethanu. Mezi výhodnou sůl patří sůl alkalického kovu a zvláště výhodná je sůl sodíku.

Mezi “farmaceuticky přijatelný ester” sloučeniny strukturního vzorce I, která je aktivní přísadou v tomto vynálezu, patří sloučenina esterifikovaná na karboxylové skupině sloučeniny strukturního vzorce I. Mezi skupiny, které tvoří takový ester, patří ty, které lze štěpit biologickým způsobem jako například hydrolýzou in vivo. Mezi tyto skupiny patří například (Ci-C₄)alkoxy-(Ci-C4)alkylová skupina jako je methoxymethyl,

1- ethoxyethyl, 1-methyl-1-methoxyethyl, 1-(isopropoxy)ethyl, 2-methoxyethyl,

2- ethoxyethyl, 1,1-dimethyl-1-methoxymethyl, ethoxymethyl, propoxymethyl, isopropoxymethyl, butoxymethyl nebo terc.butoxymethyl, dále (C₁-C₄)alkoxylavaná (C_rC₄)alkoxy-(Ci-C₄)alkylová skupina jako je 2-methoxyethoxymethyl, dále (C₆-Cio)aryloxy-(Ci-C₄)alkylová skupina jako je fenoxymethyl, dále halogenovaná (Ci-C₄)alkoxy-(Ci-C₄)alkylová skupina jako je 2,2,2-trichlorethoxymethyl nebo bis(2-chlorethoxy)methyl, dále (Ci-C₄)alkoxykarbonyl-(C₁-C₄)alkylová skupina jako je methoxykarbonylmethyl, dále kyano-(Ci-C₄)alkylová skupina jako je kyanomethyl

9999 •9 9999 •9 9999 nebo 2-kyanoethyl, dále (Ci-C₄)alkylthiomethylová skupina jako je methylthiomethyl nebo ethylthiomethyl, dále (C6-C₁₀)arylthiomethylová skupina jako je fenylthiomethyl nebo naftylthiomethyl, dále (C₁-C₄)alkylsulfonyl-(Ci-C₄) nižší alkylová skupina, kterou lze výhodně substituovat atomem (atomy) halogenu, jako je 2-methansulfonylethyl nebo 2-trifluormethansulfonylethyl, dále (C6-Ci₀)arylsulfonyl-(Ci-C₄)alkylová skupina jako je 2-benzensulfonylethyl nebo 2-toluensulfonylethyl, alifatická (CrCzjacyloxy-ÍCi-C^alkylová skupina jako je formy loxymethyl, acetoxymethyl, propionyloxymethyl, butyryloxymethyl, pivaloyloxymethyl, valery loxymethyl, hexanoyloxymethyl, 1 -formy loxyethyl,

