TWI262076B - Pharmaceutical composition for treating hypertension - Google Patents

Description

1262076 五、發明說明（1 ) 技術領域 本發明係關於特定之血管收縮素II (ang10tensin n) 受體拮抗劑及1種或2種以上之利尿劑爲有效成分之醫藥 組成物（特別爲高血壓症之預防劑或治療劑）、製造醫藥組 成物（特別爲高血壓症之預防劑或治療劑）用之特定血管收 縮素I I受體拮抗劑及1種或2種以上之利尿劑的使用、 以特定血管收縮素I I受體拮抗劑及1種或2種以上之利 尿劑的有效量投予溫血動物（特別爲人）之疾病（特別爲高 血壓症）的預防或治療方法（特別爲治療方法）。 背景技術 以高血壓症之預防或治療（特別爲治療）爲目的，倂用血 管收縮素I I受體拮抗劑及利尿劑之例過去已知如W0 89 / 6233 號、特開平 3 - 27362 號。 然而倂用CS- 8 66等之特定血管收縮素II受體拮抗劑及 利尿劑之例則屬未知。 發明揭示 本發明人等有鑒於高血壓症之預防或治療的重要性，重 複種種硏究之結果，發現含有CS- 866等之特定血管收縮 素I I受體拮抗劑及1種或2種以上之利尿劑的組成物具 有優良的降血壓作用，有效爲高血壓症之預防或治療藥。 本發明提供含有特定之血管收縮素II受體拮抗劑及1 種或2種以上之利尿劑爲有效成分之醫藥組成物（特別爲 高血壓症之預防劑或治療劑）、製造醫藥組成物（特別爲高 1262076 五、發明說明（2 ) 血壓症之預防劑或治療劑）用之特定血管收縮素Π受體拮 抗劑及1種或2種以上之利尿劑的使用、以特定血管收縮 素I I受體拮抗劑及1種或2種以上之利尿劑的有效量投 予溫血動物（特別爲人）之疾病（特別爲高血壓症）的預防或 治療方法（特別爲治療方法）。 本發明之醫藥組成物的有效成分係由選自具有一般式（j )

