JP5719479B1 - 容易な分割性を有する錠剤 - Google Patents
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〔1〕レボフロキサシンを500mg含有し、質量が570mg〜700mgであって、平面図上での投影面積が90〜125mm2であり、30〜300Nの硬度を有する錠剤であって、断面形状が三角形の割線が錠剤の片面又は両面に設けられており、該三角形の頂点の角度が90度以下である容易に分割可能な錠剤;
〔2〕楕円形状である〔1〕に記載の錠剤;
〔3〕錠剤の長径/短径比が2.00〜2.50の範囲であって、長径が14〜18mmである〔1〕または〔2〕に記載の錠剤;
〔4〕錠剤の長径/短径比が2.00〜2.20の範囲であって、長径が14〜18mmである〔1〕または〔2〕に記載の錠剤;
〔5〕長径が15.0〜18.0mmの範囲である〔3〕または〔4〕に記載の錠剤;
〔7〕割線で分割したときの錠剤の破断面の面積が20〜33mm2である〔1〕から〔5〕のいずれかに記載の錠剤;
〔8〕割線強度が46N以下である〔1〕から〔7〕のいずれかに記載の錠剤;
〔9〕割線強度が42N以下である〔1〕から〔7〕のいずれかに記載の錠剤;
〔10〕割線強度が20〜46Nの範囲である〔1〕から〔7〕のいずれかに記載の錠剤;
〔11〕割線強度が20〜42Nの範囲である〔1〕から〔7〕のいずれかに記載の錠剤;
〔12〕錠剤の硬度が50〜280Nである〔1〕から〔11〕のいずれかに記載の錠剤;
〔13〕錠剤の硬度が70〜250Nである〔1〕から〔11〕のいずれかに記載の錠剤;
〔15〕レボフロキサシンを500mg含有し、質量が570mg〜700mgである楕円形状の錠剤であって、長径/短径比が2.00〜2.20の範囲であり、長径が14〜18mmであり、錠剤の硬度が50〜280Nであり、断面形状が三角形の割線が錠剤の片面又は両面に設けられており、該三角形の頂点の角度が90度以下であり、かつ割線強度が20〜42Nの範囲である錠剤;
〔16〕同一形状の割線が錠剤の両面に設けられている〔14〕または〔15〕に記載の錠剤;
〔17〕レボフロキサシンを500mg、結晶セルロースを8.5〜45.5mg、カルメロースを38〜49mg、ヒドロキシプロピルセルロースを17〜20mg、及びフマル酸ステアリルナトリウムを24〜27mg含有する〔1〕から〔16〕のいずれかに記載の錠剤;
〔18〕レボフロキサシンを500mg、結晶セルロースを45.5mg、カルメロースを49mg、ヒドロキシプロピルセルロースを20mg、及びフマル酸ステアリルナトリウムを27mg含有する〔1〕から〔16〕のいずれかに記載の錠剤;
〔19〕レボフロキサシンを含有する顆粒を調製し、該顆粒に滑沢剤を添加して打錠し、得られた素錠にフィルムコーティングを施して得られる〔1〕から〔18〕のいずれかに記載の錠剤;
等である。
本発明は高含量のレボフロキサシン水和物を含有する錠剤に関するものであるが、特にレボフロキサシン500mgを含有する錠剤に関するものである。レボフロキサシンは、化学名を(3S)-9-フルオロ-3-メチル-10-(4-メチルピペラジン-1-イル)-7-オキソ-2,3-ジヒドロ-7H-ピリド[1,2,3-de][1,4]ベンゾオキサジンカルボン酸と称する。本明細書において「レボフロキサシン」との語は、水和物ではなく、さらには水以外の付加物も含有しない遊離体の化合物を意味しており、INN(International Nonproprietary Name;国際一般名)として定められているものと同じ定義で使用している。なお、レボフロキサシンは常態においては水和物として存在しているが、レボフロキサシン水和物やその他の溶媒和物等を総称的に、さらには化合物の総称的な名称として「レボフロキサシン」と称する場合もある。
割線強度と錠剤硬度との組合せとしては、例えば以下の組み合わせ:
割線強度が20N以上で、かつ錠剤硬度が30N以上であり、
好ましくは、割線強度が20N以上で、かつ錠剤硬度が30から300Nの範囲であり、
さらに、割線強度が20N以上で、かつ錠剤硬度が50から280Nの範囲であり、
そして、割線強度が20N以上で、かつ錠剤硬度が70から250Nの範囲である場合;
より好ましくは、割線強度が20〜46Nの範囲で、かつ錠剤硬度が30から300Nの範囲であり、
さらに、割線強度が20〜46Nの範囲で、かつ錠剤硬度が50から280Nの範囲であり、
