KR101422052B1 - 할선 정제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 정제 경도가 높으면서 분할용 할선을 갖는 실니디핀 함유 정제를 제공한다. 정제(1)에는 분할용 할선(2a 및 2b)이 표면(3a 및 3b)에 각각 존재한다. 정제(1)는 상기 할선이 존재하는 표면(3a 및 3b) 측에서 본 투영 형상이 타원형이고, 이러한 할선이 존재하는 표면(3a 및 3b)이 타원의 중심(C) 방향으로 향하여 융기한 형상을 갖는 동시에, 표면(3a 및 3b)의 주위에 가장자리부(평탄부)(4a 및 4b)를 갖는다.

정제, 할선, 평탄부, 경도, 용출률.

Description

할선 정제{Scored tablet}

도 1a는 본 발명의 제1 실시 형태에 따르는 정제의 평면도이고, 도 1b는 도 1a에 도시한 정제를 화살표 A측에서 본 경우의 측면도이고, 도 1c는 도 1a에 도시한 정제를 화살표 B측에서 본 경우의 측면도이다.

도 2는 도 1a에 도시한 정제의 사시도이다.

도 3은 도 1a에 도시한 정제의 D-D'에 있어서의 단면도이다.

(부호의 설명)

1 정제

2a·2b 할선

3a·3b 표면

4a·4b 가장자리부(평탄부)

본 발명은 실니디핀을 유효 성분으로서 함유하며, 분할용 할선을 갖는 타원 형 정제에 관한 것이다.

정제는 주약 함량 또는 환자의 개체차 등에 따라 투여량을 조절하기 위해서 병원, 약국 등이나 환자 스스로가, 예를 들면, 두 개로 분할하는 경우가 있다. 이로 인해, 정제 중에는, 예를 들면, 일본 공개특허공보 제2004-189703호(특허문헌 1)에 기재한 바와 같이, 분할용 할선이 존재하는 것이 고안되어 있다.

그런데, 실니디핀은 강압제로서 사용되는 화합물이고, 이의 고체 분산체 제제가 일본 특허공보 제3110794호(특허문헌 2)에 기재되어 있다. 현재, 실니디핀정은 함량 5mg 및 10mg의 2종류의 제제[환형정(丸型錠)]가 승인되어 판매되고 있다[참조:「아테렉(등록상표)정」, 모치다세야쿠 가부시키가이샤, 아지노모토 가부시키가이샤].

실니디핀의 10mg 정에 관해서 이분할 가능한 제형으로 하면, 예를 들면, 종래 5mg 정을 사용하고 있던 경우에도 일종의 제형으로 대응할 수 있기 때문에 바람직하다.

또한, 환형정을 타원형정으로 하면, 보다 복용하기 쉽게 되어 바람직하다. 환형정인 현재 판매되고 있는 실니디핀의 10mg 정은, 직경 약 9.2mm, 두께 약3.9mm로 비교적 크기 때문이다.

요컨대, 실니디핀의 10mg 정에 관해서, 이분할 가능하게 하는 할선을 갖는, 보다 복용하기 쉬운 타원형정이 요구되고 있다.

상기와 같은 새로운 제형의 실니디핀정을 개발하는 경우에 있어서, 이의 용출 속도는, 약효나 이의 지속성 등에 영향을 주기 때문에 종래의 정제와 동등한 것이 바람직하다. 이를 위해서는, 종래의 정과 동일한 정도의 정제 밀도를 갖는 것이 필요하게 된다. 정제 밀도는 용출 속도를 제어하는 인자이기 때문이다. 정제 밀도는, 정제 경도가 이의 지표가 되기 때문에, 정제 경도를 조절함으로써, 목적의 용출 프로파일이 수득된다. 또한, 정제 밀도가 높거나 경도가 높은 정제는, 제조시에 높은 타정압을 가함으로써 수득된다.

그러나, 타정용 저(杵)에 관해서 일반적으로, 분할정은 할선을 갖지 않는 정제에 비해 내압성이 낮고, 또한 타원형정은 환형정에 비해 내압성이 낮다. 정제 경도가 대단히 높은 종래의 정을 타원형의 분할정으로 설계하려고 해도, 내압성의 문제로부터 제조시에 높은 타정압을 가할 수 없으며, 분할정을 공업적으로 제조할 수 없는 문제가 발생한다.

본 발명은 상기와 같은 문제점을 감안하여 이루어진 것으로서, 실니디핀을 유효 성분으로서 함유하고, 정제 경도가 높으면서 분할용 할선을 갖는 타원형의 정제를 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명자들은 상기의 문제점을 해결하기 위해 예의 검토한 결과, 정제의 형상을 타원형으로 하는 동시에, 할선이 존재하는 표면을 타원의 중심 방향으로 향하여 융기하는 형상으로 하고, 또한 할선이 존재하는 정제의 표면 주위에 평탄한 부분을 구비함으로써, 할선이 존재하는 경우에도 높은 정제 경도를 유지할 수 있음을 밝혀내고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

즉, 본 발명은 이하와 같다.

