KR20030096235A

KR20030096235A - 의약 조성물

Info

Publication number: KR20030096235A
Application number: KR10-2003-7006752A
Authority: KR
Inventors: 사다도시오; 미즈노마꼬또
Original assignee: 상꾜 가부시키가이샤
Priority date: 2000-11-21
Filing date: 2001-11-19
Publication date: 2003-12-24
Also published as: AU1432402A; HUP0400553A3; IL155965A0; NO20032261L; EP1595540A1; WO2002041890A1; TWI262076B; US20050113367A1; IL155965A; DE60119368D1; SK5992003A3; EP1336407A1; PL361093A1; CN1265788C; US20040002529A1; HUP0400553A2; EP1336407A4; KR100656716B1; CY1106134T1; CZ20031367A3

Abstract

하기 일반식 (Ⅰ) :

[화학식 Ⅰ]

을 갖는 화합물, 그 약리상 허용되는 염, 그 약리상 허용되는 에스테르 또는 그 약리상 허용되는 에스테르의 약리상 허용되는 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 안기오텐신 Ⅱ 수용체 길항제 및 1 종 또는 2 종 이상의 이뇨제로 이루어지는 의약 조성물.

본 발명의 의약 조성물은 우수한 혈압강하 효과작용을 갖고 독성도 약하기 때문에, 고혈압증 또는 심장질환의 예방제 또는 치료제로서 유용하다.

Description

의약 조성물 {MEDICINAL COMPOSITIONS}

고혈압증의 예방 또는 치료 (특히, 치료) 를 목적으로 안기오텐신 Ⅱ 수용체 길항제와 이뇨제를 병용한 예는 과거에도 알려져 있어, 예컨대 WO89/6233호, 일본 공개특허공보 평3-27362호 등에 기재되어 있다.

그러나, CS-866 등의 특정 안기오텐신 Ⅱ 수용체 길항제와 이뇨제를 병용한 예에 대해서는 알려져 있지 않다.

발명의 개시

본 발명자들은 고혈압증의 예방과 치료의 중요성을 감안하여 다양한 연구를 거듭한 결과, CS-866 등의 특정 안기오텐신 Ⅱ 수용체 길항제와 1 종 또는 2 종 이상의 이뇨제를 함유하는 조성물이, 우수한 혈압 강하작용을 지니고 있어 고혈압증의 예방 또는/및 치료약으로서 유용함을 발견하기에 이르렀다.

본 발명은 특정 안기오텐신 Ⅱ 수용체 길항제와 1 종 또는 2 종 이상의 이뇨제를 유효성분으로 함유하는 의약 조성물 (특히, 고혈압증의 예방 또는 치료를 위한 의약 조성물), 의약 조성물 (특히, 고혈압증의 예방 또는 치료를 위한 의약 조성물) 을 제조하기 위한 특정 안기오텐신 Ⅱ 수용체 길항제와 1 종 또는 2 종 이상의 이뇨제의 사용, 특정 안기오텐신 Ⅱ 수용체 길항제와 1 종 또는 2 종 이상의 이뇨제의 유효량을 온혈동물 (특히, 인간) 에게 투여하는 질병 (특히, 고혈압증) 의 예방 또는 치료방법 (특히, 치료방법), 특정 안기오텐신 Ⅱ 수용체 길항제와 1 종 또는 2 종 이상의 이뇨제를 동시 또는 시간을 변경하여 투여하기 위한 의약 조성물 (특히, 고혈압증의 예방 또는 치료를 위한 조성물) 을 제공한다.

본 발명의 의약 조성물의 유효성분은 하기 일반식 (Ⅰ) :

을 갖는 화합물, 그 약리상 허용되는 염, 그 약리상 허용되는 에스테르 또는 그 약리상 허용되는 에스테르의 약리상 허용되는 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 안기오텐신 Ⅱ 수용체 길항제와 1 종 또는 2 종 이상의 이뇨제로 이루어진다.

상기 화합물 (Ⅰ), 그 염 등은 공지 화합물로, 예컨대 일본 공개특허공보 평5-78328호 등에 기재되고, 화합물 (Ⅰ) 의 화학명은 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-1-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]이미다졸-5-카르복시산이다.