さらに、割線強度が20〜46Nの範囲で、かつ錠剤硬度が70から250Nの範囲である場合;及び
特に好ましくは、割線強度が20〜42Nの範囲で、かつ錠剤硬度が30から300Nの範囲であり、
さらに、割線強度が20〜42Nの範囲で、かつ錠剤硬度が50から280Nの範囲であり、
さらに、割線強度が20〜42Nの範囲で、かつ錠剤硬度が70から250Nの範囲である場合
を例示することができるが、これらに限定されるわけではない。
これ等の割線の具体的な形状、すなわちデザイン、角度、深さは、錠剤の分割性能に影響を与えるが、分割性能の他にも錠剤の製造上の要因等を考慮することも必要となる。
(1) 500mg錠のプラセボ錠の調製:
レボフロキサシン500mg錠に関して、有効成分であるレボフロキサシン水和物(512.5mg)の代わりに乳糖水和物(512.5mg)を配合する以外は同一の処方及び製造方法によって、従来品形状(長径:18.2mm,短径:8.2mm,錠厚:約5.0mm)および本発明の錠剤のうち好ましい形状(長径:16.2mm,短径:7.9mm,錠厚:約5.6mm)である2種類の形状のプラセボ錠を調製した。
問題なく服用できた[3]
少し服用しにくいが服用できた[2]
かなり服用しにくいが服用できた[1]
服用できなかった[0]
問題なく服用できた:3名
少し服用しにくいが服用できた:2名
かなり服用しにくいが服用できた:1名
との結果を得た。
問題なく服用できた:1名
少し服用しにくいが服用できた:4名
かなり服用しにくいが服用できた:1名
との結果であった。
上記の結果から、本発明の錠剤が良好な服用性を有することが示された。
なお評価点の平均値は、従来品形状で「2.0」で、本発明の錠剤の形状で「2.4」となり、より高い評価値であった。
表5に示した例1〜7の処方に基づいて、表6に示した割線を有するレボフロキサシン500mgを含有する錠剤を調製した。すなわち、レボフロキサシン水和物(第一三共プロファーマ(株)製)、結晶セルロース(セオラスPH-101、旭化成ケミカルズ)、カルメロース(NS-300、ニチリン化学工業)を流動層造粒乾燥機(FLO-120、フロイント産業)に入れ、別に調製した6%ヒドロキシプロピルセルロース(日本曹達)の水溶液を噴霧して造粒した。造粒後十分乾燥し、得られた乾燥品をサニタリードレッサー(浅野鉄工所)にて整粒し、顆粒を製した。この顆粒にフマル酸ステアリルナトリウム(日生化学工業所)を添加してV型混合機(V-600)にて混合し、錠用顆粒を調製した。その後、表6に示す割線を有する杵にてロータリー式打錠機で錠用顆粒を打錠し、錠剤を製した。得られた錠剤をOPADRY 01F43013(日本カラコン)の分散液でハイコーターミニ(フロイント産業)を用いてフィルムコーティングして例1〜7の錠剤を調製した。例7の錠剤は表2に示した従来品の錠剤と同一形状である。
表5の例8の処方に従い、例1〜7と同様にして表6に示す割線を有する杵にて打錠し、錠剤を製した。得られた錠剤をOPADRY 01F430001(日本カラコン)の分散液でハイコーターミニ(フロイント産業)を用いてフィルムコーティングして例8の錠剤を調製した。
表5の例9の処方に基づき、例1〜7と同様にして表6に示す杵にて打錠し、錠剤を製した。得られた錠剤をOPADRY 01F43013(日本カラコン)の分散液でハイコーターミニ(フロイント産業)を用いてフィルムコーティングして例9の錠剤を調製した。
製した錠剤を割線に沿って分割し、得られた断面の面積を破断面積と定義する。分割された錠剤について実測した各部の寸法に基づいてCADによって破断面を作図し、この破断面を顕微鏡にてコンピュータに取り込んで面積測定を行ない、破断面積を算出した。表6に示した割線形状の組合せを有する各錠剤について割線部で分割したときの破断面積の測定結果を例1〜8について表7に、例9について表8に示した。
分割性は、被験者が割線の反対側に親指をあて、割線を押し開くように分割した際の割り易さを下に示す基準(スコア)より選択することで評価した。錠剤の両面に割線が存在する場合、両面に対して検討を行い、割線形状の違いによる分割性を評価した。なお、両面に同じ割線が入っている場合は片面のみ評価した。被験者は男性5名(被験者No.A〜E)、女性5名(被験者No.F〜J)の計10名である。
5:あまり力を入れなくても分割可能
4:わずかに力を入れれば分割可能
3:やや力を入れれば分割可能
2:力を入れれば分割可能
1:かなり力を入れなければ分割不可能
