JP5320759B2 - 割線錠剤 - Google Patents

Description

本発明は、シルニジピンを有効成分として含有し、分割するための割線を有する楕円形錠剤に関する。

錠剤は、その主薬含量や患者の個体差などから、投与量を調節するために病院、薬局等、あるいは患者自らにおいて、例えば二つに分割されることがある。そのため、錠剤の中には、例えば、特許文献１に示されるように、分割するための割線を設けたものが考案されている。

ところで、シルニジピンは降圧剤として用いられる化合物であり、その固体分散体製剤が特許文献２に記載されている。現在、シルニジピン錠は、含量５ｍｇ及び１０ｍｇの２種類の製剤（丸形錠）が承認され、販売されている（「アテレック（登録商標）錠」、持田製薬株式会社、味の素株式会社）。

シルニジピンの１０ｍｇ錠について二分割可能な剤形とすれば、例えば、従来５ｍｇ錠を用いていた場合にも一種の剤形で対応できるので好ましい。

さらには、丸形錠を楕円形錠とすれば、より服用しやすくなり好ましい。丸形錠である現在販売されているシルニジピンの１０ｍｇ錠は、直径約９．２ｍｍ、厚さ約３．９ｍｍと、比較的大きいからである。
つまり、シルニジピンの１０ｍｇ錠について、二分割可能とする割線を有する、より服用しやすい楕円形錠が求められている。

上記のような新たな剤形のシルニジピン錠を開発する場合において、その溶出速度は、薬効やその持続性等に影響するため従来の錠剤と同等であることが望ましい。そのためには、従来錠と同程度の錠剤密度を有することが必要となる。錠剤密度は、溶出速度を制御する因子であるからである。錠剤密度は、錠剤硬度がその指標となるため、錠剤硬度を調節することにより、目的の溶出プロファイルが得られる。なお、高い錠剤密度や高い硬度の錠剤は、製造時に高い打錠圧をかけることにより得られる。

しかし、打錠用杵に関して一般に、分割錠は割線を有さない錠剤に比べて耐圧性が低く、さらに、楕円形錠は丸形錠に比べて耐圧性が低い。非常に高い錠剤硬度を有する従来錠を楕円形の分割錠に設計しようとしても、耐圧性の問題から製造時に高い打錠圧をかけることができず、分割錠を工業的に製造することができないという問題が生ずる。
特開２００４−１８９７０３号公報 特許第３１１０７９４号公報

本発明は、上記のような問題点に鑑みてなされたものであって、シルニジピンを有効成分として含有し、高い錠剤硬度を有しつつ、分割するための割線を有する楕円形の錠剤を提供することを目的とする。

本発明者らは、上記の問題点を解決すべく鋭意検討した結果、錠剤の形状を楕円形にするとともに、割線が設けられた表面が楕円の中心方向に向かって隆起するような形状にし、さらに、割線が設けられた錠剤の表面の周囲に平坦な部分を設けることで、割線を設けた場合にも高い錠剤硬度を維持することができることを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち本発明は、以下の通りである。
〔１〕シルニジピンを有効成分として含む錠剤であって、分割するための割線が少なくとも一つの表面に設けられ、上記割線が設けられた表面側からの投影形状が楕円形であり、上記割線が設けられた表面が楕円の中心方向に向かって隆起した形状を有するとともに、上記表面の周囲に平坦部を有する錠剤。
〔２〕上記平坦部が楕円の長軸の径の１％以上の幅を有する、上記〔１〕記載の錠剤。
〔３〕割線が楕円の長軸に対して略垂直になるように設けられている、上記〔１〕記載の錠剤。
〔４〕楕円の短軸と長軸との径の比が、１：１．５〜２．５である、上記〔１〕記載の錠剤。
〔５〕割線の断面がＶ字形状であり、かつ、当該Ｖ字の先端部が曲線形状を有している、上記〔１〕記載の錠剤。
〔６〕割線が設けられた表面と割線との境界が曲線形状を有している、上記〔１〕記載の錠剤。
〔７〕割線が２つの表面にそれぞれ設けられている、上記〔１〕記載の錠剤。
〔８〕フィルムコーティング錠である、上記〔１〕記載の錠剤。
〔９〕１４０Ｎ以上の錠剤硬度を有する、上記〔１〕記載の錠剤。
〔１０〕試験液としてｐＨ６．８のリン酸塩緩衝液を用いて３７℃、毎分７５回転のパドル法による溶出試験を行った場合に、９０分後に７０％以上の溶出率を示すものである、上記〔１〕記載の錠剤。
〔１１〕上記〔１〕〜〔１０〕の何れかに記載の錠剤の製造方法であって、１．２ｔより大きい打錠圧で打錠することを含む、製造方法。

