RU2261708C2 - Фармацевтическая композиция - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к области фармацевтики и медицины и касается фармкомпозиции для лечения или предотвращения гипертензии, заболеваний сердца, сосудистых нарушений, заболеваний почек, включающей в качестве антагониста рецептора ангиотензина II соединение формулы I и один или несколько диуретиков и обладающей повышенной эффективностью. 3 н. и 20 з.п. ф-лы, 2 табл.

Description

Техническая область изобретения

Данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей специфический антагонист рецептора ангиотензина II и один или несколько диуретиков в качестве активных ингредиентов (в частности, к фармацевтической композиции для предотвращения или лечения гипертензии), применению специфического антагониста рецептора ангиотензина II и одного или нескольких диуретиков для получения фармацевтической композиции (в частности, фармацевтической композиции для предотвращения или лечения гипертензии) и способу предотвращения или лечения (особенно лечения) заболеваний (в частности, гипертензии) введением фармацевтической композиции, включающей эффективные дозы специфического антагониста рецептора ангиотензина II и одного или нескольких диуретиков, теплокровным животным (в частности, людям).

Предпосылки изобретения

Известно, что совместное введение антагониста рецептора ангиотензина II и диуретика является эффективным терапевтическим способом предотвращения или лечения гипертензии (особенно лечения). Такие фармацевтические композиции описаны, например, в WO89/6233, в заявке на патент Японии Kokai № Hei 3-27362 и т.п.

Однако действия фармацестической композиции, содержащей специфический антагонист рецептора ангиотензина II, такой как CS-866, и диуретик остаются неизвестными.

Описание изобретения

Учитывая важность предотвращения и/или лечения гипертензии, авторы данного изобретения исследовали сочетания различных лекарственных средств и установили, что фармацевтическая композиция, содержащая специфический антагонист рецептора ангиотензина II, такой как CS-866, и один или несколько диуретиков, проявляет прекрасные антигипертензивные свойства и, следовательно, может использоваться в качестве превентивного и/или терапевтического средства для лечения гипертензии.

Данное изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, включающую специфический антагонист рецептора ангиотензина II и один или несколько диуретиков в качестве активных ингредиентов (в частности, фармацевтические композиции для предотвращения или лечения гипертензии), применение специфического антагонистов рецептора ангиотензина II и одного или нескольких диуретиков для получения фармацевтических композиций (в частности, фармацевтических композиций для предотвращения или лечения гипертензии), способ предотвращения или лечения (особенно лечения) заболеваний (в частности, гипертензии) введением специфического антагониста рецептора ангиотензина II и одного или нескольких диуретиков теплокровным животным (в частности, людям) в эффективных дозах, и фармацевтическую композицию для введения одновременно или последовательно специфического антагониста рецептора ангиотензина II и одного или нескольких диуретиков для предотвращения или лечения гипертензии.

Активные ингредиенты фармацевтической композиции данного изобретения включают антагонист акцептора ангиотензина II, выбранный из группы, включающей соединение представленной ниже формулы (I), его фармацевтически приемлемые соли, фармацевтически приемлемые сложные эфиры и фармацевтически приемлемые соли указанных сложных эфиров; и один или несколько диуретиков.

Соединение формулы (I), его соль и т.п. являются известными соединениями, например, описаны в заявке на патент Японии Kokai № Hei 5-78328 и т.д., и химическим названием соединения формулы (I) является 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-пропил-1-[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-илметил]имидазол-5-карбоновая кислота.

Термин "фармацевтически приемлемая соль" соединения формулы (I), которая является активным ингредиентом данного изобретения, включает соль щелочного металла, например, натриевую соль, калиевую соль или литиевую соль; соль щелочноземельного металла, такую как кальциевая соль или магниевая соль; соль металла, такую как соль алюминия, соль железа, соль цинка, соль меди, соль никеля, соль кобальта; или соль амина, такую как соль аммония, соль трет-октиламина, соль дибензиламина, соль морфолина, соль глюкозамина, соль сложного алкилового эфира фенилглицина, соль этилендиамина, соль N-метилглюкамина, соль гуанидина, соль диэтиламина, соль триэтиламина, соль дициклогексиламина, соль N,N'-дибензилэтилендиамина, соль хлорпрокаина, соль прокаина, соль диэтаноламина, соль N-бензилфенэтиламина, соль пиперазина, соль тетраметиламмония или трис(гидроксиметил)аминометановую соль. Соль щелочного металла является предпочтительной, и натриевая соль является особенно предпочтительной.