[1] 실니디핀을 유효 성분으로서 포함하는 정제로서, 분할용 할선이 하나 이상의 표면에 존재하고, 상기 할선이 존재하는 표면 측으로부터의 투영 형상이 타원형이고, 상기 할선이 존재하는 표면이 타원의 중심 방향으로 향하여 융기한 형상을 갖는 동시에, 상기 표면의 주위에 평탄부를 갖는 정제.

[2] 상기 항목 [1]에 있어서, 상기 평탄부의 폭이 타원의 장축 직경의 1% 이상인 정제.

[3] 상기 항목 [1]에 있어서, 상기 할선이 타원의 장축에 대하여 대략 수직이 되도록 존재하는 정제.

[4] 상기 항목 [1]에 있어서, 타원의 단축과 장축의 직경 비가 1:1.5 내지 2.5인 정제.

[5] 상기 항목 [1]에 있어서, 상기 할선의 단면이 V자 형상이고, 상기 V자의 선단부가 곡선 형상인 정제.

[6] 상기 항목 [1]에 있어서, 상기 할선이 존재하는 표면과 할선과의 경계가 곡선 형상인 정제.

[7] 상기 항목 [1]에 있어서, 상기 할선이 2개의 표면에 각각 존재하는 정제.

[8] 상기 항목 [1]에 있어서, 필름 코팅정인 정제.

[9] 상기 항목 [1]에 있어서, 경도가 140N 이상인 정제.

[10] 상기 항목 [1]에 있어서, 시험액으로서 pH 6.8의 인산염 완충액을 사용하여 37℃ 및 75회전/분의 패들법에 의한 용출 시험을 실시하는 경우, 90분 후의 용출률이 70% 이상인 정제.

[11] 1.2t을 초과하는 타정압으로 타정함을 포함하는, 상기 항목 [1] 내지 [10] 중의 어느 하나에 기재된 정제의 제조방법.

본 발명의 정제는 실니디핀을 유효 성분으로서 포함하는 정제로서, 분할용 할선이 하나 이상의 표면에 존재하고, 상기 할선이 존재하는 표면측으로부터의 투영 형상이 타원형이고, 상기 할선이 존재하는 표면이 타원의 중심 방향으로 향하여 융기한 형상을 갖는 동시에, 상기 표면의 주위에 평탄부를 갖는 것이다.

상기의 구성에 의하면, 대응하는 타정용 저의 내압성을 향상시킬 수 있으며, 정제를 제조하는 경우의 타정압을 높게 하더라도, 타정용 저나 정제에 금이나 흠집 등을 발생시키지 않고, 경도가 보다 높은 정제를 수득할 수 있다. 요컨대, 본 발명에 의하면, 분할 가능하고 밀도가 보다 높은 정제를 제조할 수 있다. 또한, 정제의 형상이 타원형임에 따라, 비교적 큰 제형으로 된 경우에도 복용하기 쉬운 효과도 수득된다.

또한, 본 발명의 정제가 원하는 용출 속도를 유지하기 위해서는, 대단히 높은 타정압(바람직하게는 1.2t 초과, 보다 바람직하게는 1.6t 이상)을 사용하여 제조되는 것이 필요해진다.

본 발명의 정제에 의하면, 할선이 존재하는 경우에도 정제의 경도를 높게 유지할 수 있다. 따라서, 실니디핀을 유효 성분으로서 함유하는 본 발명의 정제는, 높은 정제 경도(바람직하게는 140N 이상, 보다 바람직하게는 180N 이상, 특히 바람직하게는 200N 이상)를 유지하면서 분할할 수 있는 효과를 나타낸다.

또한, 본 발명의 정제는 상기 평탄부의 폭이 타원의 장축 직경의 1% 이상인 것이 바람직하다.

상기의 구성에 의하면, 보다 높은 타정압을 사용하여 정제를 제조할 수 있다. 또한 정제의 경도를 보다 높게 하는 것이 가능해진다.

또한, 본 발명의 정제는 상기 할선이 타원의 장축에 대하여 대략 수직이 되도록 존재하는 것이 바람직하다.

상기의 구성에 의하면, 정제를 할선 부분에서 보다 용이하게 분할할 수 있다. 또한, 할선은 정제를, 예를 들면, 2등분할 수 있도록, 타원의 단축을 따라 존재하는 것이 보다 바람직하다.

또한, 본 발명의 정제는 타원의 단축과 장축의 직경의 비가 1:1.5 내지 2.5인 것이 바람직하다.

상기의 구성에 의하면, 정제를 보다 복용하기 쉽게 할 수 있다.

또한, 본 발명의 정제는 상기 할선의 단면이 V자 형상이고, 상기 V자의 선단부가 곡선 형상을 갖고 있는 것이 바람직하다.

상기의 구성에 의하면, 정제를 제조하는 경우의 타정압을 보다 높게 하더라도 파괴되지 않기 때문에, 정제의 경도를 보다 높게 할 수 있는 효과를 나타낸다.

또한, 본 발명의 정제에 있어서는, 상기 할선이 존재하는 표면과 할선과의 경계가 곡선 형상인 것이 바람직하다.

상기의 구성에 의하면, 보다 높은 타정압을 사용하여 제조할 수 있다. 또한 정제의 경도를 보다 높게 하는 것이 가능해진다.