本発明の錠剤は、シルニジピンを有効成分として含む錠剤であって、分割するための割線が少なくとも一つの表面に設けられ、上記割線が設けられた表面側からの投影形状が楕円形であり、上記割線が設けられた表面が楕円の中心方向に向かって隆起した形状を有するとともに、上記表面の周囲に平坦部を有するものである。

上記の構成によれば、対応する打錠用杵の耐圧性を向上させることができ、錠剤を製造する場合の打錠圧を高くしても、打錠用杵や錠剤にひびやきず等を生じず、より高い硬度の錠剤を得ることができる。つまり、本発明によれば、分割可能であり、かつ、より密度の高い錠剤を製造することができる。また、錠剤の形状が楕円形であることによって、比較的大きな剤形になった場合にも、服用し易いという効果も得られる。

また、本発明の錠剤が所望とする溶出速度を維持するためには、非常に高い打錠圧（好ましくは１．２ｔより大きい、より好ましくは１．６ｔ以上）を用いて製造されることが必要とされる。
本発明の錠剤によれば、割線を設けた場合にも錠剤の硬度を高く維持することができる。したがって、シルニジピンを有効成分として含有する本発明の錠剤は、高い錠剤硬度（好ましくは１４０Ｎ以上、より好ましくは１８０Ｎ以上、特に好ましくは２００Ｎ以上）を維持しつつ、分割することが可能であるという効果を奏する。

また、本発明の錠剤は、上記平坦部が楕円の長軸の径の１％以上の幅を有していることが好ましい。
上記の構成によれば、より高い打錠圧を用いて錠剤を製造することができる。また錠剤の硬度をより高くすることが可能となる。

また、本発明の錠剤は、割線が楕円の長軸に対して略垂直になるように設けられていることが好ましい。
上記の構成によれば、錠剤を割線部分でより容易に分割することができる。また、割線は、錠剤を例えば２等分することができるように、楕円の短軸に沿って設けられていることがより好ましい。

また、本発明の錠剤は、楕円の短軸と長軸との径の比が、１：１．５〜２．５であることが好ましい。
上記の構成によれば、錠剤をより服用し易くすることができる。

また、本発明の錠剤は、割線の断面がＶ字形状であり、かつ、当該Ｖ字の先端部が曲線形状を有していることが好ましい。
上記の構成によれば、錠剤を製造する場合の打錠圧をより高くしても破壊されないため、錠剤の硬度をより高くすることができるという効果を奏する。

また、本発明の錠剤においては、割線が設けられた表面と割線との境界が曲線形状を有していることが好ましい。
上記の構成によれば、より高い打錠圧を用いて製造することができる。また錠剤の硬度をより高くすることが可能となる。

また、本発明の錠剤においては、割線が２つの表面にそれぞれ設けられていることが好ましい。
上記の構成によれば、錠剤を割線においてより容易に分割することができるという効果を奏する。

また、本発明の錠剤は、フィルムコーティング錠であることが好ましい。
上記の構成により、光や湿気に対する安定性向上等の効果を奏する。

また、本発明の錠剤は、１４０Ｎ以上の錠剤硬度を有することが好ましい。さらに、本発明の錠剤は、試験液としてｐＨ６．８のリン酸塩緩衝液を用いて３７℃、毎分７５回転のパドル法による溶出試験を行った場合に、９０分後に７０％以上の溶出率を示すものであることが好ましい。
また、本発明の錠剤の製造方法は、上記の何れかの錠剤の製造方法であって、１．２ｔより大きい打錠圧で打錠することを含むものである。本方法によれば、錠剤硬度の高いシルニジピン錠剤を得ることができる。
上記構成あるいは下記の好ましい構成を組み合わせて持つ本発明の錠剤及びその製造方法は好ましい。