Термин "фармакологически приемлемый сложный эфир" соединения формулы (I), который является активным ингредиентом данного изобретения, включает соединение, этерифицированное по карбоксильному фрагменту соединения формулы (I). Группа, образующая указанный сложный эфир, представляет собой группу, которая может быть расщеплена биологическим способом, таким как гидролиз in vivo. Такие группы включают, например, (С₁-С₄)алкокси(С₁-С₄)алкильную группу, такую как метоксиметил, 1-этоксиэтил, 1-метил-1-метоксиэтил, 1-(изопропокси)этил, 2-метоксиэтил, 2-этоксиэтил, 1,1-диметил-1-метоксиметил, этоксиметил, пропоксиметил, изопропоксиметил, бутоксиметил или трет-бутоксиметил; (С₁-С₄)алкоксилированную (С₁-С₄)алкокси(С₁-С₄)алкильную группу, такую как 2-метоксиэтоксиметил; (С₆-С₁₀)арилокси(С₁-С₄)алкильную группу, такую как феноксиметил; галогенированную (С₁-С₄)алкокси(С₁-С₄)алкильную группу, такую как 2,2,2-трихлорэтоксиметил или бис(2-хлорэтокси)метил; (С₁-С₄)алкоксикарбонил(С₁-С₄)алкильную группу, такую как метоксикарбонилметил; циано(С₁-С₄)алкильную группу, такую как цианометил или 2-цианоэтил; (С₁-С₄)алкилтиометильную группу, такую как метилтиометил или этилтиометил; (С₆-С₁₀)арилтиометил, такой как фенилтиометил или нафтилтиометил; (С₁-С₄)алкилсульфонил(С₁-С₄)низшую алкильную группу, которая может быть необязательно замещенной атомом(ами) галогена, такую как 2-метансульфонилэтил или 2-трифторметансульфонилэтил; (С₆-С₁₀)арилсульфонил(С₁-С₄)алкильную группу, такую как 2-бензолсульфонилэтил или 2-толуолсульфонилэтил; алифатическую (С₁-С₇)ацилокси(С₁-С₄)алкильную группу, такую как формилоксиметил, ацетоксиметил, пропионилоксиметил, бутирилоксиметил, пивалоилоксиметил, валерилоксиметил, изовалерилоксиметил, гексаноилоксиметил, 1-формилоксиэтил, 1-ацетоксиэтил, 1-пропионилоксиэтил, 1-бутирилоксиэтил, 1-пивалоилоксиэтил, 1-валерилоксиэтил, 1-изовалерилоксиэтил, 1-гексаноилоксиэтил, 2-формилоксиэтил, 2-ацетоксиэтил, 2-пропионилоксиэтил, 2-бутирилоксиэтил, 2-пивалоилоксиэтил, 2-валерилоксиэтил, 2-изовалерилоксиэтил, 2-гексаноилоксиэтил, 1-формилоксипропил, 1-ацетоксипропил, 1-пропионилоксипропил, 1-бутирилоксипропил, 1-пивалоилоксипропил, 1-валерилоксипропил, 1-изовалерилоксипропил, 1-гексаноилоксипропил, 1-ацетоксибутил, 1-пропионилоксибутил, 1-бутирилоксибутил, 1-пивалоилоксибутил, 1-ацетоксипентил, 1-пропионилоксипентил, 1-бутирилоксипентил, 1-пивалоилоксипентил или 1-пивалоилоксигексил; (С₅-С₆)циклоалкилкарбонилокси(С₁-С₄)алкильную группу, такую как циклопентилкарбонилоксиметил, циклогексилкарбонилоксиметил, 1-циклопентилкарбонилоксиэтил, 1-циклогексилкарбонилоксиэтил, 1-циклопентилкарбонилоксипропил, 1-циклогексилкарбонилоксипропил, 1-циклопентилкарбонилоксибутил или 1-циклогексилкарбонилоксибутил; (С₆-С₁₀)арилкарбонилокси(С₁-С₄)алкильную группу, такую как бензоилоксиметил; (С₁-С₆)алкоксикарбонилокси(С₁-С₄)алкильную группу, такую как метоксикарбонилоксиметил, 