또한, 본 발명의 정제에 있어서는, 상기 할선이 2개의 표면에 각각 존재하는 것이 바람직하다.

상기의 구성에 의하면, 정제를 할선에 있어서 보다 용이하게 분할할 수 있는 효과를 나타낸다.

또한, 본 발명의 정제는 필름 코팅정인 것이 바람직하다.

상기의 구성에 의해, 빛이나 습기에 대한 안정성 향상 등의 효과를 나타낸다.

또한, 본 발명의 정제는, 정제 경도가 140N 이상인 것이 바람직하다. 또한, 본 발명의 정제는 시험액으로서 pH 6.8의 인산염 완충액을 사용하여 37℃ 및 75회전/분의 패들법에 의한 용출 시험을 실시한 경우에, 90분 후의 용출률이 70% 이상인 것이 바람직하다.

또한, 본 발명의 정제의 제조방법은, 상기중 어느 하나의 정제의 제조방법으로서, 1.2t을 초과하는 타정압으로 타정하는 것을 포함하는 것이다. 본 방법에 의하면, 정제 경도가 높은 실니디핀 정제를 수득할 수 있다.

상기 구성 또는 하기의 바람직한 구성을 조합하여 갖는 본 발명의 정제 및 이의 제조방법은 바람직하다.

이하, 본 발명의 내용을 상세하게 설명한다.

본 실시 형태에서는 본 발명의 정제의 바람직한 일례로서, 정제(1)를 들어 설명하지만, 본 발명은 이에 한정되는 것이 아니다.

정제(1)는 분할용 할선(2a 및 2b)이 표면(3a 및 3b)에 각각 존재하는 정제이다. 도 1a는, 본 실시 형태에 따르는 정제(1)를 할선이 존재하는 표면측에서 본 경우의 평면도이다. 또한, 도 1b는 도 1a에 도시한 정제(1)를 화살표 A 측(장축(r1)에 평행한 측)에서 본 경우의 측면도이고, 도 1c는 도 1a에 도시한 정제를 화살표 B측(단축(r2)에 평행한 측)에서 본 경우의 측면도이다. 또한, 도 2는 정제(1)의 외관을 도시한 사시도이다. 또한, 도 3은 도 1a에 도시한 정제의 D-D'에 있어서의 단면도이다.

도 1a에 도시한 바와 같이, 정제(1)는 할선(2a)(또는 할선(2b))이 존재하는 표면(3a)(또는 표면(3b)측)으로부터의 투영 형상이 타원형이고, 당해 표면(3a 및 3b)이 타원의 중심(C)(장축(r1)과 단축(r2)의 교점) 방향으로 향하여 융기한 형상을 갖고 있다.

여기서, 「표면측으로부터의 투영 형상이 타원형」이란, 표면(3a 또는 3b) 측에서 정제(1)를 본 경우의 평면도에 있어서, 정제(1)의 외형이 타원형인 것을 말한다. 또한, 본 명세서에 있어서, 타원형의 범주에는 기하학적인 의미에서의 타원형뿐만 아니라, 정원(正圓)을 제외한 모든 장원형(오발형, 계란형, 타원동형, 엽전형 등)도 포함되는 것으로 한다.

정제(1)의 크기로서는, 예를 들면, r1= 11.0 내지 13.0mm, r2= 5.5 내지 6.5mm, 정제(1)의 두께(h)(도 1c 참조)= 4.3 내지 5.0mm으로 할 수 있다.

그리고, 정제가 상기와 같은 크기인 경우, 도 1a의 평면도에 있어서의 외주 부분 ㈎㈏ 사이 및/또는 ㈏㈐ 사이 부분의 곡률 반경은 1 내지 20mm이고, ㈎㈏ 사이의 곡률 반경이 ㈏㈐ 사이의 곡률 반경 이하인 것이 바람직하다. ㈎㈏ 사이의 곡률 반경은 바람직하게는 1 내지 5mm이고, ㈏㈐ 사이의 곡률 반경은 특히 바람직하게는 13 내지 17mm이다. 이러한 외주부의 곡률을 가지면, 코팅시의 트위닝, 코팅 얼룩을 방지할 수도 있다.

또한, 「표면이 타원의 중심 방향으로 향하여 융기한 형상」이란, 정제의 타원을 갖는 평면과 수직인 방향의 두께가, 가장자리부(평탄부)에서 가장 작은 값이 되어, 타원의 중심으로 향함에 따라서 서서히 커지는(단, 할선이 형성되어 있는 부분은 제외한다) 것을 말한다. 요컨대, 도 1에 도시한 바와 같이, 정제(1)는, 할선(2a 또는 2b)이 형성되어 있는 부분을 제외하고, 표면(3a 또는 3b)이 타원의 중심(C)으로 향함에 따라서 서서히 융기하고 있다.

또한, 타원형의 정제(1)의 장축(r1) 방향의 융기의 정도로서는, 예를 들면, 정제가 상기와 같은 크기인 경우, 도 3의 단면도에 있어서의 표면(3a 및 3b)의 ㈑㈒ 사이 및/또는 ㈒㈓ 사이의 부분의 곡률 반경은 1 내지 60mm이고, ㈑㈒ 사이의 곡률 반경이 ㈒㈓ 사이의 곡률 반경 이하인 것이 바람직하다. ㈑㈒ 사이의 곡률 반경으로서 바람직하게는 2 내지 4mm이고, ㈒㈓ 사이의 곡률 반경으로서 특히 바람직하게는 30 내지 60mm이다.

