KR20110112266A - 활성 성분의 방출을 조절할 수 있는 가분성 생약 형태 - Google Patents

활성 성분의 방출을 조절할 수 있는 가분성 생약 형태 Download PDF

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Abstract

본 발명은 활성 성분의 조절된 방출을 위한 가분성 생약 형태에 관한 것으로서, 여기서 분할되지 않은 생약 형태 및 재분에 의한 상기 형태의 일부는 동일한 용출 프로파일을 갖는다.
약제.

Description

활성 성분의 방출을 조절할 수 있는 가분성 생약 형태 {DIVIDABLE GALENICAL FORM ALLOWING MODIFIED RELEASE OF THE ACTIVE INGREDIENT}
본 발명은 약제학적 제조의 새로운 생약 형태의 연구 및 개발의 범위에 있다.
본 발명은 활성 성분의 방출을 조절할 수 있는 가분성 생약 형태에 관한 것이다.
활성 물질의 방출 (예를 들어, 지속 방출, 지연 방출 또는 순차적 방출)을 조절하는 약제학적 조성물은 오랜 기간에 걸쳐 알려져 왔다. 특히, 그것들은 혈액 내에서 활성 성분의 최고 (peak)를 피하고 인체 내에서 안정된 혈액 농도를 얻는 것을 가능하게 한다. 이것은 "최고 효과"의 결과로서 일어날 수 있는 바람직하지 않은 효과를 감소시키는 것을 포함하며, 이는 활성 성분의 플라즈마 수준에서의 변화와 관련된 수전해질 (hydroelectrolytic) 및 대사 유형 문제를 수반할 수 있다. 어떤 환자에서는 상승된 활성 성분 혈액 농도 및 활성 성분의 짧은 지속 시간 및 어떤 병리학의 치료에서 유해성을 증명할 수 있는 효과를 피한다는 점에서 즉시-방출 형태와 비교하여 조절-방출 (modified-release) 형태가 특히 유리하다.
가분성 정제와 같은 가분성 생약 형태는 상기 생약 형태를 분배할 수 있고 사실상 동일한 양의 활성 물질을 포함하는 사실상 동일한 양의 부분들이 되는 붕괴선 (break line)과 같은 특징을 갖는다. 생약 과학에서 정제의 일부는 전형적이지만 그럼에도 불구하고 재발하는 문제를 만들어 낸다. 쉽게 붕괴될 수 있고 정확하고 동일한 양의 활성 성분을 포함하는 분배된 용량을 얻는 것을 가능하게 하는 붕괴 홈 (groove)을 포함하는 정제가 흔히 쓰인다.
본 발명의 목적은 전형적이면서도 상호 상반되는 특성, 즉 가분성이면서 방출을 조절하는 하나 및 동일한 생약 형태를 제공하는 것이다.
유럽 의약국인 EMEA의 CPMP/QWP/604/96부는 하나 및 동일한 생약 형태 내에서의 가분 및 지속 방출 특성의 결합에 대해 다음과 같이 명확하게 조언하고 있다: "예외적인 경우에서 증명될 수 있는 것을 제외하고는 지속 방출 복용 형태를 재분하는 것은 잘못된 실행이다."
비록 상대적으로 깊은 붕괴 홈을 갖는 정제는 상기 정제를 더욱 쉽게 붕괴시킬 수 있고 각 분리 용량에서 활성 물질의 양이 정확하게 될 수 있지만, 깊은 붕괴 홈을 가지며 분리 용량 형태로서 사용되는 그들 가분성 정제는 그들의 표면 영역이 상당한 증가를 가지며, 부수어진 표면에 상응하여, 그것은 전체 표면 영역의 20%에 달할 수 있다. 분리 용량의 경우에 이러한 표면 영역의 상당한 증가는 활성 물질 방출 특성에 있어 더욱 높은 분열 효과를 갖는다. 결론적으로, 분할 (subdivision)의 결과로 인해 상당히 증가된 전체 표면 영역의 경우에, 분리 용량으로부터 활성 물질의 조절된 방출은 상기 분리 용량이 바람직한 특성, 특히 선형 조절 방출을 가지지 않거나 일부만을 가지도록 하여 조절된다. 결론적으로, 상대적으로 깊은 브레이킹 홈을 갖는 가분성 정제를 사용하는 것은 환자에 대해 용인할 수 없는 특성 및 효능에 관한 확신의 결여를 초래한다.