-butyryloxyethyl, 1 -pivaloyloxyethyl,

-hexanoyloxyethyl, 2-formyloxyethyl,

2-butyryloxyethyl, 2-pivaloyloxyethyl,

2-hexanoyloxyethyl, 1 -formyloxypropyl,

-butyryloxypropyl, 1 -pivaloyloxypropyl,

-hexanoyloxypropyl, 1 -acetoxybutyl,

1- acetoxyethyl,

1- valeryloxyethyl,

2- acetoxyethyl,

2- valeryloxyethyl, 1-acetoxy propyl,

1-valeryloxypropyl,

-propionyloxybutyl, isovaleryloxymethyl,

-propionyloxyethyl,

-isovaleryloxyethyl,

2-propionyloxyethyl,

2-isovalery loxyethyl,

-propionyloxypropyl,

-isovaleryloxypropyl,

1-butyryloxybutyl, 1-pivaloyloxybutyl, 1-acetoxypentyl, 1-propionyloxypentyl, 1-butyryloxypentyl, 1-pivaloyloxypentyl nebo 1-pivaloyloxyhexyl, dále (C₅-C₆)cykloalkylkarbonyloxy-(C₁-C₄)alkylová skupina jako je cyklopentylkarbonyloxymethyl, cyklohexylkarbonyloxymethyl, 1-cyklopentylkarbonyloxy-ethyl, 1-cyklohexylkarbony loxyethyl, 1 -cyklopentylkarbonyloxypropyl, 1 -cyklohexyl-karbonyloxypropyl, 1-cyklopentylkarbonyloxybutyl nebo 1-cyklohexylkarbonyloxybutyl, dále (C6-C₁₀)arylkarbonyloxy-(CrC₄)alkylová skupina jako je benzoyloxymethyl, dále (C₁-C₆)alkoxykarbonyloxy-(C₁-C₄)alkylová skupina jako je methoxykarbonyloxymethyl, 1 -(methoxykarbonyloxy)ethyl, 1 -(methoxykarbonyloxy)propyl, 1 -(methoxykarbonyloxy)butyl, 1-(methoxykarbonyloxy)pentyl, 1-(methoxykarbonyloxy)hexyl, ethoxykarbonyloxymethyl, 1 -(ethoxykarbonyloxy)ethyl, 1 -(ethoxykarbonyloxy)propyl, 1 -(ethoxykarbonyloxy)butyl, 1-(ethoxykarbonyloxy)pentyl, 1-(ethoxykarbonyloxy)hexyl, propoxykarbonyloxymethyl, 1-(propoxykarbonyloxy)ethyl, 1-(propoxykarbonyloxy)propyl, 1-(propoxykarbonyloxy)butyl, isopropoxykarbonyloxymethyl, 1 -(isopropoxykarbonyloxy)ethyl,

-(isopropoxykarbonyloxy)butyl, butoxykarbonyloxymethyl, 1 -(butoxykarbonyloxy)ethyl,

-(butoxykarbonyloxy)propyl, 1 -(butoxykarbonyloxy)butyl, isobutoxykarbonyloxymethyl, ·· ···· • · · · · · • ·· · ·· · · ·«

-(isobutoxykarbonyloxy)ethyl, 1 -(isobutoxykarbonyloxy)propyl, 1 -(isobutoxykarbonyloxy)butyl, terc.butoxykarbonyloxymethyl, 1-(terc.butoxykarbonyloxy)ethyl, pentyloxykarbonyloxymethyl, 1 -(pentyloxykarbonyloxy)ethyl, 1 -(pentyloxykarbonyloxy)propyl, hexyloxykarbonyloxymethyl, 1-(hexyloxykarbonyloxy)ethyl nebo 1-(hexyloxykarbonyloxy)propyl; dále (C₅-C₆)cykloalkyloxykarbonyloxy-(Ci-C₄)alkylová skupina jako je cyklopentyloxykarbonyloxymethyl, 1 -(cyklopentyloxykarbonyloxy)ethyl, 1 -(cyklopentyloxykarbonyloxy)propyl, 1 -(cyklopentyloxykarbonyloxy)butyl, cyklohexyloxykarbonyloxymethyl, 1 -(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl, 1 -(cyklohexyloxykarbonyloxy)propyl nebo 1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)butyl, dále [5-(C_rC₄)alkyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl]methylová skupina jako je (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl, (5-ethyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl, (5-isopropyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl, (5-propyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl, (5-butyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl, dále [5-(fenyl, který lze substituovat (Ci-C₄)alkylovou skupinou, (CrC₄)alkoxy skupinou (skupinami) nebo atomem (atomy) halogenu)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl]methylová skupina jako je (5-fenyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl, [5-(4-methylfenyl)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl]methyl, [5-(4-methoxyfenyl)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl]methyl, [5-(4-fluorfenyl)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl]methyl, [5-(4-chlorfenyl)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl]methyl, nebo dále ftalidylová skupina, kterou lze substituovat (CrC₄)alkylovou skupinou nebo (Ci-C₄)alkoxy skupinou (skupinami), jako je ftalidyl, dimethylftalidyI nebo dimethoxyftalidyl. Mezi výhodné skupiny esterů patří pivaloyloxymethylová skupina, ftalidylová skupina nebo (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methylová skupina a mezi výhodnější skupinu esteru patří (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methylová skupina.

