WO2002041890A1 - Compositions medicinales - Google Patents

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WO2002041890A1
WO2002041890A1 PCT/JP2001/010095 JP0110095W WO0241890A1 WO 2002041890 A1 WO2002041890 A1 WO 2002041890A1 JP 0110095 W JP0110095 W JP 0110095W WO 0241890 A1 WO0241890 A1 WO 0241890A1
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WO
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compound
pharmaceutical composition
pharmacologically acceptable
angiotensin
receptor antagonist
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PCT/JP2001/010095
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Toshio Sada
Makoto Mizuno
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Sankyo Company, Limited
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition comprising a specific angiotensin II receptor antagonist and one or more diuretics as active ingredients (particularly, a pharmaceutical composition for preventing or treating hypertension).
  • a pharmaceutical composition for preventing or treating hypertension Use of a specific angiotensin II receptor antagonist and one or more diuretics for the manufacture of a pharmaceutical composition (particularly a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of hypertension);
  • the present inventors have conducted various studies in view of the importance of prevention and treatment of hypertension, and as a result, have found that a specific angiotensin II receptor antagonist such as CS_866 and one or two
  • a specific angiotensin II receptor antagonist such as CS_866 and one or two
  • the composition containing the above diuretic has an excellent blood pressure lowering effect and is useful as a preventive and / or therapeutic agent for hypertension I came to find.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a specific angiotensin II receptor antagonist and one or more diuretics as active ingredients (particularly for the prevention or treatment of hypertension.
  • Pharmaceutical composition a specific angiotensin II receptor antagonist and one or more diuretics for manufacturing a pharmaceutical composition (particularly, a pharmaceutical composition for preventing or treating hypertension).
  • Prevent disease especially hypertension
  • a warm-blooded animal especially humans
  • an effective amount of a specific angiotensin II receptor antagonist and one or more diuretics used.
  • Therapeutic methods especially, therapeutic methods
  • ' pharmaceutical composition comprising a specific angiotensin II receptor antagonist and one or more diuretics as active ingredients (particularly for the prevention or treatment of hypertension.
  • Pharmaceutical composition a specific angiotensin II receptor antagonist and one or more diuretics for
  • the active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention has the general formula (I)
  • An angiotensin II receptor antagonist selected from the group consisting of a compound having the formula: a pharmacologically acceptable salt thereof, a pharmacologically acceptable ester thereof or a pharmacologically acceptable salt of the pharmacologically acceptable ester thereof.
  • Drug and one or more diuretics are included in the group consisting of a compound having the formula: a pharmacologically acceptable salt thereof, a pharmacologically acceptable ester thereof or a pharmacologically acceptable salt of the pharmacologically acceptable ester thereof. Drug and one or more diuretics.
  • compound (I) and salts thereof are known compounds, and are described in, for example, JP-A-5-78328, etc.
  • the chemical name of compound (I) is 4- (1-hydroxy) 1-Methynoleethyl) 1 2 _Propinole 1- [2 '-(1H-tetrazole-1-'5-yl) bihu-ru-41-ylmethyl] imidazol-mono-1-5-aminophenol.
  • the “pharmacologically acceptable salt” of the compound (I) which is the active ingredient of the present invention includes, for example, sodium salt, potassium salt ', lithium metal salt such as lithium salt, calcium salt, Alkaline earth metal salts such as magnesium salts, aluminum salts, iron salts, zinc salts, copper salts, nickel salts, metal salts such as cobalt salts; or ammonium salts, t-octylamine salts, dibenzylamine salts, morpholine salts, dalcosamine salts , Phenylglycine alkyl ester salts, ethylenediamine salts, N-methyldalkamine salts, guadin salts, getylamine salts, triethylamine salts, dicyclohexylamine salts, N, N'-dibenzylethylenediamine salts, Black mouth pro-force salt, procaine salt, diethanolamine salt, N-benzyl-phenethylamine salt, piperazine
  • the “pharmacologically acceptable ester J” of the compound (I) which is the active ingredient of the present invention is a compound in which the carboxylic acid moiety of the compound (I) is esterified, and the group forming the ester is Organisms like hydrolysis in vivo A group that can be cleaved by biological methods, such as methoxymethyl, 1-toxityl, 1-methyl-1-methoxytoxyl, 1- (isopropoxy) ethyl, 2-methoxethyl, 2-ethoxytoxyl, and 11-dimethyloxy.
  • C—C 4 alkoxy C 1 C 4 alkyl groups such as 1-methoxymethyl, ethoxymethyl, propoxymethyl, isopropoxymethyl, butoxymethyl, t-butoxymethinole, C 1 C, such as 2-methoxyethoxymethyl 4- alkoxylation
  • C _ C 4 alkylsulfoel CG 4 lower alkyl group which may be substituted with a nodogen such as arylthiomethyl group, 2-methanesulfonyl ethynole, 2-trifluoromethanesnorethone / reethynole C 6 — C like benzenesnorefoni / reethyl, 2_toluenesnorefoni / leetinore.
  • a nodogen such as arylthiomethyl group, 2-methanesulfonyl ethynole, 2-trifluoromethanesnorethone / reethynole C 6 — C like benzenesnorefoni / reethyl, 2_toluenesnorefoni / leetinore.
  • Aryls lephonyl C x- C 4 alkyl group formyloxymethyl, acetoxymethinole, propionyloxymethyl, butyryloxymethyl, pivaloneoleoxymethyl, valeryloxymethyl, isovaleryloxymethyl, hexanoy Roxymethyl, 1-formyloxyshetchyl, 1-acetoxichechnole, 1 propione / reoxyechinole, 1 petyryloxixyl, 1 piva-mouth inolexichechinole, 1—valerinole cychetil, 1-iso Valerinolexyethyl, 1-xanois-leoxy-shetyl, 2-formyloxyxetil, 2-acetox-echinole, 2-p Mouth pioninoleoxyethyl, 2 butylinolexicechile, 2 pivaloyloxiechinole, 2 — valery roxechinole, 2 — isoparelyloxe
  • It may be a phthalidyl group which may be substituted by 1 C 4 alkoxy, preferably a bivaloyloxymethyl group, a phthalidyl group or (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-14-yl) A methyl group, and more preferably, a (5-methyl-12-oxo_1,31-dioxolen-14-yl) methyl group.
  • the “pharmacologically acceptable salt of a pharmacologically acceptable ester” of the compound (I) which is the active ingredient of the present invention is a pharmacologically acceptable salt of the above “pharmacologically acceptable ester”, for example, , Hydrofluorides, hydrochlorides, hydrobromides, hydrohalides such as hydroiodide; nitrates; perchlorates; sulfates; phosphates; methanesulfonates; C i-C 4 alkane sulfonates which may be substituted with halogen such as methanesulfonate and ethanesulfonate; benzenesulfonate, p-toluenesulfone C 6 — which may be substituted by C i —C 4 alkyl, such as an acid salt.
  • Li one Rusuruhon salts; acetic, malic acid, fumaric acid salts, succinic acid salts, Kuen, tartrate, oxalate, One c 6 fatty acid salts such as maleate; or glycine salts, lysine salts, It can be an amino acid salt such as an arginine salt, an oretin salt, a glutamate salt, an aspartate salt, preferably a hydrochloride, a nitrate, a sulfate or a phosphate, and particularly preferably 'is a hydrochloride.