조절되는-방출 생약 형태의 분할과 관련된 문제를 해결하기 위해, 생약 용액을 관찰하였다. 특히, 분할에 있어 가능한 작아져야 하는 붕괴 표면 때문에 조절-방출 가분성 정제의 신규의 형태는 전체 표면 영역이 증가하도록 개발되어 왔다 (FR 2 462 908). 편장-형 (oblong-shaped) 정제는 2.5 내지 5 / 0.9 내지 2 / 1의 길이/넓이/높이의 정확한 상대적 비율을 갖는다. 또한, 넓이는 길이의 2/3 미만으로 구성되며, 홈의 전체 깊이는 붕괴 표면의 영역의 생성물 및 수많은 가능한 파편들이 분할되지 않은 (non-subdivided) 정제의 외부 표면 영역의 15 % 미만을 구성하도록 높이의 1/3 내지 1/2로 조정된다. 그러나, 붕괴된 표면의 작은 영역에 기인하는, 그들 가분성 정제의 붕괴 용이성의 증가로 인해, 상기 정제는 나누어진 바(bar)로 붕괴되는 경향을 가지며, 그것은 산업 공정의 경로에서 바람직하지 않다.
본 발명의 목적은 따라서 분리 용량으로의 정제의 분할과 관련된 단점을 적어도 부분적으로 극복하는 시각으로, 이미 통용되는 조절-방출 가분성 정제의 개발에서 근본적인 문제를 피할 수 있는 택일적인 전략을 제안하는 것이다. 이러한 택일적인 전략은 생약 형태의 약제학적 조성물의 독창성에 근거한다.
본 발명은 조절된 방출을 가지며 하나 이상의 활성 성분 및 다음의 첨가제를 포함하는 가분성 생약 형태, 예를 들어 가분성 정제에 관한 것이다: 셀룰로오스계 (cellulose derivative) 중합체 및 결합제. 이 새로운 생약 형태는 그것이 재분되는지의 여부에 관계없이 동일한 용출 프로파일을 갖는 것을 특징으로 한다. 예를 들어, 그것의 분할되지 않은 형태 내의 지속-방출 가분성 정제 및 상기 형태의 부분은 동일한 용출 프로파일을 갖는 분할에 의해 얻어진다.
본 발명에서 "동일한 용출 프로파일"은 통계적으로 의미있는 차이가 없는 변화 계수를 갖는 용출 동역학을 의미하는 것으로 이해된다. 본 발명에 따른 동일한 시험관 내 용출 동역학은 결국 동일한 플라즈마 동역학이다.
본 발명에 관한 표현 "활성 성분"은 활성 성분 그 자체 또는 그것의 수화물, 결정 형태, 및 부가염 약학적으로 허용가능한 산과 그들의 부가염 중 하나를 포함한다.
본 발명에 관한, 표현 "활성 물질" 또는 "활성 성분"은 제한되지 않는 방식에서 다음의 치료 과목에 관한 것이다: 항생제, 심장혈관제, 진통제, 항응고제, 항혈전제, 혈관수축제, 혈관확장제, 항암제, 혈당 상승 및 혈당 저하제, 항염증제, 항부정맥제, 항콜레스테롤 혈증제, 비타민, 미네랄. 그리고 각각의 활성 성분들은 다른 것과 공동으로 존재할 수 있다.
바람직하게, 본 발명에 따른 활성 성분은 혈당 저하제, 특히 당뇨병 치료제이다. 좀더 바람직하게, 활성 성분은 설폰일우레아 화합물이다.
본 발명에서 사용되는 활성 성분으로 바람직한 것은 아래 화학식 (I)의 글리클라자이드 (Gliclazide)이다:
Figure pat00001
글리클라자이드는 그것의 당뇨병 치료 특성이 인정된 설폰일우레아 화합물이다.
글리클라자이드의 단위 용량은 환자의 나이 및 몸무게 및 당뇨병의 특징 및 중함에 따라 변화할 수 있다. 일반적으로 하루의 치료에 대한 단일 투여의 형태에서 30 내지 120 mg의 범위이다. 생약 형태 내에서 글리클라자이드의 퍼센트는 정제의 전체 무게의 12 내지 40 %이다.
지금까지 존재하는 포뮬레이션은 다음으로 구성되어 왔다:
- 80 mg의 글리클라자이드를 포함하는 즉시-방출 정제; 및
- 30 mg의 글리클라자이드를 포함하는 매트릭스 정제.
