JP2023019149A

JP2023019149A - 錠剤

Info

Publication number: JP2023019149A
Application number: JP2021123651A
Authority: JP
Inventors: 美亜吉田; Mia Yoshida; 洋一小貫; Yoichi Konuki; 実岡田; Minoru Okada
Original assignee: SSP Co Ltd
Current assignee: SSP Co Ltd
Priority date: 2021-07-28
Filing date: 2021-07-28
Publication date: 2023-02-09

Abstract

【課題】分割線の有無で溶出性が同等なメロキシカム１０ｍｇ含有錠剤を提供する。【解決手段】メロキシカム１０ｍｇを含有する分割線のない錠剤。【選択図】なし

Description

本発明は、メロキシカム含有錠剤に関する。

従来、経口投与用医薬品の製剤として錠剤が広く使われてきた。錠剤は、投与量を調節できる様に分割線がある錠剤が汎用されている。医療用医薬品は、医師が診断により、それぞれの患者の年齢・症状・病態にあわせてエビデンスに基づいて薬剤の種類やその投与量を適時増減して処方される。医療用医薬品としては、分割線があることで、ひとつの製剤で投与量の調節が可能になり、調剤薬局で半量の錠剤の在庫が不足しても調剤が可能になったり、在庫スペースを減らすことが可能になったり、在庫管理を軽減できたりと利便性が高まり分割線があることのメリットは大きい。

メロキシカムは、医療用医薬品として、通常１０～１５ｍｇで使用され、時には５～１５ｍｇの範囲で、年齢、症状により適宜増減して用いられている。そこで、本邦では、メロキシカム１０ｍｇを含有する医療用医薬品の錠剤は、すべて、分割線が施された製剤が治療に供されている。

メロキシカムを含む錠剤としては、種々のものが提案されている。すなわち、スターチ又は多種のスターチ、流動促進剤水溶性賦形剤を含むダイレクトプレス法によって製造することができる素早く崩壊する錠剤（特許文献１）；クエン酸ナトリウム及び炭酸水素ナトリウムの組合せからなる溶解補助剤と、賦形剤、結合剤、崩壊剤、流動化剤、及び滑沢剤を含有させた乾式直打速崩壊性錠剤（特許文献２）；崩壊剤としてセルロース誘導体及び／またはデンプン誘導体を含むことを特徴とする経時的硬度変化の少ない錠剤組成物（特許文献３）；エリスリトール、キシリトール、マンニトール、乳糖、ショ糖からなる群から選ばれる一種以上の矯味剤と、結晶セルロース、結晶セルロース・カルメロースナトリウム、カルメロースカリウムからなる群から選ばれる一種以上の結合剤の粉体を混合し、還元麦芽糖水アメの水溶液を噴霧しながら流動層造粒機を用いて造粒することにより得られる造粒物と、有効成分、賦形剤、崩壊剤、流動化剤及び滑沢剤を混合し、得られた混合物を直接打錠して得た乾式直打速崩壊性錠剤（特許文献４）；コンパニオンアニマル用の分割できる新規低濃度メロキシカム錠剤（特許文献５）が提案されている。

特表２００４－５２５９７５号公報特開２００７－１９７３５７号公報特開２００７－１８２４００号公報国際公開第２００７／１１９７９２号パンフレット特表２０１３－５２５４６２号公報

メロキシカムを一般用医薬品として用いるには１日１回メロキシカムとして１０ｍｇ服用することが効果を安全に十分に発揮させるために望ましい。しかし、分割線が施された錠剤は、投与量を増減し易くなり、その効果を充分に発揮できなくなったり、副作用が増加したりする可能性があり、有効性と安全性を保てなくなってしまう恐れがあった。また、消費者が錠剤を正確に分割することは難しく、投与量の偏差が出てしまう恐れもあった。さらに、メロキシカムは１ｇを溶解するには水１００００ｍＬ以上が必要であり、水にほとんど溶けない水難溶性薬物である。このような薬物を含む錠剤では、分割することで、表面積が増え、溶出性が変化してしまうこともあった。そのため、一般用医薬品のメロキシカムの錠剤は、分割線がない錠剤とすることが必要であった。