  • the angiotensin II receptor antagonist which is an active ingredient of the present invention is preferably a compound (I) or a pharmacologically acceptable ester thereof, and more preferably a pharmacologically acceptable compound of the compound (I). And more preferably a bivaloyloxymethyl ester, a phthalidyl ester or a (5-methyl-2-oxo-11,31-dioxolen-14-yl) methyl ester of the compound (I), Most preferably, (5-methyl-1-oxo-1, 3-dioxolen-4-yl) methyl 4 _ (1 -hydroxyl 1 -methylethyl) _ 2 -propyl 1 11 [2 '1 (1 H-tetrazol-5-yl) biphenyl-1-ylmethyl] imidazo-l-5-carboxylate (CS-866).
  • the compound (I) or the like, which is an active ingredient of the present invention can absorb water or an organic solvent and become a hydrate or a solvate, which are also included in the present invention.
  • the diuretic which is the other active ingredient of the present invention is a known compound, for example, US Pat. No. 2,554,816, US Pat. No. 2,980,679, US Pat. No. 783,241, British Patent No. 795, 174, J. Chem. Soc., 112 (192), U.S. Pat. No. 2,835, 702 No., UK Patent 851,287, US Patent 3,356,692, US Patent 3,055,904, US Patent 2,976,28 No. 9, U.S. Pat. No. 3,058,882, Helv.
  • Thiazide compounds such as (Hydroflumethiazide); ethacrynic acid
  • hydrochlorothiazide 6-chloro-3,4-dihydro 2H-1,2,4-benzothiadiazine-1 7-sulfonamide 1,1 dioxide.
  • Pharmacologically acceptable salts include, for example, hydrohalides such as hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide; nitrates; Acid salts; sulfates; phosphates; C 1 -C 4 alkane sulfonates which may be substituted with halogens such as methanesulfonate, trifluoromethanesulfonate, ethanesulfonate; benzenesulfonate; p-Toluenesulfonate, such as di-toluene sulfonate, which may be substituted with alkyl C 6 -C 10 arylsulfonate; acetic acid, malic acid, fumarate, succinate, citrate, tartrate , Salt
  • the diuretic of the present invention also includes optical isomers and a mixture of these isomers.
  • Hydrates are also included.
  • one or more diuretics are selected.
  • one diuretic is selected from diuretics, and a specific angiotensin II receptor antagonist such as CS-866 is used. Used in combination.
  • a pharmaceutical composition wherein the active ingredient diuretic is a sulfonamide compound, a fuunoxyacetic acid compound or a thiazide compound;
  • the diuretic of the active ingredient is composed of hydroclothiazide, methiclothiazide, benzylhydroclothiazide, triclonoremethiazide, cyclopent thiazide, polythiazide, ethiazide, cyclothiazide, bend mouth flumethazide, and hydroflumethizide group.
  • a pharmaceutical composition which is a drug selected from
  • the pharmaceutical composition of the present invention containing a specific angiotensin II receptor antagonist such as CS-866 and one or more diuretics as active ingredients has an excellent blood pressure lowering effect, Because of low toxicity, medicine [preferably, hypertension, heart disease (angina, heart failure, cardiac hypertrophy), vascular disorder (arteriosclerosis, restenosis after PTCA, peripheral circulatory disorder), kidney disease (diabetic)
  • a prophylactic or therapeutic agent especially a therapeutic agent for nephropathy, glomerulonephritis, renal sclerosis
  • a prophylactic or therapeutic agent especially a therapeutic agent for hypertension or heart disease
  • it is useful as a prophylactic or therapeutic agent (particularly, a therapeutic agent) for hypertension
  • the above medicine is preferably for a warm-blooded animal, and more preferably Some are for humans.
  • a specific angiotensin II receptor antagonist such as CS-866 and a diuretic have excellent effects as compared with each single agent due to their combination and use. Is shown.
  • such an effect can be obtained even when two drugs are not necessarily present in the body at the same time. That is, the effect is exhibited even when the two drugs do not have a certain level of blood concentration at the same time.
  • angiotensin II receptor antagonists such as CS-866 and diuretics may be administered in combination.
  • the administration route of the specific angiotensin II receptor antagonist such as CS-866 and the diuretic used in the present invention is generally an oral route. Therefore, the two types of drugs can be used alone and in separate unit dosage forms, Can be mixed and physically prepared in one unit dosage form.
  • Such unit dosage forms can be, for example, powders, granules, tablets, capsules and the like, and as such, may contain appropriate pharmacologically acceptable salts, esters and the like as excipients, diluents and the like. It can be mixed and prepared by ordinary formulation techniques as shown below.
  • the above-mentioned preparation contains excipients (for example, sugar derivatives such as lactose, sucrose, glucose, mannitol, and sorbitol; starch derivatives such as corn starch, starch, starch and dextrin; crystals).
  • excipients for example, sugar derivatives such as lactose, sucrose, glucose, mannitol, and sorbitol; starch derivatives such as corn starch, starch, starch and dextrin; crystals).
  • Cellulose derivatives such as cellulose; gum arabic; dextran; organic excipients such as pullulan; and silicic acids such as light silicic anhydride, synthetic aluminum silicate, calcium silicate, and magnesium metasilicate silicate Inorganic excipients such as a salt derivative; a phosphate such as calcium hydrogen phosphate; a carbonate such as calcium carbonate; a sulfate such as calcium sulfate; and a lubricant (eg, stearic acid) Metal stearate, such as calcium stearate, magnesium stearate; talc Waxes such as beeswax and gay; boric acid; adipic acid; sulfates such as sodium sulfate; glycol; fumaric acid; sodium benzoate; DL leucine; sodium lauryl sulfate; magnesium lauryl sulfate Lauryl sulfates such as silicic acid anhydrides and silicic acids such as
  • Emulsifiers eg, colloidal clays such as bentonite and veegum; metal hydroxides such as magnesium hydroxide and aluminum hydroxide; anionic surfactants such as sodium lauryl sulfate and calcium stearate; chlorides) Cation surfactants such as benzalcoyum; and nonionic surfactants such as polyoxyethylene alkyl ether, boroxyethylene sorbitan fatty acid ester, and sucrose fatty acid ester.
  • colloidal clays such as bentonite and veegum
  • metal hydroxides such as magnesium hydroxide and aluminum hydroxide
  • anionic surfactants such as sodium lauryl sulfate and calcium stearate
  • Cation surfactants such as benzalcoyum
  • nonionic surfactants such as polyoxyethylene alkyl ether, boroxyethylene sorbitan fatty acid ester, and sucrose fatty acid ester.
  • Agents for example, paraoxybenzoic acid esters such as methylparaben and propylparaben; alcohols such as chlorobutanol, benzyl alcohol, and phenylethyl alcohol; benzanolec-dimethyl chloride; phenols such as phenolic and cresonole) Thimerosal; dehydroacetic acid; and sol and boric acid.
  • flavoring agents for example, commonly used sweeteners, acidulants, flavors and the like. It is manufactured by a well-known method using additives such as a diluent.
  • the dosage and the administration ratio of the specific angiotensin II receptor antagonist such as CS-866 used in the present invention and the diuretic may vary depending on the activity of each drug, the symptoms, age, weight, etc. of the patient. Generally speaking, their dose per adult (mg dose / dose) can be about 0.5—l OOO mg (preferably, mg) and about 0.05-150 mg (preferably 5-300 mg), and is administered once or several times a day depending on the symptoms.
