ITFI20130184A1 - Una formulazione farmaceutica di gliclazide a rilascio modificato, somministrabile per via orale, e suo metodo di produzione. - Google Patents
Una formulazione farmaceutica di gliclazide a rilascio modificato, somministrabile per via orale, e suo metodo di produzione.Info
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Description
12665PTIT Notarbartolo & Gervasi S.p.A.
TITOLO
Una formulazione farmaceutica di Gliclazide a rilascio modificato, somministrabile per via orale, e suo metodo di produzione.
5 Campo dell'invenzione
La presente invenzione riguarda una composizione farmaceutica comprendente gliclazide, in particolare compresse contenti Gliclazide a rilascio sostenuto..
Stato dell'arte
10 La Gliclazide è una sulfonilurea ipoglicemizzante della seconda generazione utilizzata nel trattamento del diabete. Viene somministrata solitamente per via orale in formulazioni a rilascio controllato in grado di rendere il principio attivo disponibile per l’assorbimento.
In WO 00/18373 A1 è descritta una compressa di gliclazide a rilascio controllato, 15 detta compressa comprendente 12-40% p/p di gliclazide, 10-40% p/p una miscela di idropropilmetilcellulosa (HPMC) 4000cps e HPMC 100cps , 2-20% p/p di maltodestrina e 35-75% p/p di CaHPO4come diluente, dove le % p/p si riferiscono al peso totale della compressa.
Il brevetto WO 2006/123213 fa riferimento ad una formulazione ottenuta per 20 granulazione (a secco o ad umido) di gliclazide con aggiunta di leganti ed altri eccipienti. Al fine di modulare il rilascio di Gliclazide, a questo granulato viene aggiunta una miscela di due tipologie di HPMC (HPMC K100LV e HPMC K4M CR) in fase extragranulare.
Il brevetto WO 2006/061697 descrive una formulazione contenente gliclazide, con 25 particle size inferiore a 50 micron, una miscela di due polimeri HPMC (HPMC K100LV e HPMC K4M CR) per il controllo del rilascio ed un mono e/o un disaccaride (lattosio) aggiunto alla formulazione tramite granulazione ad umido. Il brevetto WO2008/062470 la descrive una formulazione contenente gliclazide granulato con HPMC K4M, CaHPO4e PVP K30 in soluzione di iPrOH e non 30 prevede una alcuna componente saccaridica.
Tutte le formulazioni precedenti hanno in comune l’utilizzo del Calcio fosfato bibasico anidro o diidrato come diluente.
12665PTIT Notarbartolo & Gervasi S.p.A.
Tutte le formulazioni precedenti mostrano una cinetica di rilascio sostanzialmente pH indipendente a pH compresi fra 4 e 8..
Sommario dell’invenzione
5 La presente invenzione ha per oggetto una composizione farmaceutica a rilascio prolungato di Gliclazide; detta composizione comprendente:
Glicazide, come principio attivo;
una miscela di derivati della cellulosa, detta miscela comprendente almeno due diversi derivati aventi viscosità media o alta ed almeno un derivato avente 10 viscosità bassa;
altri diluenti tutti idrosolubili;
dove per media viscosità s’intende una viscosità non inferiore a 2000 cps, per alta viscosità s’intende una viscosità superiore a 50000 cps e per bassa viscosità s’intende una viscosità inferiore a 100cps.
15 La composizione oggetto dell’invenzione è priva di CaHPO4.
La formulazione oggetto del presente brevetto presenta una cinetica di rilascio pH dipendente, in particolare presenta una cessione paragonabile a quella del prodotto leader di riferimento (descritto in EP2103302, commercialmente disponibile come Diamicron®) a pH 6,8 mentre a pH 4,5 e in acqua il profilo di 20 rilascio della formulazione si discosta notevolmente dai risultati ottenuti con il metodo analitico ufficiale a pH 6,8. Si può quindi affermare che questa formulazione presenta, a differenza delle formulazioni note allo stato dell’arte, una pH dipendenza.
25 Descrizione dettagliata dell’invenzione
La composizione farmaceutica secondo l’invenzione è per la somministrazione orale di gliclazide.