其藥理上容許酯或其藥理上 收縮素II受體拮抗劑與1 之化合物、其樂理上容許鹽、其藥理 容許酯之樂理上容許鹽之血管收縮素 種或2種以上之利尿劑所構成。 上述化口物（I )、其鹽等爲公知 78328號公報等所記戴之化合物（ι 783 28 -1-甲基乙基）-2 -丙基 其鹽等爲公知化合物，如特開平5-載之化合物（I )之化學名爲4 - ( 羥基 基-四唑-5_基）二苯-4-基 1262076 五、發明說明（3 ) 甲基]咪唑-5 -羧酸。 本發明之有效成分之化合物（I )的「藥理上容許鹽」可 爲鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽等之鹼金屬鹽；鈣鹽、鎂鹽等之鹼土 金屬鹽；鋁鹽、鐵鹽、鋅鹽、銅鹽、鎳鹽、鈷鹽等之金屬 鹽；或銨鹽、第三辛胺鹽、二苄胺鹽、嗎啉基、葡糖胺、 苯基甘胺酸烷基酯鹽、乙二胺鹽、N _甲基麩醯胺酸鹽、胍 鹽、二乙胺鹽、三乙胺鹽、二環己胺鹽、N，N、二苄基乙 二胺鹽、氯化普魯卡因鹽、普魯卡因鹽、二乙醇胺鹽、N -;基-苯乙胺鹽、六氫吡卩井鹽、四甲基鏡鹽、三（羥甲基） 胺甲烷鹽等之胺鹽’較佳爲鹼金屬鹽，特佳爲鈉鹽。 本發明之有效成分之化合物（I )的「藥理上可容許酯」 爲酯化具有化合物（I )之羧酸部分者，形成該酯之基爲經 由生體內如水解之生物學方法可分裂之基，如甲氧甲基、 1-乙氧基乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1_(異丙氧基）乙 基、2 -甲氧基乙基、2 -乙氧基乙基、ι,ι_二甲基-卜甲氧 基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、異丙氧基甲基、丁氧 基甲基、第三丁氧基甲基等之Cl-C4烷氧基Cl-C4烷基；2-甲氧基乙氧基甲基等之烷氧化Q-C4烷氧基匕-匕烷 基；苯氧基甲基等之CVCi。芳氧基烷基；2,2,2 -三 氯乙氧基甲基、二（2-氯乙氧基）甲基等之鹵化CrG烷氧 基基，甲氧鑛基甲基等之院氧鑛Ci_C4院基 ;氰甲基、2-氰乙基等之氰基CrG烷基；甲基硫甲基、 乙基硫甲基等之烷基硫甲基；苯基硫甲基、萘基硫 1262076 五、發明說明（4) 甲基等之C6-C]G芳基硫甲基；2 -甲烷磺醯基乙基、2_三氟 甲烷磺醯基乙基等之可經鹵素取代之C! -C4烷基擴醯基C!-匕低級烷基；2 -苄磺醯基乙基、2 -甲苯磺醯基乙基等之 。芳基磺醯基Ci-G烷基、甲醯氧基甲基、乙醯氧基 甲基、丙醯氧基甲基、丁醯氧基甲基、三甲基乙醯氧基甲 基、戊醯氧基甲基、異戊醯氧基甲基、己醯氧基甲基、1-甲醯氧基乙基、1-乙醯氧基乙基、1-丙醯氧基乙基、1-丁 醯氧基乙基、1-三甲基乙醯氧基乙基、1-戊醯氧基乙基、 1- 異戊醯氧基乙基、1-己醯氧基乙基、2 -甲醯氧基乙基、 2- 乙醯氧基乙基、2-丙醯氧基乙基、2-丁醯氧基乙基、2-三甲基乙醯氧基乙基、2-戊醯氧基乙基、2-異戊醯氧基乙 基、2 -己醯氧基乙基、1-甲醯氧基丙基、1-乙醯氧基丙基 、1-丙醯氧基丙基、1-丁醯氧基丙基、1-三甲基乙醯氧基 丙基、1-戊醯氧基丙基、1-異戊醯氧基丙基、1-己醯氧基 丙基、1-乙醯氧基丁基、1-丙醯氧基丁基、1-丁醯氧基丁 基、1-三甲基乙醯氧基丁基、1-乙醯氧基戊基、1-丙醯氧 基戊基、1· 丁醯氧基戊基、1-三甲基乙醯氧基戊基、1-三 甲基乙醯氧基己基等之Ci-q脂族醯氧基烷基；環戊 羰氧基甲基、環己羰氧基甲基、1-環戊羰氧基乙基、1-環 己碳氧基乙基、1-環戊羰氧基丙基、1-環己鑛氧基丙基、 1-環戊羰氧基丁基、1-環己羰氧基丁基等之C5-C6環烷羰 氧基（VC4烷基；苄醯氧基甲基等之c6-C1Q芳羰氧基CVC4 院基；甲氧羰氧基甲基、1-(甲氧羯氧基）乙基、1-(甲氧 1262076 五、發明說明（8) 3，7 5 8，5 0 6號、比利時專利 6 3 9 , 3 8 6號、美國專利 3，163,645號之記載，可爲乙醯D坐胺（Acetazolamide)、美 沙作賴彌（M e t h a ζ ο 1 a m i d e )、艾叟作賴彌（E t h ο X ζ ο 1 a mi d e ) 、 庫羅凡那彌（Clofenamide)、 戴克羅范彌 (Dichlophenamide)、代蘇弗賴彌（Disuflamide)、曼弗盧 賽（Me fr us ide)、克羅沙力動（Chlorthalidone)、奎內沙 卓（Quinethazone)、弗樂謝麥（Furosemide)、克羅帕明 (Clopamide)、趣帕明（Tripamide)、印達帕明 (Indapamide)、克羅雷克松羅（Clorexolone)、麥托拉卓 (Metolazone)、賽帕明（Xipamide)、布曼塔寧 (Bumetanide)、派瑞塔寧（Piretanide)、X-54 等之磺胺系 化合物；氫氯噻哄（Hydrochlorothiazide)、甲基氯噻阱 (Methylclothiazide) 、 ； 氫 氯 噻 哄 (Benzylhydrochlorothi azide) 、 三 氯 噻 畊 (Trichloromethiazide)、環戊噻畊（Cyclopenthiazide) 、聚噻哄（Polythiazide)、乙噻哄（Ethiazide)、環噻哄 (Cyclothiazide)、苄氟噻畊（Bendroflumethiazide)、氫 氟噻哄（Hydroflumethiazide)等之塵哄（Thiazide)系化合 物；艾沙克尼克酸（E t h a c r y n i c A c i d )、堤耶尼利克酸 (Tienilic Acid)、印達庫理農（Indacrinone)、奎卡貝特 (Quincarbate)%之本氧基乙酸系化合物，二麥業林 (Trimyerene);阿米羅賴德（Amiloride);螺諾內酯 (Spironolactone);卡瑞若耶鉀（P〇1:assium Canrenoate) -10- 1262076 五、發明說明（9) ;投拉賽彌（Torase.mide) ; MK- 447 ;托三諾克斯鈉 (Traxanox Sodium)，較佳爲噻哄（Thiazide)系化合物， 更佳爲氫氯噻哄（Hydrochlorothiazide)。 以下爲利尿劑代表之平面構造式。 h3c N-N XN-NI 1L I ii CHsCOHN〆、02NH2 CHsCOn/^s/^SO^ 乙醯唑胺 美沙作賴彌