이 정제는 단위 복용 요법에 충실하도록 할 수 있고, 그것은 단일 일일 투여의 형태에서 30 mg의 1개 내지 4개의 정제를 복용하는 것에 상응하는 30 내지 120 mg의 범위이다. 특허 명세서 EP 제1 148 871호에 기재된 친수성 매트릭스의 형태에서 투여되는, 이 글리클라자이드 정제는 pH에 의해 영향받는 상기 매트릭스의 시험관 내 용출 동역학이 없는 활성 성분의 지속 및 조절된 방출을 가능하게 한다. 글리클라자이드의 지속 방출을 위한 이 형태는 안정된 플라즈마 수준 및 낮은 Cmax-Cmin 변화를 보증하는 것을 가능하게 한다.
글리클라자이드에 대해 추천되는 복용 계획은 제1 주기에 30 mg의 용량에서 글리클라자이드를, 다음에 제2 주기에 대해 60 mg의 용량에서 글리클라자이드를 투여하는 것이며, 그것은 환자 대부분에 대해 투여되는 치료 용량이다. 또한, 질병에 의해 좀더 심각한 영향을 받는 환자는 90 mg, 또는 심지의 120 mg의 글리클라자이드의 용량에서 치료된다.
존재하는 포뮬레이션과 비교하여 매우 유리한 방식에서, 60 mg의 글리클라자이드를 포함하는 가분성 지속-방출 매트릭스 정제로 구성된 본 발명은 환자에게 복용된 정제의 수를 제한함에 의해 치료 순응을 더욱 확실하게 하며 단일 생성물 라인 상에서 최적화된 약제의 제조도 허용한다.
처방에서, 셀룰로오스계 중합체는 형성된 매트릭스의 관능을 가지며, 특히, 활성 성분의 조절된 방출을 보증한다. 활성 성분의 방출은 매트릭스의 확산 및 부식 모두에 의해 일어나며, 특히, 활성 성분의 지속 방출을 허용한다.
본 발명에 의해 이해되는 것처럼, 셀룰로오스계, 또는 셀룰로오스 중합체는, 예를 들어, 에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스이다.
본 발명에 따른 바람직한 셀룰로오스 유도체는 다음과 같다: 하이드록시메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스.
저점도의 셀룰로오스 유도체를 포함하는 본 발명에 따른 정제가 바람직하다. 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 또는 HPMC를 포함하는 본 발명에 따른 정제가 더욱 바람직하다.
HPMC는 당업계에서 통상의 기술을 가진 자에게 공지된 상업적으로 유용한 중합체이며 약제 포뮬레이션의 분야에서 관례상 사용된다. 이들 중합체는 특히 상표 메토셀TM 및 메톨로스TM로 판매된다.
고-점도 HPMC는 메토셀 K15MTM 및 메토셀 K100MTM으로부터 선택될 수 있으며, 2 중량% 수용액에서 각각 15000 및 100000 cP의 점도를 갖는다.
중간-점도 HPMC는 메토셀 E4MTM, 메토셀 K4MTM 및 메토셀 K4MCRTM으로부터 선택될 수 있으며, 2 중량% 수용액에서 4000 cP의 점도를 갖는다.
저-점도 HPMC는 메토셀 E5TM, 메토셀 E5 LVTM, 메토셀 E15 LVTM, 메토셀 E50 LVTM, 메토셀 K100 LVTM 및 메톨로스 90SH100TM으로부터 선택될 수 있으며, 2 중량% 수용액에서 각각 5, 5, 15, 50, 100 및 100 cP의 점도를 갖는다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물에서, 결합제가 압력의 작용에 의해 단독으로 함께 결합될 수 없는 입자가 함께 결합하도록 제공된다.
본 발명은 바람직하게 아래 목록에서 포함되는 결합제에 관한 것이다: 슈크로스 용액, 글루코스 용액, 솔비톨 용액, 글루코스 시럽, 바람직하게 말토덱스트린, 아라비아 검, 트래거캔스, 메틸셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스, 젤라틴, 전분, PEG 4000 및 6000, 폴리비돈 (PVP) 및 매우 저점도의 HPMC.
본 발명에 따른 정제는 바람직하게 존재하는 생약 형태에 대해 결합제로서 말토덱스트린, 폴리비돈 또는 매우 저점도의 HPMC를 포함한다.
본 발명은 따라서 바람직하게 a) 글리클라자이드, 셀룰로오스 유도체 및 말토덱스트린 또는 b) 글리클라자이드, 셀룰로오스 유도체 및 폴리비돈 또는 c) 글리클라자이드, 셀룰로오스 유도체 및 매우 저점도의 HPMC를 포함하는 가분성 지속-방출 정제에 관한 것이다.