Mezi “farmaceuticky přijatelnou sůl farmaceuticky přijatelného esteru” sloučeniny strukturního vzorce I, která je aktivní přísadou v tomto vynálezu, patří farmaceuticky přijatelná sůl „farmaceuticky přijatelného esteru“, například sůl hydrohalogenových kyselin jako je hydrofluorid, hydrochlorid, hydrobromid nebo hydrojodid, dále dusičnan, chloristan, síran, fosforečnan, dále sůl kyseliny Ci-C₄ alkansulfonové, kterou lze substituovat atomem (atomy) halogenu, jako je methansulfonát, trifluormethansulfonát nebo ethansulfonát, dále sůl kyseliny Ce-C₁₀ arylsulfonové, kterou lze substituovat C_rC₄ alkylovou skupinou (skupinami), jako je benzensulfonát ·· ···· ···· ·· ···

9 9 9 9 9 9 9 9

999999 9 9 9 99 99 nebo p-toluensulfonát, dále sůl Ci-C₆ alifatické kyseliny jako je acetát, malát, fumarát, sukcinát, citrát, vinan, oxalát nebo maleát, nebo dále sůl aminokyselin jako je sůl glycinu, lysinu, algininu, ornithinu, sůl kyseliny glutamové nebo aspartové. Mezi výhodné soli patří hydrochlorid, dusičnan, síran nebo fosforečnan a zvláště výhodnou solí je hydrochlorid.

Antagonista receptoru pro angiotensin II, který je aktivní přísadou v tomto vynálezu, je výhodně sloučenina strukturního vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelný ester, výhodněji farmaceuticky přijatelný ester sloučeniny strukturního vzorce I a ještě výhodněji pivaloyloxymethyl, ftalidyl nebo (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methylester sloučeniny strukturního vzorce I. Nejvýhodnější sloučeninou je (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl-4-(1 -hydroxy-1 -methylethyl)-2-propyl-1 -[2’-( 1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-ylmethyl]imidazol-5-karboxylát (CS-866).

Sloučeninu strukturního vzorce I, která je aktivní přísadou v tomto vynálezu, případně absorbuje vodu nebo organické rozpouštědlo, což vede ke vzniku hydrátu nebo solvátu. Tento vynález se týká i těchto hydrátů a solvátů.

Diuretika, která jsou další aktivní přísadou v tomto vynálezu, jsou známé sloučeniny a patří mezi ně například sloučeniny sulfonamidu jako je acetazolamid, methazolamid, ethoxzolamid, klofenamid, dichlorfenamid, disulfamid, mefrusid, chlorthalidon, chinethazon, furosemid, klopamid, tripamid, indapamid, klorexolon, metolazon, xipamid, bumetanid, piretanid a X-54, dále sloučeniny thiazidu jako je hydrochlorthiazid, methylklothiazid, benzylhydrochlorthiazid, trichlormethiazid, cyklopenthiazid, polythiazid, ethiazid, cyklothiazid, bendroflumethiazid a hydroflumethiazid, dále sloučeniny kyseliny fenoxyoctové jako je kyselina ethacrynová, kyselina tienilová, indakrinon a chinkarbát, dále triamteren, amilorid, spironolakton, kanrenoát draselný, torasemid, MK-447 a traxanox sodný, která jsou popsána VUSP2 554 816, USP2 980 679, USP2 783 241, GB 795174, J. Chem. Soc., 1125 (1928), USP 2 835 702, GB 851 287, USP3 356 692, USP3 055 904, USP 2 976 289, USP 3 058 882, Helv. Chim. Acta, 45, 2316 (1962), Pharmacometrics,

4444 44 • 4 *44 • 4 4 4 • 4 4 4 4

4 4 4 4

4444 44 44

1·ίΐ 44 4444

4 4 4 • 4 4 4

4 4 4 4

4*44 *4 4*

21, 607 (1982), USP3 183 243, USP3 360 518, USP 3 567 777, USP3 634 583, USP 3 025 292, J. Am. Chem. Soc., 82, 1132 (1960), USP 3 108 097, Experientia, 16, 113 (1960), J. Org. Chem., 26, 2814 (1961), USP 3 009 911, USP 3 265 573, USP 3 254 076, USP 3 255 241, USP 3 758 506, BE 639 386 a USP 3 163 645. Výhodným diuretikem je sloučenina thiazidu a výhodnějším je hydrochlorthiazid.

Dvojrozměrné chemické strukturní vzorce typických diuretik.