Cl c2H5〇

-N

so2nh2 H2N〇2Sx/^s^：>^S〇2NH2 艾叟作賴彌 庫羅凡那彌 - CI。丨丫、 α 丫、^⑶3 吵〇23/^^^\3〇2_2 H2NQ2s/kvVsvc：:：：；：：：：>lXxS02NH2 載克羅范彌 代蘇弗賴彌 11 1262076 五、發明說明（1〇 Cl. CH,

H2N〇2s//^'^：；：>^S〇2N

H,C 曼弗盧賽 〇 Cl h2no2s 〇 hn OH克羅沙力動 ,c2h5

一 NH h2no2s 〇

Cl NHCH2 、0 奎內沙卓 H2N〇2S 一

XOOH 弗樂謝麥

CI h2no2s h3c' ^^-CONHN7 h3ct 克羅帕明 1262076

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1262076 五、發明說明（15)

-17- 1262076 五、發明說明（16)

KOOC

◦ ·| \ Na 、八 Cl 托三諾克斯鈉 氫氯塞吉（Hydrochlorothiazide)的化學名爲6 -氯- 3,4-二氫-2H - 1，2，4 -苯并噻二畊基-7 -磺醯胺1，1 -二氧化物， 本發明之氫氯_哄（Hydrochlorothiazide)包含其藥理上 -18- 1262076 五、發明說明（1 7 ) 容許鹽，其鹽爲氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽 等之鹵化氫酸鹽；硝酸鹽；過氯酸鹽；硫酸鹽；磷酸鹽、 甲烷磺醯酸鹽、三氟甲烷磺醯酸鹽、乙烷磺醯酸鹽等之可 經鹵素取代之烷磺醯酸鹽；苯磺醯酸鹽、對甲苯磺 醯酸鹽等之可經Cl_c4烷基取代之c6-c1()芳基磺醯酸鹽； 乙酸、蘋果酸、順丁烯二酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、酒 石酸鹽、草酸鹽、反丁烯二酸鹽等之脂肪酸鹽；或 甘胺酸、賴胺酸、精胺酸、鳥胺酸、麩醯胺酸、天冬醯胺 酸等之氨基酸，較佳爲鹽酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽 ，特佳爲鹽酸鹽。 又上述化合物具有不對稱碳原子時，本發明之利尿劑亦 包含光學異構物及彼等之異構物的混合物。更包含上述化 合物之水合物。 本發明中，可選擇1或2種以上之利尿劑，但較佳選擇 1種利尿劑，與CS- 866等之特定血管收縮素II受體拮抗 劑組合使用。 本發明之醫藥組成物較佳態樣爲 (1 )有效成分之利尿劑爲磺醯胺系化合物、苯氧基乙酸系 化合物或噻哄（Th i a z 1 d e )系化合物之醫藥組成物， (2)有效成分之利尿劑爲塵Π井（Thiazide)系化合物之醫藥 組成物， (3 )有效成分之利尿劑爲選自氫氯噻哄 (H y d r 〇 c h 1 〇 r 〇 t h i a z i d e )藥劑之醫藥組成物，及 -19- 1262076 五、發明說明（18) (4)有效成分之利尿劑爲氫氯噻阱（Hydrochlorothiazide) 之醫藥組成物。 [產業上可利用性] 含有本發明之CS-866等之血管收縮素Π受體拮抗劑與 1種或2種以上之利尿劑爲有效成分的醫藥組成物具有優 良之降血壓作用，毒性亦弱，因此有效做爲醫藥[較佳爲 高血壓症、心臟疾病（狹心症、心功能不全、心臟肥大）、 血管障礙（動脈硬化症、PTCA後再狹窄、末梢性循環障礙） 、腎臟疾病（糖尿病性腎症、腎小球體腎炎、腎硬化症）之 預防或治療劑（特別爲治療劑），更佳爲高血壓症或心臟疾 病之預防或治療劑（特別爲治療劑），特佳爲高血壓症預防 或治療劑（特別爲治療劑）]。又上述醫藥較佳爲溫血動物 用，更佳用於人。 根據本發明，CS- 866等之血管收縮素11受體拮抗劑與 利尿劑組合，較彼等各單劑使用，具有優良效果。又即使 2系統藥劑皆不存在體內，亦具有此種效果。即爲即使2 系統藥劑未在同時具有程度以上之血中濃度，亦具有效果 。根據推測，本發明所使用之2系統藥劑共同送入生體內 而到達受體時，造成進入生體內的「開關」之作用，因此 ，連著投予後的經過時間，即使在其血中濃度已未顯示作 用，但實際上已進入「開關」，使具有另一系統之物質達 到高血壓預防或治療效果。