본 발명의 유효성분인 화합물 (Ⅰ) 의「약리상 허용되는 염」은, 예컨대 나트륨염, 칼륨염, 리튬염과 같은 알칼리금속염, 칼슘염, 마그네슘염과 같은 알칼리토류금속염, 알루미늄염, 철염, 아연염, 구리염, 니켈염, 코발트염 등의 금속염; 또는 암모늄염, t-옥틸아민염, 디벤질아민염, 모르폴린염, 글루코사민염, 페닐글리신알킬에스테르염, 에틸렌디아민염, N-메틸글루카민염, 구아니딘염, 디에틸아민염, 트리에틸아민염, 디시클로헥실아민염, N,N'-디벤질에틸렌디아민염, 클로로프로카인염, 프로카인염, 디에탄올아민염, N-벤질-페네틸아민염, 피페라진염, 테트라메틸암모늄염, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄염과 같은 아민염일 수 있고, 바람직하게는 알칼리금속염이며, 특히 바람직하게는 나트륨염이다.

본 발명의 유효성분인 화합물 (Ⅰ) 의「약리상 허용될 수 있는 에스테르」는 화합물 (Ⅰ) 이 갖는 카르복시산 부분이 에스테르화된 것으로서, 이 에스테르를 형성하는 기는 생체내에서 가수분해와 같은 생물학적 방법에 의해 개열될 수 있는 기로, 예컨대 메톡시메틸, 1-에톡시에틸, 1-메틸-1-메톡시에틸, 1-(이소프로폭시)에틸, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸, 1,1-디메틸-1-메톡시메틸, 에톡시메틸, 프로폭시메틸, 이소프로폭시메틸, 부톡시메틸 또는 t-부톡시메틸과 같은 (C₁-C₄)알콕시-(C₁-C₄)알킬기; 2-메톡시에톡시메틸과 같은 (C₁-C₄)알콕시화(C₁-C₄)알콕시-(C₁-C₄)알킬기; 페녹시메틸과 같은 (C₆-C₁₀)아릴옥시-(C₁-C₄)알킬기; 2,2,2-트리클로로에톡시메틸 또는 비스(2-클로로에톡시)메틸과 같은 할로겐화(C₁-C₄)알콕시-(C₁-C₄)알킬기; 메톡시카르보닐메틸과 같은 (C₁-C₄)알콕시카르보닐-(C₁-C₄)알킬기; 시아노메틸 또는 2-시아노에틸과 같은 시아노-(C₁-C₄)알킬기; 메틸티오메틸 또는 에틸티오메틸과 같은 (C₁-C₄)알킬티오메틸기; 페닐티오메틸 또는 나프틸티오메틸과 같은 (C₆-C₁₀)아릴티오메틸기; 2-메탄술포닐에틸 또는 2-트리플루오로메탄술포닐에틸과 같은, 할로겐으로 치환될 수 있는 (C₁-C₄)알킬술포닐-(C₁-C₄)저급알킬기; 2-벤젠술포닐에틸 또는 2-톨루엔술포닐에틸과 같은 (C₆-C₁₀)아릴술포닐-(C₁-C₄)알킬기; 포르밀옥시메틸, 아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 부티릴옥시메틸, 피발로일옥시메틸, 발레릴옥시메틸, 이소발레릴옥시메틸, 헥사노일옥시메틸, 1-포르밀옥시에틸, 1-아세톡시에틸, 1-프로피오닐옥시에틸, 1-부티릴옥시에틸, 1-피발로일옥시에틸, 1-발레릴옥시에틸, 1-이소발레릴옥시에틸, 1-헥사노일옥시에틸, 2-포르밀옥시에틸, 2-아세톡시에틸, 2-프로피오닐옥시에틸, 2-부티릴옥시에틸, 2-피발로일옥시에틸, 2-발레릴옥시에틸, 2-이소발레릴옥시에틸, 2-헥사노일옥시에틸, 1-포르밀옥시프로필, 1-아세톡시프로필, 1-프로피오닐옥시프로필, 1-부티릴옥시프로필, 1-피발로일옥시프로필, 1-발레릴옥시프로필, 1-이소발레릴옥시프로필, 1-헥사노일옥시프로필, 1-아세톡시부틸, 1-프로피오닐옥시부틸, 1-부티릴옥시부틸, 1-피발로일옥시부틸, 1-아세톡시펜틸, 1-프로피오닐옥시펜틸, 1-부티릴옥시펜틸, 1-피발로일옥시펜틸 또는 1-피발로일옥시헥실과 같은 (C₁-C₇)지방족아실옥시-(C₁-C₄)알킬기; 시클로펜틸카르보닐옥시메틸, 시클로헥실카르보닐옥시메틸, 1-시클로펜틸카르보닐옥시에틸, 1-시클로헥실카르보닐옥시에틸, 1-시클로펜틸카르보닐옥시프로필, 1-시클로헥실카르보닐옥시프로필, 1-시클로펜틸카르보닐옥시부틸 또는 1-시클로헥실카르보닐옥시부틸과 같은 (C₅-C₆)시클로알킬카르보닐옥시-(C₁-C₄)알킬기; 벤조일옥시메틸과 같은 (C₆-C₁₀)아릴카르보닐옥시C₁-C₄알킬기; 메톡시카르보닐옥시메틸, 1-(메톡시카르보닐옥시)에틸, 