さらに、分割線がない錠剤であっても、医療用の分割線を有する錠剤と同じ有効性・安全性を発揮させるため、その薬物動態が医療用医薬品と同等であることが重要であり、そのためには、溶出性が同等であることが必要であった。溶出性が変化すると、効果が不十分、副作用の発現、有効性と安全性がそこなわれてしまう恐れが生じてしまう。
そのうえ、温度管理が行き届いた薬局に保管され、患者の手に渡って精々１～２カ月で使い終わる医療用医薬品と異なり、一般用医薬品は、消費者の手に渡ったのち、家庭内で保管される期間が長くなることもあるため、よりいっそう保存安定性に優れている分割線がない錠剤である必要があった。

従って、本発明の課題は、メロキシカムを含有する分割線のない錠剤を提供することにある。

そこで、本発明者らは、鋭意研究を行った結果、１錠当たりのメロキシカムの含有量を１０ｍｇとし、特定の医薬品添加物を含有させた分割線のない錠剤とすることにより、現在、医療用に供される分割線を有する錠剤と同様の溶出性を有する錠剤が得られることを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、次の発明［１］～［７］を提供するものである。
［１］メロキシカム１０ｍｇを含有する分割線のない錠剤。
［２］メロキシカム１０ｍｇと、錠剤全質量に対し、可溶剤を１～２５質量％、賦形剤を５０～９５質量％、結合剤を０．５～１０質量％、崩壊剤を０．１～５質量％、滑沢剤を０．１～３質量％含有する［１］記載の錠剤。
［３］錠剤直径が６ｍｍ～１２ｍｍである［１］又は［２］記載の錠剤。
［４］錠剤厚さが８ｍｍ以下である［１］～［３］のいずれかに記載の錠剤。
［５］錠剤質量が１２０ｍｇ～１０００ｍｇで［１］～［４］のいずれかに記載の錠剤。
［６］錠剤表面積が１００ｍｍ²以上である［１］～［５］のいずれかに記載の錠剤。
［７］錠剤硬度が３０Ｎ～９０Ｎである［１］～［６］のいずれかに記載の錠剤。

本発明により、医療用の分割線を有する錠剤と溶出性に差がないメロキシカム１０ｍｇを含有する分割線のない錠剤の提供が可能となった。さらに、本錠剤により、メロキシカムを一般用医薬品として提供することが可能となった。

本発明の錠剤の有効成分であるメロキシカム（一般名）は、化学名：４－ｈｙｄｒｏｘｙ－２－ｍｅｔｈｙｌ－Ｎ－（５－ｍｅｔｈｙｌ－２－ｔｈｉａｚｏｌｙｌ）－２Ｈ－１，２－ｂｅｎｚｏｔｈｉａｚｉｎｅ－３－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ－１，１－ｄｉｏｘｉｄｅ、分子式：Ｃ₁₄Ｈ₁₃Ｎ₃Ｏ₄Ｓ₂、分子量３５１．４の非ステロイド性消炎・鎮痛剤（ＮＳＡＩＤｓ）である。
原薬は、「淡黄色」で、日本薬局方で溶質１ｇを溶かすのに要する溶媒量が１００００ｍＬ以上である「水にほとんど溶けない」で表記され、水に対する溶解性が最も難溶性に分類される薬物である。そのため、本発明に用いるメロキシカムの原薬は、粒子径が大きくなると、溶出が遅くなってしまう。したがって、適切な粒径のものを用いる必要がある。その粒子径は、好ましくは平均粒子径が５０μｍ以下であり、より好ましくは平均粒子径が２５μｍ以下である。
本発明の錠剤は、このメロキシカムを１錠あたり１０ｍｇ含有させる。本発明の錠剤中のメロキシカム含有量は、本発明の錠剤を劇薬指定から解除する観点から、錠剤全質量に対し、１２％以下であるのが好ましく、９％以下であることがより好ましく、６％以下であることがさらに好ましく、５．６％以下であることがよりさらに好ましい。