바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 정제는 또한 친수화제 (hydrophilising agent)를 포함한다. 전형적인 사용에 관해, 친수화제는 겔을 빨리 형성하기 위해 물에 의한 매트릭스의 용이한 침투를 가능하게 하는 물질로 이해된다. 본 발명에서, 친수화제는 아래의 목록에 포함되는 것들이다: 콜로이드성 실리카, 폴리솔베이트 (polysorbate), 솔비톨 에스터. 유리하게, 본 발명에 따른 정제는 존재하는 생약 형태의 친수화제로서 콜로이드성 실리카를 포함한다. 본 발명에 따른 정제에서 친수화제로서 콜로이드성 실리카의 함량 퍼센트는 정제의 전체 중량의 0.1 % 내지 5 %이다.
본 발명은 특히 글리클라자이드, 셀룰로오스 유도체, 말토덱스트린 및 콜로이드성 실리카를 포함하는 가분성 지속-방출 정제에 관한 것이다.
본 발명은 또한 활성 성분 및 첨가제에 더하여 이미 기재된,
- 하나 이상의 희석제 또는 락토오스 일수화물, 만니톨, 폴리올, 치환되지 않은 셀룰로오스와 같은 충전제 또는 택일적으로 전분 및 미네랄 염, 디칼슘 포스페이트; 및/또는
- 하나 이상의 윤활제, 특히 마그네슘 스테아레이트 또는 택일적으로 칼슘 스테아레이트, 징크 스테아레이트, 알루미늄 스테아레이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트와 같은 압축 윤활제; 및/또는
- 하나 이상의 무수 콜로이드성 실리카와 같은 유동제(flow agent)를 포함하는 정제에 관한 것이다.
바람직하게, 본 발명은 전체 정제의 중량에 대해 12 % 내지 40 % 활성 성분을 포함하는 가분성 조절-방출 정제에 관한 것이다. 바람직하게, 본 발명에 따른 가분성 정제는 또한 전체 정제의 중량에 대해 10 % 내지 60 % 셀룰로오스 유도체를 포함한다. 매우 특히, 본 발명에 따른 가분성 정제는 전체 정제의 중량에 대해 2 % 내지 15 % 결합제를 포함한다.
또한, 본 발명에 따른 가분성 정제는 정제의 높이 및 길이 방향에 대해 수직인 하나 또는 두 면 모두에 배열된 하나 이상의 붕괴 홈을 가진다. 두 면에 제공된 붕괴 홈은 바람직하게 다른 것과 마주보거나 번갈아 있으며, 또한 같은 깊이 또는 다른 깊이이다. 가분성 정제는 따라서 둘 또는 여러 개의 예정된 부분으로 분리될 수 있다. 이것은 병리학 또는 환자와 관련된 특정 복용 계획과 일치되는 약제의 용량이 될 가능성을 낳는다.
본 발명은 바람직하게 가분성 정제에 관한 것이며, 여기서 활성 물질의 전체량의 13 내지 27 %가 2시간 내에 방출되고, 활성 물질의 전체량의 32 내지 52 %가 4시간 내에 방출되고, 활성 물질의 전체량의 85 %를 초과하는 양이 12시간 내에 방출된다.
바람직하게, 본 발명에 따른 정제는 아래의 단일 처방 (mg/정제에서) 및 아래의 퍼센트 처방을 갖는다:
L0014022 :
-글리클라자이드 60.00 18.7%
-락토오스 일수화물 71.36 22.3%
-HPMC 100쳬 160.00 50%
-말토덱스트린 22.00 6.9%
-무수 콜로이드성 실리카 5.04 1.6%
-마그네슘 스테아레이트 1.60 0.5%
전체 중량: 320.00
본 발명에 따른 정제의 아래의 포뮬레이션은 한편으로는 mg/각 화합물의 전체 중량으로 환산한 양 및, 이와는 달리, 내부 상 또는 외부 상에서 상기 화합물의 위치의 함수로 주어진다.