以下、本発明の内容を詳細に説明する。
本実施の形態では、本発明の錠剤の好ましい一例として、錠剤１を挙げて説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。

錠剤１は、分割するための割線２ａ及び２ｂが表面３ａ及び３ｂにそれぞれ設けられた錠剤である。図１（ａ）は、本実施の形態にかかる錠剤１を割線が設けられた表面側から見た場合の平面図である。また、図１（ｂ）は、図１（ａ）に示す錠剤１を矢印Ａ側（長軸ｒ１に平行な側）から見た場合の側面図であり、図１（ｃ）は、図１（ａ）に示す錠剤を矢印Ｂ側（短軸ｒ２に平行な側）から見た場合の側面図である。また、図２は、錠剤１の外観を示す斜視図である。また、図３は、図１（ａ）に示す錠剤のＤ−Ｄ’における断面図である。

図１（ａ）に示すように、錠剤１は、割線２ａ（または割線２ｂ）が設けられた表面３ａ（または表面３ｂ側）からの投影形状が楕円形であり、当該表面３ａ及び３ｂが楕円の中心Ｃ（長軸ｒ１と短軸ｒ２との交点）方向に向かって隆起した形状を有している。

ここで、「表面側からの投影形状が楕円形」とは、表面３ａ又は３ｂ側から錠剤１を見た場合の平面図において、錠剤１の外形が楕円形であることをいう。また、本明細書において、楕円形の範疇には、幾何学的な意味での楕円形だけではなく、正円を除くあらゆる長円形（オーバル形、卵形、楕円胴形、小判形など）も含まれるものとする。

錠剤１の大きさとしては、例えば、ｒ１＝１１．０〜１３．０ｍｍ、ｒ２＝５．５〜６．５ｍｍ、錠剤１の厚さｈ（図１（ｃ）参照）＝４．３〜５．０ｍｍとすることができる。

そして、錠剤が上記のような大きさの場合、図１（ａ）の平面図における外周部分アイ間および／またはイウ間の部分の曲率半径は１ｍｍ以上２０ｍｍ以下であり、アイ間の曲率半径がイウ間の曲率半径以下であることが好ましい。アイ間の曲率半径として好ましくは１〜５ｍｍであり、イウ間の曲率半径として特に好ましくは１３〜１７ｍｍである。このような外周部の曲率を有すると、コーティング時のツウィニング、コーティングムラを防ぐこともできる。

また、「表面が楕円の中心方向に向かって隆起した形状」とは、錠剤の楕円を有する平面と垂直な方向の厚さが、ヘリ部（平坦部）において最も小さな値となり、楕円の中心へ向かうにつれて徐々に大きくなる（但し、割線が形成されている部分は除く）ことをいう。つまり、図１に示すように、錠剤１は、割線２ａ又は２ｂが形成されている部分を除いて、表面３ａ又は３ｂが楕円の中心Ｃへ向かうにつれて徐々に隆起している。

また、楕円形の錠剤１の長軸ｒ１方向の隆起の程度としては、例えば錠剤が上記のような大きさの場合、図３の断面図における表面３ａ及び３ｂのエオ間および／またはオカ間の部分の曲率半径は１ｍｍ以上６０ｍｍ以下であり、エオ間の曲率半径がオカ間の曲率半径以下であることが好ましい。エオ間の曲率半径として好ましくは２〜４ｍｍであり、オカ間の曲率半径として特に好ましくは３０〜６０ｍｍである。

また、楕円形の錠剤１の短軸ｒ２方向の隆起の程度としては、例えば錠剤が上記のような大きさの場合、図１（ｃ）の側面図における表面３ａ及び３ｂのキク間および／またはクケ間の部分の曲率半径は１．５ｍｍ以上１２ｍｍ以下であり、キク間の曲率半径がクケ間の曲率半径以下であることが好ましい。キク間の曲率半径として好ましくは２〜４ｍｍであり、クケ間の曲率半径として特に好ましくは６〜８ｍｍである。このような形状の隆起を有することによって、錠剤１の耐圧性をより向上させることができる。さらに、このような好ましい隆起の曲率を有すると、コーティング時のコーティングムラを防ぐこともできる。