1-(метоксикарбонилокси)этил, 1-(метоксикарбонилокси)пропил, 1-(метоксикарбонилокси)бутил, 1-(метоксикарбонилокси)пентил, 1-(метоксикарбонилокси)гексил, этоксикарбонилоксиметил, 1-(этоксикарбонилокси)этил, 1-(этоксикарбонилокси)пропил, 1-(этоксикарбонилокси)бутил, 1-(этоксикарбонилокси)пентил, 1-(этоксикарбонилокси)гексил, пропоксикарбонилоксиметил, 1-(пропоксикарбонилокси)этил, 1-(пропоксикарбонилокси)пропил, 1-(пропоксикарбонилокси)бутил, изопропоксикарбонилоксиметил, 1-(изопропоксикарбонилокси)этил, 1-(изопропоксикарбонилокси)бутил, бутоксикарбонилоксиметил, 1-(бутоксикарбонилокси)этил, 1-(бутоксикарбонилокси)пропил, 1-(бутоксикрбонилокси)бутил, изобутоксикарбонилоксиметил, 1-(изобутоксикарбонилокси)этил, 1-(изобутоксикарбонилокси)пропил, 1-(изобутоксикарбонилокси)бутил, трет-бутоксикарбонилоксиметил, 1-(трет-бутоксикарбонилокси)этил, пентилоксикарбонилоксиметил, 1-(пентилоксикарбонилокси)этил, 1-(пентилоксикарбонилокси)пропил, гексилоксикарбонилоксиметил, 1-(гексилоксикарбонилокси)этил или 1-(гексилоксикарбонилокси)пропил; (С₅-С₆)циклоалкилоксикарбонилокси(С₁-С₄)алкильную группу, такую как циклопентилоксикарбонилоксиметил, 1-(циклопентилоксикарбонилокси)этил, 1-(циклопентилоксикарбонилокси)пропил, 1-(циклопентилоксикарбонилокси)бутил, циклогексилоксикарбонилоксиметил, 1-(циклогексилоксикарбонилокси)этил, 1-(циклогексилоксикарбонилокси)пропил или 1-(циклогексилоксикарбонилокси)бутил; [5-(С₁-С₄)алкил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил]метильную группу, такую как (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил, (5-этил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил, (5-пропил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил, (5-изопропил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил, (5-бутил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил; [5-(фенил, который может быть необязательно замещен (С₁-С₄)алкильной, (С₁-С₄)алкоксигруппой(ами) или атомом(ами) галогена)-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил]метильную группу, такую как (5-фенил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил, [5-(4-метилфенил)-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил]метил, [5-(4-метоксифенил)-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил]метил, [5-(4-фторфенил)-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил]метил, [5-(4-хлорфенил)-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил]метил; или фталидиловая группа, которая может быть необязательно замещена (С₁-С₄)алкильной или (С₁-С₄)алкоксигруппой(ами), такая как фталидил, диметилфталидил или диметоксифталидил. Предпочтительными сложноэфирными группами являются пивалоилоксиметильная группа, фталидильная группа или (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метильная группа, и более предпочтительной сложноэфирной группой является (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метильная группа.