또한, 타원형의 정제(1)의 단축(r2) 방향의 융기의 정도로서는, 예를 들면, 정제가 상기와 같은 크기인 경우, 도 1c의 측면도에 있어서의 표면(3a 및 3b)의 ㈔㈕ 사이 및/또는 ㈕㈖ 사이 부분의 곡률 반경은 1.5 내지 12mm이고, ㈔㈕ 사이의 곡률 반경이 ㈕㈖ 사이의 곡률 반경 이하인 것이 바람직하다. ㈔㈕ 사이의 곡률 반경은 바람직하게는 2 내지 4mm이고, ㈕㈖ 사이의 곡률 반경은 특히 바람직하게는 6 내지 8mm이다. 이러한 형상의 융기를 가짐으로써, 정제(1)의 내압성을 보다 향상시킬 수 있다. 또한, 이러한 바람직한 융기의 곡률을 가지면, 코팅시의 코팅 얼룩을 방지할 수도 있다.

또한, 정제(1)는 상기 표면(3a 및 3b)의 주위에 평탄한 가장자리부(평탄부)(4a 및 4b)를 갖고 있다. 여기서, 표면(3a 및 3b)의 주위란, 당해 표면의 외연부(外緣部)를 말한다. 요컨대, 도 1b 및 도 1c에 도시한 바와 같이, 가장자리부(4a 및 4b) 부분에 있어서의 정제(1)의 두께(h)는 일정한 값으로 되어 있다. 그리고, 가장자리부(4a 및 4b)의 내측의 종단부에서 표면(3a 및 3b)의 융기가 시작되어, 정제(1)의 두께가 서서히 커지고 있다. 본 실시 형태에 있어서는, 당해 가장자리부(4a 및 4b)는, 표면의 말단부로부터 일정한 폭으로 존재한다. 그러나, 본 발명은 반드시 이에 한정되지 않고, 가장자리부의 폭을 위치에 따라 임의로 변경할 수도 있다. 단, 가장자리부의 폭은 일정한 것이 바람직하다.

여기서, 가장자리부(4a)(또는 4b)의 폭이란, 타원형의 가장자리부(4a)(또는 4b)의 외주로부터 가장자리부(4a)(또는 4b)의 내주까지의 거리, 즉, 표면(3a)(또는 3b)의 말단부로부터 표면(3a)(또는 3b)이 융기하기 시작하는 시점까지의 최단 거리를 의미한다. 도 1a 및 도 1c에서는 가장자리부의 폭은 k로 나타낸다.

가장자리부(4a 및 4b)의 폭(k)으로서는, 타원의 장축(r1)의 직경의 1% 이상인 크기가 바람직하다. 예를 들면, 타원의 장축(r1)이 12.0 내지 12.5mm인 경우에는, 가장자리부(4a 및 4b)의 폭(k)은 0.13mm 이상인 것이 바람직하고, 0.15mm 이상인 것이 보다 바람직하다. 폭(k)을 이러한 크기로 함으로써, 경도가 보다 높은(예를 들면, 180N 이상) 정제를 제조하는 것이 가능해진다. 또한, 가장자리부(4a 및 4b)의 폭(k)의 상한치는 특별히 한정은 되지 않지만, 0.35mm 이하(타원의 장축(r1)의 직경의 3% 이하)로 하는 것이 바람직하다.

또한, 정제(1)의 투영 형상인 타원의 구체적인 형상은, 특별히 한정되지 않지만, 장축(r1)과 단축(r2)의 길이의 비는 1.5 내지 2.5:1인 것이 바람직하다. 장축(r1)과 단축(r2)의 비를 이와 같이 설정함으로써, 정제(1)를 보다 복용하기 쉬운 형상으로 할 수 있다.

또한, 정제(1)에서는, 정제(1)가 파괴되지 않고 용이하게 분할할 수 있고, 2등분할 수 있도록, 할선(2a 및 2b)은 타원의 단축(r2)을 따라(즉, 단축(r2) 위에) 존재한다. 그러나, 본 발명의 정제는 반드시 이에 한정되지는 않는다. 할선은 정제(1)의 표면(3a) 및/또는 표면(3b)이면 특별히 한정되지 않고, 분할 가능한 여러 가지 위치에 존재할 수 있다. 정제(1)를 할선 부분으로 보다 용이하게 분할할 수 있도록, 할선(2a 또는 2b)은 타원의 장축(r1)에 대하여 대략 수직이 되도록 존재하는 것이 바람직하다.

본 실시 형태에서 설명한 정제(1)에 있어서, 할선(2a 및 2b)은 정제의 2개의 표면(2a 및 2b)에 각각 존재하지만, 본 발명은 이에 한정되지 않고, 정제를 분할하는 것이 가능하면, 할선은 정제의 하나 이상의 표면에 존재하는 것이 좋다.

계속해서, 할선(2a 및 2b)의 형상에 관해서 설명한다.

