KR20050094884A - 동맥 경화 및 고혈압증의 예방 및 치료를 위한 의약 - Google Patents

동맥 경화 및 고혈압증의 예방 및 치료를 위한 의약 Download PDF

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Abstract

동맥 경화, 고혈압증, 심장 질환, 신장 질환, 또는 뇌혈관성 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 의약으로서, 하기의 성분: (A) 하기 식 (Ⅰ):
으로 나타내는 화합물 및 약리학적으로 허용되는 그 에스테르, 그리고 약리학적으로 허용되는 그들의 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 앤지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제 (예를 들어 올메살탄/메독소밀 등); 및 (B) 1,4-디히드로피리딘계 화합물 및 약리학적으로 허용되는 그 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 칼슘 길항제 (예를 들어 아젤니디핀 등) 를 유효 성분으로서 함유하는 의약.

Description

동맥 경화 및 고혈압증의 예방 및 치료를 위한 의약{MEDICINE FOR PREVENTION OF AND TREATMENT FOR ARTERIOSCLEROSIS AND HYPERTENSION}
본 발명은 동맥 경화의 예방 및/또는 치료를 위한 의약에 관한 것이다. 또한 본 발명은, 고혈압증, 심장 질환 [협심증, 심근경색, 부정맥 (돌연사 포함), 심부전 또는 심비대], 신장 질환 (당뇨병성 신증, 사구체신염 또는 신경화증) 또는 뇌혈관성 질환 (뇌경색 또는 뇌출혈) 의 예방 및/또는 치료를 위한 의약에 관한 것이다.
현재 칼슘 길항제 및 레닌·앤지오텐신계의 억제약은, 임상에서 고혈압의 치료나 예방을 위한 의약으로 널리 사용되고 있다. 칼슘 길항제로는 여러 가지 계열의 약제가 사용되고 있으나, 그 중에서도 1,4-디히드로피리딘계 화합물인 암로디핀, 베니디핀, 니트렌디핀, 마니디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 니솔디핀, 실니디핀, 레르카니디핀, 니굴디핀, 니모디핀, 아라니디핀, 에포니디핀, 바니디핀, 페로디핀, 닐바디핀 및 아젤니디핀 등은 지속성 칼슘 길항제이며, 고혈압증의 제 1 선택약으로서 임상에서 일반적으로 사용되고 있다. 또한 레닌·앤지오텐신계의 억제약으로는, 앤지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제가, 종래의 앤지오텐신 변환효소 (ACE) 저해제에서 볼 수 있는 기침 등의 부작용이 없고 또 심혈관이나 신장의 장애에 대하여 보호 효과를 나타낸다는 점에서 사용이 확대되고 있다. 그러나 이들 기존의 1 종류의 약제에서는 환자의 혈압을 충분히 컨트롤할 수 없는 경우도 많다.
칼슘 길항제는, 혈관 확장 작용에 더하여 나트륨 이뇨 작용도 갖는 점에서, 체액 저류성 (레닌 비의존성) 고혈압에도 유효하다. 한편, 앤지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제는 레닌 의존성 고혈압에 특히 유효하고, 또 우수한 장기 보호 효과를 갖고 있다. 따라서, 칼슘 길항제와 앤지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제를 병용함으로써 고혈압의 병인에 상관없이 안정적이고 충분한 강압 치료를 기대할 수 있다.
칼슘 길항제 및 앤지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제를 조합한 의약이 여러 가지 제안되어 있으며 (예를 들어, 국제공개 제01/15674호 팜플렛, 국제공개 제01/78699호 팜플렛, 국제공개 제02/43807호 팜플렛, 국제공개 제01/76632호 팜플렛, 국제공개 제01/74390호 팜플렛, 일본 특허공표 2002-524408호, 국제공개 제92/10097호 팜플렛, 일본 특허공보 평7-035372호, 영국특허출원공개 2268743호 명세서, 일본 공개특허공보 평6-56789호, 일본 공개특허공보 평5-155867호, 미국특허출원공개 제2001/0004640호 명세서, 미국특허 제6204281호 명세서, 일본 특허 제3057471호, 일본 특허 제2930252호, 일본 특허공표 2002-507213호, 일본 특허공표 2001-513498호, 일본 특허공표 2000-508632호, 일본 특허공고공보 평7-91299호, 일본 특허공고공보 평7-14939호, 일본 공개특허공보 평6-65207호, 일본 공개특허공보 평5-213894호, 일본 특허공표 2002-518417호, 일본 특허공표 2002-506010호 및 일본 특허공표 2001-522872호), 이들 중 몇 개의 간행물에는, 양자의 조합에 의해 한층 더 바람직한 강압 작용이 달성되는 것이 개시되어 있다. 그러나, 본 발명의 특정한 앤지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제와 특정한 칼슘 길항제를 병용한 예에 대해서는 알려져 있지 않다.
한편, 동맥 경화의 초기 병변의 특징은, 중동맥 또는 대동맥에서의 병적인 내막 비후이며, 내피 상해, 혈관 평활근 세포 (VSMC) 의 내막에 대한 유주 (遊走) 와 증식 및 세포 내에 대한 지질 축적 (포말세포) 등에 의해 특징지어진다. 또한 동맥 경화의 진전에 관계된 고혈압 등의 병태에서는, 혈관에 가해지는 여러 가지 부하에 반응하여 혈관벽의 세포구축이 변화하여 혈관의 리모델링이 생기는 것이 알려져 있다. 혈관 리모델링이란 혈류량 변화나 혈관벽 장력의 변화 등 혈행동태 변화에 대해 초래되는 혈관의 구조상 변화를 말한다. 이 과정에는, 성장인자나 사이토카인 등의 물질 외에 혈관작동 물질도 관여되는 것이 시사되어 있다. 예를 들어, 앤지오텐신 Ⅱ 는 혈관 평활근 세포에 대하여 증식촉진 작용을 갖지만 (임상의, Vol.21, 1924, 1995), 리모델링에 대하여 촉진적으로 작용하는 물질인 것이 알려져 있다 (의학이 걸어온 길, Vol.193, 361, 2000).
그러나 동맥 경화의 발생으로부터 진전하는 메카니즘에 대해서는 아직 충분히 해명되어 있지 않아, 혈관 리모델링의 메카니즘에 대해서도 불명확한 점이 많다. 앤지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제와 혈관 리모델링의 관련에 대해서는 보고가 있지만 (Circulation, 104, 2716, 2001), 칼슘 길항제가 동맥경화성 병변이나 혈관 상해에 미치는 영향이나 메카니즘에 관해서는 거의 해명되어 있지 않으며, 칼슘 길항제와 앤지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제의 조합에 의한 동맥 경화의 예방 및 치료효과에 대해서는 거의 보고가 없다. 특히 칼슘 길항제의 작용과 레닌-앤지오텐신계의 관계나 두 약제의 효과 상승성에 관해서는 치료면에서도 중요한 문제임에도 불구하고 아직 불명확한 점이 많다.
또한 경피적 관동맥 형성술 (PTCA) 이나 스텐팅술을 비롯한 관동맥 인터벤션 (PCI) 은 그 저침습성 때문에 현재의 허혈성 심질환의 치료에서 중심적 지위를 차지하고 있지만, 시술 후 수개월 이내에 30∼45% 의 비율로 발생하는 재협착이 문제이다. PCI 후 재협착의 기전으로는, 평활근 세포군의 증식과 그들이 생성하는 세포외 기질의 축적에 의한 신생 내막의 증생이나 비후에 더하여 원격기의 전체 혈관 직경의 축소 (즉 리모델링) 가 중요시되고 있다 (Coronary Intervention, Vol.1, 12; 임상의, Vol.21, 1924, 1995). 이러한 상황하에서 PCI 후의 혈관 재협착을 효과적으로 예방할 수 있는 의약의 개발이 요망되고 있으나, 아직 높은 유효성을 발휘할 수 있는 약제는 개발되지 않았다.