"Фармакологически приемлемая соль фармакологически приемлемого сложного эфира" соединения формулы (I), которая является активным ингредиентом данного изобретения, включает фармакологически приемлемую соль "фармакологически приемлемого сложного эфира", описанного выше, например, соль галогенводородной кислоты, такую как гидрофторид, гидрохлорид, гидробромид или гидройодид; нитрат; перхлорат; сульфат; фосфат; соль С₁-С₄ алкансульфоновой кислоты, которая может быть необязательно замещена атомом(ами) галогена, такая как метансульфонат, трифторметансульфонат или этансульфонат; соль С₆-С₁₀ арилсульфоновой кислоты, которая может быть необязательно замещенной С₁-С₄ алкильной(ыми) группой(ами), такая как бензолсульфонат или п-толуолсульфонат; соль С₁-С₆ алифатической кислоты, такая как ацетат, малат, фумарат, сукцинат, цитрат, тартрат, оксалат или малеат; или соль аминокислоты, такая как соль глицина, соль лизина, соль альгинина, соль орнитина, соль глютаминовой кислоты или соль аспаргиновой кислоты. Предпочтительными солями являются гидрохлорид, нитрат, сульфат или фосфат, и особенно предпочтительной солью является гидрохлорид.

Антагонист акцептора ангиотензина II, который является активным ингредиентом данного изобретения, предпочтительно представляет собой соединение формулы (I) или его фармакологически приемлемый сложный эфир, более предпочтительно, фармакологически приемлемый сложный эфир соединения формулы (I), и еще более предпочтительно - сложный пивалоилоксиметиловый, сложный фталидиловый или сложный (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метиловый эфир соединения формулы (I). Наиболее предпочтительным соединением является (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метиловый эфир 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-пропил-1-[2'-(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-илметил]имидазол-5-карбоновой кислоты (CS-866).

Соединение формулы (I), которое является активным ингредиентом данного изобретения, может абсорбировать воду или органический растворитель с образованием гидрата или сольвата, и данное изобретение включает такие гидраты и сольваты.

Диуретики, которые являются вторым активным ингредиентом данного изобретения, представляют собой известные соединения и включают, например, сульфонамидные соединения, такие как ацетазоламид, метазоламид, этоксзоламид, клофенамид, дихлорфенамид, дисульфамид, мефрузид, хлорталидон, квинетазон (quinethazone), фуросемид, клопамид, трипамид, индапамид, хлорексолон, метолазон, ксипамид, буметанид, пиретанид и Х-54; производные тиазида, такие как гидрохлортиазид, метилклотиазид, бензилгидрохлортиазид, трихлорметиазид, циклопентиазид, политиазид, этиазид, циклотиазид, бендрофлуметиазид и гидрофлуметиазид; производные феноксиуксусной кислоты, такие как этакриновая кислота (ethacrynic acid), тиениловая кислота (tienilic acid), индакринон (indacrinone) и квинкарбат (quincarbate); триамтерен (triamterene); амилорид; спиронолактон; канреноат (canrenoate) калия; торасемид; МК-447; траксанокс (traxanox) натрий, которые были описаны в патенте США №2554816, патенте США №2980679, патенте США №2783241, GB 795174, J. Chem. Soc., 1125 (1928), патенте США №2835702, GB 851287, патенте США №3356692, патенте США №3055904, патенте США №2976289, патенте США №3058882, Helv. Chim. Acta, 45, 2316 (1962), Pharmacometrics, 21, 607 (1982), патенте США №3183243, патенте США №3360518, патенте США №3567777, патенте США №3634583, патенте США №3025292, J. Am. Chem. Soc., 82, 1132 (1960), патенте США №3108097, Experientia, 16, 113 (1960), J. Org. Chem., 26, 2814 (1961), патенте США №3009911, патенте США №3265573, патенте США №3254076, патенте США №3255241, патенте США №3758506, ВЕ 639386 и патенте США №3163645. Предпочтительным диуретиком является производное тиазида, и более предпочтительным является гидрохлортиазид.

Химические формулы типичных диуретиков представлены ниже:

Соединение с названием гидрохлортиазид представляет собой 6-хлор-3,4-дигидро-2Н-1,2,4-бензотиадиазин-7-сульфонамид 1,1-диоксид. Термин "гидрохлортиазид данного изобретения" включает его фармацевтически приемлемые соли, например, соль галогенводородной кислоты, такую как гидрофторид, гидрохлорид, гидробромид или гидройодид; нитрат; перхлорат; сульфат; фосфат; соль С₁-С₄ алкансульфоновой кислоты, которая может быть необязательно замещена атомом(ами) галогена), такую как метансульфонат, трифторметансульфонат или этансульфонат; соль С₁-С₁₀ арилсульфоновой кислоты, которая может быть необязательно замещенной С₁-С₄ алкильной(ыми) группой(ами), такую как бензолсульфонат или п-толуолсульфонат; соль С₁-С₆ алифатической кислоты, такую как ацетат, малат, фумарат, сукцинат, цитрат, тартрат, оксалат или малеат; или соль аминокислоты, такую как соль глицина, соль лизина, соль альгинина, соль орнитина, соль глютаминовой кислоты или соль аспаргиновой кислоты. Предпочтительными солями являются гидрохлорид, нитрат, сульфат или фосфат, и особенно предпочтительной солью является гидрохлорид.

Когда диуретик, описанный выше, содержит асимметричный(ые) атом(ы), данное изобретение включает отдельные оптические изомеры и их смеси. Данное изобретение включает также гидраты соединений, описанных выше.