さらに、錠剤１は、上記表面３ａ及び３ｂの周囲に平坦なヘリ部（平坦部）４ａ及び４ｂを有している。ここで、表面３ａ及び３ｂの周囲とは、当該表面の外縁部のことをいう。つまり、図１（ｂ）及び（ｃ）に示すように、ヘリ部４ａ及び４ｂ部分における錠剤１の厚さＨは、一定の値となっている。そして、ヘリ部４ａ及び４ｂの内側の終端部から表面３ａ及び３ｂの隆起が始まり、錠剤１の厚さが徐々に大きくなっている。本実施の形態においては、当該ヘリ部４ａ及び４ｂは、表面の端部から一定の幅で設けられている。しかしながら、本発明は必ずしもこれに限定されることはなく、ヘリ部の幅を位置に応じて任意に変更することもできる。ただし、ヘリ部の幅が一定のものが好ましい。

ここで、ヘリ部４ａ（または４ｂ）の幅とは、楕円形のヘリ部４ａ（または４ｂ）の外周からヘリ部４ａ（または４ｂ）の内周までの距離、すなわち、表面３ａ（または３ｂ）の端部から表面３ａ（または３ｂ）が隆起し始める始点までの最短の距離のことを意味する。図１（ａ）及び（ｃ）では、ヘリ部の幅はｋで表される。

ヘリ部４ａ及び４ｂの幅ｋとしては、楕円の長軸ｒ１の径の１％以上の大きさであることが好ましい。例えば、楕円の長軸ｒ１が１２．０ｍｍ〜１２．５ｍｍである場合には、ヘリ部４ａ及び４ｂの幅ｋは０．１３ｍｍ以上であることが好ましく、０．１５ｍｍ以上であることがより好ましい。幅ｋをこのような大きさにすることによって、より高い硬度（例えば、１８０Ｎ以上）の錠剤を製造することが可能となる。なお、ヘリ部４ａ及び４ｂの幅ｋの上限値は特に限定はされないが、０．３５ｍｍ以下（楕円の長軸ｒ１の径の３％以下）とすることが好ましい。

また、錠剤１の投影形状である楕円の具体的な形状は、特に限定されないが、長軸ｒ１と短軸ｒ２との長さの比は、１．５〜２．５：１であることが好ましい。長軸ｒ１と短軸ｒ２との比をこのように設定することによって、錠剤１をより服用し易い形状とすることができる。

また、錠剤１では、錠剤１が破壊されることなく容易に分割でき、かつ、２等分することができるように、割線２ａ及び２ｂは、楕円の短軸ｒ２に沿って（すなわち、短軸ｒ２上に）設けられている。しかし、本発明の錠剤は、必ずしもこれに限定されることはない。割線は、錠剤１の表面３ａ及び／又は表面３ｂであれば特に限定されることなく、分割可能な種々の位置に設けることができる。錠剤１を割線部分でより容易に分割できるように、割線２ａ（または２ｂ）は、楕円の長軸ｒ１に対して略垂直になるように設けられていることが好ましい。

本実施の形態で説明した錠剤１において、割線２ａ及び２ｂは錠剤の２つの表面２ａ及び２ｂにそれぞれ設けられているが、本発明はこれに限定されることなく、錠剤を分割することが可能であれば、割線は錠剤の少なくとも一つの表面に設けられていればよい。

続いて、割線２ａ及び２ｂの形状について説明する。
図３に示すように、錠剤１において割線２ａ及び２ｂの断面はＶ字形状となっている。そして、Ｖ字状の割線２ａ及び２ｂの底部を構成する先端部Ｒ１、および、割線２ａ（又は２ｂ）と表面３ａ（又は３ｂ）との境界Ｒ２は、ともに曲線形状をなしている。なお、Ｖ字の先端部とは、Ｖ字形状の割線の折れ曲がった部分、すなわち、割線の底部のことを意味する。