도 1 은 0.1∼1.0㎎/㎏/day 의 범위에서 칼슘 길항제인 아젤니디핀 투여에 의해 혈관 평활근 세포의 DNA 합성이 억제된 결과를 나타낸 도면이다.
도 2 는 0.1∼1.0㎎/㎏/day 의 범위에서 칼슘 길항제인 아젤니디핀 투여에 의해 신생 내막 형성이 억제된 결과를 나타낸 도면이다.
도 3 은 0.5∼3.0㎎/㎏/day 의 범위에서 앤지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제인 올메살탄 투여에 의해 혈관 평활근 세포의 DNA 합성이 억제된 결과를 나타낸 도면이다.
도 4 는 0.5∼3.0㎎/㎏/day 의 범위에서 앤지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제인 올메살탄 투여에 의해 신생 내막 형성이 억제된 결과를 나타낸 도면이다.
도 5 는 아젤니디핀 0.1㎎/㎏/day 와 올메살탄 0.5㎎/㎏/day (각각 단독일 때는 유의한 효과를 나타내지 않는 용량임) 의 동시 투여에 의해 혈관 평활근 세포의 DNA 합성이 억제된 결과를 나타낸 도면이다.
도 6 은 아젤니디핀 0.1㎎/㎏/day 와 올메살탄 0.5㎎/㎏/day (각각 단독일 때는 유의한 효과를 나타내지 않는 용량임) 의 동시 투여에 의해 신생 내막 형성이 억제된 결과를 나타낸 도면이다.
도 7 은 래트 배양 혈관 평활근 세포에서의 앤지오텐신 Ⅱ 자극에 의한 DNA 합성 항진이 아젤니디핀 투여에 의해 용량 의존적으로 억제된 결과를 나타낸 도면이다.
도 8 은 각각 단독으로는 효과가 인정되지 않는 저용량의 아젤니디핀과 올메살탄의 병용에 의해 배양 혈관 평활근 세포에서의 DNA 합성이 유의하게 억제된 결과를 나타낸 도면이다.
(발명을 실시하기 위한 최선의 형태)
본 발명의 의약은, (A) 상기 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 및 약리학적으로 허용되는 그 에스테르 및 약리학적으로 허용되는 그들의 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 물질을 함유하는 앤지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제; 및 (B) 1,4-디히드로피리딘계 화합물 및 약리학적으로 허용되는 그 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 물질을 함유하는 칼슘 길항제를 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하고 있다.
상기 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물〔4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-1-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]이미다졸-5-카르복시산〕은 공지이며, 예를 들어 일본 공개특허공보 평5-78328호 (미국특허 제5,616,599호 명세서) 등에 기재된 방법에 의해 용이하게 입수할 수 있다. 상기 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 약리학적으로 허용되는 염의 종류는 특별히 한정되지 않으며, 당업자가 적절히 선택할 수 있다. 상기 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 약리학적으로 허용되는 염으로는, 예를 들어 나트륨염, 칼륨염, 리튬염과 같은 알칼리 금속염, 칼슘염, 마그네슘염과 같은 알칼리 토금속염, 알루미늄염, 철염, 아연염, 구리염, 니켈염, 코발트염 등의 금속염; 또는 암모늄염, t-옥틸아민염, 디벤질아민염, 모르폴린염, 글루코사민염, 페닐글리신알킬에스테르염, 에틸렌디아민염, N-메틸글루카민염, 구아니딘염, 디에틸아민염, 트리에틸아민염, 디시클로헥실아민염, N,N'-디벤질에틸렌디아민염, 클로로프로카인염, 프로카인염, 디에탄올아민염, N-벤질-페네틸아민염, 피페라진염, 테트라메틸암모늄염, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄염과 같은 아민염 등을 들 수 있지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 바람직하게는 알칼리 금속염을 사용할 수 있고, 특히 바람직하게는 나트륨염을 사용할 수 있다.
상기 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 약리학적으로 허용되는 에스테르는, 상기 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 카르복시산 부분이 에스테르화된 화합물을 의미하고 있다. 약리학적으로 허용되는 에스테르의 종류는 특별히 한정되지 않으며, 당업자가 적절히 선택할 수 있다. 그 에스테르는 생체 내에서 가수분해와 같은 생물학적 방법에 의해 개열될 수 있는 것이 바람직하다. 그 에스테르를 구성하는 기 (그 에스테르를 -COOR 로 나타낸 경우에 R 로 나타내는 기) 로는, 예를 들어 메톡시메틸, 1-에톡시에틸, 1-메틸-1-메톡시에틸, 1-(이소프로폭시)에틸, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸, 1,1-디메틸-1-메톡시메틸, 에톡시메틸, 프로폭시메틸, 이소프로폭시메틸, 부톡시메틸, t-부톡시메틸과 같은 C1-C4 알콕시 C1-C4 알킬기, 2-메톡시에톡시메틸과 같은 C1-C4 알콕시화 C1-C4 알콕시 C1-C4 알킬기, 페녹시메틸과 같은 C6-C10 아릴옥시 C1-C4 알킬기, 2,2,2-트리클로로에톡시메틸, 비스(2-클로로에톡시)메틸과 같은 할로겐화 C1-C4 알콕시 C1-C4 알킬기, 메톡시카르보닐메틸과 같은 C1-C4 알콕시카르보닐 C1-C4 알킬기, 시아노메틸, 2-시아노에틸과 같은 시아노 C1-C4 알킬기, 메틸티오메틸, 에틸티오메틸과 같은 C1-C4 알킬티오메틸기, 페닐티오메틸, 나프틸티오메틸과 같은 C6-C10 아릴티오메틸기, 2-메탄술포닐에틸, 2-트리플루오로메탄술포닐에틸과 같은 할로겐으로 치환되어도 되는 C1-C4 알킬술포닐 C1-C4 저급알킬기, 2-벤젠술포닐에틸, 2-톨루엔술포닐에틸과 같은 C6-C10 아릴술포닐 C1-C4 알킬기, 포르밀옥시메틸, 아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 부티릴옥시메틸, 피발로일옥시메틸, 발레릴옥시메틸, 이소발레릴옥시메틸, 헥사노일옥시메틸, 1-포르밀옥시에틸, 1-아세톡시에틸, 1-프로피오닐옥시에틸, 1-부티릴옥시에틸, 1-피발로일옥시에틸, 1-발레릴옥시에틸, 1-이소발레릴옥시에틸, 1-헥사노일옥시에틸, 2-포르밀옥시에틸, 2-아세톡시에틸, 2-프로피오닐옥시에틸, 2-부티릴옥시에틸, 2-피발로일옥시에틸, 2-발레릴옥시에틸, 2-이소발레릴옥시에틸, 2-헥사노일옥시에틸, 1-포르밀옥시프로필, 1-아세톡시프로필, 1-프로피오닐옥시프로필, 1-부티릴옥시프로필, 1-피발로일옥시프로필, 1-발레릴옥시프로필, 1-이소발레릴옥시프로필, 1-헥사노일옥시프로필, 1-아세톡시부틸, 1-프로피오닐옥시부틸, 1-부티릴옥시부틸, 1-피발로일옥시부틸, 1-아세톡시펜틸, 1-프로피오닐옥시펜틸, 1-부티릴옥시펜틸, 1-피발로일옥시펜틸, 1-피발로일옥시헥실과 같은 C1-C7 지방족 아실옥시 C1-C4 알킬기, 시클로펜틸카르보닐옥시메틸, 시클로헥실카르보닐옥시메틸, 1-시클로펜틸카르보닐옥시에틸, 1-시클로헥실카르보닐옥시에틸, 1-시클로펜틸카르보닐옥시프로필, 1-시클로헥실카르보닐옥시프로필, 1-시클로펜틸카르보닐옥시부틸, 1-시클로헥실카르보닐옥시부틸과 같은 C5-C6 시클로알킬카르보닐옥시 C1-C4 알킬기, 벤조일옥시메틸과 같은 C6-C10 아릴카르보닐옥시 C1-C4 알킬기, 메톡시카르보닐옥시메틸, 1-(메톡시카르보닐옥시)에틸, 1-(메톡시카르보닐옥시)프로필, 1-(메톡시카르보닐옥시)부틸, 1-(메톡시카르보닐옥시)펜틸, 1-(메톡시카르보닐옥시)헥실, 에톡시카르보닐옥시메틸, 1-(에톡시카르보닐옥시)에틸, 1-(에톡시카르보닐옥시)프로필, 1-(에톡시카르보닐옥시)부틸, 1-(에톡시카르보닐옥시)펜틸, 1-(에톡시카르보닐옥시)헥실, 프로폭시카르보닐옥시메틸, 1-(프로폭시카르보닐옥시)에틸, 1-(프로폭시카르보닐옥시)프로필, 