도 3에 도시한 바와 같이, 정제(1)에 있어서 할선(2a 및 2b)의 단면은 V자 형상으로 되어 있다. 그리고, V자상의 할선(2a 및 2b)의 바닥부를 구성하는 선단부(R1) 및 할선(2a)(또는 2b)과 표면(3a)(또는 3b)의 경계(R2)는, 함께 곡선 형상을 이루고 있다. 또한, V자의 선단부란, V자 형상의 할선이 꺽여 구부러진 부분, 즉, 할선의 바닥부를 의미한다.

R1의 곡률 반경은, 장축(r1)의 크기가 11.0 내지 13.0mm인 정제(1)에 있어서, 0.10mm 이상인 것이 바람직하고, 0.15mm 이상인 것이 보다 바람직하다. 또한, R2의 곡률 반경은, 장축(r1)의 크기가 11.0 내지 13.0mm인 정제(1)에 있어서, 0.15mm 이상인 것이 바람직하고, 0.35mm 이상인 것이 보다 바람직하다. 이에 의하면, 정제(1)의 내압성을 향상시킬 수 있다. 이러한 곡률 반경의 상한치는 특별히 한정되지 않지만, R1의 곡률 반경은 0.20mm 이하이고, R2의 곡률 반경은 0.55mm 이하인 것이 바람직하다.

또한, 단면이 V자 형상인 할선(2a 및 2b)의 꼭지각(θ)은, 30 내지 150°의 범위내인 것이 바람직하고, 70 내지 110°의 범위인 것이 보다 바람직하고, 80 내지 100°의 범위내인 것이 더욱 바람직하다. 꼭지각(θ)이 상기와 같은 범위내이면, 정제(1)의 경도를 적절한 높이로 유지하면서, 할선(2a 및 2b)에서 정제(1)를 용이하게 분할할 수 있다.

또한, 할선(2a 및 2b)의 깊이(d)는, 정제(1)를 분할할 수 있고, 적절한 경도를 유지할 수 있는 정도이면 특별히 한정은 되지 않는다. 그러나, 정제(1)를 용이하게 분할할 수 있도록, 할선(2a 및 2b)의 깊이(d)는 장축(r1)의 크기가 11.0 내지 13.0mm인 정제(1)에 있어서 1.25mm 이상인 것이 바람직하다.

특히 바람직한 정제(1)로서, 예를 들면, r1= 11.0 내지 13.0mm, r2= 5.5 내지 6.5mm, 정제(1)의 두께(h)(도 1c 참조)= 4.3 내지 5.0mm, (4a 및 4b)의 폭(k)= 0.13 내지 0.35mm, R1의 곡률 반경이 0.10 내지 0.20mm, R2의 곡률 반경이 0.15 내지 0.55mm인 것을 들 수 있다.

또한, 본 실시형태에서 설명한 할선(2a 및 2b)의 형상은, 본 발명의 일례이고, 본 발명은 반드시 이것에 한정은 되지 않는다. 요컨대, 할선(2a 및 2b)의 단면 형상은 U자 형상 등이라도 양호하다.

본 발명의 정제(1)는, 유효 성분인 실니디핀에, 약학상 허용되는 적당한 부형제, 유동화제, 결합제, 활택제 등을 포함하는 소정(素錠)을 공지된 방법에 따라 시판되고 있는 기기를 사용하여 타정하여 제조할 수 있다. 대응하는 타정용 저는 종래 공지의 방법에 의해서 제조할 수 있다. 그 후, 수득된 소정에 대하여, 약학상 허용되는 적당한 필름 형성성 중합체를 포함하는 코팅액을 사용하여, 관용의 코팅 방법에 기초하여 시판되고 있는 기기를 사용하여 코팅을 실시하여, 코팅정으로 하는 것이 바람직하다. 상기 특허문헌 2에 기재된 제조방법은, 본 발명의 정제(1)의 제법으로서 바람직하다.

유효 성분인 실니디핀의 단위 용량은, 예를 들면, 1일 투여량이 5 내지 20mg이 되도록, 환자의 연령, 건강 상태, 체중, 질환의 중증도, 동시에 실시하는 치료·처치의 종류나 빈도, 원하는 효과의 성질 등에 따라 적절하게 결정할 수 있다. 또한, 실니디핀을 10mg 함유하는 경우, 정제(1)의 크기는, 예를 들면, r1= 12.2mm, r2= 6.0mm, h(도 1c 참조)= 4.7mm로 할 수 있다.

구체적으로는, 본 발명의 정제(1)는 타정 공정에서, 스티킹이나 라미네이팅 이나 캡핑 등이 발생하기 어렵기 때문에, 단발식의 엑센트릭형 타정기 뿐만 아니라, 로터리형 타정기를 사용하여 연속 타정에 의해 제조할 수 있다.

또한, 활택제는 유효 성분, 부형제 등에 미리 첨가해 두고, 유효 성분, 부형제 등과 활택제의 혼련물을 타정하도록 해도 양호하며(이러한 정제의 제조방법은, 내부 활택법이라고 칭해진다), 또한 유효 성분, 부형제 등에는 첨가하지 않고서, 저나 절구의 표면에 활택제를 분무하여, 표면에 활택제층을 갖는 저나 절구를 사용하여, 유효 성분, 부형제 등의 혼련물을 타정하도록 해도 양호하다(이러한 정제의 제조방법은 외부 활택법이라고 칭해진다). 또한, 코팅법으로서는, 관용의 코팅법이면 여러 가지 코팅법을 사용할 수 있으며, 예를 들면, 팬(또는 드럼) 코팅법이나 유동 코팅법 등을 사용할 수 있다.

