TWI396561B - 容許活性成分改質釋放之可分割之蓋倫氏型式 - Google Patents

Description

容許活性成分改質釋放之可分割之蓋倫氏型式

本發明屬於藥物製劑之新蓋倫氏型式的研究與發展領域。

本發明係關於可分割蓋倫氏型式，容許活性成分之改質釋放。

吾人很久之前已知藥品成分之改質釋放，例如活性物質之延長釋放、延遲釋放或連續釋放。特別地，其可以避免在血液中出現活性成分高峰，並可在人體內獲得穩定之血液濃度。此包括減少可能因「峰值效應」之結果所造成的非期望效果，其可能伴隨與在血漿中活性成分濃度變化相關的水電解及代謝性問題。相較於立即釋放型式，改質釋放型式尤其有利，其在於在某些病人中改質釋放時，可避免血中活性成分濃度在短時間內提升，這種效果在某些病理學治療中已證明有害。

可分割蓋倫氏型式(諸如可分割錠劑)之特點在於例如容許分離該蓋倫氏型式的折斷線，其結果形成事實上體積相等之部分，該等部分含有事實上等量之活性物質。錠劑之再分割在蓋倫氏學科中為一個傳統，卻重覆發生的問題。錠劑通常使用具有容許輕易斷裂的斷開凹槽之錠劑可以獲得含有精確並且等量活性成分之分離劑量。

本發明之問題係在同一個蓋倫氏型式中提供具有傳統但互相擷抗的性質，即其係可分割並且係改質釋放。

歐洲藥品管理局，EMEA之CPMP/QWP/604/96指令明確反對在同一個蓋倫氏型式內部組合可分割性與延長釋放性質：「再分割延長釋放劑型係有害的作法，但其可能在特別的情況中有效。」

雖然錠劑具有相對較深的斷開凹槽之錠劑容許該錠劑較容易斷開，且在每個分離劑量中含有精確數量之活性物質，但該等具有深的斷開凹槽且使用此分離劑量型式的可分割錠劑之表面積卻大幅增加，其對應之斷開表面占總表面積之20%。因分離劑量而顯著增加之表面積對在活性物質釋放特徵上具有高度分裂性效果。因此，因再分割而顯著增加之總表面積將使得來自分離劑量的活性物質之改質釋放改變，使該分離劑量不再具有或僅部分具有期望之性質，尤其是線性改質釋放。因此，使用具有相對較深的斷開凹槽之可分割錠劑時，將在某些性質及效力上缺乏確定性，此點係患者無法接受者。

為了排除與改質釋放之蓋倫氏型式之再分割相關的問題，蓋倫氏溶液已經得到正視。尤其是，現已發展改質釋放之可分割錠劑的新型型式，其目的在於盡可能降低因再分割之斷面所增加的總表面積(FR 2 462 908)。長圓形的錠劑具有2.5至5/0.9至2/1之長/寬/高之精確相對比例。另外，寬度不超過長度的2/3，凹槽之總深度在高度的1/3與1/2之間調整，以便斷面與可能之碎片數量之表面積不超過不再分割之錠劑的外表面積之15%。然而，由於斷面之面積較小，以致該可分割錠劑更容易斷開，所以該錠劑在分割線處有斷開的傾向，此點對工業生產過程有不利的影響。

為了克服，至少部分克服與錠劑之再分割成分離劑量相關的缺點，本發明之問題因此提出替代策略，可以避免已經可利用之改質釋放之可分割錠劑的發展中固有的問題。此替代策略係基於蓋倫氏型式之藥品成分之獨創性。

本發明係關於可分割蓋倫氏型式，例如具有改質釋放性質並且包括一或多種活性成分及下列賦形劑之可分割錠劑：纖維素衍生物聚合物及黏合劑。此新型蓋倫氏型式之特徵在於無論是否再分割，其均具有相同的溶解型態。例如，處於未再分割型式的延長釋放之可分割錠劑及該由再分割獲得的型式之部分具有相同的溶解型態。