1-(프로폭시카르보닐옥시)부틸, 이소프로폭시카르보닐옥시메틸, 1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸, 1-(이소프로폭시카르보닐옥시)부틸, 부톡시카르보닐옥시메틸, 1-(부톡시카르보닐옥시)에틸, 1-(부톡시카르보닐옥시)프로필, 1-(부톡시카르보닐옥시)부틸, 이소부톡시카르보닐옥시메틸, 1-(이소부톡시카르보닐옥시)에틸, 1-(이소부톡시카르보닐옥시)프로필, 1-(이소부톡시카르보닐옥시)부틸, t-부톡시카르보닐옥시메틸, 1-(t-부톡시카르보닐옥시)에틸, 펜틸옥시카르보닐옥시메틸, 1-(펜틸옥시카르보닐옥시)에틸, 1-(펜틸옥시카르보닐옥시)프로필, 헥실옥시카르보닐옥시메틸, 1-(헥실옥시카르보닐옥시)에틸, 1-(헥실옥시카르보닐옥시)프로필과 같은 C1-C6 알콕시카르보닐옥시 C1-C4 알킬기, 시클로펜틸옥시카르보닐옥시메틸, 1-(시클로펜틸옥시카르보닐옥시)에틸, 1-(시클로펜틸옥시카르보닐옥시)프로필, 1-(시클로펜틸옥시카르보닐옥시)부틸, 시클로헥실옥시카르보닐옥시메틸, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)프로필, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)부틸과 같은 C5-C6 시클로알킬옥시카르보닐옥시 C1-C4 알킬기, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸, (5-에틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸, (5-프로필-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸, (5-이소프로필-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸, (5-부틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸과 같은 [5-(C1-C4 알킬)-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일]메틸기, (5-페닐-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸, [5-(4-메틸페닐)-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일]메틸, [5-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일]메틸, [5-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일]메틸, [5-(4-클로로페닐)-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일]메틸과 같은 [5-(C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 또는 할로겐으로 치환되어도 되는 페닐)-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸기 또는 프탈리딜, 디메틸프탈리딜, 디메톡시프탈리딜과 같은 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시로 치환되어도 되는 프탈리딜기 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 피발로일옥시메틸기, 프탈리딜기 또는 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸기를 사용할 수 있고, 더 바람직하게는 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸기를 사용할 수 있다.
상기 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 에스테르가 약리학적으로 허용되는 염을 형성하는 경우, 약리학적으로 허용되는 염의 종류는 당업자가 적절히 선택할 수 있으며, 특별히 한정되지 않는다. 예를 들어, 불화수소산염, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염과 같은 할로겐화수소산염; 질산염; 과염소산염; 황산염; 인산염; 메탄술폰산염, 트리플루오로메탄술폰산염, 에탄술폰산염과 같은 할로겐으로 치환되어도 되는 C1-C4 알칸술폰산염; 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염과 같은 C1-C4 알킬로 치환되어도 되는 C6-C10 아릴술폰산염; 아세트산, 말산, 푸말산염, 숙신산염, 시트르산염, 타르타르산염, 옥살산염, 말레산염과 같은 C1-C6 지방산염; 또는 글리신염, 리신염, 알기닌염, 오르니틴염, 글루타민산염, 아스파라긴산염과 같은 아미노산염 등을 들 수 있다. 바람직하게는 염산염, 질산염, 황산염 또는 인산염을 사용할 수 있고, 특히 바람직하게는 염산염을 사용할 수 있다.
성분 (A) 로서 사용되는 앤지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제로서 바람직하게는, 상기 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 그 에스테르를 사용할 수 있고, 보다 바람직하게는 상기 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 약리학적으로 허용되는 그 에스테르를 사용할 수 있고, 보다 더 바람직하게는, 상기 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 피발로일옥시메틸에스테르, 프탈리딜에스테르, 또는 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸에스테르를 사용할 수 있다. 가장 바람직하게는, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-1-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]이미다졸-5-카르복실레이트를 사용할 수 있다.
상기 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 및 약리학적으로 허용되는 그 에스테르, 그리고 약리학적으로 허용되는 그들의 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 물질로는, 수화물 또는 용매화물을 사용할 수도 있다. 상기 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 약리학적으로 허용되는 그 에스테르를 사용하는 경우에는, 그 에스테르 화합물이 1 또는 2 이상의 비대칭 탄소를 갖는 경우가 있지만, 그 비대칭 탄소에 기초한 순수한 형태의 광학 이성체 또는 디아스테레오 이성체 등의 입체 이성체, 또는 입체 이성체의 임의의 혼합물 또는 라세미체 등을 성분 (A) 로서 사용할 수도 있다.
성분 (B) 로서 사용되는 1,4-디히드로피리딘계 화합물을 함유하는 칼슘 길항제는, 분자 내에 1,4-디히드로피리딘 부분 구조 또는 그것과 화학적으로 등가인 부분 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 칼슘 길항제이다. 1,4-디히드로피리딘계 화합물을 함유하는 칼슘 길항제로서 여러 가지 약제가 제안되어 있고, 실제로 임상에서 사용되고 있기 때문에, 당업자는 본 발명의 효과를 나타내는 적절한 약제를 선택하는 것이 가능하다. 1,4-디히드로피리딘계 화합물을 함유하는 칼슘 길항제로서, 예를 들어 아젤니디핀, 암로디핀, 베니디핀, 니트렌디핀, 마니디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 니솔디핀, 실니디핀, 레르카니디핀, 니굴디핀, 니모디핀, 아라니디핀, 에포니디핀, 바니디핀, 페로디핀 또는 닐바디핀 등을 사용할 수 있지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 또, 아젤니디핀은 일본 공개특허공보 소63-253082호 (미국특허 제4,772,596호 명세서) 등에 기재된 방법에 따라 용이하게 제조할 수 있다. 또한 암로디핀은 미국특허 제4,572,909호 명세서 또는 미국특허 제4,879,303호 명세서에 기재된 방법에 따라 용이하게 제조할 수 있다.