CH3COHN ůO₂NH₂ acetazolamid

methazolamid

ethoxzolamid

0000

0 0000

0000

0 0 » 00

klofenamid

disulfamid

mefrusid •9 ··♦· • 9 9

9

9 9

9999 99

9 9 9 9 9

9 9

9

9999

9 9

9 9 9

99

chlorthalidon

o chinethazon

furosemid

klopamid • 9 ···· Φ* ··«· ·· ΦΦΦΦ • · ΦΦΦ ΦΦΦ φ • ♦ ΦΦΦ ΦΦΦ

Φ ΦΦΦΦΦ ΦΦΦ Φ • Φ Φ ΦΦΦ ΦΦΦΦ

ΦΦΦΦ ΦΦ ΦΦ « φφ φφ

tripamid

indapamid

klorexolon

9999

9 9

9 ·· ·999

9 9

9 • 9 9

9 9

9999 99

9999

9 9

9 9 9

9 9 · ·· ··

xipamid

bumetanid ·· 4»44 4« 4944 44 ·««« • · ·♦· 4·· *

4 444 «44

44444 444 4 • 4 * 444 4444

X-54

hydrochlorthiazid ·· ··** • 4 4944

4 4 4 4

4 9 9 4

9 9 4 4 4

9 4 4 9 9

4444 4 4 44 ·

4999 • 4 4

4 4

4 9 4 • · · ·

44

methylklothiazid

benzylhydrochlorthiazid

cyklopenthiazid

4* 9444 • 4 9 • 4

4 9

9« •499 49

4444 »4 9 • 44

9 «

9 9 ·· V

9« 9494 • 9 4 « 9

4 4 9

4 4 9 • 4 «9

polythiazid

ethiazid

cyklothiazid

H

bendroflumethiazid ·· »··· » · · • 9 • · · • · · ···· • · ···· 0« *···

hydroflumethiazid

kyselina tienilová

triamteren

NH

CL /k .CONHCNH₂X h₂n^ 'nh₂ amilorid • · ··· · > · · « ·· ··

OH

HCl

C(CH₃)₃

MK-447

traxanox sodný

Hydrochlorthiazid je 6-chlor-3,4-dihydro-2H-1,2,4,-benzothiadiazin-7-sulfonamid-1,1-dioxid. Mezi výhodné formy hydrochlorthiazidu v tomto vynálezu patří jeho farmaceuticky přijatelné soli, například sůl hydrohalogenových kyselin jako je hydrofluorid, hydrochlorid, hydrobromid nebo hydrojodid, dále dusičnan, chloristan, síran, fosforečnan, dále sůl kyseliny C1-C4 alkansulfonové, kterou lze substituovat atomem (atomy) halogenu, jako je methansulfonát, trifluormethansulfonát nebo ethansulfonát; dále sůl kyseliny C₆-Cio arylsulfonové, kterou lze substituovat C1-C4 alkylovou skupinou (skupinami), jako je benzensulfonát nebo p-toluensulfonát, dále sůl C1-C6 alifatické kyseliny jako je acetát, malát, fumarát, sukcinát, citrát, vinan, oxalát ·· ···· • · · ·· ·· nebo maleát, nebo dále sůl aminokyseliny jako je sůl glycinu, lysinu, algininu, ornithinu, sůl kyseliny glutamové nebo aspartové.. Mezi výhodné soli patří hydrochlorid, dusičnan, síran nebo fosforečnan a mezi zvláště výhodnou solí je hydrochlorid.

Jestliže diuretikum obsahuje chirální atom (atomy) uhlíku, tento vynález se týká i jednotlivých optických izomerů a jejich směsí. Tento vynález se týká také hydrátů těchto sloučenin.

Zvýše popsaných sloučenin se vybere jedno nebo více diuretik. Výhodně se vybere jedno diuretikum, které se použije v kombinaci s antagonistou receptoru pro angiotensin II jako je CS-866.