1-(메톡시카르보닐옥시)프로필, 1-(메톡시카르보닐옥시)부틸, 1-(메톡시카르보닐옥시)펜틸, 1-(메톡시카르보닐옥시)헥실, 에톡시카르보닐옥시메틸, 1-(에톡시카르보닐옥시)에틸, 1-(에톡시카르보닐옥시)프로필, 1-(에톡시카르보닐옥시)부틸, 1-(에톡시카르보닐옥시)펜틸, 1-(에톡시카르보닐옥시)헥실, 프로폭시카르보닐옥시메틸, 1-(프로폭시카르보닐옥시)에틸, 1-(프로폭시카르보닐옥시)프로필, 1-(프로폭시카르보닐옥시)부틸, 이소프로폭시카르보닐옥시메틸, 1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸, 1-(이소프로폭시카르보닐옥시)부틸, 부톡시카르보닐옥시메틸, 1-(부톡시카르보닐옥시)에틸, 1-(부톡시카르보닐옥시)프로필, 1-(부톡시카르보닐옥시)부틸, 이소부톡시카르보닐옥시메틸, 1-(이소부톡시카르보닐옥시)에틸, 1-(이소부톡시카르보닐옥시)프로필, 1-(이소부톡시카르보닐옥시)부틸, t-부톡시카르보닐옥시메틸, 1-(t-부톡시카르보닐옥시)에틸, 펜틸옥시카르보닐옥시메틸, 1-(펜틸옥시카르보닐옥시)에틸, 1-(펜틸옥시카르보닐옥시)프로필, 헥실옥시카르보닐옥시메틸, 1-(헥실옥시카르보닐옥시)에틸 또는 1-(헥실옥시카르보닐옥시)프로필과 같은 (C₁-C₆)알콕시카르보닐옥시-(C₁-C₄)알킬기; 시클로펜틸옥시카르보닐옥시메틸, 1-(시클로펜틸옥시카르보닐옥시)에틸, 1-(시클로펜틸옥시카르보닐옥시)프로필, 1-(시클로펜틸옥시카르보닐옥시)부틸, 시클로헥실옥시카르보닐옥시메틸, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)프로필 또는 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)부틸과 같은 (C₅-C₆)시클로알킬옥시카르보닐옥시-(C₁-C₄)알킬기; (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸, (5-에틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸,(5-프로필-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸, (5-이소프로필-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 또는 (5-부틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸과 같은 [5-(C₁-C₄)알킬-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일]메틸기; (5-페닐-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸, [5-(4-메틸페닐)-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일]메틸, [5-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일]메틸, [5-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일]메틸 또는 [5-(4-클로로페닐)-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일]메틸과 같은 [5-((C₁-C₄)알킬, (C₁-C₄)알콕시 또는 할로겐으로 치환될 수 있는 페닐)-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일]메틸기; 또는 프탈리딜, 디메틸프탈리딜 또는 디메톡시프탈리딜과 같은 (C₁-C₄)알킬 또는 (C₁-C₄)알콕시로 치환될 수 있는 프탈리딜기일 수 있다. 바람직하게는 피발로일옥시메틸기, 프탈리딜기 또는 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸기이며, 더욱 바람직하게는 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸기이다.