Ｒ１の曲率半径は、長軸ｒ１の大きさが１１．０ｍｍ〜１３．０ｍｍの錠剤１において、０．１０ｍｍ以上であることが好ましく、０．１５ｍｍ以上であることがより好ましい。また、Ｒ２の曲率半径は、長軸ｒ１の大きさが１１．０ｍｍ〜１３．０ｍｍの錠剤１において、０．１５ｍｍ以上であることが好ましく、０．３５ｍｍ以上であることがより好ましい。これによれば、錠剤１の耐圧性を向上させることができる。これらの曲率半径の上限値は特に限定されないが、Ｒ１の曲率半径は０．２０ｍｍ以下、Ｒ２の曲率半径は０．５５ｍｍ以下が好ましい。

また、断面がＶ字形状の割線２ａ及び２ｂの頂角θは、３０〜１５０°の範囲内であることが好ましく、７０〜１１０°の範囲であることがより好ましく、８０〜１００°の範囲内であることがさらに好ましい。頂角θが上記のような範囲内であれば、錠剤１の硬度を適切な高さに維持しつつ、割線２ａ及び２ｂにおいて錠剤１を容易に分割することができる。

また、割線２ａ及び２ｂの深さｄは、錠剤１を分割可能であって、かつ、適切な硬度を維持することができる程度であれば特に限定はされない。しかし、錠剤１を容易に分割することができるように、割線２ａ及び２ｂの深さｄは、長軸ｒ１の大きさが１１．０ｍｍ〜１３．０ｍｍの錠剤１において１．２５ｍｍ以上であることが好ましい。
特に好ましい錠剤１として、例えば、ｒ１＝１１．０〜１３．０ｍｍ、ｒ２＝５．５〜６．５ｍｍ、錠剤１の厚さｈ（図１（ｃ）参照）＝４．３〜５．０ｍｍ、４ａ及び４ｂの幅ｋ＝０．１３〜０．３５ｍｍ、Ｒ１の曲率半径が０．１０ｍｍ〜０．２０ｍｍ、Ｒ２の曲率半径が０．１５ｍｍ〜０．５５ｍｍのものが挙げられる。

なお、本実施形態で説明した割線２ａ及び２ｂの形状は、本発明の一例であり、本発明は必ずしもこれに限定はされない。つまり、割線２ａ及び２ｂの断面形状は、Ｕ字形状などであってもよい。

本発明の錠剤１は、有効成分であるシルニジピンに、薬学上許容される適当な賦形剤、流動化剤、結合剤、滑沢剤等を含む素錠を公知の方法に準じて市販されている機器を使用して打錠して製造することができる。対応する打錠用杵は従来公知の方法によって製造することができる。その後、得られた素錠に対し、薬学上許容される適当なフィルム形成性ポリマーを含むコーティング液を用いて、慣用のコーティング方法に基づいて市販されている機器を使用してコーティングを行い、コーティング錠とすることが好ましい。上記特許文献２記載の製造方法は、本発明の錠剤１の製法として好ましい。

有効成分であるシルニジピンの単位用量は、例えば１日投与量として５〜２０ｍｇとなるように、患者の年齢、健康状態、体重、疾患の重篤度、同時に行う治療・処置の種類や頻度、所望の効果の性質等により適宜決定することが可能である。なお、シルニジピンを１０ｍｇ含有する場合、錠剤１の大きさは、例えば、ｒ１＝１２．２ｍｍ、ｒ２＝６．０ｍｍ、ｈ（図１（ｃ）参照）＝４．７ｍｍとすることができる。

具体的には、本発明の錠剤１は、打錠工程において、スティッキングやラミネーティングやキャッピング等が生じ難いので、単発式のエキセントリック型打錠機のみならず、ロータリー型打錠機を用いて連続打錠により製造することができる。

なお、滑沢剤は、有効成分、賦形剤等中に予め添加しておき、有効成分、賦形剤等と滑沢剤との混練物を打錠するようにしてもよく（このような錠剤の製造方法は、内部滑沢法と称される)、また、有効成分、賦形剤等中には添加せずに、杵や臼の表面に滑沢剤を噴
霧して、表面に滑沢剤層を有する杵や臼を用いて、有効成分、賦形剤等の混練物を打錠するようにしてもよい(このような錠剤の製造方法は、外部滑沢法と称される)。また、コーティング法としては、慣用のコーティング法であれば、種々のコーティング法を用いることができ、例えば、パン(あるいはドラム)コーティング法や流動コーティング法等を用いることができる。
このようなコーティングの膜厚は、特に限定されることはないが、１０μｍ以上１５０μｍ以下とすることが好ましい。