Preferibilmente i derivati della cellulosa sono scelti nel gruppo consistente in idrossimetilcellulosa, idrossietilcellulosa, idrossipropilcellulosa e 30 idrossipropilmetilcellulosa (HPMC). La miscela di derivati della cellulosa, secondo l’invenzione, ha complessivamente e preferibilmente una viscosità compresa tra 6000 e 21000 cps .
12665PTIT Notarbartolo & Gervasi S.p.A.
Preferibilmente la miscela di derivati della cellulosa è costituita da tre HPMC di cui: una HPMC avente viscosità superiore a 50000cps, una HPMC avente viscosità compresa fra 2000 e 50000 cps e una HPMC avente viscosità inferiore a 100 cps. Più preferibilmente la miscela di derivati della cellulosa è costituita da:
5 una HPMC avente viscosità superiore a 70000 cps, una HPMC avente viscosità compresa fra 3000 e 30000 cps e una HPMC avente viscosità inferiore a 50 cps. Più preferibilmente le tre HPMC sono scelte fra HPMC 5cps, HPMC 4000cps, HPMC 15000cps e HPMC 100000cps.
La composizione presenta un contenuto di principio attivo compreso tra il 15% ed 10 il 20% p/p rispetto al totale della composizione il cui rilascio è controllato dalla matrice polimerica costituita dalla miscela di derivati della cellulosa, preferibilmente HPMC, miscelati fra loro al fine di ottenere una matrice porosa e a veloce idratazione. Come forma di realizzazione preferita questo è stato ottenuto miscelando tra loro due HPMC a media o alta viscosità con una HPMC a bassa 15 viscosità in percentuali comprese tra il 20 e il 40% p/p rispetto al peso totale della formulazione, più preferibilmente il 30% p/p della compressa finita. Preferibilmente rispetto al totale della formulazione l’HPMC a bassa viscosità è presente in quantità comprese fra il 7% p/p e il 15% p/p. Si è visto sorprendentemente come la presenza di HPMC a bassa viscosità associato ad HPMC ad alta viscosità porta 20 ad una maggiore idratazione iniziale della matrice ottenendo una cinetica di rilascio più lenta nelle prime ore rispetto all’associazione di sole due HPMC con viscosità superiore a 4000 CPS.
Sorprendentemente l’aggiunta di HPMC a bassa viscosità ad una miscela di due HPMC a media e/o alta viscosità aumenta l’idratazione del sistema svolgendo 25 un’azione sinergica con gli altri eccipienti solubili presenti in formulazione. Tale effetto rallenta il rilascio nelle prime 4h dopo di che la cessione è controllata dalla presenza degli altri due HPMC più viscosi.
L’assenza di Calcio fosfato bibasico non influisce sulle cessioni.
La presenza di diluenti idrosolubili tra il 40 ed il 60 % p/p rispetto al peso totale 30 della composizione (più preferibilmente al 50%) porta ad aumentare ulteriormente la canalizzazione e quindi l’idratazione della matrice. Preferibilmente detti diluenti 12665PTIT Notarbartolo & Gervasi S.p.A.
idrosolubili sono scelti nel gruppo consistente di polialcoli e loro miscele; in particolare mannitolo, maltodestrina, sorbitolo, isomalto e loro miscele.
Sorprendentemente abbiamo ottenuto un rilascio a pH 6,8 identico al prodotto leader non inserendo in composizione calcio fosfato bibasico e utilizzando tutti 5 eccipienti solubili. Oltre al principio attivo, al polimero e ai diluenti solubili, nella formulazione possono essere inclusi anche un glidante e un lubrificante per migliorare la lavorazione. Detto glidante sono preferibilmente scelto nel gruppo consistente in magnesio stearato, sodio stearil fumarato, acido stearico o altri idonei glidanti o loro miscele. Detto lubrificante è preferibilmente scelto nel gruppo 10 consistente in Silice Colloidale Anidra, o altri idonei lubrificanti o loro miscele. Se presenti glidante e lubrificante lo sono in percentuali p/p rispetto al totale della composizione non superiori a 1% p/p.