Mezi výhodné farmaceutické prostředky tohoto vynálezu patří:

1) farmaceutický prostředek, kde diuretikem je sloučenina sulfonamidu, sloučenina kyseliny fenoxyoctové nebo sloučenina thiazidu,

2) farmaceutický prostředek, kde diuretikem je sloučenina thiazidu,

3) farmaceutický prostředek, kde se diuretikum vybere ze skupiny obsahující hydrochlorthiazid, methylklothiazid, benzylhydrochlorthiazid, trichlormethiazid, cyklopenthiazid, polythiazid, ethiazid, cyklothiazid, bendroflumethiazid a hydroflumethiazid,

4) farmaceutický prostředek, kde diuretikem je hydrochlorthiazid.

Farmaceutické prostředky tohoto vynálezu obsahující specifického antagonistů receptoru pro angiotensin II, jako je CS-866, a jedno nebo více diuretik, vykazují znamenitý účinek proti hypertenzi a nízkou toxicitu, a proto jsou vhodné jako léky (výhodně léky pro prevenci nebo léčbu hypertenze, onemocnění srdce (angína pectoris, selhání srdce, srdeční hypertrofie), cévních onemocnění (arterioskleróza, post-PTCA restenóza, periferní cévní onemocnění), ledvinových onemocnění (diabetická nefropatie, glomerularní nefritida, nefroskleróza), výhodněji léky pro prevenci a/nebo léčbu (zvláště léčbu) hypertenze nebo onemocnění srdce, ·· ···· ·♦ 444· a nejvýhodněji léky pro prevenci nebo léčbu (zvláště léčbu) hypertenze). Takovéto léky se výhodně podávají horkokrevným živočichům, zvláště lidem.

Pokud se specifický antagonista receptoru pro angiotensín II, jako je CS-866, a diuretikum podávají v kombinaci, vykazují lepší léčebný účinek, než když se podávají odděleně. Tato činidla navíc vykazují znamenitý účinek, když se podávají stejnému organismu v různých časech. Předpokládá se, že když se v organismu absorbují dvě skupiny sloučenin použité v tomto vynálezu, vyvolají signály na příslušných receptorech, což vyvolá farmakologický účinek. A i když po podání klesne jejich koncentrace v plazmě pod prahovou hodnotu, receptory jsou již aktivovány, a tudíž vykazují preventivní nebo léčebné účinky na hypertenzi. Účinky sloučeniny, která se podá později, jsou znásobené oproti dříve podanému léku. Působení těchto dvou činidel je aditivní a vede k znamenitým účinkům. Jestliže se tyto dvě činidla podávají ve stejný čas, protože je to klinicky výhodné, lze specifického antagonistu receptoru pro angiotensín II, jako je CS-866, a diuretikum podávat ve stejném čase ve formě jediného farmaceutického prostředku. V případě, že tato činidla nelze vhodně smíchat pomocí mechanických technik, lze každou sloučeninu podávat odděleně ve stejném čase. Protože tyto dvě skupiny činidel není nezbytné pro získání znamenitých léčebných účinků podávat ve stejném čase, lze je podávat ve vhodných časových intervalech. Maximálně přijatelný časový interval pro podávání těchto dvou skupin sloučenin lze potvrdit klinicky nebo předklinicky.

Způsob podávání specifických antagonistů receptoru pro angiotensín II, jako je CS-866, a diuretik je většinou orální. Tyto dvě skupiny sloučenin lze připravit ve formě samostatných prostředků nebo jako jediný prostředek vzniklý jejich mechanickým smísením. Prostředky se podávají ve formě například prášku, granulí, tablet, kapslí atd. Volné sloučeniny nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo estery se mísí se základem, rozpouštědly atd., a připravují se pomocí konvenčních technik popsaných níže.