在本發明之上下文中，「相同溶解型態」咸理解係指其平均溶解動力學之變異係數沒有統計上的顯著差異。相同之根據本發明之活體外溶解動力學可產生相同的血漿動力學。

根據本發明之「活性成分」的表示法包括活性成份本身或其一種水合物、結晶形態，及其中任一者與醫藥上可接受之酸形成之加成鹽。

根據本發明，「活性物質」或「活性成分」表示法以不受限制的方式，與下列治療群組有關：抗生素、心血管藥劑、止痛劑、抗凝血劑、抗血栓劑、血管收縮劑、血管擴張劑、抗瘤劑、升血糖劑與降血糖劑、抗炎劑、抗心律不齊劑、抗膽固醇劑、維生素、礦物質，該等活性成分分別處於彼此關聯係可能的。

較佳地，根據本發明活性成分係降血糖劑，尤其係抗糖尿劑。更佳地，該活性成分係磺醯脲化合物。

本發明可使用之較佳活性成份為通式(I)之格列齊特(gliclazide)：

格列齊特係已認可其抗糖尿病性質之磺醯脲化合物。

格列齊特的單位劑量可根據病人之年齡及體重，及糖尿病之本質與嚴重程度變化。其通常在30至120mg的範圍中，以單一投藥型式，用於一天的治療。在蓋倫氏型式內的格列齊特百分比占錠劑總重量的12%至40%。

目前存在由下列組成之調配物：

-含有錠劑80mg之立即釋放錠劑；及

-含有30mg格列齊特之母體錠劑。此錠劑使其得以保持單位劑量療程，其以單次每日投藥的形式投與30至120mg的範圍內，相當於投與1至4片30mg之錠劑。以專利說明書EP 1 148 871中描述的親水性母體型式投與的這種格列齊特錠劑在該母體之活體外溶解動力學不會受到pH影響下，可以延長且控制釋放活性成份。此格列齊特之延長釋放的型式可以確保穩定的血漿濃度及較低的C_max -C_min 變化。

為格列齊特推薦的劑量方案包括第一週期內投與30mg劑量的格列齊特，接著在第二週期內，投與60mg劑量的格列齊特，此係給大多數病人投與的治療劑量。此外，受疾病影響更嚴重的病人必須投與90mg劑量的格列齊特，甚至120mg格列齊特。

比現存調配物更有利的方式，本發明由含有60mg格列齊特的可分割延長釋放之母體錠劑組成，藉由限制病人服用的錠劑數量來確保更好的治療依從性，且亦容許藥劑在單條生產線上達到最佳製造結果。

配方中之纖維素衍生物聚合物具有形成母體的功能，其尤其確保活性成分的改質釋放。活性成分的釋放同時依靠擴散及母體腐蝕而發生，且特定言之，其容許活性成分延長釋放。

吾人可自本發明瞭解，纖維素衍生物或纖維素聚合物係例如，乙基纖維素、甲基纖維素、醋酸纖維素、苯二甲酸醋酸纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素及羥丙基甲基纖維素。根據本發明之較佳纖維素衍生物係：羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素及羥丙基甲基纖維素。

根據本發明之較佳錠劑包括低黏性之纖維素衍生物。根據本發明之另一較佳錠劑包括羥丙基甲基纖維素或HPMC。

HPMC係所屬技術領域的專業人員習知且在藥劑調配物領域中常用之聚合物商品。吾人應當注意此等聚合物係特別以商標Methocel^TM 及Metolose^TM 購得之聚合物。

高黏性HPMC可選自Methocel K15M^TM 及Methocel K100M^TM ，二者之2%重量比的水溶液分別具有15000與100000cP之黏性。

中等黏性HPMC可選自Methocel E4M^TM 、Methocel K4M^TM 及Methocel K4MCR^TM ，其2%重量比的水溶液具有4000cP之黏性。

低黏性HPMC可選自Methocel E5^TM 、Methocel E5LV^TM 、Methocel E15 LV^TM 、Methocel E50 LV^TM 、Methocel K100 LV^TM 及Metolose 90SH100^TM ，該等之2%重量比的水溶液分別具有5、5、15、50、100及100cP之黏性。

在根據本發明之醫藥組合物中，黏合劑係用於黏合無法僅靠壓力作用共同黏合之微粒。

本發明較佳地關於包括在下列中之黏合劑：蔗糖溶液、葡萄糖溶液、山梨糖醇溶液、葡萄糖漿，較佳為麥芽糖糊精、阿拉伯樹膠、黃著膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素、明膠、澱粉、PEG 4000以及6000、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)及極低黏性之HPMC。