In maniera preferita la composizione oggetto della presente invenzione presenta la seguente composizione % p/p rispetto al totale della composizione:
15 gliclazide 15-20%;
miscela di derivati della cellulosa 20-40%;
diluenti idrosolubili 40-60%;
glidante 0-1%;
lubrificante 0-1%.
20 In maniera particolarmente preferita la composizione oggetto della presente invenzione presenta la seguente composizione % p/p rispetto al totale della composizione:
Gliclazide 15-20%;
HPMC 5cps 7-15%;
25 HPMC 100000cps 6-12%;
HPMC 4000cps 4-8%;
Mannitolo 20-30%;
Maltodestrina 20-30%;
Magnesio stearato 0.30-0.60%:
30 Silcie Colloidale Anidra 0.50-1.00%.
La composizione oggetto della presente invenzione è preferibilmente in forma di compresse ottenute per compressione diretta o per granulazione per induzione. In 12665PTIT Notarbartolo & Gervasi S.p.A.
una forma di realizzazione particolarmente preferita l’invenzione riguarda compresse da 60mg di Gliclazide, dette compresse divisibili in due o più frazioni di dose. E’ stato osservato che le compresse divise in due mezze dosi, a loro volta, mostrano un profilo di rilascio diverso da quello della compressa intera ma 5 sorprendentemente paragonabile alla cinetica di altre formulazioni di Gliclazide 30 mg note allo stato dell’arte (vedi EP2103302).
La composizione oggetto dell’invenzione può preferibilmente essere preparata miscelando il gliclazide alla miscela dei derivati della cellulosa per ottenere una miscela a cui aggiungere i diluenti idrosolubili ed infine il glidante ed il lubrificante.
10 Il metodo di produzione delle compresse può essere una compressione diretta della miscela di tutti i componenti descritti sopra. In particolare, in una forma di realizzazione preferita dell’invenzione, le compresse sono di forma oblunga e dotate di linea di frattura per facilitarne la divisibilità a metà.
BREVE DESCRIZIONE DELLE FIGURE
15 FIG. 1 mostra il profilo di dissoluzione delle compresse secondo l’invenzione: dose intera (60mg) e mezza dose (30mg).
FIG.2 mostra il profilo di dissoluzione di una compressa secondo l’invenzione in paragone ad una compressa di riferimento nota allo stato dell’arte.
Esempio 1
20 Formazione di compresse divisibili di Gliclazide 60 mg/CPR
Le percentuali dei componenti utilizzati nella formulazione sono indicate nella tabella seguente:
Componente %
Gliclazide 18.7
HPMC 5CPS 13.5
HPMC 100000 10.5
HPMC 4000 6
Mannitolo 25
Maltodestrina 25
Magnesio Stearato 0.45
Silice Colloidale Anidra 0.85
12665PTIT Notarbartolo & Gervasi S.p.A.
La Gliclazide viene aggiunta all’interno di un granulatore ad alta velocità assieme ai tre HPMC in modo da inglobare in maniera ottimale il principio attivo all’interno dei polimeri che formeranno la matrice. A questa miscela vengono aggiunti, sempre all’interno del miscelatore, Mannitolo e Maltodestrina che fungono da 5 diluenti e canalizzanti. In bin infine vengono aggiunti Silice Colloidale anidra setacciata e Magnesio Stearato. La mix ottenuta viene compressa per mezzo di comprimitrice rotativa munita di punzoni oblunghi con linea di frattura.