  • the dose ratios for these two drugs can also vary widely, but generally speaking, the dose of a particular angiotensin II receptor antagonist such as CS-866 and a diuretic
  • the ratio is by weight, 1: 200 to 200: 1 May be within the range.
  • the specific angiotensin II receptor antagonist such as CS-866 and the diuretic are administered at the same doses as described above, or separately at different times.
  • CMC Rubixymethylcellulose
  • the animals are divided into four groups (seven in each group) based on the measured values so that the blood pressure is uniform. From the age of 25 weeks, 0.5% CMC aqueous solution (2 mL / kg: control group) or the test substance is used. 0.5.
  • the liquid (2 mL / kg) suspended in the / oCMC aqueous solution was orally administered for 14 consecutive days (once daily) for 1 day before administration, 7 days after administration, and 1 day after administration.
  • the blood pressure was measured on day 4.
  • the group composition, the administration of the test substance, and the measured values of the blood pressure (24-hour mean blood pressure standard error on each measurement day) are shown in Tables 1 and 2, respectively.
  • the test substances consisted of hydrochlorthiazide (HCT Z), CS-866, and H ⁇ C ⁇ and ⁇ 3-866, respectively, and HCT Z was the final concentration.
  • HCT Z hydrochlorthiazide
  • CS-866 hydrochlorthiazide
  • H ⁇ C ⁇ and ⁇ 3-866 HCT Z was the final concentration.
  • 0.5. / o Prepared using an aqueous CMC solution, ⁇ 10 and ⁇ 3-866 were combined with a suspension with a final concentration of [10 mg (HCT Z) + lmg (CS-866)] / 2 mL. It was prepared by using a 0.5% CMC aqueous solution.
  • HCTZ administration group HC T Z (10mg / kg)
  • Tablets These tablets can be sugar-coated, if necessary.

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Description

明細書 医薬組成物
[技術分野]
本発明は、 特定のアンジォテンシン I I受容体拮抗剤と 1種又は 2種以 上の利尿剤を有効成分として含有する医薬組成物 （特に、 高血圧症の予 防又は治療のための医薬組成物） 、 医薬組成物 （特に、 高血圧症の予防 又は治療のための医薬組成物） を製造するための特定のアンジォテンシ ン I I受容体拮抗剤と 1種又は 2種以上の利尿剤の使用、 特定のアンジォ テンシン I I受容体拮抗剤と 1種又は 2種以上の利尿剤の有効量を温血 動物 （特に、 ヒ ト） に投与する疾病 （特に、 高血圧症） の予防又は治療 方法 （特に、 治療方法） に関する。
[背景技術]
高血圧症の予防又は治療 （特に、 治療） を目的として、 アンジォテン シン I I受容体拮抗剤と利尿剤を併用した例は、 過去にも知られており 例えば、 W O 8 9 / 6 2 3 3号、 特開平 3 - 2 7 3 6 2号等に記載され ている。
しかしながら、 C S— 8 6 6等の特定のアンジォテンシン I I受容体 拮抗剤と利尿剤とを併用した例については知られていない。
[発明の開示]
本発明者等は、 高血圧症の予防と治療の重要性にかんがみて、 種々研 究を重ねた結果、 C S _ 8 6 6等の特定のアンジォテンシン I I受容体 拮抗剤と 1種又は 2種以上の利尿剤を含有する組成物が優れた血圧降 下作用を有し、 高血圧症の予防又は/及び治療薬として有用であること を見い出すに至った。
本発明は、 本発明は、 特定のアンジォテンシン I I受容体拮抗剤と 1種 又は 2種以上の利尿剤を有効成分として含有する医薬組成物 （特に、 高 血圧症の予防又は治療のための医薬組成物） 、 医薬組成物 （特に、 高血 圧症の予防又は治療のための医薬組成物） を製造するための特定のアン ジォテンシン I I受容体拮抗剤と 1種又は 2種以上の利尿剤の使用、 特定 のアンジォテンシン I I受容体拮抗剤と 1種又は 2種以上の利尿剤の有 効量を温血動物 （特に、 ヒ ト） に投与する疾病 （特に、 高血圧症） の予 防又は治療方法 （特に、 治療方法）、 特定のアンジォテンシン I I受容体 拮抗剤と 1種又は 2種以上の利尿剤を同時又は時間を変えて投与する ための医薬組成物 （特に、 高血圧症の予防又は治療のための組成物） を 提供する。 '
本発明の医薬組成物の有効成分は、 一般式 （I)
(D
Figure imgf000004_0001
を有する化合物、 その薬理上許容される塩、 その薬理上許容されるエス テル又はその薬理上許容されるエステルの薬理上許容される塩からな る群から選択されるアンジォテンシン I I受容体拮抗剤と 1種又は 2種 以上の利尿剤から成る。
上記化合物 （I) 、 その塩等は、 公知化合物であり、 例えば、 特開平 5 - 7 8 3 2 8号公報等に記載され、 化合物 （I) の化学名は、 4 - ( 1 ーヒ ドロキシ一 1 ーメチノレエチル） 一 2 _プロピノレー 1— [ 2 ' - ( 1 H—テトラゾール一' 5—ィル） ビフエ-ルー 4一ィルメチル] イミダ ゾ一ノレ一 5—力ノレボン酸である。