根據本發明之錠劑較佳為包括麥芽糊精、聚乙烯吡咯烷酮或極低分子量之HPMC作為本發明蓋倫氏型式之黏合劑。

因此本發明較佳係關於可分割之延長釋放的錠劑，其包含：a)格列齊特、纖維素衍生物及麥芽糊精或b)格列齊特、纖維素衍生物以及聚乙烯吡咯烷酮或c)格列齊特、纖維素衍生物及較低至極低分子量之HPMC。

在較佳具體實施例中，根據本發明之錠劑亦包括親水化劑。根據傳統用法，咸瞭解親水性劑係任何能夠促進母體被水滲透以致快速形成溶膠之物質。在本發明之範圍內，親水性劑係該等包括下列：膠態二氧化矽、聚山梨酸酯、山梨糖醇酯。有利地，根據本發明之錠劑包括膠態二氧化矽作為本發明蓋倫氏型式之親水性劑。在根據本發明之錠劑中作為親水性劑的膠態二氧化矽的含量百分比占錠劑總重量的0.1%至5%。

本發明特別有關包括格列齊特、纖維素衍生物、麥芽糊精與膠態二氧化矽之可分割之延長釋放的錠劑。

本發明亦有關一種錠劑，其中除了已經描述之活性成分與賦形劑外，尚錠劑包括：

-至少一種稀釋劑或填料，如：乳糖單水化物、甘露糖醇、多元醇、未被取代的纖維素或澱粉及礦物鹽、磷酸二鈣；及/或

-至少一種潤滑劑，特別指壓縮潤滑劑，諸如硬脂酸鎂或硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂酸鋁、硬脂醯富馬酸鈉；及/或

-至少一種助流劑，如：無水膠態二氧化矽。

較佳地，本發明係關於包括占錠劑總重量12%至40%之活性成分的可分割之改質釋放的錠劑。較佳地，根據本發明之可分割錠劑亦包括占錠劑總重量10%至60%之纖維素衍生物。更特別地，根據本發明之可分割錠劑包括占錠劑總重量2%至15%之黏合劑。

此外，根據本發明之可分割錠劑帶有一或多個斷開凹槽，其配置在與錠劑之高度與長度方向垂直的一面或兩面。在兩面提供之斷開凹槽較佳地係彼此相對或交替，並且係相同深度或不同深度。因此可分割錠劑可分成兩個或若干個預定部分。此使得藥劑的劑量可以配合與病理學或病人關聯的特殊劑量方案。