此狀態中，在投予其他系統之 藥劑時，同時加上具有其藥劑之高血壓預防或治療效果， -20 - 1262076 五、發明說明（19) 與先投予之藥劑效果結合，可得優良之效果。當然，臨床 上同時投予兩系統之藥劑廉價，所以CS - 866等之血管收 縮素11受體拮抗劑與利尿劑可以配合劑之型態投予。製 藥技術上，不適宜物理性同時混合兩藥劑者時，亦可同時 投予各單劑。再者，綜合上述，即使未同時投予2系統藥 劑亦可產生優良之效果，因此亦可以適當間隔前後投予各 單劑。爲了達成由此2系統藥劑所造成之優良效果，容許 的2系統藥劑之投予間隔最大限度可經臨床上或動物試驗 予以確認。 本發明中所使用之CS- 866等特定血管收縮素II受體拮 抗劑與利尿劑之投予路徑爲一般經口投予。因此，2系統 之藥劑可調製爲單獨個別單位投予之型態或物理性混合爲 1個單位投予之型態。如此之單位投予型態可爲散劑、顆 粒劑、錠劑、膠囊劑等，其本身、適宜之藥理容許鹽、酯 等與賦形劑、稀釋劑等混合，經如下所示之一般製劑技術 ，可調製而成。 即上述製劑使用賦形劑（如乳糖、白糖、葡萄糖、甘露 糖醇、山梨糖醇等之糖衍生物；玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、 α澱粉、糊精等之澱粉衍生物；結晶纖維素等之纖維素衍 生物；阿拉伯膠；葡聚糖；支鏈澱粉等之有機系賦形劑； 及輕質無水矽酸、合成矽酸鋁、矽酸鈣、偏矽酸鋁酸鎂等 之矽酸鹽衍生物；磷酸氫鈣等之磷酸鹽；碳酸鈣之碳酸鹽 ;硫酸鈣等之硫酸鹽等之無機系賦形劑。）、潤滑劑（如硬 -21 - 1262076 五、發明說明（2〇) 脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂等之硬脂酸金屬鹽；滑石；蜂 蠟、膠蠟等之蠟類；硼酸；己二酸；硫酸鈉等之硫酸鹽； 甘油；反丁烯二酸；苯甲酸鈉；DL白氨酸；月桂硫酸鈉、 月桂硫酸鎂等之月桂硫酸鹽；無水矽酸、矽酸水合物等之 矽酸類；及上述澱粉衍生物。）、結合劑（如羥丙基纖維素 、羥丙甲基纖維素、聚乙烯吡咯酮、巨膠（macrogol)及上 述賦形劑列舉之化合物。）、崩壞劑（如低取代之羥丙基纖 維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、內部交聯羧甲基 纖維素鈉等之纖維素衍生物；羧甲基澱粉、羧甲基澱粉鈉 、交聯聚乙烯吡咯酮等之化學修飾之澱粉•纖維素類；上 述澱粉衍生物）、乳化劑（如皂土、蜂蠟等之膠性黏土；氫 氧化鎂、氫氧化鋁等之金屬氫氧化物；月桂硫酸鈉、硬脂 酸鈣等之陰離子界面活性劑；氯化苄烷銨等之陽性界面活 性劑；及聚氧伸乙基烷醚、聚氧伸乙基山梨糖醇脂肪酸酯 、蔗糖脂肪酸酯等之非離子界面活性劑。）、安定劑（如甲 基石蟻、丙基石鱲等之對經基苯甲酸酯類；氯丁醇、平醇 、苯乙醇等之醇類；氯化苄烷銨；酚、甲酚等之酚類；乙 基永硫代水楊酸鈉；去氫乙酸；及山梨糖酸。）、橋味齊[J ( 如一般使用之甜味料、酸味料、香料等。）、稀釋劑等之 添加劑以習知方法製造。 本發明中所使用之CS- 866等特定血管收縮素π受體拮 抗劑與利尿劑之投予量與投予比例，視各藥劑之活性、患 者症狀、年齡、體重等之各種條件可大幅改變，一般而言 -22- 1262076 五、發明說明（21) ’ Μ成人之用里（mg樂里/次）爲各約〇.5-l〇〇〇mg(適宜爲 l-100mg)及約 0.05 - 1 500mg(適宜爲 5- 3 00mg)，視症狀投 予1日1次至數次。 此等2系統之藥劑投予量的比率亦可大幅變動，但一般 而言，CS - 866等特定血管收縮素I I受體拮抗劑與利尿劑 之投予比例，以重量比可爲1: 200至200: 1之範圍內。 本發明中CS- 866等特定血管收縮素受體拮抗劑與利 尿劑可各依上述投予量各自同時投予，或個別不同時投予 〇 [爲實施本發明之最佳態樣] 以下列舉實施例及製劑例更詳細說明本發明，但本發明 之範圍不限於此等。 (實施例1 ) CS-866與氫氯噻哄（Hydrochlorothiazide)倂用之降壓作用 通 28 隻 20 周齡雄性 SHR(Spontaneously hypertensive r a t，SPF級，生產源：（株）星野試驗動物飼育所：高血壓 自發症鼠）實施血壓測定用電信測量發送機（TA11PA-C40、 DATA SCIENCES. Inc·)之埋入手術。帶手術回復後，自24