Le cessioni delle compresse ottenute con questo metodo sono riportate di seguito. Profili di dissoluzione a confronto Gliclazide 60 mg secondo l’invenzione mezza dose vs. Gliclazide 60 mg secondo l’invenzione dose intera
Mezzo di dissoluzione: tampone fosfato pH 6.8, 1000 ml
Apparato: basket stazionari, 50 rpm
Campione di riferimento: mezza dose Gliclazide 60 mg per compressa
Ore R1 R2 R3 R4 R5 R6 R media DSR
2 21,5 20,9 21,0 22,4 22,3 23,9 22,0 5,1
4 45,9 45,9 45,4 46,0 47,1 49,9 46,7 3,6
6 72,5 71,8 70,4 72,6 73,5 80,4 73,5 4,8
8 93,8 94,4 92,0 92,9 96,4 96,5 94,3 2,0
12 100,1 97,6 102,2 98,1 102,9 98,4 99,9 2,2
Campione sotto test: dose intera Gliclazide 60 mg per compressa
Ore T1 T2 T3 T4 T5 T6 T media DSR
2 15,4 14,7 16,5 19,1 17,7 17,6 16,8 9,6
4 33,1 32,2 36,1 39,1 37,5 37,5 35,9 7,6
6 51,6 50,4 56,3 59,7 55,9 56,0 55,0 6,2
8 70,6 70,3 75,7 78,1 75,3 75,3 74,2 4,2
12 99,8 97,9 94,4 97,0 98,2 98,5 97,6 1,9
f2= 43,6
L’f2o Similarity Factor viene ad essere calcolato mediante la seguente formula: 10
f2= 50 · log { [ 1 ( 1 / n · ∑ ( Rt– Tt)<2>]<-0.5>· 100 }
di cui:
12665PTIT Notarbartolo & Gervasi S.p.A.
n = Numero dei tempi di campionamento
Rt= Valore di dissoluzione del campione di riferimento al tempo t Tt= Valore di dissoluzione del campione sotto test al tempo t
5 Come si può osservare dalle tabelle, le cessioni della dose intera e della mezza dose non sono confrontabili tra loro visto che il Similarity factor (f2) è inferiore a 50.
Tuttavia la mezza dose e la dose intera prese singolarmente presentano cessioni paragonabili a quelle di prodotti di riferimento come Diamicron®, rispettivamente 10 da 30 e 60 mg.
Profili di dissoluzione a confronto Gliclazide 60 mg prodotto leader di riferimento (Diamicron®) vs. Gliclazide Valpharma 60 mg per compressa:
Mezzo di dissoluzione: tampone fosfato pH 6.8, 1000 ml
Apparato: basket stazionari, 50 rpm
15
Campione di riferimento: Gliclazide 60 mg per compressa prodotto leader di riferimento Diamicron® prodotta da Laboratoires Servier Lotto: 889195
Ore R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10 R11 R12 R media DSR 2 13,2 13,9 14,1 13,7 14,5 14,9 18,8 12,2 16,9 15,0 16,1 14,1 14,8 12,0 4 32,4 34,0 34,1 34,1 33,6 33,8 41,5 30,9 41,3 36,1 38,1 33,1 35,3 9,6 6 53,1 56,1 55,6 55,2 54,1 54,4 63,4 50,6 64,0 58,8 61,0 52,5 56,6 7,6 8 74,3 77,3 75,7 75,3 72,8 72,6 83,7 72,5 85,1 79,9 80,5 72,2 76,8 5,9 12 96,3 95,1 97,6 95,9 93,2 90,4 99,3 95,7 99,5 97,9 96,8 96,5 96,2 2,6 20
Campione secondo l’invenzione: Gliclazide 60 mg per compressa Lotto: 0000040851
Ore T1 T2 T3 T4 T5 T6 T7 T8 T9 T10 T11 T12 T media DSR
2 15,4 14,7 16,5 19,1 17,7 17,6 18,5 14,6 17,5 15,3 17,9 16,9 16,8 8,9
4 33,1 32,2 36,1 39,1 37,5 37,5 39,3 33,0 38,2 32,8 37,4 35,5 36,0 7,2
6 51,6 50,4 56,3 59,7 55,9 56,0 58,8 52,7 59,1 49,5 55,9 54,0 55,0 6,2
8 70,6 70,3 75,7 78,1 75,3 75,3 79,5 74,5 78,1 65,3 74,5 75,1 74,4 5,3
12 99,8 97,9 94,4 97,0 98,2 98,5 100,4 104,5 97,0 98,2 100,0 98,3 98,7 2,5 12665PTIT Notarbartolo & Gervasi S.p.A.