•9 ···· ·· ··· · ···· ·· ··

Prostředky tohoto vynálezu se připravují konvenčními způsoby za použití přísad jako jsou rozpouštědla (například organická rozpouštědla včetně derivátů cukru jako jelaktóza, sacharóza, glukóza, mannitol, sorbitol, dále derivátů škrobu jako je kukuřičný škrob, bramborový škrob, α-škrob a dextrin, dále derivátů celulózy jako je krystalická celulóza, arabská guma, dextran, pullulan, a anorganická ředidla včetně derivátů křemičitanu jako je lehká bezvodá kyselina křemičitá, syntetický křemičitan hlinitý, křemičitan vápenatý, hlinitometakřemičitan hořečnatý, dále derivátů fosforečnanu jako je hydrogenfosforečnan vápenatý, dále derivátů uhličitanu jako je uhličitan vápenatý a derivátů síranu jako je síran vápenatý), lubrikanty (například kovové soli kyseliny stearové jako je kyselina stearová, stearát vápenatý, stearát hořečnatý, mastek, dále vosky jako je včelí vosk, spermacet (vorvaňovina), kyselina boritá, kyselina adipová, dále sírany jako je síran sodný, glykol, kyselina fumarová, benzoan sodný, DL-leucin, dále laurylsírany jako je laurylsíran sodný, laurylsíran hořečnatý, dále křemičitany jako je bezvodá kyselina křemičitá, hydráty kyseliny křemičité, a deriváty škrobu jak byly uvedeny výše), pojivá (například hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, polyvinylpyrrolidon, macrogol a rozpouštědla popsaná výše), dizintegrátory (například deriváty celulózy jako je nízko substituovaná hydroxypropylcelulóza, karboxymethylcelulóza, karboxymethylcelulóza sodná a vnitřně přemostěná karboxymethylcelulóza sodná, dále chemicky modifikovaný škrob/deriváty celulózy jako je karboxymethylškrob, karboxymethylškrob sodný, přemostěný polyvinylpyrrolidon a deriváty škrobu popsané výše), deemulgátory (například koloidní jíl jako je bentonit a veegum, hydroxidy kovů jako je hydroxid hořečnatý, hydroxid hlinitý, aniontové tenzidy jako je laurylsíran sodný, stearát vápenatý, kationtové tenzidy jako je benzalkoniumchlorid, a neionogenní tenzidy jako je polyoxyethylenalkylether, ester polyoxyethylen sorbitanu a mastné kyseliny, a estery sacharózy a mastných kyselin), stabilizátory (například para-hydroxybenzoáty jako je methylparaben a propylparaben, alkoholy jako je chlorbutanol, benzylalkohol, fenylethylalkohol, benzalkoniumchlorid, fenoly jako je fenol a krezol, thimerosal, 3-acetyl-6-methylpyran-2,4-dion a kyselina sorbová), příchutě (například sladidla, okyselovadla a tradičně používané příchutě), a rozpouštědla atd.

·« 0000 ·· 000·

000· • 0 •

0000 ·

Dávka a poměr podávání specifického antagonisty receptoru pro angiotensin II, jako je CS-866, a diuretik je závislá na různých faktorech jako je účinnost léku, symptomy, věk a tělesná hmotnost pacientů. Obecně platí, že dávka (mg dávky/čas) specifického antagonisty receptoru pro angiotensin II a diuretik je pro dospělého člověka 0,5 až 1000 mg (výhodně 1 až 100 mg) a 0,05 až 1500 mg (výhodně 5 až 300 mg). Prostředky se podávají jednou nebo několikrát za den v závislosti na symptomech pacientů.

Velikost dávky těchto léků je u těchto dvou kategorií případně různá. Obecně platí, že hmotnostní poměry specifického antagonisty receptoru pro angiotensin II, jako je CS-866, a diuretik jsou1:200 až 200:1.

V tomto vynálezu se specifický antagonista receptoru pro angiotensin II, jako je CS-866, a diuretikum podávají současně nebo odděleně nebo se podávají následně ve výše popsaných dávkách.

Příklady provedení vynálezu

Tento vynález je popsán pomocí následujícími příklady. Tento vynález není těmito příklady omezen.

Příklad 1

Hypotenzní účinky vyvolané podáním CS-866 a hydrochlorthiazidu současně

Bylo testováno dvacet osm spontánně hypertenzních krys (SHR) samčího pohlaví starých 20 týdnů (SHR, bez specifických typických zvířecích patogenů, zakoupené v Hoshino Laboratory Animals). Přenašeč dálkového měření (TA11PA-C40, DATA SCIENCES lne.) byl implantován do každé SHR pro zaznamenávání krevního tlaku. Poté co se SHR zotavily z chirurgické operace, od věku 24 týdnů se začal monitorovat krevní tlak. Těmto krysám se orálně podával roztok o koncentraci