本発明の錠剤は、メロキシカム１０ｍｇと製剤添加物との混合物又はその混合物の造粒物を打錠した分割線のない錠剤である。ここで用いられる製剤添加物は、分割線がないにもかかわらず、分割線を有する錠剤と同様のメロキシカム溶出性を確保する点から、可溶剤、崩壊剤、賦形剤、結合剤、及び滑沢剤を含むのが好ましい。

可溶剤としては、塩基性を示す物質を用いるのが好ましい。このような可溶剤としては、クエン酸ナトリウム水和物、クエン酸カルシウム、クエン酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸マグネシウム、Ｌ－アルギニン、メグルミン、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、及び酸化マグネシウムから選ばれる一種以上を用いることが好ましい。さらに好ましくは、クエン酸ナトリウム水和物、炭酸水素ナトリウム、及びＬ－アルギニンから選ばれる一種以上を用いる。
可溶剤の含有量は、その種類によって異なるが、錠剤全質量に対し１～２５質量％であることが好ましく、５～２０質量％であることがさらに好ましく、１０～１２質量％であることよりさらに好ましい。さらに好ましくは、クエン酸ナトリウム水和物を１１．１質量％用いることである。

賦形剤としては、乳糖水和物、ショ糖、果糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビトール、エリスリトール、キシリトール、トレハロース、マルチトール、粉末還元麦芽糖水アメ、ラクチトールなどの糖または糖アルコール類、トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、コムギコデンプン、コメデンプン、部分アルファー化デンプン、アルファー化デンプン、有孔デンプンなどのデンプン類、結晶セルロース、セルロース、二酸化ケイ素から選ばれる一種以上を用いることが好ましい。さらに好ましくは、乳糖水和物、マンニトール、エリスリトール、トウモロコシデンプン、結晶セルロース、セルロース、二酸化ケイ素から選ばれる一種以上を用いる。
賦形剤の含有量は、錠剤全質量の５０～９５質量％であることが好ましく、７０～９０質量％であることがより好ましく、７３～８３質量％であることがさらに好ましい。さらに好ましくは、賦形剤として、乳糖水和物４９．４質量％、トウモロコシデンプン１０質量％及び結晶セルロース１８．９質量％を含有することである。

結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドン、メチルセルロース、及びヒプロメロースから選ばれる一種以上を用いることが好ましい。さらに好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース、及びポビドンから選ばれる一種以上を用いる。
結合剤の含有量は、錠剤全質量の０．５～１０質量％であることが好ましく、１～５質量％であることがより好ましく、２～３質量％であることがさらに好ましい。さらに好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース２．８質量％を含有することである。

崩壊剤としては、クロスポビドン、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒドロキシプロピルスターチから選ばれる一種以上を用いることが好ましい。さらに好ましくは、クロスポビドン、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースから選ばれる一種以上を用いる。
崩壊剤の含有量は、錠剤全質量の０．１～５質量％であることが好ましく、０．５～４質量％であることがより好ましく、１～３質量％であることがさらに好ましい。さらに好ましくは、クロスポビドン１．７質量％含有することである。

滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、及びカルナウバロウから選ばれる一種以上を用いることが好ましい。さらに好ましくは、ステアリン酸マグネシウム、及びタルクから選ばれる一種以上を用いることが好ましい。
滑沢剤の含有量は、錠剤全質量の０．１～３質量％であることが好ましく、０．２～２質量％であることがより好ましく、０．３～１質量％であることがさらに好ましい。さらに好ましくは、ステアリン酸マグネシウム０．６質量％を含有することである。