1,4-디히드로피리딘계 화합물의 약리학적으로 허용되는 염의 종류는 특별히 한정되지 않으며, 당업자가 적절히 선택할 수 있다. 약리학적으로 허용되는 염은, 산 부가염 또는 염기 부가염 중 하나이어도 된다. 예를 들어, 나트륨염, 칼륨염, 리튬염과 같은 알칼리 금속염, 칼슘염, 마그네슘염과 같은 알칼리 토금속염, 알루미늄염, 철염, 아연염, 구리염, 니켈염, 코발트염 등의 금속염; 또는 암모늄염, t-옥틸아민염, 디벤질아민염, 모르폴린염, 글루코사민염, 페닐글리신알킬에스테르염, 에틸렌디아민염, N-메틸글루카민염, 구아니딘염, 디에틸아민염, 트리에틸아민염, 디시클로헥실아민염, N,N'-디벤질에틸렌디아민염, 클로로프로카인염, 프로카인염, 디에탄올아민염, N-벤질-페네틸아민염, 피페라진염, 테트라메틸암모늄염, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄염과 같은 아민염 등의 염기 부가염; 또는 불화수소산염, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염과 같은 할로겐화수소산염; 질산염; 과염소산염; 황산염; 인산염; 메탄술폰산염, 트리플루오로메탄술폰산염, 에탄술폰산염과 같은 할로겐으로 치환되어도 되는 C1-C4 알칸술폰산염; 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염과 같은 C1-C4 알킬로 치환되어도 되는 C6-C10 아릴술폰산염; 아세트산, 말산, 푸말산염, 숙신산염, 시트르산염, 타르타르산염, 옥살산염, 말레산염과 같은 C1-C6 지방산염; 또는 글리신염, 리신염, 알기닌염, 오르니틴염, 글루타민산염, 아스파라긴산염과 같은 아미노산염 등을 들 수 있지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
1,4-디히드로피리딘계 화합물을 함유하는 칼슘 길항제로는, 상기 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 그 염의 수화물 또는 용매화물을 사용해도 된다. 또, 1,4-디히드로피리딘계 화합물을 함유하는 칼슘 길항제는, 분자 내에 1 또는 2개 이상의 비대칭 탄소를 갖는 경우가 있지만, 그 비대칭 탄소에 기초한 순수한 형태의 광학 이성체 또는 디아스테레오 이성체 등의 입체 이성체 또는 입체 이성체의 임의의 혼합물 또는 라세미체 등을 성분 (B) 로서 사용할 수도 있다. 성분 (B) 로는, (±)-2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실산 3-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)에스테르 5-이소프로필에스테르, (R)-2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실산 3-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)에스테르 5-이소프로필에스테르, 암로디핀·베실레이트, 또는 암로디핀·말리에이트가 바람직하다.
본 발명의 의약은, 본 명세서의 실시예에 구체적으로 나타내는 바와 같이 성분 (A) 및 성분 (B) 가 상승적으로 작용함으로써 혈관 신생 내막 형성 및 혈관 평활근 세포 증식을 억제하고, 그 결과 혈관 리모델링을 억제할 수 있다. 상기 작용에 기초하여 본 발명의 의약은 동맥 경화증의 예방 및/또는 치료 외에 관동맥 인터벤션 후의 재협착 예방에 사용할 수도 있다.
본 발명의 의약에서는, 성분 (A) 및 성분 (B) 를 각각 단독으로 사용한 경우의 유효 용량의 하한 부근 또는 그 미만의 용량으로 조합하더라도 우수한 혈관 신생 내막 형성 억제 효과 및 혈관 평활근 세포 증식 억제 효과를 달성할 수 있다는 특징이 있다. 특히 각 성분의 단독 투여에서는 효과가 인정되지 않은 저용량으로 조합하는 것이 바람직하다.
또한 명세서의 실시예에 구체적으로 나타내는 바와 같이, 본 발명의 의약에서는 성분 (A) 및 성분 (B) 가 상승적으로 작용함으로써 보다 효과적으로 혈압을 강하시킬 수 있다. 상기 작용에 기초하여, 본 발명의 의약은 고혈압증, 심장 질환 [협심증, 심근경색, 부정맥 (돌연사 포함), 심부전, 또는 심비대 등], 신장 질환 (당뇨병성 신증, 사구체신염, 또는 신경화증 등) 또는 뇌혈관성 질환 (뇌경색 또는 뇌출혈 등) 의 예방 및/또는 치료, 바람직하게는 치료에 사용할 수 있다. 본 발명의 의약에서는, 앤지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제 및 칼슘 길항제를 조합하여 사용함으로써 각각 단독으로 투여된 경우에 비해 우수한 효과를 나타낸다.
본 발명의 의약으로는, 상기 성분 (A) 및 (B) 양자를 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물 (이른바 「합제」의 형태) 로서 조제할 수도 있다. 예를 들어, 양자의 유효 성분을 혼합하여 물리적으로 하나의 단위 투여 형태로 조제할 수 있다. 또한 상기 성분 (A) 및 (B) 를 각각 별도의 단위투여 형태로 조제해 두고, 그들 투여 형태의 조합을 포함한 의약으로서 제공할 수도 있다. 후자의 의약은, 상기 성분 (A) 및 (B) 를 동시에, 또는 시간 간격을 두고 투여하기 위한 의약으로서 사용할 수 있다.
본 명세서에 있어서, 성분 (A) 및 (B) 를 「동시에」 투여한다는 것은, 양자의 성분을 거의 같은 시간에 투여하는 것을 의미하고 있으며, 엄밀하게 동시에 투여하는 양태에 한정하여 해석해서는 안 된다. 동시에 투여하기 위한 투여 형태는 특별히 한정되지 않고, 예를 들어 한쪽 성분을 경구 투여하고 다른 쪽 성분을 비경구 투여하는 형태 등도 포함되는데, 양자의 성분을 단일 조성물로 조제하여 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명에서 성분 (A) 및 (B) 를 「시간을 두고 따로」 투여한다는 것은, 양자의 성분을 다른 시간에 따로 투여하는 것을 의미하고 있다. 시간을 두고 따로 투여하기 위한 투여 형태는 특별히 한정되지 않고, 예를 들어 처음에 앤지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제를 투여하고, 이어서 소정 시간이 경과한 후에 칼슘 길항제를 투여하는 형태, 또는 처음에 칼슘 길항제를 투여하고, 이어서 소정 시간이 경과한 후에 앤지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제를 투여하는 형태 등이 포함되는데, 이들 양태에만 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 의약은, 유효 성분인 상기 성분 (A) 및 (B) 외에 필요에 따라 적절한 약리학적으로 허용되는 부형제, 활택제, 결합제, 붕괴제, 유화제, 안정제, 교미교취제, 희석제 등의 첨가제를 사용하여 주지된 방법에 따라 제조되는 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 또는 시럽제 등의 경구 투여에 알맞은 의약, 또는 주사제 또는 좌제 등의 비경구 투여에 알맞은 의약으로서 조제하여 투여할 수 있다. 본 발명의 의약에 함유되는 성분 (A) 및 (B) 는 일반적으로는 경구적으로 투여되는 약제인 점에서, 본 발명의 의약은 경구적으로 투여하는 것이 바람직하다.
「부형제」로는, 예를 들어 젖당, 백당, 포도당, 만니톨 또는 소르비톨과 같은 당 유도체; 옥수수전분, 감자전분, α-전분 또는 덱스트린과 같은 전분 유도체; 결정 셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 유도체; 아라비아 고무; 덱스트란; 또는 풀루란과 같은 유기계 부형제; 또는 경질무수규산, 합성규산알루미늄, 규산칼슘 또는 메타규산알루민산마그네슘과 같은 규산염 유도체; 인산수소칼슘과 같은 인산염; 탄산칼슘과 같은 탄산염; 또는 황산칼슘과 같은 황산염 등의 무기계 부형제를 들 수 있다.