本発明の有効成分である化合物 （I ) の 「薬理上許容される塩」 は、 例えば、 ナトリ ゥム塩、 力リ ゥム塩'、 リチウム塩のようなアル力リ金属 塩、 カルシウム塩、 マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、 アル ミニゥム塩、 鉄塩、 亜鉛塩、 銅塩、 ニッケル塩、 コバルト塩等の金属塩 ； 又はアンモニゥム塩、 tーォクチルァミン塩、 ジベンジルァミン塩、 モルホリン塩、 ダルコサミン塩、 フエニルグリシンアルキルエステル塩 、 エチレンジァミン塩、 N—メチルダルカミン塩、 グァ-ジン塩、 ジェ チルァミン塩、 ト リェチルァミン塩、 ジシクロへキシルァミ ン塩、 N , N ' —ジベンジルエチレンジァミン塩、 クロ口プロ力イン塩、 プロカイ ン塩、 ジエタノールアミン塩、 N—ベンジルーフエネチルァミン塩、 ピ ペラジン塩、 テ トラメチルアンモユウム塩、 トリス （ヒ ドロキシメチル ) ァミノメタン塩のようなアミン塩であり得、 好適には、 アルカリ金属 塩であり、 特に好適には、 ナトリ ウム塩である。
本発明の有効成分である化合物 （I) の 「薬理上許容され得るエステ ル J は、 化合物 （I) が有するカルボン酸部分がエステル化されたもの であって、 該エステルを形成する基は、 生体内で加水分解のような生物 学的方法により開裂し得る基であり、 例えば、 メ トキシメチル、 1 トキシェチル、 1一メチル— 1—メ トキシェチル、 1 一 （イソプロポキ シ） ェチル、 2—メ トキシェチル、 2—ェ トキシェチル、 1 1 ージメ チルー 1ーメ トキシメチル、 ェ トキシメチル、 プロポキシメチル、 ィソ プロポキシメチル、 ブトキシメチル、 t一ブトキシメチノレのような C — C 4アルコキシ C 一 C 4アルキル基、 2—メ トキシェトキシメチルのよ うな C 一 C 4アルコキシ化 一 C 4アルコキシ — C 4アルキル基、 フエノキシメチルのような C 6— 。ァリ ルォキシ〇 - C 4アルキ ル基、 2 2 2— トリクロ口エトキシメチル、 ビス （ 2—クロ口エ ト キシ） メチルのようなハロゲン化 C C 4アルコキシ C — C 4ァルキ ノレ基、 メ トキシカルボ-ルメチルのような C i— C アルコキシカルボェ C！ - C 4アルキル基、 シァノメチル、 2一ンァノエチルのようなシァ ノ C i _ C 4アルキル基、 メチルチオメチノレ、 ェチルチオメチルのような c x - C 4アルキルチオメチル基、 フェニルチオメチル、 ナフチルチオメ チルのような C 6— 。ァリ—ルチオメチル基、 2—メタンスルホニル ェチノレ、 2— ト リ フルォロメタンスノレホ二/レエチノレのようなノヽロゲンで 置換されてもよい C _ C 4アルキルスルホエル C G 4低級アルキル 基、 2一ベンゼンスノレホニ/レエチル、 2 _ トルエンスノレホニ/レエチノレの ような C 6— C 。ァリ ルス レホニル C x一- C 4アルキル基、 ホルミルォ キシメチル、 ァセトキシメチノレ、 プロピオニルォキシメチル、 プチリル ォキシメチル、 ピバロイノレオキシメチル、 バレリルォキシメチル、 イソ バレリルォキシメチル、 へキサノィルォキシメチル、 1 一ホルミルォキ シェチル、 1ーァセ トキシェチノレ、 1 一プロピオェ /レオキシェチノレ、 1 一プチリルォキシェチル、 1 一ピバ口ィノレォキシェチノレ、 1 —バレリノレ 才キシェチル、 1—イソバレリノレオキシェチル、 1 キサノイスレオキ シェチル、 2―ホルミルォキシェチル、 2—ァセ トキシェチノレ、 2—プ 口ピオニノレオキシェチル、 2ーブチリノレ才キシェチル、 2一ピバロイル ォキシェチノレ、 2 —バレリ ルォキシェチノレ、 2—イソパ レ リルォキシェ チル、 2—へキサノィルォキシェチル、 1 _ホルミルォキシプロピル、 1ーァセトキシプロピ 1—プロピオニノレオキシプロピノレ、 1ーブチ リルォキシプロピル、 1一ビバロイルォキシプロピル、 1一バレリルォ キシプロピル、 1一イソバレリルォキシプロピル、 1 一へキサノィルォ キシプロピル、 1—ァセトキシブチル、 1 _プロピオニルォキシブチル 、 1一プチリ ルォキシプチル、 1 - ビバロイルォキシブチル、 1—ァセ トキシペンチル、 1 一プロピオエルォキシペンチル、 1一プチリルォキ シペンチノレ、 1一ピノ ロイルォキシペンチル、 1 -ピバ口ィ /レ才キシへ キシルのような c i一 C 7脂肪族ァシルォキシ C 一 C 4アルキル基、 シ ク口ペンチノレカノレボニノレオキシメチノレ、 シク口へキシノレカノレポ二/レオキ シメチノレ、 1ーシクロペンチノレカノレボ二/レオキシェチル、 1ーシクロへ キシノレカルボ二/レオキシェチル、 1ーシク口ペンチルカルボニルォキシ プロピル、 1ーシク口へキシノレカノレボニノレオキシプロピノレ、 1ーシクロ ペンチノレカノレポニノレオキシプチノレ、 1ーシク口へキシノレ力ノレボニノレオキ シブチルのような C 5— C 6シク口アルキルカルボニルォキシ C！ - C 4 アルキル基、 ベンゾィルォキシメチルのような C 6— C 。ァリ一ルカル ボニルォキシ C！ - C 4アルキル基、 メ トキシカノレポ二ルォキシメチノレ、
1一 （メ トキシカノレボエルォキシ) ェチノレ、 1— (メ トキシカノレポ-ノレ 才キシ) プロピル、 1一 (メ トキシカルポ二ルォキシ) ブチル、 1 一 ( メ トキシカノレポ二/レオキシ) ペンチノレ、 1 一 （メ トキシカノレポニノレオキ シ） へキシ /レ、 エトキシカノレポ-ノレォキシメチノレ、 1一 （エトキシカ 7レ ボニノレオキシ) ェチル、 1一 (ェ トキシカノレポニノレオキシ) プロピル、 1 - (ェトキシカノレポ二./レオキシ) プチノレ、 1 ― (ェトキシカルボニノレ 才キシ) ペンチノレ、 1一 (ェ トキシカノレポニノレオキシ) へキシル. プロ ポキシカルボニルォキシメチル、 1一 (プロポキシカルボニルォキシ) ェチル、 1 - (プロポキシカルボ-ルォキシ) プロピル、 1 ― (プロポ キシ力ルボニノレオキシ) プチノレ、 ィソプロポキシカノレボニノレオキシメチ ル、 1― (ィソプロポキシカルボ二ルォキシ) ェチル、 1 - (イソプロ ポキシカノレボニノレオキシ) プチル、 ブトキシカノレポニルォキシメチル、