이러한 코팅의 막 두께는 특별히 한정되지는 않지만, 10 내지 150㎛로 하는 것이 바람직하다.

또한, 부형제로서는, 여러 가지의 것을 사용할 수 있으며, 특별히 한정되지 않고, 예를 들면, 유당, 만니톨, 자당, 포도당 등의 당류나, 감자 전분, 옥수수 전분, 부분 α화 전분 등의 전분류, 또는, 침강 탄산칼슘, 인산칼슘, 염화나트륨 등의 무기 염류나 결정 셀룰로스 등의 공지의 것이면, 어느 것이나 사용할 수 있다.

또한, 결합제로서는, 여러 가지의 것을 사용할 수 있고, 특별히 한정되지 않으며, 예를 들면, 부분 비누화 폴리비닐알콜, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 플루란, 메틸셀룰로스, 아라비아 고무, 전분류 등의 공지의 것이면, 어느 것이나 사용할 수 있다.

또한, 붕괴제로서는, 붕괴제로서 종래부터 사용되는 것이면, 특별히 한정되지 않고 사용 가능하다. 붕괴제로서 구체적으로는, 크로스포비돈, 저치환도 하이드록시프로필셀룰로스, 크로스카멜로스나트륨, 카복시메틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스칼슘, 카복시메틸전분나트륨, 부분 α화 전분 하이드록시프로필전분 등을 들 수 있다. 이 중에서 바람직하게는, 크로스포비돈, 저치환도 하이드록시프로필셀룰로스 및 크로스카멜로스나트륨이다.

타정시 사용되는 활택제로서는, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산아연, 스테아르산, 활석, 수소 첨가 식물유 등을 들 수 있지만, 바람직하게는 스테아르산마그네슘 및 스테아르산칼슘이다.

본 실시 형태에 따르는 정제(1)는, 상술한 바와 같은 형상을 가져서, 대응하는 타정용 저의 내압성이 높아져 정제를 제조하는 경우의 타정압을 높게 하더라도 대응하는 타정용 저나 정제가 손상이나 파괴되지 않는다. 이로 인해, 경도가 보다 높은 정제를 높은 타정압을 사용하여 안정적이고 공업적으로 수득할 수 있다. 요컨대, 본 발명에 의하면, 분할 가능하고 밀도가 보다 높은 정제를 제조할 수 있다. 또한, 정제의 형상이 타원형인 것에 의해, 예를 들면, 실니디핀의 함량이 10mg 이상인 비교적 큰 제형으로 된 경우에도, 보다 복용하기 쉬운 효과도 수득된다.

실시예

이하에 실시예 등을 들어 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것이 아니다.

실니디핀 함유정은 일본 특허공보 제3110794호(특허문헌 2)의 실시예 5에 기재된 제조법(HPC·SD 과립/HP55·SD 과립= 3/7), 즉 이하에 나타내는 방법에 따라 제조하였다.

(1) 특허문헌 2의 실시예 2에 따라, 실니디핀, 하이드록시프로필셀룰로스(HPC), 유당, 결정 셀룰로스, 마크로골 400, 메타규산알루민산마그네슘 및 크로스카멜로스나트륨을 함유하는 고체 분산체 과립(HPC·SD 과립)을 수득한다.

(2) 특허문헌 2의 실시예 4에 따라, 실니디핀, 하이드록시프로필메틸셀룰로스프탈레이트(HP55), 유당, 결정 셀룰로스, 마크로골 400, 메타규산알루민산마그네슘 및 크로스카멜로스나트륨을 함유하는 고체 분산체 과립(HP55·SD 과립)을 수득한다.

(3) 상기 (1 및 2)에서 수득한 HPC·SD 과립과 HP55·SD 과립을 3/7(중량/중량)이 되도록 혼합하고, 스테아르산마그네슘과 활석을 가하여 타정함으로써, 1정당 10mg의 실니디핀을 함유하는 소정(250mg)을 수득한다.

상기 소정에, 하이코터 48N 또는 mini[참조: 프로인트산교사 제조]를 사용하여, 표 1에 기재한 조성을 갖는 필름 코팅을 실시하여, 실니디핀 함유정을 수득하였다.

코팅정의 소정(250mg)당 코팅 피막의 조성

성분	함량(mg)
하이드록시프로필메틸셀룰로스	10mg
에틸셀룰로스	2.5mg
폴리에틸렌글리콜 600	1.25mg
폴리에틸렌글리콜 6000	1.25mg
산화티탄	5mg

[실시예 1 및 2, 비교예 1]

(1) 기본 형상의 선정

복용성, 코팅의 용이성 등으로부터, 타원형정의 바람직한 형상으로서 이하의 기본 형상 A를 선정하였다.

(기본 형상 A)

도 1 내지 3에 도시한 타원형 정제이고 이하의 형상을 갖는다.