Диуретик данного изобретения выбран из одного или нескольких соединений, описанных выше, и предпочтительно выбран один диуретик, который используется в сочетании с антагонистом рецептора ангиотензина II, таким как CS-866.

Предпочтительными фармацевтическими композициями данного изобретения являются следующие композиции:

1) фармацевтическая композиция, в которой диуретиком является сульфонамид, производное феноксиуксусной кислоты, или производное тиазида;

2) фармацевтическая композиция, в которой диуретиком является производное тиазида;

3) фармацевтическая композиция, в которой диуретик выбран из группы, состоящей из гидрохлортиазида, метилклотиазида, бензилгидрохлортиазида, трихлорметиазида, циклопентиазида, политиазида, этиазида, циклотиазида, бендрофлуметиазида и гидрофлуметиазида; или

4) фармацевтическая композиция, в которой диуретиком является гидрохлортиазид.

Промышленная применимость

Поскольку данное изобретение, то есть фармацевтические композиции, содержащие специфический антагонист рецептора ангиотензина II, такой как CS-866, и один или несколько диуретиков, проявляют прекрасные антигипертензивные свойства и обладают низкой токсичностью, эти фармацевтические композиции полезны в качестве лекарственных средств [предпочтительно, профилактических или терапевтических лекарственных средств для лечения гипертензии, сердечных болезней (стенокардии, сердечной недостаточности, кардиальной гипертрофии), сосудистых расстройств (артериосклероза, рестеноза после чрескожной катетерной коронаропластики, расстройств периферийных сосудов), почечных заболеваний (диабетической нефропатии, гломерулярного нефрита, нефросклероза); более предпочтительно профилактических и/или терапевтических лекарственных средств (особенно терапевтических лекарственных средств) для лечения гипертензии и заболеваний сердца; и наиболее предпочтительно профилактических или терапевтических лекарственных средств (особенно терапевтических лекарственных средств) для лечения гипертензии]. Лекарственные средства, описанные выше, предпочтительно применяются теплокровным животным, в частности, людям.

В соответствии с данным изобретением специфический антагонист рецептора ангиотензина II, такой как CS-866, и диуретики при совместном введении проявляют лучшую терапевтическую эффективности, чем при введении раздельно. Кроме того, эти лекарственные средства проявляют прекрасную эффективность при введении в один и тот же организм в разное время. Предполагается, что когда соединения двух групп, используемые в данном изобретении, абсорбируются в организмах, они вызывают сигналы в соответствующих рецепторах, которые вызывают их фармацевтическое действие. Следовательно, даже когда их концентрации в плазме снижаются до уровня ниже пороговых концентраций, способных вызывать действие каждого из лекарственных средств, сигналы, образующиеся на их рецепторах, уже действуют, поэтому наблюдается профилактическое или терапевтическое гипотензивное действие, вызываемое первым лекарственным средством. Действие соединения, которое вводится позднее, складывается с действием первого лекарственного средства. Таким образом, действия этих двух лекарственных средств аддитивны, и могут наблюдаться прекрасные эффекты. Поскольку для клинического применения удобно, если эти два лекарственых средства вводятся в одно и то же время, специфический антагонист рецептора ангиотензина II, такой как CS-866, и диуретики могут вводиться в одно и тоже время в одной фармацевтической композиции. Если же эти лекарственные средства физически не могут смешиваться подходящим образом способами, используемыми для получения фармацевтических препаратов, каждое соединение может вводиться отдельно в одно и то же время. Кроме того, как описано выше, поскольку эти две группы лекарственных средств не должны обязательно вводиться в одно и тоже время для получения прекрасной терапевтической эффективности, соединения могут вводиться с соответствующими интервалами времени. Максимальный интервал времени, который подходит для введения соединений этих двух групп с получением прекрасного лечебного или профилактического эффекта, может быть установлен с помощью клинических или доклинических испытаний.

Обычным способом введения специфических антагонистов рецептора ангиотензина II, таких как CS-866, и диуретиков является пероральный способ введения. Следовательно, эти две группы соединений могут быть приготовлены как отдельные фармацевтические препараты для каждой группы или как один фармацевтический препарат физическим смешением этих двух групп соединений. Фармацевтические препараты представляют собой, например, порошок, гранулы, таблетки, капсулы и т.д. Свободные соединения или их фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры смешиваются с другими компонентами, разбавителями и т.д., и фармацевтические препараты изготавливаются в соответствии с традиционными методами получения, как описано ниже.