週齡開始監視血壓，對任一隻動物接連7日（1日1次）經 口探子（probe)投予0 · 5%羧甲基纖維素溶液（CMC)水溶液 (2mL/kg)。由投予0.5% CMC水溶液起之第5天與第6天 之測定値爲基準，將相同血壓之動物分爲4群（各群7隻） ，自25週齢起，接連14天（1日1次）經口投予〇 . 5% CMC -23- 1262076 五、發明說明（22) 水溶液（2mL/kg :控制群）或受驗物質懸浮於0 . 5% CMC水 溶液之液體（2mL/kg)。測定投予前日、投予後7日、投予 後1 4日之血壓。各群之構成與受驗物質之投予及血壓測 定値（各測定日的24小時平均血壓土標準差）各如表1、表 2所示。 且受驗物質各爲氫氯噻畊（HCTZ)、CS- 866、HCTZ與CS-866倂用，HCTZ以 0.5% CMC水溶液調製爲終濃度 l〇mg/2mL之懸浮液，CS- 866以0 . 5% CMC水溶液調製爲終 濃度lmg/2mL之懸浮液，HCTZ與CS- 866倂用以〇 . 5% CMC 水溶液調製爲終濃度[lOmg(HCTZ) + lmg(CS- 866 ) / 2mL]之 懸浮液。 表1 各群之構成與受驗物質之投予 群1 控制群 :0.5% CMC水溶液 群2 HCTZ投予群 :HCTZ(1Omg/kg) 群3 CS-866投予群 :CS-866(lmg/kg) 群4 倂用群 ：HCTZ(10mg/kg) + CS- 866(lmg/kg) 表2 血壓測定値 群1 群2 群3 群4 投予前曰 167±6 165 士 6 167 士 6 165 士 4 投予後7曰 163 士 6 152 士 6 147 土 4 132 士 4 投予後14曰 166 士 7 156±6 148 士 4 134 士 4 如表2所示’ HCTZ與CS- 866倂用投予（群4)較各單劑 ί又予（群2或群3 )具有較優良之降壓效果。 -24- 1262076 五、發明說明（23) (製劑例1 ) 錠齊tj _ 10.Omg 1 2 . 5 m g 275.5mg 5 0.Omg 2 . Omg 計 35Omg_ 將上述處方之粉末混合，以打錠劑打錠，做成1錠 3 5 0 m g之銳劑。此錠劑視需要可加上糖衣。 CS-866 氫氯噻阱 乳糖 玉米澱粉 硬脂酸鎂 - 25-