본 발명의 유효성분인 화합물 (Ⅰ) 의「약리상 허용되는 에스테르의 약리상 허용되는 염」은, 상기「약리상 허용되는 에스테르」의 약리상 허용되는 염으로서, 예컨대 플루오르화수소산염, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염과 같은 할로겐화 수소산염; 질산염; 과염소산염; 황산염; 인산염; 메탄술폰산염, 트리플루오로메탄술폰산염 또는 에탄술폰산염과 같은 할로겐으로 치환될 수 있는 C₁-C₄알칼술폰산염; 벤젠술폰산염 또는 p-톨루엔술폰산염과 같은 C₁-C₄알킬로 치환될 수 있는 C₆-C₁₀아릴술폰산염; 아세트산염, 말산염, 푸마르산염, 숙신산염, 시트르산염, 타르타르산염, 옥살산염, 말레산염과 같은 C₁-C₆지방산염; 또는 글리신염, 리신염, 아르기닌염, 오르니틴염, 글루타민산염, 아스파라긴산염과 같은 아미노산염일 수 있고, 바람직하게는 염산염, 질산염, 황산염 또는 인산염이며, 특히 바람직하게는 염산염이다.

본 발명의 유효성분인 안기오텐신 Ⅱ 수용체 길항제는 바람직하게는 화합물 (Ⅰ) 또는 그 약리상 허용되는 에스테르이며, 더욱 바람직하게는 화합물 (Ⅰ) 의 약리상 허용되는 에스테르이며, 더욱 더 바람직하게는 화합물 (Ⅰ) 의 피발로일옥시메틸에스테르, 프탈리딜에스테르 또는 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸에스테르이며, 가장 바람직하게는 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-1-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]이미다졸-5-카르복실레이트 (CS-866) 이다.

또, 본 발명의 유효성분인 화합물 (Ⅰ) 등은 수분 또는 유기용매를 흡수하여 수화물 또는 용매화물이 될 수 있고, 그것들도 본 발명에 포함된다.

본 발명의 다른 유효성분인 이뇨제는 공지 화합물로, 예컨대 미국 특허 2,554,816호, 미국 특허 2,980,679호, 미국 특허 2,783,241호, 영국 특허 795,174호, J. Chem. Soc., 1125 (1928), 미국 특허 2,835,702호, 영국 특허 851,287호, 미국 특허 3,356,692호, 미국 특허 3,055,904호, 미국 특허 2,976,289호, 미국 특허 3,058,882호, Helv. Chim. Acta, 45, 2316 (1962), 응용약리, 21, 607 (1982), 미국 특허 3,183,243호, 미국 특허 3,360,518호, 미국 특허 3,567,777호, 미국 특허 3,634,583호, 미국 특허 3,025,292호, J. Am. Chem. Soc., 82, 1132 (1960), 미국 특허 3,108,097호, Experientia, 16, 113 (1960), J. Org. Chem., 26, 2814 (1961), 미국 특허 3,009,911호, 미국 특허 3,265,573호, 미국 특허 3,254,076호, 미국 특허 3,255,241호, 미국 특허 3,758,506호, 벨기에 특허 639,386호, 미국 특허 3,163,645호 등에 기재되고, 아세타졸라마이드 (Acetazolamide), 메타졸아미드 (Methazolamide), 에톡스졸아미드 (Ethoxolamide), 클로펜아미드 (Clofenamide), 디클로르펜아미드 (Dichlorphenamide), 디술파미드 (Disulfamide), 메프루시드 (Mefruside), 클로르탈리돈 (Chlorthalidone), 퀴네타존 (Quinethazone), 프로세미드 (Furosemide), 클로파미드 (Clopamide), 트리파미드 (Tripamide), 인다파미드 (Indapamide), 클로렉솔론 (Clorexolone), 메톨라존 (Metolazone), 지파미드 (Xipamide), 부메타니드 (Bumetanide), 피레타니드 (Piretanide), X-54 와 같은 술폰아미드계 화합물; 히드로클로로티아지드 (Hydrochlorothiazide), 메틸클로티아지드 (Methylclothiazide), 벤질히드로클로로티아지드 (Benzylhydrochlorothiazide), 트리클로로메티아지드 (Trichloromethiazide), 시클로펜티아지드 (Cyclopenthiazide), 폴리티아지드 (Polythiazide), 에티아지드 (Ethiazide), 시클로티아지드 (Cyclothiazide), 벤드로플루메티아지드 (Bendroflumethiazide), 히드로플루메티아지드 (Hydroflumethiazide) 와 같은 티아지드계 화합물; 에타크린산 (Ethacrynic acid), 티에닐산 (Tienilic acid), 인다크리논 (Indacrinone), 퀸카르베이트 (Quincarbate) 와 같은 페녹시아세트산계 화합물; 트리암테렌 (Triamterene); 아밀로리드 (Amiloride); 스피로놀락톤 (Spironolactone); 칸레노산칼륨 (Potassium canrenoate); 토라세미드(Torasemide); MK-447; 또는 트락사녹스 나트륨 (Traxanox sodium) 일 수 있고, 바람직하게는 티아지드계 화합물이며, 더욱 바람직하게는 히드로클로로티아지드이다.

이하에 이뇨제의 대표적인 것의 평면 구조식을 나타낸다.