本発明の錠剤は、上記の可溶剤、賦形剤、結合剤、崩壊剤及び滑沢剤のほかに、必要に応じて、医薬品に用いることのできる医薬品添加物、例えば、安定化剤、安定剤、界面活性剤、可塑剤、可溶化剤、緩衝材、甘味剤、基剤、吸着剤、矯味剤、抗酸化剤、光沢化剤、光沢剤、香料、剤皮、持続化剤、湿潤剤、湿潤調整剤、消泡剤、清涼化剤、帯電防止剤、着色剤、着香竿、香料、等張化剤、軟化剤、乳化剤、粘稠化剤、粘稠剤、発泡剤、ｐＨ調節剤、分散剤、崩壊補助剤、防腐剤、保存剤、溶解剤、溶解補助剤、流動化剤などから選ばれる１種以上を添加することもできる。これらの添加剤の具体例は、医薬品添加物事典２０２１（日本医薬品添加剤協会編集、薬事日報社）、薬食発１２０４第１号（薬事行政法令）、及び、日本医薬品添加物協会のwebサイト（http://www.jpec.gr.jp/）に記載されている。

本発明の錠剤は、メロキシカム１０ｍｇと、前記の可溶剤、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤とを用いて、常法により、打錠用粉末を製し、打錠機と分割線のない臼杵を用いて圧縮成形することで得られる。打錠用粉末を調整するには、これらをそのままで、又は、その一部や全部を造粒して製造することができる。造粒するには、一般に利用される造粒法、例えば、水や有機溶媒を含む溶液又は分散液を用いる噴霧造粒法、撹拌造粒法、流動造粒法、転動造粒法、転動流動造粒法等の湿式造粒法、粉粒状の結合剤を用いる圧密造粒法などの乾式造粒法等を利用できる。本発明錠剤は、その際、最適な錠剤の直径、厚さ、質量、表面積、硬度に調整するのが好ましい。

本発明の錠剤において、直径が小さすぎると難溶性のメロキシカムの溶出性に影響を及ぼす。そこで、錠剤の形状が円形（円盤状）の場合、通常６ｍｍ以上であり、７ｍｍ以上が望ましく、７．５ｍｍ以上がさらに望ましい。直径の上限は限定されないが、大きすぎると服用しにくくなることから、通常１５ｍｍ以下であり、１２ｍｍ以下が好ましく、１０ｍｍ以下がさらに好ましい。楕円などの変形錠では、短径と長径の平均直径がおおむねこの範囲であればよい。また、よりさらに好ましい直径は、８．１±０．２ｍｍである。

本発明の錠剤において、錠剤厚さは、大きすぎると難溶性のメロキシカムの溶出性に影響を及ぼすことがある。錠剤の形によっても異なるが、平型の錠剤の場合、通常８ｍｍ以下であり、６ｍｍ以下が好ましく、４ｍｍ以下がさらに好ましい。球面状の錠剤では、最も厚いところと薄いところの平均厚さがおおむねこの範囲であればよい。また、よりさらに好ましい厚さは、２．７±０．３ｍｍである。

本発明の錠剤において、錠剤の質量が小さすぎると難溶性のメロキシカムが錠剤内で密になりすぎるため溶出性が悪くなる。メロキシカムを１０ｍｇ含む本発明の錠剤では、1錠あたりの質量は１２０ｍｇ以上が望ましく、１８０ｍｇ以上がさらに望ましい。溶出性の観点では、質量の上限は限定されないが、大きすぎると服用しにくくなることから、通常１０００ｍｇ以下であり、５００ｍｇ以下が好ましく、３００ｍｇ以下がさらに好ましい。１錠当たりの質量は、１８０ｍｇであることがさらに好ましい。