Claims (1)

1262076 t、申請專利範圍 第90128798號「高血壓症治療用之醫藥[1Γ庇，Γ：Γ#1%案 f : (2〇ί)5率1:2月]5日修正） . 丨 申請專利範圍： 1. 一種高血壓症治療用之醫藥組成物，其係含有選自具有 一般式（I ) h3c

之化合物、其藥理上容許鹽、其藥理上容許酯或其藥理 上容許酯之藥理上容許鹽之血管收縮素I I受體拮抗劑 與氫氯噻阱（hydrochloro thiazide)利尿劑爲有效成分 者。 2 .如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中血管收縮素 II受體拮抗劑爲具有一般式（I)之化合物或其藥理上容 許酯。 3 .如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中血管收縮素 1262076 六、申請專利範圍 I I受體拮抗劑爲具有一般式（I )之化合物之藥理上容許 酯。 4 .如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中血管收縮素 II受體拮抗劑爲具有一般式（I)之化合物之三甲基乙醯 氧基甲酯、酞酯或（5-甲基-2-酮基-1,3-二氧戊環-4-基） 甲酯。 5 ·如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中血管收縮素 Π受體拮抗劑爲具有一般式（I)之化合物之（5-甲基-2_ 酮基-1,3 -二氧戊環-4-基）甲酯。