히드로클로로티아지드의 화학명은 6-클로로-3,4-디히드로-2H-1,2,4-벤조티아디아진-7-술폰아미드1,1-디옥시드이다. 본 발명의 히드로클로로티아지드는 그 약리상 허용되는 염을 포함하고, 그 염은 예컨대 플루오르화수소산염, 염산염, 브롬화수소산염 또는 요오드화수소산염과 같은 할로겐화 수소산염; 질산염; 과염소산염; 황산염; 인산염; 메탄술폰산염, 트리플루오로메탄술폰산염 또는 에탄술폰산염과 같은, 할로겐으로 치환될 수 있는 C₁-C₄알칼술폰산염; 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염과 같은 C₁-C₄알킬로 치환될 수 있는 C₆-C₁₀아릴술폰산염; 아세트산, 말산, 푸마르산염, 숙신산염, 시트르산염, 타르타르산염, 옥살산염, 말레산염과 같은 C₁-C₆지방산염; 또는 글리신염, 리신염, 아르기닌염, 오르니틴염, 글루타민산염, 아스파라긴산염과 같은 아미노산염일 수 있고, 바람직하게는 염산염, 질산염, 황산염 또는 인산염이며, 특히 바람직하게는 염산염이다.

또, 상기 화합물은 비대칭 탄소를 갖는 경우에는, 본 발명의 이뇨제는 광학 이성체 및 그것들의 이성체의 혼합물도 포함한다. 또한, 상기 화합물의 수화물도 포함한다.

본 발명에서 이뇨제는 1 종 또는 2 종 이상이 선택되는데, 바람직하게는 이뇨제에서 1 종이 선택되어 CS-866 등의 특정 안기오텐신 Ⅱ 수용체 길항제와 조합하여 사용된다.

본 발명의 의약 조성물의 바람직한 양태는,

(1) 유효성분의 이뇨제가 술폰아미드계 화합물, 페녹시아세트산계 화합물 또는 티아지드계 화합물인 의약 조성물,

(2) 유효성분의 이뇨제가 티아지드계 화합물인 의약 조성물,

(3) 유효성분의 이뇨제가 히드로클로로티아지드, 메틸클로티아지드, 벤질히드로클로로티아지드, 트리클로로메티아지드, 시클로펜티아지드, 폴리티아지드, 에티아지드, 시클로티아지드, 벤드로플루메티아지드 및 히드로플루메티아지드로 이루어지는 군에서 선택되는 약제인 의약 조성물 및,

(4) 유효성분의 이뇨제가 히드로클로로티아지드인 의약 조성물이다.

본 발명은 특정 안기오텐신(angiotensin) Ⅱ 수용체 길항제와 1 종 또는 2 종 이상의 이뇨제를 유효성분으로 함유하는 의약 조성물 (특히, 고혈압증의 예방 또는 치료를 위한 의약 조성물), 의약 조성물 (특히, 고혈압증의 예방 또는 치료를 위한 의약 조성물) 을 제조하기 위한 특정 안기오텐신 Ⅱ 수용체 길항제와 1 종 또는 2 종 이상의 이뇨제의 사용, 특정 안기오텐신 Ⅱ 수용체 길항제와 1 종 또는 2 종 이상의 이뇨제의 유효량을 온혈동물 (특히, 인간) 에게 투여하는 질병 (특히, 고혈압증) 의 예방 또는 치료방법 (특히, 치료방법) 에 관한 것이다.

발명을 실시하기 위한 최선의 형태

이하, 실시예 및 제제예를 들어 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명의 범위는 이들에 한정되는 것은 아니다.

(실시예 1)

CS-866 과 히드로클로로티아지드 병용에 의한 강압작용

28 마리의 생후 20 주된 수컷성 SHR (Spontaneously hypertensive rat, SPF 그레이드, 생산원: (주) 호시노 시험동물 사육소: 고혈압 자연발증 래트) 에 혈압측정용 텔레메트리송신기 (TA11PA-C40, DATA SCIENCES.Inc.) 의 매립수술을 실시하였다. 수술로부터의 회복을 기다리며, 생후 24 주부터 혈압모니터를 시작하여, 모든 동물에게 0.5% 카르복시메틸셀룰로오스 (CMC) 수용액 (2mL/㎏) 을 7 일 동안 연일 (1 일 1 회) 위관영양법(gavage)에 의해 경구 투여하였다. 0.5% CMC 수용액 투여에서 5 일 및 6 일째의 측정값을 기준으로 혈압이 균일해지도록 4 군 (각 군 7 마리) 으로 동물을 나눠, 생후 25 주부터 0.5% CMC 수용액 (2mL/㎏: 대조군) 또는 피험물질을 0.5% CMC 수용액에 현탁한 액 (2mL/㎏) 을 14 일 동안 연일 (1 일 1 회) 경구 투여하였다. 투여전일, 투여후 7 일째 및 투여후 14 일째의 혈압을측정하였다. 군 구성과 피험물질 투여 및 혈압의 측정값 (각 측정일의 24 시간 평균혈압 ±표준오차) 을 각각 표 1 및 표 2 에 나타낸다.