1 - (ブトキシカノレポ-ノレォキシ） ェチノレ、 1 - (ブトキシカルボ二ノレ 才キシ) プロピル、 1— (プトキシカルボニルォキシ) プチル、 イソプ トキシカルボ-ルォキシメチル、 1 - (イソブトキシカルボニルォキシ ) ェチル、 1 _ (イソブトキシカルポエルォキシ） プロピル、 1— (ィ ソブトキシカルボエルォキシ) プチル、 t一ブトキシカノレボニルォキシ メチル、 1 一 (t一ブトキシカルボニルォキシ） ェチル、 ペンチルォキ シカルボエルォキシメチル、 1一 (ペンチルォキシカルボニルォキシ) ェチル、 1 - (ペンチ/レオキシカルボニノレオキシ) プロピル、 へキシノレ ォキシ力/レポ- /レオキシメチル、 1 - (へキシノレ才キシ力/レポ二/レオキ シ） ェチル、 1 - (へキシノレォキシカノレボニノレオキシ) プロピルのよう な c i— C 6ァノレコキシカノレボエルォキシ c i一 C 4アルキノレ基、 シクロ ペンチルォキシカルボニルォキシメチル、 1 - (シクロペンチルォ'キシ カノレボニノレ才キシ) ェチル、 1 一 (シク口ペンチノレォキシカルボニルォ キシ) プロピル、 1 - (シク口ペンチルォキシカルボニルォキシ) プチ ル、 シク口へキシルォキシカルボニルォキシメチル、 1 - (シクロへキ シルォキシカルボ二ルォキシ) ェチル、 1― (シク口へキシルォキシ力 ルポニルォキシ） プロピル、 1 — (シク口へキシノレ才キシカルボ二/レ才 キシ）プチルのような C 5— C 6シク口アルキルォキシカルボュルォキシ C i— C 4アルキル基、 ( 5—メチルー 2—ォキソ一 1 ， 3—ジォキソレ ン一 4一ィル） メチル、 （ 5 _ェチル一 2—ォキソ一 1 ， 3—ジォキソ レン一 4一ィル） メチル、 （ 5 _プロピル一 2 _ォキソ一 1 ， 3—ジォ キソレン一 4 _ィル） メチル、 ( 5—イソプロピル一 2—ォキソー 1， 3一ジォキソレン一 4—ィノレ) メチル、 （ 5—ブチノレー 2—ォキソ一 1 ， 3—ジォキソレン一 4—ィル) メチルのような [ 5 一 ( C i一 C 4アル キル) 一 2—ォキソ一 1， 3—ジォキソレン一 4、_ィル] メチル基， ( 5—フエ二ルー 2—ォキソ一 1， 3—ジォキソレン一 4一ィル） メチル 、 [ 5 - ( 4一メチルフエ-ル） 一 2—ォキソ一 1， 3—ジォキソレン 一 4一ィル] メチル、 [ 5— ( 4ーメ トキシフエ-ノレ) 一 2—ォキソ一 1， 3 -ジォキソレン一 4一ィル] メチル、 [ 5 - ( 4—フルオロフェ ニル） - 2ーォキソー 1， 3一ジォキソレン一 4—ィル] メチル、 [ 5 ― ( 4—クロ口フエ-ル） 一 2 _ォキソ _ 1， 3 _ジォキソレン一 4一 ィル] メチルのような [ 5— 一 C 4アルキル、 C 1— C 4アルコキ シ若しくはハロゲンで置換されてもよいフエ-ル） 一 2—ォキソ一 1， 3—ジォキソレン一 4—ィル] メチル基又はフタリジル、 ジメチルフタ リジル、 ジメ トキシフタリジルのような C 一 C 4ァルキル若しくは ！ 一 C 4アルコキシで置換されてもよいフタリジル基であり得、 好適には、 ビバロイルォキシメチル基、 フタリジル基又は （5—メチルー 2—ォキ ソー 1， 3一ジォキソレン一 4—ィル) メチル基であり、 さらに好適に は、 （ 5—メチル一 2—ォキソ _ 1， 3一ジォキソレン一 4—ィル) メ チル基である。
本発明の有効成分である化合物 （ I ) の 「薬理上許容されるエステル の薬理上許容される塩」 は、 上記 「薬理上許容されるエステル」 の薬理 上許容される塩であって、 例えば、 弗化水素酸塩、 塩酸塩、 臭化水素酸 塩、 沃化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩；硝酸塩；過塩素酸塩； 硫酸塩；燐酸塩；メタンスルホン酸塩、 トリフルォロメタンスルホン酸 塩、エタンスルホン酸塩のようなハ口ゲンで置換されてもよい C i一 C 4 アルカンスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、 p— トルエンスルホン 酸塩のような C i— C4アルキルで置換されてもよい C6— 。ァリ一 ルスルホン酸塩；酢酸、 りんご酸、 フマール酸塩、 コハク酸塩、 クェン 酸塩、 酒石酸塩、 蓚酸塩、 マレイン酸塩のような 一 c6脂肪酸塩；又 はグリシン塩、 リジン塩、 アルギニン塩、 オルェチン塩、 グルタミン酸 塩、 ァスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩であり得、 好適には、 塩酸塩 、 硝酸塩、 硫酸塩又は燐酸塩であり、 特に好適に'は、 塩酸塩である。 本発明の有効成分であるアンジォテンシン II受容体拮抗剤は、 好適に は、 化合物 （ I ) 又はその薬理上許容されるエステルであり、 更に好適 には、 化合物 （ I ) の薬理上許容されるエステルであり、 更により好適 には、 化合物 （ I ) のビバロイルォキシメチルエステル、 フタリジルェ ステル又は ( 5—メチルー 2—ォキソ一 1， 3一ジォキソレン一 4—ィ ル） メチルエステルであり、 最も好適には、 （5—メチル一 2—ォキソ - 1 , 3—ジォキソレン一 4一ィル） メチル 4 _ ( 1ーヒ ドロキシ一 1 ーメチルェチル) _ 2—プロピル一 1一 [ 2 ' 一 ( 1 H—テトラゾー ルー 5—ィル) ビフエュル一 4—ィルメチル] イミダゾ一ルー 5—カル ボキシレート （C S— 8 6 6) である。
又、 本発明の有効成分である化合物 （ I ) 等は、 水分又は有機溶媒を 吸収し、 水和物又は溶媒和物となり得、 それらも本発明に包含される。 本発明の他方の有効成分である利尿剤は、 公知化合物であり、 例えば 、 米国特許 2， 5 5 4， 8 1 6号、 米国特許 2， 9 80， 6 7 9号、 米 国特許 2， 7 8 3 , 24 1号、 英国特許 7 9 5， 1 74号、 J . C h e m. S o c . ， 1 1 2 5 ( 1 9 2 8 ) 、 米国特許 2， 8 3 5， 7 0 2号 、 英国特許 8 5 1， 2 8 7号、 米国特許 3， 3 5 6， 6 9 2号、 米国特 許 3， 0 5 5， 9 0 4号、 米国特許 2， 9 7 6， 2 8 9号、 米国特許 3 , 0 5 8， 8 8 2号、 H e l v. C h i m. A c t a , 4 5 , 2 3 1 6 ( 1 9 6 2 ) 、 応用薬理， 2 1， 6 0 7 ( 1 9 8 2) 、 米国特許 3， 1 8 3 , 24 3号、 米国特許 3， 3 6 0， 5 1 8号、 米国特許 3， 5 6 7 ， 7 7 7号、 米国特許 3， 6 3 4, 5 8 3号、 米国特許 3， 0 2 5， 2 9 2号、 J . Am. C h e m. S o c . ， 8 2， 1 1 3 2 ( i 9 6 0 ) 、 米国特許 3， 1 0 8， 0 9 7号、 E x p e r i e n t i a , 1 6， 1 1 3 ( 1 9 6 0 ) 、 J . O r g . C h e m. ， 2 6， 2.8 1 4 ( 1 9 6 1 ) 、 米国特許 3 , 00 9 , 9 1 1号、 米国特許 3， 2 6 5， 5 7 3号 、 米国特許 3， 2 5 4， 0 7 6号、 米国特許 3， 2 5 5， 24 1号、 米 国特許 3， 7 5 8, 5 0 6号、 ベルギー特許 6 3 9 , 3 8 6号、 米国特 許 3， 1 6 3 , 6 4 5号等に記載され、ァセタゾラミ ド（Aceta z olamide) 、 メタゾラミ ド（Methazolamide) 、 エトクスゾラミ ド（Ethoxzolamide)、 クロフエナミ ド（Clofenamide)、 ジクロノレフエナミ ド
(Dichlorphenamide) ジスルフア ミ ド（Disuf lamide)、 メ フルシド (Mefruside) クロルタリ ドン（Chlorthalidone)、 キネタゾン