本発明の錠剤において、錠剤の表面積が小さすぎると溶出性は悪くなり、さらに、割線がないことでさらに表面積が減少するため、溶出性はさらに悪化する。メロキシカムを１０ｍｇ含む本発明の錠剤では、１錠あたりの表面積は１００ｍｍ²以上が好ましく、１２５ｍｍ²以上がさらに好ましい。溶出性の観点では、表面積の上限は限定されないが、大きすぎると服用しにくくなることから、通常５００ｍｍ²以下が好ましく、３００ｍｍ²以下がさらに好ましい。また、錠剤の表面積は、１５３ｍｍ²であることがさらに好ましい。

本発明において、錠剤の硬度も溶出性に影響を及ぼす。一般に硬度が高くなるほど溶出性が悪くなり、硬度が低いほど錠剤が脆くなり溶出が早くなる。本発明の錠剤では、錠剤硬度は、３０Ｎ～９０Ｎが好ましく、４０Ｎ～８５Ｎがより好ましく、５０Ｎ～８０Ｎであることがさらに好ましい。また、錠剤の硬度は、６３Ｎ～７３Ｎであるのがさらに好ましい。

本発明の錠剤の特に好ましい実施形態は、平均粒子径２５μｍ以下のメロキシカム１０ｍｇと、クエン酸ナトリウム水和物を１１．１質量％、乳糖水和物４９．４質量％、トウモロコシデンプン１０質量％、結晶セルロース１８．９質量％、ヒドロキシプロピルセルロース２．８質量％、クロスポビドン１．７質量％、ステアリン酸マグネシウム０．６質量％とを含む分割線のない錠剤であり、その直径は、８．１±０．２ｍｍ、厚さが２．７±０．３ｍｍ、質量が１８０ｍｇ、表面積が１５３ｍｍ²、硬度が６３Ｎ～７３Ｎである。

次に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。

実施例１
メロキシカム５０ｇ、クエン酸ナトリウム水和物１００ｇ、乳糖水和物４４５ｇ、トウモロコシデンプン９０ｇ、結晶セルロース１７０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース２５ｇ、クロスポビドン１５ｇ、ステアリン酸マグネシウム５ｇを含有する打錠用粉末を常法により製した。次に、割線のない直径８ｍｍの平型の臼杵とロータリー打錠機（ＶＩＲＧ０５１２Ｍ：菊水製作所社製）にて１錠１８０ｍｇになるように１８ｋＰａ～２２ｋＰａの圧力で圧縮成形を行い、平型円形錠として本発明のメロキシカム１０mｇを含有する分割線のない錠剤を得た。この錠剤の直径、厚さ、質量、表面積、硬度を表１に示した。

試験例１：溶出性試験
本発明の分割線のない錠剤（実施例１）は、個々の溶出率９２．１％～９５．５％で総平均溶出率が９４．０％となり、市販の分割線を有する錠剤は、個々の溶出率９２．９％～９７．３％で総平均溶出率が９４．７％とであった。分割割線のない本発明錠剤と市販錠剤の溶出性に差は認められなかった。

Claims

メロキシカム１０ｍｇを含有する分割線のない錠剤。
メロキシカム１０ｍｇと、錠剤全質量に対し、可溶剤を１～２５質量％、賦形剤を５０～９５質量％、結合剤を０．５～１０質量％、崩壊剤を０．１～５質量％、滑沢剤を０．１～３質量％含有する請求項１記載の錠剤。
錠剤直径が６ｍｍ～１２ｍｍである請求項１又は２記載の錠剤。
錠剤厚さが８ｍｍ以下である請求項１～３のいずれか１項記載の錠剤。
錠剤質量が１２０ｍｇ～１０００ｍｇである請求項１～４のいずれか１項記載の錠剤。
錠剤表面積が１００ｍｍ²以上である請求項１～５のいずれか１項記載の錠剤。
錠剤硬度が３０Ｎ～９０Ｎである請求項１～６のいずれか１項記載の錠剤。