В частности, фармацевтические препараты, описанные выше, изготавливаются известными стандартными методами с использованием стандартных добавок, таких как разбавители (например, органические разбавители, включая производные сахаров, такие как лактоза, сахароза, глюкоза, маннит, сорбит; производные крахмала, такие как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, α-крахмал и декстрин, производные целлюлозы, такие как кристаллическая целлюлоза; аравийская камедь; декстран; pullulan; и неорганические разбавители, включая силикатные производные, такие как светлая безводная кремневая кислота, синтетический силикат алюминия, силикат кальция, алюмометасиликат магния; фосфатные производные, такие как первичный фосфат кальция; карбонаты, такие как карбонат кальция; и сульфаты, такие как сульфат кальция), смазывающие агенты (в качестве примеров могут быть указаны соли металлов стеариновой кислоты, такие как стеарат кальция, стеарат магния; таль; воски, такие как пчелиный воск, спермацет; борная кислота, адипиновая кислота; сульфаты, такие как сульфат натрия; гликоль; фумаровая кислота; бензоат натрия; DL-лейцин; лаурилсульфаты, такие как натрийлаурилсульфат, магнийлаурилсульфат; силикаты, такие как безводная кремневая кислота, гидраты кремневой кислоты; и производные крахмала, описанные выше), связующие вещества (например, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, поливинилпирролидон, макрогол и аналогичные разбавители, описанные выше), дезинтеграторы (например, производные целлюлозы, такие как низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза и натрий карбоксиметилцеллюлоза с внутренней сшивкой; производные химически модифицированного крахмала/целлюлозы, такие как карбоксиметилкрахмал, натрийкарбоксиметилкрахмал, сшитый поливинилпирролидон; и производные крахмала, описанные выше), деэмульгаторы (например, коллоидная глина, такая как бентонит и veegum; гидроксиды металлов, такие как гидроксид магния, гидроксид алюминия; анионные поверхностно-активные вещества, такие как натрийлаурилсульфат, стеарат кальция; катионные поверхностно-активные вещества, такие как хлорид бензалкония; и неионные поверхностно-активные вещества, такие как полиоксиэтиленалкилэфир, сложный полиоксиэтиленсорбитанэфир жирной кислоты, сложные эфиры сахарозы и жирных кислот), стабилизаторы (например, парагидроксибензоаты, такие как метилпарабен и пропилпарабен; спирты, такие как хлорбутанол, бензиловый спирт, фенилэтиловый спирт; хлорид бензалкония; фенолы, такие как фенол и крезол; тимерозал; дегидроацетовая кислота и сорбиновая кислота), вкусовые добавки (например, подсладители, подкислители и обычно применяемые вкусовые добавки) и разбавители и т.д.

Доза и частота введения специфического антагониста рецептора ангиотензина II, такого как CS-866, и диуретиков зависит от различных факторов, таких как активности лекарственных средств, симптомы заболевания, возраст и масса тела пациентов. Однако в целом дозировка для взрослого пациента (мг доза/прием) специфического антагониста рецептора ангиотенгзина II и диуретиков составляет от 0,5 до 1000 мг (предпочтительно от 1 до 100 мг) и приблизительно от 0,05 до 1500 мг (предпочтительно от 5 до 300 мг) соответственно. Соединения вводятся один раз или несколько раз в день в зависимости от симптомов заболевания у пациентов.

Соотношения доз лекарственных средств двух категорий также могут варьироваться. Однако в целом соотношение доз специфического антагониста рецептора ангиотензина II, такого как CS-866, и диуретиков составляет от 1:200 до 200:1 из расчета на массу.

В данном изобретении специфический антагонист рецептора ангиотензина II, такой как CS-866, и диуретические средства вводятся одновременно, раздельно или последовательно в дозах, описанных выше.

Наилучший способ осуществления данного изобретения

Данное изобретение описано более подробно с помощью приведенных далее примеров. Однако изобретение не ограничивается данными примерами.

Пример 1

Гипотензивный эффект, полученный совместным введением CS-866 и гидрохлортиазида.