「활택제」로는, 예를 들어 스테아르산; 스테아르산칼슘 또는 스테아르산마그네슘과 같은 스테아르산금속염; 탤크; 콜로이드실리카; 비드왁스 또는 경랍과 같은 왁스류; 붕산; 아디프산; 황산나트륨과 같은 황산염; 글리콜; 푸마르산; 벤조산나트륨; D, L-류신; 라우릴황산나트륨 또는 라우릴황산마그네슘과 같은 라우릴황산염; 무수규산 또는 규산수화물과 같은 규산류; 또는 상기 전분 유도체를 들 수 있다.
「결합제」로는, 예를 들어 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 마크로골, 또는 상기 부형제와 동일한 화합물을 들 수 있다.
「붕괴제」로는, 예를 들어 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘 또는 내부 가교 카르복시메틸셀룰로오스나트륨과 같은 셀룰로오스 유도체; 가교 폴리비닐피롤리돈; 또는 카르복시메틸전분 또는 카르복시메틸전분 나트륨과 같은 화학수식된 전분·셀룰로오스류를 들 수 있다.
「유화제」로는, 예를 들어 벤토나이트 또는 비검과 같은 콜로이드성 점토; 수산화마그네슘 또는 수산화알루미늄과 같은 금속수산화물; 라우릴황산나트륨 또는 스테아르산칼슘과 같은 음이온 계면활성제; 염화벤잘코늄과 같은 양이온 계면활성제; 또는 폴리옥시에틸렌알킬에테르, 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르 또는 자당지방산에스테르와 같은 비이온 계면활성제를 들 수 있다.
「안정제」로는, 예를 들어 메틸파라벤 또는 프로필파라벤과 같은 파라히드록시벤조산에스테르류; 클로로부탄올, 벤질알코올 또는 페닐에틸알코올과 같은 알코올류; 염화벤잘코늄; 페놀 또는 크레졸과 같은 페놀류; 티메로살; 디히드로아세트산; 또는 소르브산을 들 수 있다.
「교미교취제」로는, 예를 들어 사카린나트륨 또는 아스파르템과 같은 감미료 ;시트르산, 말산 또는 타르타르산과 같은 산미료; 또는 멘톨, 레몬 또는 오렌지와 같은 향료를 들 수 있다.
「희석제」로는, 예를 들어 락토오스, 만니톨, 글루코오스, 수크로오스, 황산칼슘, 인산칼슘, 히드록시프로필셀룰로오스, 미세결정성 셀룰로오스, 물, 에탄올, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 글리세롤, 전분, 폴리비닐피롤리돈, 메타규산알루민산마그네슘 또는 이들 혼합물과 같은 통상 희석제로서 사용되는 것을 들 수 있다.
유효 성분인 앤지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제와 칼슘 길항제의 투여량과 투여비율은, 개개의 약제의 활성, 환자의 증상, 연령, 체중 등 여러 가지 조건에 의해 적절히 선택할 수 있다. 그 투여량은 증상, 연령 등에 따라 다르지만, 경구 투여인 경우에는 각각 1회당 하한 0.1㎎ (바람직하게는 0.5㎎), 상한 1000㎎ (바람직하게는 500㎎) 을, 비경구적 투여인 경우에는 1회당 하한 0.01㎎ (바람직하게는 0.05㎎), 상한 100㎎ (바람직하게는 50㎎) 을 성인에게 1일당 1 내지 6회 정도, 증상에 따라 동시에 또는 시간을 두고 따로 투여할 수 있다. 예를 들어, 성분 (A) 와 성분 (B) 의 투여량 비율은 중량비로 1：10000 내지 10000：1 의 범위 내, 바람직하게는 1：1000 내지 1000：1 의 범위 내이고, 더 바람직하게는 1：100 내지 100：1 의 범위 내로 할 수 있다.
본 발명의 의약을 동맥 경화의 예방 및/또는 치료를 위해 사용하는 경우에는, 일반적으로는 투여 후 성분 (A) 및 성분 (B) 의 혈중 농도가 각각 단독으로 유효 혈중 농도의 하한 부근 또는 그 미만의 농도가 되도록 적절하게 조정하는 것이 바람직하다.
본 발명의 의약을 고혈압의 예방 및/또는 치료를 위해 사용하는 경우에는, 앤지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제의 용량은 본래적인 용도인 강압제로서의 통상의 용량보다도 낮게 설정할 수 있어, 칼슘 길항제와 병용하여 생기는 우수한 효과에 의해 일반적으로는 투여량을 대폭 내릴 수 있다.
(발명의 개시)
본 발명의 과제는 동맥 경화의 예방 및/또는 치료를 위한 의약을 제공하는 것에 있다. 보다 구체적으로는, 혈관 평활근 증식 및 신생 내막 형성을 억제할 수 있는 의약을 제공하는 것이 본 발명의 과제이다. 또한 본 발명의 다른 과제는, 혈관 리모델링을 유효하게 억제할 수 있고, 동맥 경화의 진전 및 PCI 후의 재협착을 예방할 수 있는 의약을 제공하는 것에 있다.
또한 본 발명의 다른 과제는, 고혈압증 또는 고혈압증에서 유래되는 질환의 예방 또는 치료를 위한 의약을 제공하는 것에 있다. 보다 구체적으로는, 고혈압증, 심장 질환 [협심증, 심근경색, 부정맥 (돌연사 포함), 심부전 또는 심비대], 신장 질환 (당뇨병성 신증, 사구체신염 또는 신경화증) 또는 뇌혈관성 질환 (뇌경색 또는 뇌출혈) 의 예방 및/또는 치료를 위한 의약 (특히, 고혈압증의 예방 또는 치료를 위한 의약) 을 제공하는 것에 있다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위하여 예의연구한 결과, 특정한 칼슘 길항제와 특정한 앤지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제를 조합함으로써 혈관 평활근 증식 및 신생 내막 형성을 강력하게 억제할 수 있는 점, 및 그 억제작용이 양자의 상승적 작용에 의해 달성되며 양자의 각 유효 용량 미만의 용량에서도 우수한 억제효과가 얻어지는 점을 알아내었다. 그리고 본 발명자들은, 상기 조합에 의해 혈관 리모델링을 현저하게 억제할 수 있고, 이 의약이 PCI 후의 재협착의 억제에 매우 유효한 것을 알아내었다.
또한 본 발명자들은 상기 특정한 앤지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제와 특정한 칼슘 길항제를 조합함으로써 우수한 혈압 강하 작용을 달성할 수 있다는 것을 알아내었다. 또한 본 발명자들은, 이 의약이 고혈압증, 심장 질환 [협심증, 심근경색, 부정맥 (돌연사 포함), 심부전 또는 심비대], 신장 질환 (당뇨병성 신증, 사구체신염 또는 신경화증) 또는 뇌혈관성 질환 (뇌경색 또는 뇌출혈) 의 예방 및/또는 치료에 매우 유효하다는 것을 알아내었다. 본 발명은 이들 지견을 기초로 하여 완성된 것이다.
즉 본 발명은, 동맥 경화의 예방 및/또는 치료를 위한 의약으로서, 하기의 성분:
(A) 하기의 식 (Ⅰ):
으로 나타내는 화합물 및 약리학적으로 허용되는 그 에스테르, 그리고 약리학적으로 허용되는 그들의 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 물질을 함유하는 앤지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제; 및
(B) 1,4-디히드로피리딘계 화합물 및 약리학적으로 허용되는 그 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 물질을 함유하는 칼슘 길항제
를 유효 성분으로서 함유하는 의약을 제공하는 것이다.