0000 0 0 · • 0 • *

0 0 0000 00

0,5 % karboxymethylcelulózy (CMC, 2 ml/kg) po sedm následujících dní (jednou denně) pomocí žaludeční sondy pro výživu. Poté se SHR rozdělily do čtyř skupin (sedm SHR v každé skupině), aby byl zajištěn stejný výpočet průměru krevního tlaku v jednotlivých skupinách, který vychází z krevního tlaku zaznamenaného pátý a šestý den po započetí podávání CMC roztoku. Krysám byl orálně podáván roztok o koncentraci 0,5 % CMC (2 ml/kg, kontrolní skupina) nebo testovaná látka suspendovaná v roztoku o koncentraci 0,5 % CMC (2 ml/kg) po čtrnáct následujících dní (jednou denně). Krevní tlak se sledoval vždy jeden den před podáním léku a sedmý a čtrnáctý den po započetí podávání. Složení skupiny, testované látky, dávky a krevní tlak (dvaceti čtyř hodinový průměrný krevní tlak ± standardní odchylka vztahující se na sledovaný den) jsou uvedeny v Tabulce 1 a 2.

Testovanými látkami byly hydrochlorthiazid (HCTZ), CS-866, HCTZ a CS-866. V roztoku o koncentraci 0,5 % CMC se rozpustilo takové množství HCTZ, aby výsledná koncentrace byla 10mg/2ml. V roztoku o koncentraci 0,5% CMC se suspendovalo takové množství CS-866, aby výsledná koncentrace byla 1 mg/2 ml. Do roztoku o koncentraci 0,5 % CMC se vmísilo takové množství CS-866 a HCTZ, aby výsledná koncentrace byla [10 mg (HCTZ) + 1 mg (CS-866)]/2 ml.

Tabulka 1. Složení skupiny a podávání testované látky

skupina 1	kontrolní	roztok o koncentraci 0,5 % CMC
skupina 2	HCTZ	HCTZ (10 mg/kg)
skupina 3	CS-866	CS-866 (1 mg/kg)
skupina 4	HCTZ a CS-866	HCTZ (10 mg/kg) + CS-866 (1 mg/kg)

Tabulka 2. Krevní tlak

	skupina 1	skupina 2	skupina 3	skupina 4
1 den před začátkem podáváním	167+6	165±6	167±6	165+4
7 den po začátku podávání	163±6	152+6	147+4	132+4
14 den po začátku podávání	166±7	156±6	148±4	134±4

9

9999

9999 • 9 ·

9 ·

9 9

9999 99

9

9 ·

9 9

Jak je uvedeno v Tabulce 2, podávání CS-866 a HCTZ (skupina 4) současně vykázalo lepší hypotenzní účinky, než podávání CS-866 a HCTZ (skupina 2 nebo 3) samostatně.

Příklad přípravy tablet

CS-866	10,0 mg
hydrochlorthiazid	12,5 mg
laktóza	275,5 mg
kukuřičný škrob	50,0 mg
stearát hořečnatý	2,0 mg
celkem	350 mg

Tyto látky ve formě prášku se dobře promísí a pomocí tabletovacího stroje se připraví tablety o hmotnosti 350 mg. Jestliže je to požadováno, lze tablety potáhnout cukerným potahem.

Průmyslová využitelnost

Prostředky obsahující specifického antagonistu receptorů pro angiotensin II, jako je CS-866, a jedno nebo více diuretik se používají ve farmaceutickém průmyslu pro přípravu léků, které se používají pro prevenci nebo léčbu hypertenze, onemocnění srdce, cévních onemocnění a ledvinových onemocnění.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, složky obsahuje antagonistů receptoru pro angiotensin ze skupiny obsahující sloučeninu strukturního vzorce I, že jako účinné který je vybrán její farmaceuticky přijatelné soli, její farmaceuticky přijatelné estery a farmaceuticky přijatelné soli těchto esterů, a jedno nebo více diuretik.
2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 vyznačující se tím, že jako antagonistů receptoru pro angiotensin II obsahuje sloučeninu strukturního vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelný ester.
3. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 vyznačující se tím, ž e jako antagonistů receptoru pro angiotensin II obsahuje farmaceuticky přijatelný ester sloučeniny strukturního vzorce I.