L0014022 :
내부 상:
글리클라자이드 60
락토오스 71.36
HPMC 100cP 64
말토덱스트린 22
무수 콜로이드성 실리카 4.4
외부 상:
*HPMC 100cP 96
마그네슘 스테아레이트 1.6
무수 콜로이드성 실리카 0.64
전체 중량 320.00
본 발명은 이전에 기술한 바와 같이 적어도 아래의 단계들을 포함하는, 습식 과립화에 의한 가분성 정제의 제조에 대한 공정에 관한 것이다:
a) 글리클라자이드, 말토덱스트린, 락토오스 일수화물, 셀룰로오스 유도체의 일부 및 콜로이드성 실리카의 일부를 혼합하는 단계;
b) 혼합 후, 습윤 단계를 수행하고, 그것에 의해 얻어진 젖은 덩이를 다음에 과립화, 건조 및 분류하는 단계;
c) 단계 b)에서 얻어진 과립으로 내부 상을 구성하고 저점도의 셀룰로오스 유도체의 잔여 부분을 혼합하는 단계;
d) 콜로이드성 실리카 및 마그네슘 스테아레이트에 의해 단계 c)에서 얻어진 과립을 윤활시키는 (lubrication) 단계; 및
e) 펀치를 사용하여 윤활된 혼합물을 압축하여 정제 내에 붕괴 홈을 생성시키는 단계.
본 발명은 이전에 기술한 바와 같이 적어도 아래의 단계들을 포함하는, 직접 압축에 의한 가분성 정제의 제조에 대한 공정에 관한 것이다:
a) 글리클라자이드, 말토덱스트린, 락토오스 일수화물, 셀룰로오스 유도체 및 콜로이드성 실리카의 일부를 혼합하는 단계;
b) 콜로이드성 실리카 및 마그네슘 스테아레이트에 의해 단계 a)에서 얻어진 혼합물을 윤활시키는 단계; 및
c) 펀치를 사용하여 윤활된 혼합물을 압축하여 정제 내에 붕괴 홈을 생성시키는 단계.
마지막으로, 본 발명은 이전에 기술한 바와 같이 적어도 아래의 단계들을 포함하는, 압축 과립화 또는 건조 과립화에 의한 가분성 정제의 제조에 대한 공정에 관한 것이다:
a) 글리클라자이드, 말토덱스트린, 락토오스 일수화물, 셀룰로오스 유도체의 일부 및 콜로이드성 실리카의 일부를 혼합하는 단계;
b) 혼합 후, 압축 단계를 수행하고, 다음에 분류하는 단계;
c) 단계 b)에서 얻어진 과립으로 내부 상을 구성하고 저점도의 셀룰로오스 유도체의 잔여 부분을 혼합하는 단계;
d) 콜로이드성 실리카 및 마그네슘 스테아레이트에 의해 단계 c)에서 얻어진 과립을 윤활시키는 단계; 및
e) 펀치를 사용하여 윤활된 혼합물을 압축하여 정제 내에 붕괴 홈을 생성시키는 단계.
바람직하게, 단계의 마지막에서 직경을 가로질러 분쇄함에 의해 측정되는, 약 60 내지 120 N의 경도 및 붕괴 홈들에 의해 분리되어 치료 순응도를 촉진하는 정제가 얻어진다.
바람직하게, 본 발명에 따른 글리클라자이드의 조절된 방출을 위한 가분성 생약 형태가 당뇨병을 치료하기 위한 약제의 제조에 사용된다.
본 발명은 아래의 도면 및 실시예들에 의해 예시되지만 그것에 의해 제한되는 것은 아니다:
도 1 : 조성물 L0014022의 완전한 정제 및 반 정제 (half tablet)에 대한 비교 용출 동역학;
도 2 : 조성물 L0023844의 완전한 정제 및 반 정제에 대한 비교 용출 동역학;
도 3 : 조성물 L0023845의 완전한 정제 및 반 정제에 대한 비교 용출 동역학;
도 4 : 조성물 L0023849의 완전한 정제 및 반 정제에 대한 비교 용출 동역학.
실시예 1 내지 4 : 용출 동역학의 비교
실시예 1 내지 4에서 분리된 용량의 시험관 내 방출 동역학과 분할되지 않은 정제의 시험관 내 방출 동역학을 비교하였다. 용출 프로파일은 유사 인자 (f2)를 사용하여 비교하였다. 두 용출 프로파일은 (f2)의 값이 50 이상인 경우 유사한 것으로 간주된다. EMEA 및 FDA의 지시들은 두 용출 프로파일을 비교하고 상기 용출 프로파일 동일한지 어떤지를 결정하기 위해 유사 인자 (f2)의 계산을 조언한다.