(Quinethazone N フロセミ ド (Furosemide)、 クロノ、ミ ド (Clopamidej、 ト リノヽ。ミ ド （Tripamide：)、 インダパミ ド （Indapamide)、 クロレキソロ ン （Clorexolone)、 メ トラゾン (Metol azoneノ、 ンノヽ^ 卜 (Xipamide) 、 プメタエ ド （Bumetanide)、 ピレタニ ド （Piretanide)、 X- 54のよ うな スルホンァミ ド系化合物； ヒ ドロクロロチアジド
(Hydrochlorothiazide)ヽ メチクロチアンド (Methylclothiazide)ヽ ベ ンジルヒ ドロクロ口チアジド (Benzylhydrochlorothiazide) , ト リクロ ルメチアジド（Trichloromethiazide)、 シク口ペンチアジド
(Cyclopent iazide) , ポジチアジド（Polythiazide)、 ェチアジド (Ethiazide) シクロチアジド（Cyclothiazide)、 ベンドロフノレメチアジ (Bendrof lumethiazide) , ヒ ドロフルメチアジド
(Hydroflumethiazide)のようなチアジド系化合物 ； エタクリン酸
(Ethacrynic acid) v チェ-ル酸 (Tienilic acid) インダク ジノン (Indacrinone) , キンカルノ ー卜（Quincarbate)のようなフエノキシ酢酸 系化合物； トリアムテレン（Triamterene) ； アミロ リ ド (Arai loride) ； ス ピロノラク 卜ン (Spironolactone) ； カンレノ酸カリ ゥム (Potassium canrenoate) ； トラセミ ド (Torasemide) ； M K— 4 4 7 ； 又はトラキサ ノクスナトリウム（Traxanox sodium)であり得、 好適には、 チアジド系 化合物であり、 更に好適には、 ヒ ドロクロ口チアジドである。
以下に、 利尿剤の代表的なものの平面構造式を示す。
Figure imgf000012_0001
S02NH2
Acetazolamide Methazolamide
Figure imgf000012_0002
Ethoxzolamide Clofenamide
Figure imgf000013_0001
Dichlorphenamide
Figure imgf000013_0002
Chlorthalidone
Figure imgf000013_0003
Furosemide
Figure imgf000014_0001
Zl X3d 068 0 OAV OH
Figure imgf000015_0001
Hydrochlorothiazide
Figure imgf000015_0002
Methyclothiazide
Figure imgf000015_0003
B enzylhydrochlorothiazide
Figure imgf000016_0001
Trichloromethiazide
Figure imgf000016_0002
Cyclopenthiazide
Figure imgf000016_0003
Cyclothiazide
Figure imgf000016_0004
B endroflumethiazide
Figure imgf000017_0001
T amterene
Figure imgf000018_0001
Amiloride
scocHs Spironolactone
Figure imgf000018_0002
MK-447
Figure imgf000019_0001
Traxanox sodium
ヒ ドロクロ口チアジドの化学名は、 6—クロロー 3， 4—ジヒ ドロー 2 H - 1 , 2， 4一べンゾチアジアジン一 7—スルホンアミ ド 1， 1 ージォキシドであり、 本願のヒ ドロクロ口チアジドは、 その薬理上許容 される塩を包含し、 その塩は、 例えば、 弗化水素酸塩、 塩酸塩、 臭化水 素酸塩、 沃化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩；硝酸塩；過塩素酸 塩；硫酸塩；燐酸塩； メタンスルホン酸塩、 トリフルォロメタンスルホ ン酸塩、 エタンスルホン酸塩のようなハロゲンで置換されてもよい C 一 C 4アルカンスルホン酸塩； ベンゼンスルホン酸塩、 p— トルエンス ルホン酸塩のようなじ —じ アルキルで置換されてもよい C 6— C 1 0 ァリールスルホン酸塩； 、 酢酸、 りんご酸、 フマール酸塩、 コハク酸塩 、 クェン酸塩、 酒石酸塩、 蓚酸塩、 マレイン酸塩のような 一 C 6脂肪 酸塩； 又はグリシン塩、 リジン塩、 アルギニン塩、 オル二チン塩、 グル タミン酸塩、 ァスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩であり得、 好適には 、 塩酸塩、 硝酸塩、 硫酸塩又は燐酸塩であり、 特に好適には、 塩酸塩で める。
又、 上記化合物が不斉炭素を有する場合には、 本発明の利尿剤は、 光 学異性体及びそれらの異性体の混合物をも包含する。 さらに、 上記化合 物の水和物も包含する。
本発明において、 利尿剤は、 1種又は 2種以上が選択されるが、 好適 には、 利尿剤から 1種が選択され、 C S— 8 6 6等の特定のアンジォテ ンシン I I受容体拮抗剤と組み合わせて使用される。
本発明の医薬組成物の好適な態様は、
( 1 ) 有効成分の利尿剤が、 スルホンアミ ド系化合物、 フユノキシ酢酸 系化合物又はチアジド系化合物である医薬組成物、
( 2 ) 有効成分の利尿剤が、 チアジド系化合物である医薬組成物、
( 3 ) 有効成分の利尿剤が、 ヒ ドロクロ口チアジド、 メチクロチアジド 、 ベンジルヒ ドロクロ口チアジド、 トリクロノレメチアジド、 シクロペン チアジド、 ポリチアジド、 ェチアジド、 シクロチアジド、 ベンド口フル メチアジド及びヒ ドロフルメチアジドから成る群から選択される薬剤 である医薬組成物及び
( 4 ) 有効成分の利尿剤が、 ヒ ドロクロ口チアジドである医薬組成物で ある。
[産業上の利用可能性]
本発明の C S - 8 6 6等の特定のアンジォテンシン I I受容体拮抗剤 と 1種又は 2以上の利尿剤を有効成分として含有する医薬組成物は、 優 れた血圧降下作用を有し、 毒性も弱いため、 医薬 [好適には、 高血圧症 、 心臓疾患 （狭心症、 心不全、 心肥大） 、 血管障害 （動脈硬化症、 P T C A後再狭窄、 末梢性循環障害） 、 腎臓疾患 （糖尿病性腎症、 糸球体腎 炎、 腎硬化症） の予防剤又は治療剤 （特に、 治療剤） 、 更に好適には、 高血圧症又は心臓疾患の予防剤又は治療剤 （特に、 治療剤） であり、 特 に好適には、 高血圧症の予防剤又は治療剤 （特に、 治療剤） ] として有 用である。 また、 上記医薬は、 好適には、 温血動物用であり、 更に好適 には、 ヒ ト用である。