f2= 82,8
Le analisi delle compresse eseguite in altri pH mostrano come le cessioni di questa formulazione siano pH dipendenti, infatti a pH 4,5 e in acqua otteniamo cessioni che si discostano di molto da quelle in pH 6,8. (vedi tabella qui di seguito) 5
MEDIUM pH 4,5/1000 ml Acqua/1000 ml
APPA<Paddle 50 rpm Basket>RATUS Paddle 50 rpm BasketStazionariStazionari
TEMPImedia media
2h 12,9 15,6
4h 29,9 36,2
6h 45,3 51,6
8h 55,3 60,8
10h 57,6 65,3
12h 59,8 66,6
16h 60,4 68,0
20h 60,4 68,8
24h 60,9 68,8
Claims (13)
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RIVENDICAZIONI
1. Una composizione farmaceutica a rilascio prolungato di Gliclazide; detta composizione comprendente:
Glicazide, come principio attivo;
5 una miscela di derivati della cellulosa, detta miscela comprendente almeno due diversi derivati aventi viscosità media o alta ed almeno un derivato avente viscosità bassa;
altri diluenti tutti idrosolubili;
dove per media viscosità s’intende una viscosità non inferiore a 2000 cps, per alta 10 viscosità s’intende una viscosità superiore a 50000 cps e per bassa viscosità s’intende una viscosità inferiore a 100cps.
2. Composizione secondo la rivendicazione 1 in cui i derivati della cellulosa sono scelti nel gruppo consistente in idrossimetilcellulosa, idrossietilcellulosa, idrossipropilcellulosa e idrossipropilmetilcellulosa (HPMC).
15
3. Composizione secondo la rivendicazione 2 in cui la miscela di derivati della cellulosa è costituita da tre HPMC di cui una HPMC avente viscosità superiore a 50000cps, una HPMC avente viscosità compresa fra 2000 e 50000 cps e una HPMC avente viscosità inferiore a 100 cps.
4. Composizione secondo la rivendicazione 3 in cui le HPMC sono scelte nel 20 gruppo consistente in HPMC 5cps, HPMC 4000cps, HPMS 15000cps e HPMC 100000cps.
5. Composizione una qualunque delle rivendicazioni 1-4 in cui la miscela di derivati della cellulosa è presente in percentuali comprese tra il 20% e il 40% p/p rispetto al peso totale della formulazione.
25
6. Composizione secondo una qualunque delle rivendicazioni 1-5 in cui i diluenti idrosolubili sono scelti nel gruppo consistente in polialcoli e loro miscele, preferibilmente mannitolo, maltodestrina, sorbitolo isomalto e loro miscele.
7. Composizione secondo una qualunque delle rivendicazioni 1-6 comprendente inoltre un glidante e/o un lubrificante.
30
8. Composizione secondo la rivendicazione 7 in cui il glidante è magnesio stearato, sodio stearil fumarato, acido stearico o loro misclele e il lubrificante è silice colloidale anidra.
12665PTIT Notarbartolo & Gervasi S.p.A.
9. Composizione secondo una qualunque delle rivendicazioni 1-8 costituita dalla seguente composizione % p/p rispetto al totale:
gliclazide 15-20%;
miscela di derivati della cellulosa 20-40%;
5 diluenti idrosolubili 40-60%;
glidante 0-1%;
lubrificante 0-1%.
10. Composizione secondo una qualunque delle rivendicazioni 1-9 in forma di compressa.
10
11. Composizione secondo la rivendicazione 10 in cui detta compressa presenta un dosaggio da 60mg di Glicazide, detta compressa divisibili in due o più frazioni del dosaggio.
12. Metodo per la produzione di una composizione secondo una qualunque delle rivendicazioni 1-11 in cui alla miscela dei derivati della cellulosa viene 15 aggiunto il Gliclazide per ottenere una miscela a cui aggiungere i diluenti idrosolubili ed infine, opzionalmente, il glidante ed il lubrificante.
13. Metodo secondo la rivendicazione 12 in cui la miscela di tutti i componenti è sottoposta a compressione diretta oppure a granulazione per induzione.
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