また、賦形剤としては、種々のものを用いることができ、特に限定されることはなく、例えば、乳糖、マンニトール、ショ糖、ブドウ糖などの糖類や、バレイショデンプン、トウモロコシデンプン、部分α化デンプンなどのデンプン類、あるいは、沈降炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、塩化ナトリウムなどの無機塩類や結晶セルロースなどの公知のものであれば、何れも用いることができる。

また、結合剤としては、種々のものを用いることができ、特に限定されることはなく、例えば、部分けん化ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、プルラン、メチルセルロース、アラビアゴム、デンプン類などの公知のものであれば、何れも用いることができる。

また、崩壊剤としては、崩壊剤として従来から使用されるものであれば、特に限定されることはなく使用可能である。崩壊剤として具体的には、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、部分α化デンプン、ヒドロキシプロピルスターチなどが挙げられる。これらのうちで好ましくは、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウムである。

打錠する際に用いられる滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、滑石、水素添加植物油、タルクなどが挙げられるが、好ましくはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムである。

本実施の形態にかかる錠剤１は、上述したような形状を有していることにより、対応する打錠用杵の耐圧性が高まり、錠剤を製造する場合の打錠圧を高くしても対応する打錠用杵や錠剤が、損傷や破壊等されない。そのため、より硬度の高い錠剤を高い打錠圧を用いて安定的に、工業的に得ることができる。つまり、本発明によれば、分割可能であり、かつ、より密度の高い錠剤を製造することができる。また、錠剤の形状が楕円形であることによって、例えばシルニジピンの含有量１０ｍｇ以上の比較的大きな剤形になった場合にも、より服用し易いという効果も得られる。

以下に実施例等を挙げて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

シルニジピン含有錠は特許第３１１０７９４号公報（特許文献２）実施例５記載の製造法（ＨＰＣ・ＳＤ顆粒／ＨＰ５５・ＳＤ顆粒 ＝ ３／７）、すなわち以下に示す方法に準じて、製造した。
（１）特許文献２実施例２に準じて、シルニジピン、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、乳糖、結晶セルロース、マクロゴール４００、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、及びクロスカルメロースナトリウムを含有する固体分散体顆粒（ＨＰＣ・ＳＤ顆粒）を得る。
（２）特許文献２実施例４に準じて、シルニジピン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰ５５）、乳糖、結晶セルロース、マクロゴール４００、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、及びクロスカルメロースナトリウムを含有する固体分散体顆粒（ＨＰ５５・ＳＤ顆粒）を得る。
（３）上記（１）及び（２）で得られたＨＰＣ・ＳＤ顆粒とＨＰ５５・ＳＤ顆粒を３／７（重量／重量）となるように混合し、ステアリン酸マグネシウムとタルクを加えて、打錠することにより、１錠あたり１０ｍｇのシルニジピンを含有する素錠（２５０ｍｇ）を得る。

上記素錠に、ハイコーター４８Ｎ又はｍｉｎｉ（フロイント産業社製）を用いて、表１に示すような組成を有するフィルムコーティングを施し、シルニジピン含有錠を得た。

[実施例１、２、比較例１]
（１）基本形状の選定
服用性、コーティングし易さ等から、楕円形錠の好ましい形状として以下の基本形状Ａを選定した。

（基本形状Ａ）
図１〜３に示すような楕円形錠剤であり以下の形状を有する。
長軸（ｒ１）径：約１２ｍｍ；
短軸（ｒ２）径：約６ｍｍ；
厚さ（ｈ）：約４．５ｍｍ；
錠剤側面の曲率半径（アイ、イウ）：２．３ｍｍ、１４．４ｍｍ；
錠剤表面の曲率半径（エオ、オカ）：３ｍｍ、４５ｍｍ；
割線の形状：Ｖ字形、９０度、両面；
断面Ｖ字形状の割線の当該Ｖ字の先端部のアール（Ｒ１）：０．１ｍｍ；
Ｖ字割線と錠剤表面の接点のアール（Ｒ２）：０．１５ｍｍ；
ヘリ部の幅（ｋ）：０．１ｍｍ