유사 인자 (f2)는 다음의 식을 갖는다:
Figure pat00002
여기서 f2는 유사 인자, n은 표준화 포인트의 수, R(t)는 분할되지 않은 정제로부터 용출된 활성 성분의 평균 퍼센트 (mean percentage)이며 T(t)는 상기 정제의 분리된 용량으로부터 용출된 활성 성분의 평균 퍼센트이다. 실시예 1 내지 4에서, 표준화 포인트들은 t = 2시간, t = 4시간 및 t = 12시간이다. 평가된 정제는 서로 다른 포뮬레이션을 가지며 그들 포뮬레이션은 특히 사용되는 셀룰로오스 유도체의 특성 및 결합제의 특성에서 변화한다. 정제는 여기서 이전에 기재된 본 발명의 공정에 따라 제조된다.
실시예 1:
Figure pat00003
Figure pat00004
실시예 2:
Figure pat00005
Figure pat00006
실시예 3:
Figure pat00007
Figure pat00008
실시예 4:
Figure pat00009
Figure pat00010

실시예 1 내지 5에서 평가된 약제학적 조성물은 분할되지 않은 형태 및 분할에 의해 얻어진 형태의 일부에 대해 유사한 용출 프로파일을 갖는다.

Claims (16)

  1. 글리클라자이드, 셀룰로오스 유도체 및 결합제를 포함하며, 여기서 분할되지 않은 (non-subdivided) 정제 및 분할에 의해 얻어진 상기 정제의 일부가 유사한 용출 프로파일을 가지는 가분성 지속 방출 정제.
  2. 제 1 항에 있어서, 셀룰로오스 유도체가 하이드록시메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스 및/또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스임을 특징으로 하는 가분성 지속 방출 정제.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 셀룰로오스 유도체가 100 cP 이하의 점도를 갖는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스임을 특징으로 하는 가분성 지속 방출 정제.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 결합제가 말토덱스트린, 폴리비돈 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스임을 특징으로 하는 가분성 지속 방출 정제.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 친수화제 (hydrophilizing agent)를 포함하는 것을 특징으로 하는 가분성 지속 방출 정제.
  6. 제 5 항에 있어서, 친수화제가 콜로이드성 실리카임을 특징으로 하는 가분성 지속 방출 정제.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 글리클라자이드, 셀룰로오스 유도체, 말토덱스트린 및 무수 콜로이드성 실리카를 포함하는 것을 특징으로 하는 가분성 지속 방출 정제.
  8. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 글리클라자이드의 퍼센트가 정제의 전체 중량의 12 % 내지 40 %임을 특징으로 하는 가분성 지속 방출 정제.
  9. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 셀룰로오스 유도체의 퍼센트가 정제의 전체 중량의 10 % 내지 60 %임을 특징으로 하는 가분성 지속 방출 정제.
  10. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 결합제의 퍼센트가 정제의 전체 중량의 2 % 내지 15 %임을 특징으로 하는 가분성 지속 방출 정제.
  11. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 60 mg의 글리클라자이드의 총량을 포함하는 것을 특징으로 하는 가분성 지속 방출 정제.
  12. 18.7 중량% 글리클라자이드, 22.3 중량% 락토오스 일수화물, 6.9 중량% 말토덱스트린, 50 중량% 저-치환된 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 0.5 중량% 마그네슘 스테아레이트 및 1.6 중량% 무수 콜로이드성 실리카를 포함함을 특징으로 하는 가분성 지속 방출 정제.
  13. 제 1 항 또는 제 12 항에 있어서, 정제의 높이 및 길이 방향에 수직으로 하나 이상의 붕괴 홈을 갖는 것을 특징으로 하는 가분성 지속 방출 정제.
  14. 제 1 항 또는 제 12 항에 있어서, 글리클라자이드의 총량의 13 내지 27 %가 2시간 내에 방출되고, 글리클라자이드의 총량의 32 내지 52 %가 4시간 내에 방출되고, 글리클라자이드의 총량의 85 %를 초과하는 양이 12시간 내에 방출됨을 특징으로 하는 가분성 지속 방출 정제.
  15. 제 1 항 또는 제 12 항에 있어서, 당뇨병의 치료를 위한 약제를 제조하는데 사용하는 가분성 지속 방출 정제.
  16. 제 1 항 또는 제 12 항에 따른 정제를 제조하는 방법에 있어서, 습식 과립화 (wet granulation), 압축 과립화 (compacting granulation) 또는 직접 압축에 의한 방법임을 특징으로 하는 방법.
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