또한, 피험물질은 각각 히드로클로로티아지드 (HCTZ), CS-866 및 HCTZ 와 CS-866 이며, HCTZ 는 최종 농도가 10㎎/2mL 의 현탁액이 되도록 0.5% CMC 수용액을 사용하여 제조하고, CS-866 는 최종 농도가 1㎎/2mL 의 현탁액이 되도록 0.5% CMC 수용액을 사용하여 제조하고, HCTZ 와 CS-866 은 최종 농도가 [10㎎(HCTZ)+1㎎(CS-866)]/2mL 의 현탁액이 되도록 0.5% CMC 수용액을 사용하여 제조하였다.

군 구성과 피험물질 투여
군 1	대조군	0.5% CMC 수용액
군 2	HCTZ 투여군	HCTZ (10㎎/㎏)
군 3	CS-866 투여군	CS-866 (1㎎/㎏)
군 4	병용군	HCTZ (10㎎/㎏)+CS-866(1㎎/㎏)

혈압의 측정값 (mmHg)
	군 1	군 2	군 3	군 4
투여전일	167±6	165±6	167±6	165±4
투여후 7 일째	163±6	152±6	147±4	132±4
투여후 14 일째	166±7	156±6	148±4	134±4

표 2 에 나타내는 바와 같이, HCTZ 와 CS-866 의 병용 투여 (군 4) 는 각각의 단제 투여 (군 2 또는 군 3) 에 비해 보다 우수한 강압효과를 나타냈다.

(제제예 1)

정제
CS-866	10.0㎎
히드로클로로티아지드	12.5㎎
유당	275.5㎎
옥수수전분	50.0㎎
스테아르산마그네슘	2.0㎎
	합계 350㎎

상기 처방의 분말을 혼합하고, 타정기에 의해 타정하여 1 정 350㎎ 의 정제로 한다. 이 정제는 필요에 따라 당으로 코팅될 수 있다.

본 발명의 CS-866 등의 특정 안기오텐신 Ⅱ 수용체 길항제와 1 종 또는 2 종 이상의 이뇨제를 유효성분으로 함유하는 의약 조성물은 우수한 혈압 강하작용을 갖고 독성도 약하기 때문에, 의약 [바람직하게는 고혈압증, 심장질환 (협심증, 심부전, 심비대), 혈관장해 (동맥경화증, PTCA 후 재협착, 말초성 순환장애), 신장질환 (당뇨병성 신증, 사구체신염, 신경화증) 의 예방제 또는 치료제 (특히, 치료제), 더욱 바람직하게는 고혈압증 또는 심장질환의 예방제 또는 치료제 (특히, 치료제) 이며, 특히 바람직하게는 고혈압증의 예방제 또는 치료제 (특히, 치료제)] 로서 유용하다. 또, 상기 의약은 바람직하게는 온혈동물용이며, 더욱 바람직하게는 인간용이다.

본 발명에 의하면, CS-866 등의 특정 안기오텐신 Ⅱ 수용체 길항제와 이뇨제는, 그것들이 조합되어 사용됨으로써 다양한 단제 (單劑) 와 비교하여 우수한 효과를 나타낸다. 또, 이와 같은 효과는 반드시 2 계통 약제가 동시에 체내에 존재하지 않아도 나타난다. 즉, 2 계통 약제가 동시에 어느 정도 이상의 혈중 농도를 갖지 않아도 효과를 나타내는 것이다. 추측에 의하면, 본 발명에 사용되는 2 계통 약제는 모두 생체내에 흡수되어 수용체에 도달하면, 생체내의「스위치」를 넣는 작용을 하고, 따라서 투여후 시간이 경과함에 따라 이미 그 혈중농도에서는 작용을 나타내지 않는 것처럼 보여도, 실제는「스위치」는 이미 들어가 있어 한쪽 계통의 물질이 갖는 고혈압의 예방 또는 치료효과가 나타난다. 이 상태에서 다른쪽 계통의 약제가 투여되면, 그 약제가 갖는 고혈압의 예방 또는 치료효과에 추가로, 앞에 투여된 약제의 효과가 합해져 우수한 효과를 얻을 수 있다. 물론, 임상상은 두 계통 약제가 동시에 투여되는 것이 편리하며, 그로 인해 CS-866 등의 특정 안기오텐신 Ⅱ 수용체 길항제와 이뇨제는 배합제의 형태로 투여할 수 있다. 제제 기술상, 두 약제를 물리적으로 동시에 혼합하는 것이 바람직하지 않은 경우는, 각각의 단제를 동시에 투여할 수도 있다. 또, 전술한 바와 같이, 2 계통 약제는 동시에 투여하지 않아도 우수한 효과를 나타내므로, 각각의 단제를 적당한 간격을 두고 서로 전후하여 투여할 수도 있다. 이러한 2 계통 약제에 의해 초래되는 우수한 효과가 달성되는 데에 허용되는 최대한의 2 계통 약제의 투여간격은임상상 또는 동물실험에 의해 확인할 수 있다.