（２）割線深さの検討
ｉ）割線錠の作製
硬度の高い錠剤の分割には困難が予想される。上記基本形状Ａについて割線深さを変えたシルニジピン含有製剤を上述の製造法に従い作製した。打錠圧は約２ｔとした。長軸、短軸、厚さは以下の通りである。
長軸（ｒ１）径：１１．２ｍｍ；
短軸（ｒ２）径：５．６ｍｍ；
厚さ（ｈ）：約４．５ｍｍ；

ｉｉ）分離性評価
成人(年齢２５歳〜５０歳)１４名に各錠剤の分割を依頼し、以下の基準で判定した。
優良：１４名全員分割可能
可：１０名分割可能
不可：分割可能者が１０名未満
その結果を表２に示す。なお、割線深さの異なる各錠剤における試験例をそれぞれ比較例１、実施例１、２とする。

割線深さが深いほど対応する打錠用杵の耐圧性は低くなるが、表２に示すように、分割良好とするのには、両面それぞれの割線につき１．２５ｍｍ以上の割線深さが望まれることがわかった。

（３）杵耐圧検討
割線深さ（ｄ）を１．２５ｍｍ程度とした基本形状Ａを有するシルニジピン製剤を検討する過程で、打錠用杵にひびが入っていることもあり（打錠圧約２ｔ）、検討した結果、上記実施例１、２を含め本形状に対応する打錠用杵の耐圧は十分ではないと考えられた（１．２〜１．５ｔ程度の耐圧と考えられた）。

[実施例３]
（１）改良形状
上記基本形状Ａに以下ｉ）−ｉｉｉ）の変更を加えた形状を有するシルニジピン含有製剤錠剤に対応する打錠用杵を公知の方法に基づいて製造した。この際、割線深さ（ｄ）:
１．２５ｍｍ、長軸（ｒ１）径：１２．０ｍｍ、短軸（ｒ２）径：５．８ｍｍ、厚さ（ｈ）：４．７ｍｍとした。
ｉ）断面Ｖ字形状の割線の当該Ｖ字の先端部のアール（Ｒ１）：０．１５ｍｍ；
ｉｉ）Ｖ字割線と錠剤表面との接点のアール（Ｒ２）：０．３５ｍｍ；
ｉｉｉ）ヘリ部の幅（ｋ）：０．１５ｍｍ；

（２）杵耐圧性評価
上記（１）の打錠用杵７本を用いて、上述の製造法に従いシルニジピン製剤を製造した。それぞれ打錠圧約２ｔで１万錠／本以上打錠した後、打錠杵を点検した結果、７本全てについて、ひび等の不良は何もなく、高い耐圧性（約２ｔ以上）が確認された。
この結果から、上記（１）の改良形状は、上記の基本形状Ａと比較して耐圧性に優れていることが確認された。

（３）溶出率の評価
打錠圧を変更して参考例に従い、上記（１）の形状のシルニジピン錠剤を製造した。そして、製造されたシルニジピン含有錠剤に関して、溶出率の測定を、第十四改正日本薬局方溶出試験第２法を用いて、下記条件にて実施した。その結果を表３に示す。
（条件）
試験液：０．１％（Ｗ／Ｖ）ポリソルベート８０・ｐＨ６．８リン酸緩衝液９００ｍｌ
パドル回転数：７５ｒｐｍ
試験液温度：３７±０．５℃

（４）錠剤硬度の測定
錠剤硬度計（岡田精工社製、ＴＳ−５０Ｎ）を用いて、得られた錠剤についてＤ−Ｄ’軸に沿って圧力をかけ、錠剤硬度を測定した。１０錠の錠剤について錠剤硬度を測定し、その平均値を錠剤硬度として表３に示した。

実施例３−１〜３−３の錠剤は何れも、上記（１）と同様の形状の錠剤であるため、杵耐圧性が向上しており、１．６ｔ以上の高い打錠圧を常用圧とすることができた。そのような高打錠圧を用いることにより硬度の高い（高密度の）錠剤を得ることができた。また、１．６ｔ以上の打錠圧を付加した場合には、溶出率を現行錠と比較して±１０％以内の値とすることが可能であった。これにより、上記（１）の形状の錠剤は、その溶出速度を現行のシルニジピン錠と同等とすることが可能であることが確認された。またこれらの分割性も良好であった。