Для проведения эксперимента используют двадцать восемь самцов спонтанно гипертензивных крыс (spontaneously hypertensive rats - SHRs) возраста 20 недель (порода SPF, купленные в лаборатории Hoshino Laboratory Animals). Трансмиттер телеметрического датчика (TA11PA-C40, DATA SCIEMCES Inc.) имплантируют каждой особи для записи показаний кровяного давления. После реабилитации от проведенной хирургической операции кровяное давление записывают у крыс в возрасте от 24 недель. В течение 7 дней ежедневно крысам орально c помощью зондового питания вводят 0,5% раствор карбоксиметилцеллюлозы (КМЦ, 2 мл/кг) (раз в день). Животных делят на 4 группы (по 7 особей SHRs в группе) так, чтобы получить примерно равное среднее значение кровяного давления в группе из расчета на кровяное давление, зафиксированное на 5-й и 6-й дни после первого введения раствора КМЦ. Затем крысам орально вводят раствор КМЦ (2 мл/мг, контрольная группа) или испытываемое соединение, суспендированное в 0,5% растворе КМЦ (2 мл/кг) в течение последующих 14 дней (раз в день). Кровяное давление записывают за 1 день до введения лекарственного средства и на 7-й и 14-й дни после начала введения лекарственного средства. Состав группы, испытываемые вещества, дозировки и значения кровяного давления (среднее значение кровяного давления в течение 24 часов±стандартное отклонение в соответствующий день измерения) приведены в таблицах 1 и 2.

Испытываемыми соединениями являются гидрохлортиазид (ГХТЗ), CS-866 и смесь ГХТЗ и CS-866. ГХТЗ приготавливают с 0,5% раствором КМЦ таким образом, чтобы получить конечную концентрацию 10 мг/2 мл. CS-866 суспендируют в 0,5% растворе КМЦ так, чтобы конечная концентрация составляла 10 мг/2 мл. Раствор CS-866 и ГХТЗ приготавливают с 0,5% раствором КМЦ так, чтобы конечная концентрация составляла [10 мг (ГХТЗ)+1 мг (CS-866)]/2 мл.

Таблица 1 Состав групп и введение испытываемого вещества
Группа 1	Контроль	0,5% раствор КМЦ
Группа 2	ГХТЗ	ГХТЗ (10 мг/кг)
Группа 3	CS-866	CS-866 (1 мг/кг)
Группа 4	ГХТЗ и CS-866	ГХТЗ (10 мг/кг)+CS-866 (1 мг/кг)

Как показано в таблице 2, совместное введение CS-866 и ГХТЗ (группа 4) приводит к более выраженному гипотензивному действию, чем при раздельном введении CS-866 и ГХТЗ (группа 2 или 3).

Получение композиции примера 1

Таблетки
CS-866	10,0 мг
Гидрохлортиазид	12,6 мг
Лактоза	275,5 мг
Кукурузный крахмал	50,0 мг
Стеарат магния	2,0 мг
Всего	350 мг

Порошки, описанные выше, тщательно смешивают и таблетируют с использованием машины для таблетирования с получением таблетки, содержащей 350 мг. Таблетки при необходимости могут быть покрыты сахаром.

Claims (23)

1. Фармацевтическая композиция для предотвращения или лечения заболевания, выбранного из группы, состоящей из гипертензии, заболеваний сердца (стенокардии, сердечной недостаточности и гипертрофии сердца), сосудистых нарушений (артериосклероза, пост-РТСА рестеноза (рестеноза после чрезкожной катетерной коронаропластики), нарушений периферических сосудов) и заболеваний почек (диабетической нефропатии, клубочкового нефрита, склероза почек), содержащая в качестве антагониста рецептора ангиотензина II, соединение общей формулы (I)

его фармакологически приемлемую соль, фармакологически приемлемый сложный эфир или фармакологически приемлемую соль указанного сложного эфира, и один или несколько диуретиков в качестве активных компонентов при массовом соотношении соединения формулы I, его фармакологически приемлемой соли, его фармакологически приемлемого сложного эфира или фармакологически приемлемой соли указанного сложного эфира к указанному одному или более диуретикам составляет от 1:200 до 200:1.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, где антагонист рецептора ангиотензина II представляет собой соединение общей формулы (I) или его фармакологически приемлемый сложный эфир.

3. Фармацевтическая композиция по п.1, где антагонист рецептора ангиотензина II представляет собой фармакологически приемлемый сложный эфир соединения общей формулы (I).