장축(r1) 직경: 약 12mm;

단축(r2) 직경: 약 6mm;

두께(h): 약 4.5mm;

정제 측면의 곡률 반경(㈎㈏, ㈏㈐): 2.3mm, 14.4mm;

정제 표면의 곡률 반경(㈑㈒, ㈒㈓): 3mm, 45mm;

할선의 형상: V자형, 90도, 양면;

단면 V자 형상의 할선의 당해 V자의 선단부의 R(R1): 0.1mm;

V자 할선과 정제 표면의 접점의 R(R2): 0.15mm;

가장자리부의 폭(k): O.1mm

(2) 할선 깊이의 검토

i) 할선정의 제작

경도가 높은 정제의 분할에는 곤란이 예상된다. 상기 기본 형상 A에 대하여 할선 깊이를 변경한 실니디핀 함유 제제를 상술의 제조법에 따라서 제작하였다. 타정압은 약 2t로 하였다. 장축, 단축 및 두께는 이하와 같다.

장축(r1) 직경: 11.2mm;

단축(r2) 직경: 5.6mm;

두께(h): 약 4.5mm;

ii) 분리성 평가

성인(연령 25세 내지 50세) 14명에게 각 정제의 분할을 의뢰하여, 이하의 기준으로 판정하였다.

우량: 14명 전원 분할 가능

가: 10명 분할 가능

불가: 분할 가능자가 10명 미만

그 결과를 표 2에 기재한다. 또한, 할선 깊이가 다른 각 정제에 있어서의 시험예를 각각 비교예 1, 실시예 1 및 2로 한다.

	비교예 1	실시예 1	실시예 2
할선 깊이(d)	0.75mm	1.00mm	1.25mm
분할성	불가	가능	양호

할선 깊이가 깊을수록 대응하는 타정용 저의 내압성은 낮아지지만, 표 2에 기재한 바와 같이, 분할 양호하게 하기 위해서는, 양면 각각의 할선에 대하여 1.25mm 이상의 할선 깊이가 요망되는 것을 알 수 있었다.

(3) 저의 내압 검토

할선 깊이(d)를 1.25mm 정도로 한 기본 형상 A를 갖는 실니디핀 제제를 검토하는 과정에서, 타정용 저에 금이 가 있는 경우도 있어(타정압 약 2t) 검토한 결과, 상기 실시예 1 및 2를 포함하여 본 형상에 대응하는 타정용 저의 내압은 충분하지 않다고 생각되었다(1.2 내지 1.5t 정도의 내압이라고 생각되었다).

[실시예 3]

(1) 개량 형상

상기 기본 형상 A에 이하 i) 내지 iii)의 변경을 가한 형상을 갖는 실니디핀함유 제제 정제에 대응하는 타정용 저를 공지의 방법에 기초하여 제조하였다. 이 때, 할선 깊이(d): 1.25mm, 장축(r1) 직경: 12.0mm, 단축(r2) 직경: 5.8mm, 두께(h): 4.7mm로 하였다.

i) 단면 V자 형상의 할선의 당해 V자의 선단부의 R(R1): 0.15mm;

ii) V자 할선과 정제 표면의 접점의 R(R2): 0.35mm;

iii) 가장자리부의 폭(k): 0.15mm;

(2) 저의 내압성 평가

상기 (1)의 타정용 저 7개를 사용하여, 상술의 제조법에 따라 실니디핀 제제를 제조하였다. 각각 타정압 약 2t에서 1만정/개 이상 타정한 후, 타정 저를 점검한 결과, 7개 모두에 대하여 금 등의 불량은 전혀 없고 높은 내압성(약 2t 이상)이 확인되었다.

이 결과로부터, 상기 (1)의 개량 형상은 상기의 기본 형상 A와 비교하여 내압성이 우수한 것이 확인되었다.

(3) 용출률의 평가

타정압을 변경하여 참고예에 따라서, 상기 (1)의 형상의 실니디핀 정제를 제조하였다. 그리고, 제조된 실니디핀 함유 정제에 대하여, 용출률의 측정을 제14 개정 일본약국방 용출 시험 제2법을 사용하여 하기 조건으로 실시하였다. 그 결과를 표 3에 기재한다.

(조건)

시험액: 0.1%(W/V)폴리소르베이트 80·pH 6.8의 인산 완충액 9OO㎖

패들 회전수: 75rpm

시험액 온도: 37±0.5℃

(4) 정제 경도의 측정

정제 경도계(오카다세코사 제조, TS-50N)를 사용하여, 수득된 정제에 대하여 D-D'축을 따라 압력을 가하여 정제 경도를 측정하였다. 10정의 정제에 대하여 정제 경도를 측정하고, 이의 평균치를 정제 경도로서 표 3에 기재하였다.