•Φ ΦΦΦΦ φφφ φφφ
4. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 vyznačující se tím, že jako antagonistu receptoru pro angiotensin II obsahuje pivaloyloxymethylester, ftalidylester nebo (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methylester sloučeniny strukturního vzorce I.
5. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 vyznačující se tím, že jako antagonistu receptoru pro angiotensin II obsahuje (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methylester sloučeniny strukturního vzorce I.
6. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5 vyznačující se tím, že jako diuretikum obsahuje derivát sulfonamidu, derivát kyseliny fenoxyoctové nebo derivát thiazidu.
7. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5 vyznačující se tím, že jako diuretikum obsahuje derivát thiazidu.
8. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5 vyznačující se tím, že jako diuretikum obsahuje hydrochlorthiazid, methylklothiazid, benzylhydrochlorthiazid, trichlormethiazid, cyklopenthiazid, polythiazid, ethiazid, cyklothiazid, bendroflumethiazid nebo hydroflumethiazid.
9. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5 vyznačující se tím, že jako diuretikum obsahuje hydrochlorthiazid.
10. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9 vyznačující se tím, že předchází nebo léčí hypertenzi.
11. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9 vyznačující se tím, že předchází nebo léčí hypertenzi u horkokrevných živočichů.

444 • 4 •

444 4 • 4 4 ·

4 4 * · * 4 ♦ ···

4 4

44 4 ·· · ♦

44 4

4 4 *44 4 4 4

4 4 4 4

44 44

Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až vyznačující se tím, že předchází nebo léčí hypertenzi u lidí.
13. Způsob prevence a léčby hypertenze vyznačující se tím, že se prostředek obsahující antagonistu receptoru pro angiotensin II, který se vybere ze skupiny obsahující sloučeninu strukturního vzorce I, její farmaceuticky přijatelné soli, její farmaceuticky přijatelné estery a farmaceuticky přijatelné soli těchto esterů, a jedno nebo více diuretik podává v účinných dávkách horkokrevným živočichům.
14. Způsob prevence a léčby hypertenze podle nároku 13 vyznačující se tím, že se jako antagonista receptoru pro angiotensin II použije sloučenina strukturního vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelný ester.

«« ·««· ·« ♦·*· φ· ····
15. Způsob prevence a léčby hypertenze podle nároku 13 vyznačující se tím, že se jako antagonista receptoru pro angiotensin II použije farmaceuticky přijatelný ester sloučeniny strukturního vzorce I.
16. Způsob prevence a léčby hypertenze podle nároku 13 vyznačující se tím, že se jako antagonista receptoru pro angiotensin ii použije pivaloyloxymethylester, ftalidylester nebo (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methylester sloučeniny strukturního vzorce I.
17. Způsob prevence a léčby hypertenze podle nároku 13 vyznačující se tím, že se jako antagonista receptoru pro angiotensin II použije (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methylester sloučeniny strukturního vzorce I.
18. Způsob prevence a léčby hypertenze podle kteréhokoliv z nároků 13 až 17 vyznačující se tím, že se jako diuretikum použije derivát sulfonamidu, derivát kyseliny fenoxyoctové nebo derivát thiazidu.
19. Způsob prevence a léčby hypertenze podle kteréhokoliv z nároků 13 až 17 vyznačující se tím, že se jako diuretikum použije derivát thiazidu.
20. Způsob prevence a léčby hypertenze podle kteréhokoliv z nároků 13 až 17 vyznačující se tím, že se jako diuretikum použije hydrochlorthiazid, methylklothiazid, benzylhydrochlorthiazid, trichlormethiazid, cyklopenthiazid, polythiazid, ethiazid, cyklothiazid, bendroflumethiazid nebo hydroflumethiazid.
21. Způsob prevence a léčby hypertenze podle kteréhokoliv z nároků 13 až 17 vyznačující se tím, že se jako diuretikum použije hydrochlorthiazid.
22. Způsob prevence a léčby hypertenze podle kteréhokoliv z nároků 13 až 17 vyznačující se tím, že se prostředek podává lidem.