本發明較佳係關於可分割錠劑，其中在2小時內釋放活性物質總量之13至27%，在4小時內釋放活性物質總量之32至52%，並在12小時內釋放超過活性物質總量之85%。

較佳地，根據本發明之錠劑具有下列單位配方(mg/錠劑)及下列百分比配方：

根據本發明錠劑的下列調配物一方面，根據各化合物之mg/總重量及另一方面，依據該化合物在內相或外相中之位置出示其含量錠劑：

本發明係關於利用濕式製粒法，製備如上所述之可分割錠劑的方法，其包括至少下列步驟：

a)將格列齊特、麥芽糊精、乳糖單水化物、一部分纖維素衍生物及一部分膠態二氧化矽混合；

b)在混合之後，進行濕化；接著將所獲得的濕潤部分製粒，乾燥並且分級；

c)在步驟b)中獲得的顆粒構成內相，並且將其與低黏性之纖維素衍生物的剩餘部分混合；

d)利用膠態二氧化矽與硬脂酸鎂，將在步驟c)中獲得的顆粒潤滑；

e)使用衝床將經過潤滑的混合物壓縮，其容許在錠劑中產生可斷開之凹槽。

本發明係關於利用直接壓縮法製備如上述可分割錠劑的方法，其包括至少下列步驟：

a)將格列齊特、麥芽糊精、乳糖單水化物、纖維素衍生物以及一部分膠態二氧化矽混合；

b)利用膠態二氧化矽與硬脂酸鎂，將在步驟a)中獲得的混合物潤滑；

c)使用衝床將經過潤滑的混合物壓縮，其容許在錠劑中產生可斷開之凹槽。

最後，本發明係關於利用壓實製粒法或利用乾式製粒法製備如上述之可分割錠劑的方法，其至少包括下列步驟：

a)將格列齊特、麥芽糊精、乳糖單水化物、一部分纖維素衍生物及一部分膠態二氧化矽混合；

b)在混合之後、進行壓實，接著分級；

c)以步驟b)中獲得的顆粒構成內相，並且將其與其餘之低黏性纖維素衍生物混合；

d)利用膠態二氧化矽與硬脂酸鎂，將在步驟c)中獲得的顆粒潤滑；

e)使用衝床將經過潤滑的混合物壓縮，其容許在錠劑中產生可斷開之凹槽。

較佳地，在製法結束時，沿直徑壓碎測量所得錠劑之硬度，其硬度大約60至120N，並且利用斷開凹槽分離，以促進治療依從性。

較佳地，根據本發明，用於格列齊特之改質釋放的可分割蓋倫氏型式係用於製造治療糖尿病的藥劑。

本發明將以下列圖示及實例說明，但未因此而受限制。

實例1至4：溶解動力學之比較

實例1至4比較不再分割之錠劑的活體外釋放動力學與分離劑量的活體外釋放動力學。採用相似係數(f₂ )比較溶解型態。當(f₂ )值係大於或等於50時，則認為該兩種溶解型態相似。EMEA與FDA之指令建議計算相似係數(f₂ )，以便比較兩種溶解型態且決定該溶解型態是否相同。

相似係數(f₂ )之公式：

其中f₂ 係相似係數，n係標準化點的數目，R(t)係自不再分割之錠劑溶解的活性成分之平均百分比，且T(t)係自該錠劑之分離劑量溶解的活性成分之平均百分比。在實例1至4中，標準化點係處於t=2小時，t=4小時及t=12小時。

所評定的錠劑具有不同調配物；該等調配物特別改變所使用之纖維素衍生物性質及黏合劑性質。根據如上所述之本發明方法製造錠劑。

實例2：

實例3：

實例4：

對於不再分割型式與由再分割獲得的型式部分，在實例1至5中評定的藥品成分具有相似的溶解型態。

圖1：L0014022組合物之完整錠劑與半片錠劑之溶解動力學的比較；

圖2：L0023844組合物之完整錠劑與半片錠劑之溶解動力學的比較；

圖3：L0023845組合物之完整錠劑與半片錠劑之溶解動力學的比較；

圖4：L0023849組合物之完整錠劑與半片錠劑之溶解動力學的比較。

(無元件符號說明)

Claims (14)

1. 一種可分割之延長釋放錠劑，其包括格列齊特、纖維素衍生物，該纖維素衍生物係羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素或羥丙基甲基纖維素，及黏合劑，該黏合劑係麥芽糊精、聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基甲基纖維素，其中該可分割之延長釋放錠劑無論是否再分割，具有相似的溶解型態。
2. 如請求項1之錠劑，其特徵為該纖維素衍生物為具5至100 cP黏性之羥丙基甲基纖維素。
3. 如請求項1或2之錠劑，其特徵為該錠劑包括親水性劑。
4. 如請求項3之錠劑，其特徵為該親水性劑為膠態二氧化矽。
5. 如請求項1或2之錠劑，其特徵為其包括格列齊特、纖維素衍生物、麥芽糊精及無水膠態二氧化矽。
6. 如請求項1或2之錠劑，其特徵為活性物質之百分比係占該錠劑總重量之12%至40%。
7. 如請求項1或2之錠劑，其特徵為纖維素衍生物之百分比係占該錠劑總重量之10%至60%。
8. 如請求項1或2之錠劑，其特徵為黏合劑之百分比係占該錠劑總重量之2%至15%。
9. 如請求項1或2之錠劑，其特徵為其包含總量60 mg之格列齊特。
10. 一種可分割之延長釋放錠劑，其特徵為其包括18.7%之格列齊特、22.3%之乳糖單水化物、6.9%之麥芽糊精、 50%之羥丙基甲基纖維素、0.5%之硬脂酸鎂及1.6%之無水膠態二氧化矽。
11. 2及10中任一項之錠劑，其特徵為其帶有一或多個與該錠劑之高度與長度垂直的斷開凹槽。
12. 2及10中任一項之錠劑，其特徵為在2小時內釋放格列齊特總量的13至27%，在4小時內釋放格列齊特總量之32至52%，並且在12小時內釋放超過格列齊特總量之85%。
13. 2及10中任一項之錠劑，其係用於製造治療糖尿病之藥劑。
14. 一種製造如請求項1至13中任一項之錠劑的方法，其特徵為其係利用濕式製粒、壓實製粒或直接壓縮的方法。