또 본 발명의 다른 관점에서는, 혈관 평활근 세포의 증식억제를 위한 의약으로서 상기 성분 (A) 및 성분 (B) 를 유효 성분으로서 함유하는 의약; 혈관 신생 내막 형성의 억제를 위한 의약으로서 상기 성분 (A) 및 성분 (B) 를 유효 성분으로서 함유하는 의약; 혈관 리모델링의 억제를 위한 의약으로서 상기 성분 (A) 및 성분 (B) 를 유효 성분으로서 함유하는 의약이 제공된다. 이들 의약은, 예를 들어 관동맥 인터벤션 후의 재협착 예방을 위한 의약으로서 사용할 수 있다. 이 관점에서는, 본 발명에 의해 성분 (A) 및 성분 (B) 를 유효 성분으로서 함유하는 관동맥 인터벤션 후의 재협착 예방을 위한 의약이 제공된다.
그리고, 본 발명에 의해 고혈압증 또는 고혈압증에서 유래되는 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 의약으로서, 하기의 성분:
(A) 상기 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 및 약리학적으로 허용되는 그 에스테르, 그리고 약리학적으로 허용되는 그들의 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 앤지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제; 및
(B) 1,4-디히드로피리딘계 화합물 및 약리학적으로 허용되는 그 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 물질을 함유하는 칼슘 길항제
를 유효 성분으로서 함유하는 의약; 그리고
심장 질환 [협심증, 심근경색, 부정맥 (돌연사 포함), 심부전 또는 심비대 등], 신장 질환 (당뇨병성 신증, 사구체신염 또는 신경화증) 또는 뇌혈관성 질환 (뇌경색 또는 뇌출혈) 의 예방 및/또는 치료를 위한 의약으로서, 하기의 성분:
(A) 상기 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 및 약리학적으로 허용되는 그의 에스테르, 그리고 약리학적으로 허용되는 그들의 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 앤지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제; 및
(B) 1,4-디히드로피리딘계 화합물 및 약리학적으로 허용되는 그 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 물질을 함유하는 칼슘 길항제
를 유효 성분으로서 함유하는 의약
이 제공된다.
상기 각 발명의 바람직한 양태에 따르면, 상기 성분 (A) 및 성분 (B) 양자를 유효 성분으로서 함유하는 의약조성물로서 제공된다. 이 의약조성물은, 1종 또는 2종 이상의 제제용 첨가물을 함유하고 있어도 된다. 상기 각 발명의 다른 바람직한 양태에 따르면, 성분 (A) 및 성분 (B) 를 동시에, 또는 성분 (A) 및 성분 (B) 를 시간 간격을 두고 투여하기 위한 상기 의약이 제공된다.
또, 상기 각 발명의 더 바람직한 양태에 따르면, 앤지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제가 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-1-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]이미다졸-5-카르복실레이트 (이하, 본 명세서에서 「올메살탄·메독소밀」이라 부르는 경우가 있음) 인 상기 의약; 칼슘 길항제가 (±)-2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실산 3-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)에스테르 5-이소프로필에스테르 (이하, 본 명세서에서 「아젤니디핀」이라고 부르는 경우가 있음), 암로디핀, 베니디핀, 니트렌디핀, 마니디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 니솔디핀, 실니디핀, 레르카니디핀, 니굴디핀, 니모디핀, 아라니디핀, 에포니디핀, 바니디핀, 페로디핀 및 닐바디핀으로 이루어지는 군에서 선택되는 칼슘 길항제인 상기 의약; 및 칼슘 길항제가 아젤니디핀인 상기 의약이 제공된다.
본 발명의 또 다른 관점에서는, 상기 의약을 제조하기 위한 상기 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 및 약리학적으로 허용되는 그 에스테르, 그리고 약리학적으로 허용되는 그들 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 물질을 함유하는 앤지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제의 용도；상기 의약을 제조하기 위한 1,4-디히드로피리딘계 화합물 및 약리학적으로 허용되는 그 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 물질을 함유하는 칼슘 길항제의 용도가 본 발명에 의해 제공된다.
또한 본 발명에 의해, 동맥 경화의 예방 및/또는 치료방법으로서, 상기 성분 (A) 및 성분 (B) 의 예방 및/또는 치료 유효량을 인간을 포함한 포유류 동물에 투여하는 공정을 포함하는 방법; 인간을 포함한 포유류 동물의 생체 내에서 혈관 평활근 세포의 증식을 억제하는 방법으로서, 상기 성분 (A) 및 성분 (B) 의 유효량을 인간을 포함한 포유류 동물에 투여하는 공정을 포함하는 방법; 인간을 포함한 포유류 동물의 생체 내에서 혈관 신생 내막 형성을 억제하는 방법으로서, 상기 성분 (A) 및 성분 (B) 의 유효량을 인간을 포함한 포유류 동물에 투여하는 공정을 포함하는 방법; 인간을 포함한 포유류 동물의 생체 내에서 혈관 리모델링을 억제하는 방법으로서, 상기 성분 (A) 및 성분 (B) 의 유효량을 인간을 포함한 포유류 동물에 투여하는 공정을 포함하는 방법; 및 관동맥 인터벤션 후의 재협착을 예방하는 방법으로서, 상기 성분 (A) 및 성분 (B) 의 유효량을 인간을 포함한 포유류 동물에 투여하는 공정을 포함하는 방법이 제공된다. 바람직하게는, 상기 각 발명에 있어서 성분 (A) 및 성분 (B) 의 조합에서의 각 성분의 유효량은, 성분 (A) 및 성분 (B) 를 각각 단독으로 사용한 경우의 유효 용량의 하한 부근 또는 그 미만의 양이다.
또한 본 발명에 의해, 고혈압증 또는 고혈압증에서 유래되는 질환의 예방 및/또는 치료방법으로서, 상기 성분 (A) 및 성분 (B) 의 예방 및/또는 치료 유효량을 인간을 포함한 포유류 동물에 투여하는 공정을 포함하는 방법; 고혈압증을 예방 또는 치료하는 방법으로서, 상기 성분 (A) 및 성분 (B) 의 유효량을 인간을 포함한 포유류 동물에 투여하는 공정을 포함하는 방법; 심장 질환을 예방 또는 치료하는 방법으로서, 상기 성분 (A) 및 성분 (B) 의 유효량을 인간을 포함한 포유류 동물에 투여하는 공정을 포함하는 방법; 협심증을 예방 또는 치료하는 방법으로서, 상기 성분 (A) 및 성분 (B) 의 유효량을 인간을 포함한 포유류 동물에 투여하는 공정을 포함하는 방법; 심근경색을 예방 또는 치료하는 방법으로서, 상기 성분 (A) 및 성분 (B) 의 유효량을 인간을 포함한 포유류 동물에 투여하는 공정을 포함하는 방법; 부정맥을 예방 또는 치료하는 방법으로서, 상기 성분 (A) 및 성분 (B) 의 유효량을 인간을 포함한 포유류 동물에 투여하는 공정을 포함하는 방법; 돌연사를 예방하는 방법으로서, 상기 성분 (A) 및 성분 (B) 의 유효량을 인간을 포함한 포유류 동물에 투여하는 공정을 포함하는 방법; 심부전을 예방 또는 치료하는 방법으로서, 상기 성분 (A) 및 성분 (B) 의 유효량을 인간을 포함한 포유류 동물에 투여하는 공정을 포함하는 방법; 심비대를 예방 또는 치료하는 방법으로서, 상기 성분 (A) 및 성분 (B) 의 유효량을 인간을 포함한 포유류 동물에 투여하는 공정을 포함하는 방법; 신장 질환을 예방 또는 치료하는 방법으로서, 상기 성분 (A) 및 성분 (B) 의 유효량을 인간을 포함한 포유류 동물에 투여하는 공정을 포함하는 방법; 당뇨병성 신증을 예방 또는 치료하는 방법으로서, 상기 성분 (A) 및 성분 (B) 의 유효량을 인간을 포함한 포유류 동물에 투여하는 공정을 포함하는 방법; 사구체신염을 예방 또는 치료하는 방법으로서, 상기 성분 (A) 및 성분 (B) 의 유효량을 인간을 포함한 포유류 동물에 투여하는 공정을 포함하는 방법; 신경화증을 예방 또는 치료하는 방법으로서, 상기 성분 (A) 및 성분 (B) 의 유효량을 인간을 포함한 포유류 동물에 투여하는 공정을 포함하는 방법; 뇌혈관성 질환을 예방 또는 치료하는 방법으로서, 상기 성분 (A) 및 성분 (B) 의 유효량을 인간을 포함한 포유류 동물에 투여하는 공정을 포함하는 방법; 뇌경색을 예방 또는 치료하는 방법으로서, 상기 성분 (A) 및 성분 (B) 의 유효량을 인간을 포함한 포유류 동물에 투여하는 공정을 포함하는 방법; 및/또는 뇌출혈을 예방 또는 치료하는 방법으로서, 상기 성분 (A) 및 성분 (B) 의 유효량을 인간을 포함한 포유류 동물에 투여하는 공정을 포함하는 방법이 제공된다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 더 구체적으로 설명하는데, 본 발명의 범위는 하기의 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다. 실시예 중 올메살탄·메독소밀을 간단히 「올메살탄」이라고 한다.