4. Фармацевтическая композиция по п.1, где антагонист рецептора ангиотензина II представляет собой сложный пивалоилоксиметиловый эфир, сложный фталидиловый эфир или сложный (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метиловый эфир соединения общей формулы (I).

5. Фармацевтическая композиция по п.1, где антагонист рецептора ангиотензина II представляет собой сложный (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метиловый эфир соединения общей формулы (I).

6. Фармацевтическая композиция по пп.1-5, где диуретик представляет собой сульфонамидное производное, производное феноксиуксусной кислоты или производное тиазида.

7. Фармацевтическая композиция по пп.1-5, где диуретик представляет собой производное тиазида.

8. Фармацевтическая композиция по пп.1-5, где диуретик представляет собой гидрохлортиазид, метилклотиазид, бензилгидрохлортиазид, трихлорметиазид, циклопентиазид, политиазид, этиазид, циклотиазид, бендрофлуметиазид или гидрофлуметиазид.

9. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-5, где диуретик представляет собой гидрохлортиазид.

10. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-9, где композиция предназначена для предотвращения или лечения гипертензии у теплокровных животных.

11. Фармацевтическая композиция по пп.1-9, где композиция предназначена для предотвращения или лечения гипертензии у людей.

12. Применение композиции по любому из пп.1-9 для изготовления лекарственного средства для предотвращения или лечения заболевания, выбранного из группы состоящей из гипертензии, заболеваний сердца (стенокардии, сердечной недостаточности и гипертрофии сердца), сосудистых нарушений (артериосклероза, пост-РТСА рестеноза (рестеноза после чрезкожной катетерной коронаропластики), нарушений периферических сосудов) и заболеваний почек (диабетической нефропатии, клубочкового нефрита, склероза почек) у теплокровного животного.

13. Применение по п.12, где указанное заболевание является гипертензией и указанные теплокровные животные являются людьми.

14. Способ предотвращения или лечения заболевания, выбранного из группы состоящей из гипертензии, заболеваний сердца (стенокардии, сердечной недостаточности и гипертрофии сердца), сосудистых нарушений (артериосклероза, пост-РТСА рестеноза (рестеноза после чрезкожной катетерной коронаропластики), нарушений периферических сосудов) и заболеваний почек (диабетической нефропатии, клубочкового нефрита, склероза почек) посредством введения композиции, содержащей антагонист рецептора ангиотензина II, общей формулы (I)

его фармакологически приемлемой соли, фармакологически приемлемого сложного эфира или фармакологически приемлемой соли указанного сложного эфира, и один или более диуретиков в качестве эффективных компонентов, теплокровным животным нуждающимся в этом, при весовом соотношении соединения формулы I, его фармакологически приемлемой соли, его фармакологически приемлемого сложного эфира или фармакологически приемлемой соли указанного сложного эфира к указанному одному или более диуретикам составляет от 1:200 до 200:1.

15. Способ по п.14, где антагонист рецептора ангиотензина II представляет собой соединение общей формулы (I) или его фармакологически приемлемый сложный эфир.

16. Способ по п.14, где антагонист рецептора ангиотензина II представляет собой фармакологически приемлемый сложный эфир соединения общей формулы (I).

17. Способ по п.14, где антагонист рецептора ангиотензина II представляет собой сложный пивалоилоксиметиловый эфир, сложный фталидиловый эфир или сложный (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метиловый эфир соединения общей формулы (I).

18. Способ по п.14, где антагонист рецептора ангиотензина II представляет собой сложный (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метиловый эфир соединения общей формулы (I).

19. Способ по любому из пп.14-18, где диуретик представляет собой сульфонамидное производное, производное феноксиуксусной кислоты или производное тиазида.

20. Способ по любому из пп.14-18, где диуретик представляет собой производное тиазида.

21. Способ по любому из пп.14-18, где диуретик представляет собой гидрохлортиазид, метилклотиазид, бензилгидрохлортиазид, трихлорметиазид, циклопентиазид, политиазид, этиазид, циклотиазид, бендрофлуметиазид или гидрофлуметиазид.

22. Способ по любому из пп.14-18, где диуретик представляет собой гидрохлортиазид.

23. Способ по любому из пп.14-22, где указанное заболевание является гипертензией и введение осуществляется людям наряду с другими теплокровными животными.