0:力を入れても割れない
図1に示すように、オートグラフ(SHIMADZU)を用いて、圧縮速度10mm/minで荷重を加え、錠剤が破断された際の最大荷重を割線強度とした(3錠の平均値)。錠剤エッジから土台端までの距離は、例1〜6、例8、及び例9については1mm、例7については1.5mmとした(この距離は測定時の錠剤の安定性によって定め、錠剤が安定に固定できる最短の距離を採用した。)。また、錠剤表裏で割線形状が異なる場合、評価対象割線面を下に配置し、両面に対して測定を実施した。結果を表11に示した。
錠剤硬度を、錠剤硬度計(ERWEKA TBH20)により測定した(3錠の平均値)。測定は、錠剤の長径(長軸)方向に圧縮力がかかるようにして実施した。本発明の例1〜8の錠剤についての結果を表11に示した。また、例9についての結果を表12に示した。本発明の製剤の硬度は206〜235Nであり、いずれの錠剤も流通上問題ない硬度を有することを確認した。
例1〜7及び例9の錠剤の割線強度と官能試験の分割性の関係を図2に示した。両者には良好な相関性が認められ、割線強度が46N以下であれば分割可能な錠剤であることが明らかとなった。
次に、破断面積に対し、割線強度をプロットし、結果を図3に示した。破断面積が33mm2以下の時、割線強度が46Nを下回り、分割性が良好となることが示された。
例1から8の錠剤の、これ等の割線を有しない形状の錠剤、すなわち長径が16.2mm、長径/短径比が約2.05の楕円形錠剤で、処方1の組成の錠剤の場合の無割線錠剤の場合、長径の中心点での短径方向の断面の面積をコンピュータによって算出したところ、約36.73mm2であった。これを元に、例1から8の錠剤の破断面積について無割線錠剤の断面積に対する割線付錠剤の破断面積の割合を表13に示す。
レボフロキサシン水和物(第一三共プロファーマ株式会社製),結晶セルロース(セオラスPH-101,旭化成ケミカルズ),カルメロース(NS-300,ニチリン化学工業)を流動層造粒乾燥機(FLO-120,フロイント産業)に入れ、別に調製した6%ヒドロキシプロピルセルロース(日本曹達)の水溶液を噴霧して造粒した。造粒後十分乾燥し、得られた乾燥品をサニタリードレッサー(浅野鉄工所)にて整粒し、顆粒を製した。この顆粒にフマル酸ステアリルナトリウム(日生化学工業所)を添加してV型混合機(V-600)にて混合し、錠用顆粒を調製した。その後、表14に示す割線を有する杵を使用し、表14の割線組み合わせにてロータリー式打錠機で錠用顆粒を打錠し、錠剤を製した。得られた錠剤をOPADRY 01F43013(日本カラコン)の分散液でハイコーターミニ(フロイント産業)を用いてフィルムコーティングして錠剤を調製した。
割線強度に与える割線角度の影響確認を目的として、割線角度違いの杵を作製し、表14に示す割線の組み合わせにて錠剤サンプルを製造した。評価については、オートグラフによる機械的評価に加え10名による官能評価も実施した。その他の錠剤物性測定結果と合わせて結果を表15に示す。また、割線角度と割線強度の関係を図4示した。この結果、割線角度120°では割線強度が56 N程度であったが、割線角度が小さくなる程割線強度が低下し、30°においては31 Nまで低下する結果となった。縦軸を官能評価とした場合の結果を図5に示すが、割線強度と同様な結果であった。以上の結果から、割線角度を小さくすることで割線強度が低下することが確認された。
Claims (3)
- レボフロキサシンを500mg含有し、質量が570mg〜700mgである楕円形状の錠剤であって、長径/短径比が2.00〜2.20の範囲であり、長径が14〜18mmであり、錠剤の硬度が50〜280Nであり、断面形状が三角形の割線が錠剤の両面に設けられており、両面の割線の三角形の頂点の角度が各々50度未満であり、かつ割線強度が20〜42Nの範囲であるフィルムコーティングされた錠剤。
- レボフロキサシンを500mg、結晶セルロースを8.5〜45.5mg、カルメロースを38〜49mg、ヒドロキシプロピルセルロースを17〜20mg、及びフマル酸ステアリルナトリウムを24〜27mg含有する請求項1に記載の錠剤。
- レボフロキサシンを500mg、結晶セルロースを45.5mg、カルメロースを49mg、ヒドロキシプロピルセルロースを20mg、及びフマル酸ステアリルナトリウムを27mg含有する請求項1に記載の錠剤。
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