また、以下の形状を有する錠剤も、杵耐圧性に優れ、その溶出速度を従来のシルニジピン錠と同等とする硬度の高い（高密度の）錠剤とすることができる。

(例１)
以下の形状を有する図１〜３に示すような楕円形錠剤。
割線深さ（ｄ）：１．２５ｍｍ、長軸（ｒ１）径：１２．０ｍｍ、短軸（ｒ２）径：５．８ｍｍ、厚さ（ｈ）：４．７ｍｍ、断面Ｖ字形状の割線の当該Ｖ字の先端部のアール（Ｒ１）：０．１５ｍｍ、Ｖ字割線と錠剤表面の接点のアール（Ｒ２）：０．３５ｍｍ、ヘリ部の幅（ｋ）：０．１５ｍｍ

（例２）
以下の形状を有する図１〜３に示すような楕円形錠剤。
割線深さ（ｄ）：１．２５ｍｍ、長軸（ｒ１）径：１２．０ｍｍ、短軸（ｒ２）径：５．８ｍｍ、厚さ（ｈ）：４．７ｍｍ、断面Ｖ字形状の割線の当該Ｖ字の先端部のアール（Ｒ１）：０．１５ｍｍ、Ｖ字割線と錠剤表面の接点のアール（Ｒ２）：０．３５ｍｍ、ヘリ部の幅（ｋ）：０．２０ｍｍ

（例３）
以下の形状を有する図１〜３に示すような楕円形錠剤。
割線深さ（ｄ）：１．２５ｍｍ、長軸（ｒ１）径：１２．０ｍｍ、短軸（ｒ２）径：５．８ｍｍ、厚さ（ｈ）：４．７ｍｍ、断面Ｖ字形状の割線の当該Ｖ字の先端部のアール（Ｒ１）：０．１５ｍｍ、Ｖ字割線と錠剤表面の接点のアール（Ｒ２）：０．５０ｍｍ、ヘリ部の幅（ｋ）：０．１５ｍｍ

上述したように、本発明の錠剤は、分割するための割線を設けつつ、対応する杵耐圧性が高い。そのため、分割可能で高い硬度を有するシルニジピン含有錠剤に好適に利用することができる。

図１（ａ）は、本発明の一実施の形態にかかる錠剤の平面図であり、図１（ｂ）は、図１（ａ）に示す錠剤を矢印Ａ側から見た場合の側面図であり、図１（ｃ）は、図１（ａ）に示す錠剤を矢印Ｂ側から見た場合の側面図である。 図２は、図１（ａ）に示す錠剤の斜視図である。 図３は、図１（ａ）に示す錠剤のＤ−Ｄ’における断面図である。

符号の説明

１ 錠剤
２ａ・２ｂ 割線
３ａ・３ｂ 表面
４ａ・４ｂ ヘリ部（平坦部）

Claims (2)

1. 有効成分としてのシルニジピンおよびヒドロキシプロピルセルロースを含有する固体分散体顆粒ならびにシルニジピンおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを含有する固体分散体顆粒を含む錠剤であって、
   分割するための割線が２つの表面にそれぞれに設けられ、上記割線が設けられた表面側からの投影形状が楕円形であり、該楕円の短軸と長軸との径の比は、１：１．５〜２．５であり、
   割線は楕円の長軸に対して略垂直になるように設けられ、割線の断面が頂角θ３０〜１５０°の範囲内であるＶ字形状であり、
   割線の断面のＶ字の先端部および割線が設けられた表面と割線との境界が曲線形状を有し、
   割線が設けられた表面が楕円の中心方向に向かって隆起した形状を有するとともに、上記表面の周囲に楕円の長軸の径の１％以上３％以下の幅を有する平坦部を有し、１４０Ｎ以上の錠剤硬度を有し、
   錠剤はフィルムコーティング錠であり、
   試験液としてｐＨ６．８のリン酸塩緩衝液を用いて３７℃、毎分７５回転のパドル法による溶出試験を行った場合に、９０分後に７０％以上の溶出率を示す錠剤。
2. 請求項１に記載の錠剤の製造方法であって、１．２ｔより大きい打錠圧で打錠することを含む、製造方法。

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