예 1：동맥 경화 억제 작용
(A) 재료 및 방법
(1) 커프 혈관 손상 모델
동물은 10주가 된 C57BL/6 마우스를 사용하였다. 일부 실험에서는 AT1a 수용체 유전자 결손 (AT1aKO) 마우스를 사용하였다. 마우스의 대퇴동맥 주위에 폴리에틸렌 튜브를 커프형으로 유치하여 염증성 혈관 상해를 유발하였다. 이 상해 혈관에서, 이하의 항목에 대해 검토하였다. 또, 혈관 리모델링 해석에 대한 이 모델의 유용성에 관해서는 이미 보고되어 있다 (Physiol. Genomics., 2, pp.13-30, 2000; Circulation, 104, pp.2716-2721, 2001; Circulation, 106, pp.847-853, 2002).
(2) 신생 내막 형성과 DNA 합성
커프 유치 14일 후의 상해 혈관의 파라핀 절편을 작성하고 Elastica van Gieson 염색하여, 신생 내막 및 중막의 단면적을 화상해석 소프트에 의해 계측하였다. 혈관 평활근 세포의 DNA 합성의 정량화는 커프 유치 7일째의 마우스에 BrdU 를 투여하여 그 세포핵에 대한 투입 지수를 산출하였다.
(3) 야생형 마우스에 AT1 수용체 블로커인 올메살탄을 침투압 미니펌프를 사용해 복강 내에 투여하고 상기 (2) 를 측정하여 올메살탄의 용량 의존성을 검토하였다. 야생형 마우스에 커프 유치술을 할 때부터 아젤니디핀을 경구 투여한 후 상기 (2) 를 측정하여, 아젤니디핀 효과의 용량 의존성에 관해 검토하였다.
(4) 야생형 마우스에 올메살탄과 아젤니디핀 양자를 동시에 투여하고 상기 (2) 를 측정하여, 병용 투여의 효과를 단독 투여인 경우와 비교 검토하였다. 올메살탄과 아젤니디핀은 각각 단독 투여에서도 유효한 용량에서의 검토와, 상승 효과를 더욱 확실하게 관찰하기 위해, 단독 투여에서는 효과가 없는 용량끼리의 병용 효과를 관찰하였다.
(5) 래트 배양 혈관 평활근 세포를 사용하여 앤지오텐신 Ⅱ 자극에 의한 DNA 합성 항진 ([3H] 티미딘 투입으로 측정) 에 미치는 올메살탄과 아젤니디핀의 병용 효과를 검토하였다.
(B) 결과
(1) 야생형 마우스에 커프 혈관 상해를 야기시킨 경우에, 혈관 평활근 세포의 DNA 합성 증가와 증강 신생 내막 형성이 인정되었다. 이 변화는 0.1∼1.0㎎/㎏/day 의 범위에서 아젤니디핀 투여에 의해 혈압에 영향을 주지 않고 용량 의존적으로 억제되었다 (도 1 및 도 2). 또 올메살탄도 혈압에 영향을 주지 않는 용량인 0.5∼3.0㎎/㎏/day 의 범위에서 용량 의존성의 억제작용을 나타내었다 (도 3 및 도 4). 야생형 마우스에 아젤니디핀 0.1㎎/㎏/day 와 올메살탄 0.5㎎/㎏/day (각각 단독일 때는 유의한 효과를 나타내지 않는 용량임) 를 동시에 투여하면, 커프 상해 혈관에서의 혈관 평활근 세포의 DNA 합성 증강 및 신생 내막 형성이 유의하게 억제된다 (도 5 및 도 6). 이 결과에 의해 아젤니디핀과 올메살탄의 병용에 의해 양자가 상승적으로 작용하여 혈관 평활근 세포의 증식을 억제함과 동시에, 혈관 리모델링을 개선하는 것이 인 비보의 실험으로 나타났다.
(2) 상기 상승작용을 인 비트로 실험에서 검토하였다. 도 7 에 나타내는 바와 같이, 래트 배양 혈관 평활근 세포에서의 앤지오텐신 Ⅱ 자극에 의한 DNA 합성 항진은 아젤니디핀 투여에 의해 용량 의존적으로 억제되었다. 단독으로는 효과가 인정되지 않는 저용량의 아젤니디핀과 단독으로는 효과가 인정되지 않는 저용량의 올메살탄을 병용하면, 배양혈관 평활근 세포에서의 DNA 합성이 유의하게 억제되었다 (도 8).
예 2：강압 작용
56마리의 20주가 된 수컷 SHR [Spontaneously hypertensive rat, SPF 그레이드, 생산원：주식회사 호시노시험동물사육소：고혈압 자연발증 래트] 에 혈압측정용 텔레메트리 송신기 (TA11PA-C40, DATA SCIENCES. Inc.) 의 매립 수술을 실시하였다. 수술에서 회복되기를 기다려 24주가 되었을 때부터 혈압을 모니터하기 시작하여, 모든 동물에 0.5% 카르복시메틸셀룰로오스 Na(CMC-Na) 수용액 (2㎖/㎏) 을 7일간 매일 (1일 1회) 경구 캐눌러로 경구 투여하였다. 0.5% CMC-Na 수용액 투여로부터 5일 및 6일째의 측정값을 기준으로 혈압이 균일해지도록 7군 (각 군 8마리) 으로 동물을 나누고 (군 구성을 표 1 에 나타냄), 25주가 되었을 때부터 0.5% CMC-Na 수용액 (2㎖/㎏: 컨트롤군) 또는 피검물질을 0.5% CMC-Na 수용액에 현탁한 액 (2㎖/㎏) 을 14일간 매일 (1일 1회) 경구 투여하여 혈압의 추이를 관찰하였다. 군 6 및 군 7 의 혈압 변화를 표 2 에 나타낸다 (표 중 수치는 평균값±표준편차를 나타냄). 올메살탄·메독소밀과 아젤니디핀의 병용군에서 우수한 강압 작용이 확인되었다.