본 발명에서 사용되는 CS-866 등의 특정 안기오텐신 Ⅱ 수용체 길항제와 이뇨제의 투여는 일반적으로 경구 투여이다. 따라서, 2 계통 약제는 각각 단독으로 개개의 단위 투여형태로, 또 혼합하여 물리적으로 1 개의 단위 투여형태로 제조할 수 있다. 이러한 단위 투여형태는, 예컨대 산제, 과립제, 정제, 캡슐제 등일 수 있고, 그 자체 적당한 약리학적으로 허용되는 염, 에스테르 등을 부형제, 희석제 등과 혼합하여, 이하에 나타내는 바와 같이 통상적인 제제 기술에 이해 제조할 수 있다.

즉, 상기 제제는 부형제 (예컨대, 유당, 백당, 포도당, 만니톨, 소르비톨과 같은 당 유도체; 옥수수전분, 감자전분, α전분, 덱스트린과 같은 전분 유도체; 결정셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 유도체; 아라비아고무; 덱스트란; 풀루란과 같은 유기계 부형제; 및, 경질무수규산, 합성규산알루미늄, 규산칼슘, 메타규산알루민산마그네슘과 같은 규산염 유도체; 인산수소칼슘과 같은 인산염; 탄산칼슘과 같은 탄산염; 황산칼슘과 같은 황산염 등의 무기계 부형제를 들 수 있음), 활택제 (예컨대, 스테아르산, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘과 같은 스테아르산금속염; 탤크; 비즈왁스, 경랍과 같은 왁스류; 붕산; 아디프산; 황산나트륨과 같은 황산염; 글리콜; 푸마르산; 벤조산나트륨; DL 루이신; 라우릴황산나트륨, 라우릴황산마그네슘과 같은 라우릴황산염; 무수규산, 규산수화물과 같은 규산류; 및, 상기 전분 유도체를 들 수 있음), 결합제 (예컨대, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 마크로골 및, 상기 부형제와 동일한 화합물을들 수 있음), 붕괴제 (예컨대, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 내부 가교 카르복시메틸셀룰로오스나트륨과 같은 셀룰로오스 유도체; 카르복시메틸스타치, 카르복시메틸스타치나트륨, 가교 폴리비닐피롤리돈과 같은 화학수식된 전분ㆍ셀룰로오스류; 상기 전분 유도체를 들 수 있음), 유화제 (예컨대, 벤토나이트, 비검과 같은 콜로이드성 점토; 수산화마그네슘, 수산화알루미늄과 같은 금속수산화물; 라우릴황산나트륨, 스테아르산칼슘과 같은 음이온 계면활성제; 염화벤잘코늄과 같은 양이온 계면활성제; 및, 폴리옥시에틸렌알킬에테르, 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르, 자당지방산에스테르와 같은 비이온 계면활성제를 들 수 있음), 안정제 (예컨대, 메틸파라벤, 프로필파라벤과 같은 파라옥시벤조산에스테르류; 클로로부탄올, 벤질알콜, 페닐에틸알콜과 같은 알콜류; 염화벤잘코늄; 페놀, 크레졸과 같은 페놀류; 티메로살; 디히드로아세트산; 및, 소르브산을 들 수 있음), 교미교취제 (flavors) (예컨대, 통상 사용되는 감미료, 산미료, 향료 등을 들 수 있음), 희석제 등의 첨가제를 사용하여 주지된 방법으로 제조된다.

본 발명에서 사용되는 CS-866 등의 특정 안기오텐신 Ⅱ 수용체 길항제와 이뇨제의 투여량과 투여비율은 개개의 약제의 활성, 환자의 증상, 연령, 체중 등의 다양한 조건에 따라 크게 변화될 수 있는데, 일반적으로 그것들의 성인당 용량 (㎎ 약량/회) 은 각각 약 0.5-1000㎎ (바람직하게는 1-100㎎) 및 약 0.05-1500㎎ (바람직하게는 5-300㎎) 이며, 1 일 1 회 내지 수회 증상에 따라 투여된다.

이들 2 계통 약제의 투여량의 비율도 역시 크게 변화될 수 있는데, 일반적으로 CS-866 등의 특정 안기오텐신 Ⅱ 수용체 길항제와 이뇨제의 투여량 비율은 중량비로 1:200 내지 200:1 의 범위내일 수 있다.

본 발명에서 CS-866 등의 특정 안기오텐신 Ⅱ 수용체 길항제와 이뇨제는, 각각 상기 투여량을 각각을 동시에 또는 시간을 달리하여 개별적으로 투여된다.