本発明によれば、 C S— 8 6 6等の特定のアンジォテンシン I I受容体 拮抗剤と利尿剤とは、 それらが組み合わせられ、 使用されることより各 々の単剤と比べ、 優れた効果を示す。 又、 このような効果は、 必ずしも 2系統の薬剤が同時に体内に存在していなくてももたらされる。 即ち、 2系統の薬剤が同時にある程度以上の血中濃度を有さなくても効果を 示すのである。 推測によれば、 本発明に使用される 2系統の薬剤.は、 共 に、 生体内に取り込まれて受容体に到達すれば、 生体内の 「スィ ッチ」 を入れる作用を果たし、 従って、 投与後の経過時間につれてもはやその 血中濃度では作用を示さないように見えても、 実際は 「スィ ッチ」 はす でに入っており、 一方の系統の物質が有する高血圧の予防または治療効 果が奏される。 この状態において、 他方の系統の薬剤が投与されると、 その薬剤が有する高血圧の予防または治療効果に加えて、 先に投与され た薬剤の効果が合さり、 優れた効果が得られる。 勿論、 臨床上は両系統 の薬剤が同時に投与されることが便宜であり、 それゆえ、 C S— 8 6 6 等の特定のアンジォテンシン I I受容体拮抗剤と利尿剤は、 配合剤の形態 で投与することができる。 製剤技術上、 両薬剤を物理的に同時に混合す ることが好ましくない場合は、 それぞれの単剤を同時に投与することも できる。 また、 前述のとおり、 2系統の薬剤は同時に投与しなくても優 れた効果を奏するので、 それぞれの単剤を適当な間隔を置いて相前後し て投与することもできる。 かかる 2系統の薬剤によりもたらされる優れ た効果が達成されるのに許容される最大限の 2系統薬剤の投与間隔は、 臨床上または動物実験により確認することができる。
本発明において使用される C S— 8 6 6等の特定のアンジォテンシ ン I I受容体拮抗剤と利尿剤の投与ル—トは、 一般的に経口ルー トである 。 従って、 2系統の薬剤は、 それぞれ単独で別々の単位投与形態に、 又 は混合して物理的に 1個の単位投与形態に調製することができる。 かか る単位投与形態は、 たとえば、 散剤、 顆粒剤、 錠剤、 カプセル剤等であ り得、 それ自体、 適宜の薬理学的に許容される塩、 エステル等を賦形剤 、 希釈剤等と混合し、 以下に示すように、 通常の製剤技術により調製す ることができる。
即ち、 上記製剤は、 賦形剤 (例えば、 乳糖、 白糖、 葡萄糖、 マンニ トール、 ソルビトールのよ うな糖誘導体； トウモロコシデンプン、 ノ レ イショデンプン、 ひ澱粉、 デキス ト リ ンのような澱粉誘導体；結晶セル ロースのよ うなセルロース誘導体； アラビアゴム ； デキス トラン ； プル ランのような有機系賦形剤 ；及び、 軽質無水珪酸、 合成珪酸アルミ -ゥ ム、 珪酸カルシウム、 メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩 誘導体；燐酸水素カルシウムのような燐酸塩；炭酸カルシウムのような 炭酸塩；硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤を挙げること ができる。 ） 、 滑沢剤 （例えば、 ステアリン酸、 ステアリン酸カルシゥ ム、 ステアリ ン酸マグネシゥムのよ うなステアリン酸金属塩 ； タルク ； ビーズワックス、 ゲイ蠟のようなワックス類 ；硼酸； アジピン酸 ；硫酸 ナトリ ウムのよ うな硫酸塩； グリコール ； フマル酸； 安息香酸ナ トリ ウ ム ； D Lロイシン ； ラウリル硫酸ナ トリ ウム、 ラウリル硫酸マグネシゥ ムのようなラウリル硫酸塩； 無水珪酸、 珪酸水和物のような珪酸類； 及 ぴ、 上記澱粉誘導体を挙げることができる。 ） 、 結合剤 （例えば、 ヒ ド ロキシプロピノレセノレロース、 ヒ ドロキシプロピノレメチノレセノレロース、 ポ リ ビニルピロ リ ドン、 マクロゴール、 及ぴ、 前記賦形剤と同様の化合物 を挙げることができる。 ) 、 崩壊剤 （例えば、 低置換度ヒ ドロキシプロ ピルセノレロース、 力ルボキシメチルセルロース、 カルポキシメチルセル ロース力/レシゥム、 内部架橋カノレポキシメチノレセノレロースナ トリ ゥムの ようなセルロース誘導体； カルボキシメチルスターチ、 カルボキシメチ ルスターチナトリ ウム、 架橋ポリビュルピロリ ドンのような化学修飾さ れた澱粉 'セルロース類； 上記澱粉誘導体を挙げることができる。 ） 、 乳化剤 （例えば、 ベントナイ ト、 ビーガムのようなコロイ ド性粘土；水 酸化マグネシウム、 水酸化アルミニウムのような金属水酸化物； ラウリ ル硫酸ナトリウム、 ステアリン酸カルシウムのような陰イオン界面活性 剤 ；塩化べンザルコユウムのような陽ィオン界面活性剤 ；及び、 ポリオ キシエチレンアルキルェ一テル、 ボリォキシエチレンソルビタン脂肪酸 エステル、 ショ糖脂肪酸エステルのような非イオン界面活性剤を挙げる ことができる。 ) 、 安定剤 (例えば、 メチルパラベン、 プロピルパラべ ンのようなパラォキシ安息香酸エステル類； クロロブタノール、 ベンジ ルアルコール、 フェニルエチルアルコールのようなアルコール類 ；塩化 ベンザノレコ -ゥム ； フエノ一ノレ、 クレゾーノレのようなフエノール類； チ メ口サール；デヒ ドロ酢酸 ； 及び、 ソル,ビン酸を挙げることができる。 ) 、 矯味矯臭剤 （例えば、 通常使用される、 甘味料、 酸味料、 香料等を 挙げることができる。 ） 、 希釈剤等の添加剤を用いて周知の方法で製造 される。
本発明において使用される C S— 8 6 6等の特定のアンジォテンシ ン I I受容体拮抗剤と利尿剤の投与量と投与比率は、 個々の薬剤の活性、 患者の症状、 年齢、 体重等の種々の条件により大幅に変化し得るが、 一 般的に言って、 それらの成人当りの用量 （m g薬量/回） は、 それぞれ 約 0 . 5— l O O O m g (好適には、 1一 1 0 0 m g ) 及び約 0 . 0 5 — 1 5 0 0 m g (好適には、 5— 3 0 0 m g ) であり、 1 日 1回乃至数 回症状に応じて投与される。
これら 2系統の薬剤の投与量の比率も、 また、 大幅に変わり得るが、 一般的に言って、 C S - 8 6 6等の特定のアンジォテンシン I I受容体拮 抗剤と利尿剤の投与量比率は、 重量比で、 1 : 2 0 0ないし 2 0 0 ： 1 の範囲内であり得る。
本発明において、 C S— 8 6 6等の特定のアンジォテンシン II受容体 拮抗剤と利尿剤は、 それぞれ上記の投与量をそれぞれを同時に、 または 時間を異にして別々に、 投与される。
[発明を実施するための最良の形態]
以下に、 実施例及ぴ製剤例をあげて、 本発明をさらに詳細に説明する が、 本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
(実施例 1 )
C S— 8 6 6とヒ ドロクロロチアジド併用による降圧作用
2 8匹の 20週齢雄' I"生 S HR (Spontaneously hypertensive rat、 S P , Fグレード、 生産元： （株）星野試験動物飼育所：高血圧自然発症ラッ ト） に血圧測定用テレメ ト リ一送信機 （TA 1 1 PA— C 4 0、 DATA SCIENCES. Inc. ) の埋め込み手術を実施した。 手術からの回復を待ち、 24週齢から血圧モェターを開始し、 いずれの動物にも、 0. 5 %力 ルボキシメチルセルロース （CMC) 水溶液 （2mL/kg) を 7日間連日 ( 1 日 1回） 経口ゾンデで経口投与した。 0. 5 °/。 CMC水溶液投与 から 5 日及び 6 日目の測定値を基準に血圧が均一になるように 4群 (各群 7匹） に動物を分け、 2 5週齢から、 0. 5 % CMC水溶液 (2mL/kg： コン トロール群） もしくは被験物質を 0. 5。/oCMC水溶 液に縣濁した液 （2mL/kg) を 1 4日間連日 （ 1 日 1回） 経口投与した。 投与前日、 投与後 7日目及び投与後 1 4日目の血圧を測定した。 群構 成と被験物質投与及び血圧の測定値 （各測定日の 24時間平均血圧土標 準誤差） を、 それぞれ、 表 1及び表 2に示す。