		실시예 3-1	실시예 3-2	실시예 3-3	실시예 3-4	현행정*
타정압		1.6t	1.7t	2.0t	1.2t	-
정제 경도		215N	213N	219N	138N	250N
용출률	10분	47.9%	48.4%	39.4%	58.4%	47.6%
	90분	83.6%	82.7%	82.2%	86.5%	83.1%
* 「아테렉」 10mg정(환형정)

실시예 3-1 내지 3-3의 정제는 모두 상기 (1)과 동일한 형상의 정제이기 때문에, 저의 내압성이 향상되어 있고, 1.6t 이상의 높은 타정압을 상용압으로 할 수 있었다. 이와 같은 높은 타정압을 사용함으로써 경도가 높은(고밀도의) 정제를 수득할 수 있었다. 또한, 1.6t 이상의 타정압을 부가한 경우에는, 용출률을 현행 정과 비교하여 ±10% 이내의 값으로 하는 것이 가능하였다. 이에 의해, 상기 (1)의 형상의 정제는, 용출 속도를 현행의 실니디핀정과 동등하게 하는 것이 가능한 것으로 확인되었다. 또한 이러한 분할성도 양호하였다.

또한, 이하의 형상을 갖는 정제도 저의 내압성이 우수하고, 이의 용출 속도를 종래의 실니디핀정과 동등하게 하는 경도가 높은(고밀도의) 정제로 할 수 있다.

(예 1)

이하의 형상을 갖는 도 1 내지 3에 도시한 타원형 정제.

할선 깊이(d): 1.25mm, 장축(r1) 직경: 12.0mm, 단축(r2) 직경: 5.8mm, 두께(h): 4.7mm, 단면 V자 형상의 할선의 당해 V자의 선단부의 R(R1): 0.15mm, V자 할선과 정제 표면의 접점의 R(R2): 0.35mm, 가장자리부의 폭(k): 0.15mm

(예 2)

이하의 형상을 갖는 도 1 내지 3에 도시한 타원형 정제.

할선 깊이(d): 1.25mm, 장축(r1) 직경: 12.0mm, 단축(r2) 직경: 5.8mm, 두께(h): 4.7mm, 단면 V자 형상의 할선의 당해 V자의 선단부의 R(R1): 0.15mm, V자 할선과 정제 표면의 접점의 R(R2): 0.35mm, 가장자리부의 폭(k): 0.20mm

(예 3)

이하의 형상을 갖는 도 1 내지 3에 도시한 타원형 정제.

할선 깊이(d): 1.25mm, 장축(r1) 직경: 12.0mm, 단축(r2) 직경: 5.8mm, 두께(h): 4.7mm, 단면 V자 형상의 할선의 당해 V자의 선단부의 R(R1): 0.15mm, V자 할선과 정제 표면의 접점의 R(R2): 0.50mm, 가장자리부의 폭(k): 0.15mm

상술한 바와 같이, 본 발명의 정제는 분할용 할선이 존재하여 대응하는 저의 내압성이 높다. 이로 인해, 분할 가능하고 경도가 높은 실니디핀 함유 정제에 적합하게 이용할 수 있다.

본 출원은, 일본에서 출원된 일본 특허출원 제2006-115853호(출원일: 2006년 4월 19일)을 기초로 하고 있고, 그 내용은 본 명세서에 모두 포함되는 것이다.

Claims (11)

1. 실니디핀을 유효 성분으로서 포함하고 분할용 할선(2a 또는 2b)을 갖는 타원형 정제(1)로서, 상기 분할용 할선(2a 또는 2b)이 하나 이상의 표면(3a 또는 3b)에 존재하고, 상기 할선이 존재하는 표면(3a 또는 3b)이 타원의 중심 방향으로 향하여 융기한 형상을 갖고, 상기 할선이 존재하는 표면의 외연부(外緣部)에 평탄부(4a 또는 4b)를 가지며, 상기 융기한 형상은 정제의 타원을 갖는 평면과 수직인 방향의 두께(h)가 평탄부에서 가장 작은 값이 되어, 타원의 중심으로 향함에 따라서 서서히 커짐(단, 할선이 형성되어 있는 부분은 제외한다)을 나타내고,

   타원의 장축(r1)의 길이는 11.0 내지 13.0mm이고, 단축(r2)의 길이는 5.5 내지 6.5mm이고, 장축(r1)과 단축(r2)의 길이의 비는 1.5 내지 2.5:1이고,

   할선은 타원의 장축에 대하여 수직이 되도록 형성되고, 할선의 깊이가 1.25mm 이상이고, 할선의 단면이 V자 형상이고, 당해 V자의 선단부가 곡선 형상을 가지고,

   정제의 두께(h)는 4.3 내지 5.0mm이고,

   평탄부(4a 및 4b)의 폭(k)은 타원의 장축(r1)의 직경의 1% 이상 3% 이하인, 타원형 정제.
2. 삭제
3. 삭제
4. 삭제
5. 삭제
6. 삭제
7. 제1항에 있어서, 상기 할선이 2개의 표면에 각각 존재하는 정제.
8. 제1항에 있어서, 필름 코팅정인 정제.
9. 제1항에 있어서, 경도가 140N 이상인 정제.
10. 제1항에 있어서, 시험액으로서 pH 6.8의 인산염 완충액을 사용하여 37℃ 및 75회전/분의 패들법에 의한 용출 시험을 실시한 경우, 90분 후의 용출률이 70% 이상인 정제.
11. 1.2t을 초과하는 타정압으로 타정함을 포함하는, 제1항 및 제7항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 기재된 정제의 제조방법.

Images