Claims

하기 일반식 (Ⅰ) :

[화학식 Ⅰ]

을 갖는 화합물, 그 약리상 허용되는 염, 그 약리상 허용되는 에스테르 또는 그 약리상 허용되는 에스테르의 약리상 허용되는 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 안기오텐신 Ⅱ 수용체 길항제 및 1 종 또는 2 종 이상의 이뇨제를 유효성분으로 함유하는 의약 조성물.
제 1 항에 있어서, 안기오텐신 Ⅱ 수용체 길항제가 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 에스테르인 의약 조성물.
제 1 항에 있어서, 안기오텐신 Ⅱ 수용체 길항제가 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물의 약리상 허용되는 에스테르인 의약 조성물.
제 1 항에 있어서, 안기오텐신 Ⅱ 수용체 길항제가 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물의 피발로일옥시메틸에스테르, 프탈리딜에스테르 또는 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸에스테르인 의약 조성물.
제 1 항에 있어서, 안기오텐신 Ⅱ 수용체 길항제가 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물의 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸에스테르인 의약 조성물.
제 1 항 내지 제 5 항에 있어서, 이뇨제가 술폰아미드계 화합물, 페녹시아세트산계 화합물 또는 티아지드계 화합물인 의약 조성물.
제 1 항 내지 제 5 항에 있어서, 이뇨제가 티아지드계 화합물인 의약 조성물.
제 1 항 내지 제 5 항에 있어서, 이뇨제가 히드로클로로티아지드, 메틸클로티아지드, 벤질히드로클로로티아지드, 트리클로로메티아지드, 시클로펜티아지드, 폴리티아지드, 에티아지드, 시클로티아지드, 벤드로플루메티아지드 및 히드로플루메티아지드로 이루어지는 군에서 선택되는 약제인 의약 조성물.
제 1 항 내지 제 5 항에 있어서, 이뇨제가 히드로클로로티아지드인 의약 조성물.
제 1 항 내지 제 9 항에 있어서, 의약 조성물이 고혈압증의 예방 또는 치료를 위한 것인 의약 조성물.
제 1 항 내지 제 9 항에 있어서, 의약 조성물이 온혈동물용 고혈압증의 예방 또는 치료를 위한 것인 의약 조성물.
제 1 항 내지 제 9 항에 있어서, 의약 조성물이 인간용 고혈압증의 예방 또는 치료를 위한 것이 의약 조성물.
하기 일반식 (Ⅰ) :

[화학식 Ⅰ]

을 갖는 화합물, 그 약리상 허용되는 염, 그 약리상 허용되는 에스테르 또는 그 약리상 허용되는 에스테르의 약리상 허용되는 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 안기오텐신 Ⅱ 수용체 길항제 및 1 종 또는 2 종 이상의 이뇨제로 이루어지는 조성물의 유효량을 온혈동물에게 투여하는 것을 특징으로 하는 고혈압증의 예방 또는 치료방법.
제 13 항에 있어서, 안기오텐신 Ⅱ 수용체 길항제가 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 에스테르인 예방 또는 치료방법.
제 13 항에 있어서, 안기오텐신 Ⅱ 수용체 길항제가 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물의 약리상 허용되는 에스테르인 예방 또는 치료방법.
제 13 항에 있어서, 안기오텐신 Ⅱ 수용체 길항제가 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물의 피발로일옥시메틸에스테르, 프탈리딜에스테르 또는 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸에스테르인 예방 또는 치료방법.
제 13 항에 있어서, 안기오텐신 Ⅱ 수용체 길항제가 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물의 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸에스테르인 예방 또는 치료방법.
제 13 항 내지 제 17 항에 있어서, 이뇨제가 술폰아미드계 화합물, 페녹시아세트산계 화합물 또는 티아지드계 화합물인 예방 또는 치료방법.
제 13 항 내지 제 17 항에 있어서, 이뇨제가 티아지드계 화합물인 예방 또는 치료방법.
제 13 항 내지 제 17 항에 있어서, 이뇨제가 히드로클로로티아지드, 메틸클로티아지드, 벤질히드로클로로티아지드, 트리클로로메티아지드, 시클로펜티아지드, 폴리티아지드, 에티아지드, 시클로티아지드, 벤드로플루메티아지드 및 히드로플루메티아지드로 이루어지는 군에서 선택되는 약제인 예방 또는 치료방법.
제 13 항 내지 제 17 항에 있어서, 이뇨제가 히드로클로로티아지드인 예방 또는 치료방법.
제 13 항 내지 제 21 항에 있어서, 온혈동물이 인간인 예방 또는 치료방법.