なお、 被験物質は、 それぞれ、 ヒ ドロクロルチアジド （HCT Z)、 C S - 8 6 6及び H〇丁∑ と〇 3— 8 6 6でぁり、 HCT Zは、 最終濃 度が 1 0 m g/2 m Lの懸濁液となるように 0. 5 % CMC水溶液を用 いて調製し、 〇 3— 8 6 6は、 最終濃度が 1 m g/2 mLの懸濁液とな るように 0. 5。/o CMC水溶液を用いて調製し、 ^10丁 と〇 3— 8 6 6は、 最終濃度が [ 1 0 m g (HCT Z) + l m g (C S— 8 6 6) ] /2mLの懸濁液となるように 0. 5 %CMC水溶液を用いて調製した。 表 1 群構成と被験物質投与 群 1 コント口一/レ群 ： 0.5%CMC水溶液
群 2 HCTZ投与群 ： HC T Z (10mg/kg)
群 3 CS- 866投与群 ： CS-866(lmg/kg)
群 4 併用群 ： H C T Z (10mg/kg) + CS - 866 (lmg/kg)
血圧の測定値 、mmHg) 群 1 群 2 群 3 群 4 投与前日 167±6 165±6 167±6 165±4 投与後 7 日 目 163±6 152±6 147±4 132±4 投与後 1 4 曰目 166±7 156±6 148±4 134±4 表 2に示すように、 HCTZと CS- 866の併用投与 （群 4) は、 各々の単 剤投与 （群 2又は群 3) に比べ、 より優れた降圧効果を示した。
(製剤例 1 )
錠剤 C S - 8 6 6 1 0 . 0 m g
ヒ ドロクロ口チアジド 1 2 . 5 m g 乳糖 2 7 5 . o m g トウモロコシデンプン 5 0 . 0 m g ステアリン酸マグネシゥム 2 . 0 m g
m g 十
上記処方の粉末を混合し、 打錠機により打錠して、 1錠 3 5 0 m gの
3
錠剤とする。 この錠剤は必要に応じて、 糖衣を施す 5ことができる。
o

Claims

請求の範囲
1. 一般式 （ I )
Figure imgf000027_0001
を有する化合物、 その薬理上許容される塩、 その薬理上許容されるエス テル又はその薬理上許容されるエステルの薬理上許容される塩からな る群から選択されるアンジォテンシン 11受容体拮抗剤及び 1種又は 2 種以上の利尿剤を有効成分として含有する医薬組成物。
2. アンジォテンシン II受容体拮抗剤が一般式 （ I ) を有する化合物 又はその薬理上許容されるエステルである請求の範囲 1の医薬組成物。
3. アンジォテンシン II受容体拮抗剤が一般式 （ I ) を有する化合物 の薬理上許容されるエステルである請求の範囲 1の医薬組成物。
4. アンジォテンシン II受容体拮抗剤が一般式 （ I ) を有する化合物 のピバロィルォキシメチルエステル、 フタ リ ジルエステル'又は ( 5—メ チノレー 2—ォキソ一 1， 3 _ジォキソレン一 4一イスレ） メチノレエステノレ である請求の範囲 1の医薬組成物。
5 . アンジォテンシン I I受容体拮抗剤が一般式 （ I ) を有する化合物 の ( 5 —メチルー 2 _ォキソ一 1， 3—ジォキソレン一 4 _ィル) メチ ルエステルである請求の範囲 1 の医薬組成物。
6 . 利尿剤が、 スルホンアミ ド系化合物、 フエノキシ酢酸系化合物又 はチアジド系化合物である請求の範囲 1乃至 5の医薬組成物。
7 . 利尿剤が、 チアジド系化合物である請求の範囲 1乃至 5の医薬組 成物。
8 . 利尿剤が、 ヒ ドロクロ口チアジド、 メチクロチアジド、 ベンジル ヒ ドロクロ口チアジド、 トリクロルメチアジド、 シクロペンチアジド、 ポリチアジド、 ェチアジド、 シクロチアジド、 ベンド口フルメチアジド 及ぴヒ ドロフルメチアジドから成る群から選択される薬剤である請求 の範囲 1乃至 5の医薬組成物。
9 . 利尿剤が、 ヒ ドロクロ口チアジドである請求の範囲 1乃至 5の医 薬組成物。 -
1 0 . 医薬組成物が、 高血圧症の予防又は治療のためのものである請求 の範囲 1乃至 9の医薬組成物。
1 1 . 医薬組成物が、 温血動物用の高血圧症の予防又は治療のためのも のである請求の範囲 1乃至 9の医薬組成物。
1 2 . 医薬組成物が、 ヒ ト用の高血圧症の予防又は治療のためのもので ある請求の範囲 1乃至 9の医薬組成物。
3. 一般式 （ I )
Figure imgf000029_0001
を有する化合物、 その薬理上許容される塩、 その薬理上許容されるエス テル又はその薬理上許容されるエステルの薬理上許容される塩からな る群から選択されるアンジォテンシン II受容体拮抗剤及び 1種又は 2 種以上の利尿剤からなる組成物の有効量を温血動物に投与することを 特徴とする高血圧症の予防又は治療方法。
1 4. アンジォテンシン II受容体拮抗剤が一般式' （ I ) を有する化合物 又はその薬理上許容されるエステルである請求の範囲 1 3の予防又は 治療方法。
1 5. アンジォテンシン II受容体拮抗剤が一般式 （ I ) を有する化合物 の薬理上許容されるエステルである請求の範囲 1 3の予防又は治療方 法。
1 6. アンジォテンシン II受容体拮抗剤が一般式 （ I ) を有する化合物 のピバロィルォキシメチルエステル、 フタ リ ジルエステル又は （ 5—メ チル一 2—ォキソ一 1 , 3 —ジォキソレン一 4 —ィル） メチルエステル である請求の範囲 1 3の予防又は治療方法。
1 7 . アンジォテンシン I I受容体拮抗剤が一般式 （ I ) を有する化合物 の （ 5—メチルー 2—ォキソ一 1， 3 —ジォキソレン一 4ーィノレ） メチ ルエステルである請求の範囲 1 3の予防又は治療方法。
1 8 . 利尿剤が、 スルホンアミ ド系化合物、 フエノキシ酢酸系化合物又 はチアジド系化合物である請求の範囲 1 3乃至 1 7の予防又は治療方 法。
1 9 . 利尿剤が、 チアジド系化合物である請求の範囲 1 3乃至 1 7の予 防又は治療方法。
2 0 . 利尿剤が、 ヒ ドロクロ口チアジド、 メチクロチアジド、 ベンジル ヒ ドロクロ口チアジド、 トリクロルメチアジド、 シクロペンチアジド、 ポリチアジド、 ェチアジド、 シク口チアジド、 ベンド口フルメチアジド 及ぴヒ ドロフルメチアジドから成る群から選択される薬剤である請求 の範囲 1 3乃至 1 7の予防又は治療方法。
2 1 . 利尿剤が、 ヒ ドロクロ口チアジドである請求の範囲 1 3乃至 1 7 の予防又は治療方法。
2 2 . 温血動物がヒ トである請求の範囲 1 3乃至 2 1の予防又は治療方 法。
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