군 1 컨트롤군 (0.5% CMC-Na 수용액)
군 2 올메살탄·메독소밀 (0.2㎎/㎏)
군 3 메살탄·메독소밀 (1.0㎎/㎏)
군 4 아젤니디핀 (2.O㎎/㎏)
군 5 아젤니디핀 (5.0㎎/㎏)
군 6 올메살탄·메독소밀 (0.2㎎/㎏)＋아젤니디핀 (2.0㎎/㎏)
군 7 올메살탄·메독소밀 (1.0㎎/㎏)＋아젤니디핀 (5.0㎎/㎏)
피험화합물 n 혈압(mmHg)
1일째 2일째 5일째 13일째
컨트롤군 8 169.2±23.8 167.0±20.6 170.4±21.1 173.0±21.2
군 6 8 150.3±11.7 144.5±9.8 147.2±10.1 145.9±8.8
군 7 8 124.2±13.2 122.3±8.4 127.8±9.0 125.9±10.0
예 3：강압 작용
12주가 된 수컷 아포리포프로테인 E (ApoE) 녹아웃 마우스를, 컨트롤군 (0.5% 카르복시메틸셀룰로오스 (CMC) 수용액 투여), 올메살탄 메독소밀 (3㎎/㎏) 투여군, 아젤니디핀 (3㎎/㎏) 투여군, 올메살탄 메독소밀 (3㎎/㎏)/아젤니디핀 (3 ㎎/㎏) 병용군의 4군 (각 군 15예) 으로 나누어 24주간 약품을 경구 투여하였다. 또한 모든 군에 약품투여를 개시할 때 (12주일 때) 부터 고지방식 (0.15% 콜레스테롤, 15% 무염버터 함유) 을 주었다. 약품투여 23주째의 투약 21-24시간 후에 래트·마우스용 무가온형 비관혈식 혈압계 (MODEL MK-2000, 무로마치기계주식회사) 를 사용하여 수축기 혈압을 측정하였다. 결과를 표 3 에 나타낸다 (표 중 수치는 평균값±표준오차를 나타냄).
투여군 수축기 혈압 (mmHg)
컨트롤군 129±3
올메살탄 메독소밀 투여군 121±4
아젤니디핀 투여군 127±4
올메살탄 메독소밀＋아젤니디핀 투여군 112±3
상기 결과와 같이, 올메살탄 메독소밀/아젤니디핀 병용군에서는, 단독 투여군에서는 볼 수 없었던 현저한 강압 작용 (p＝0.0063; 더넷의 다중비교 검정) 이 인정되어, 단독 투여군에 비하여 그 효과는 상승적이었다 (p＝0.0065; 2원 배치 분산 분석).
제제예 1
정제 (합제)
올메살탄·메독소밀 10.0㎎
아젤니디핀 10.0㎎
젖당 278.0㎎
옥수수전분 50.0㎎
스테아르산마그네슘 2.0㎎
상기 처방의 분말을 혼합하고 타정기로 타정하여, 1정 350㎎ 의 정제로 만든다. 이 정제는 필요에 따라 당의를 입힐 수 있다.
본 발명의 의약은 동맥 경화 및 고혈압증의 예방 및/또는 치료를 위한 의약으로서 유용하다.

Claims (27)

  1. 하기의 성분:
    (A) 하기의 식 (Ⅰ):
    으로 나타내는 화합물 및 약리학적으로 허용되는 그 에스테르, 그리고 약리학적으로 허용되는 그들의 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 물질을 함유하는 앤지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제; 및
    (B) 1,4-디히드로피리딘계 화합물 및 약리학적으로 허용되는 그 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 물질을 함유하는 칼슘 길항제
    를 유효 성분으로 함유하는, 동맥 경화의 예방 및/또는 치료용 의약.
  2. 제 1 항에서 정의된 성분 (A) 및 성분 (B) 를 유효 성분으로 함유하는, 혈관 평활근 세포의 증식 억제용 의약.
  3. 제 1 항에서 정의된 성분 (A) 및 성분 (B) 를 유효 성분으로 함유하는, 혈관 신생 내막 형성의 억제용 의약.
  4. 제 1 항에서 정의된 성분 (A) 및 성분 (B) 를 유효 성분으로 함유하는, 혈관 리모델링의 억제용 의약.
  5. 제 1 항에서 정의된 성분 (A) 및 성분 (B) 를 유효 성분으로 함유하는, 관동맥 인터벤션 후의 재협착 예방용 의약.
  6. 제 1 항에서 정의된 성분 (A) 및 성분 (B) 를 유효 성분으로 함유하고, 성분 (A) 및 성분 (B) 를 동시에 또는 시간을 두고 따로 투여하기 위한, 고혈압증 또는 고혈압증에서 유래되는 질환의 예방 및/또는 치료용 의약.
  7. 제 1 항에서 정의된 성분 (A) 및 성분 (B) 를 유효 성분으로 함유하는, 고혈압증의 예방 및/또는 치료용 의약.
  8. 제 1 항에서 정의된 성분 (A) 및 성분 (B) 를 유효 성분으로 함유하는, 심장 질환의 예방 및/또는 치료용 의약.
  9. 제 1 항에서 정의된 성분 (A) 및 성분 (B) 를 유효 성분으로 함유하는, 협심증의 예방 및/또는 치료용 의약.
  10. 제 1 항에서 정의된 성분 (A) 및 성분 (B) 를 유효 성분으로 함유하는, 심근경색의 예방 및/또는 치료용 의약.
  11. 제 1 항에서 정의된 성분 (A) 및 성분 (B) 를 유효 성분으로 함유하는, 부정맥의 예방 및/또는 치료용 의약.
  12. 제 1 항에서 정의된 성분 (A) 및 성분 (B) 를 유효 성분으로 함유하는, 돌연사의 예방용 의약.
  13. 제 1 항에서 정의된 성분 (A) 및 성분 (B) 를 유효 성분으로 함유하는, 심부전의 예방 및/또는 치료용 의약.
  14. 제 1 항에서 정의된 성분 (A) 및 성분 (B) 를 유효 성분으로 함유하는, 심비대의 예방 및/또는 치료용 의약.
  15. 제 1 항에서 정의된 성분 (A) 및 성분 (B) 를 유효 성분으로 함유하는, 신장 질환의 예방 및/또는 치료용 의약.
  16. 제 1 항에서 정의된 성분 (A) 및 성분 (B) 를 유효 성분으로 함유하는, 당뇨병성 신증의 예방 및/또는 치료용 의약.
  17. 제 1 항에서 정의된 성분 (A) 및 성분 (B) 를 유효 성분으로 함유하는, 사구체신염의 예방 및/또는 치료용 의약.
  18. 제 1 항에서 정의된 성분 (A) 및 성분 (B) 를 유효 성분으로 함유하는, 신경화증의 예방 및/또는 치료용 의약.
  19. 제 1 항에서 정의된 성분 (A) 및 성분 (B) 를 유효 성분으로 함유하는, 뇌혈관성 질환의 예방 및/또는 치료용 의약.
  20. 제 1 항에서 정의된 성분 (A) 및 성분 (B) 를 유효 성분으로 함유하는, 뇌경색의 예방 및/또는 치료용 의약.
  21. 제 1 항에서 정의된 성분 (A) 및 성분 (B) 를 유효 성분으로 함유하는, 뇌출혈의 예방 및/또는 치료용 의약.
  22. 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서, 성분 (A) 및 성분 (B) 를 유효 성분으로 함유하는 의약 조성물인 의약.
  23. 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 성분 (A) 및 성분 (B) 를 동시에 또는 시간 간격을 두고 투여하기 위한 의약.
  24. 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서, 앤지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제가 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-1-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]이미다졸-5-카르복실레이트인 의약.
  25. 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서, 칼슘 길항제가 아젤니디핀, 암로디핀, 베니디핀, 니트렌디핀, 마니디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 니솔디핀, 실니디핀, 레르카니디핀, 니굴디핀, 니모디핀, 아라니디핀, 에포니디핀, 바니디핀, 페로디핀, 및 닐바디핀으로 이루어지는 군에서 선택되는 칼슘 길항제인 의약.
  26. 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서, 칼슘 길항제가 아젤니디핀인 의약.
  27. 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서, 앤지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제가 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-1-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]이미다졸-5-카르복실레이트이고, 칼슘 길항제가 아젤니디핀인 의약.
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