ES2334386T3 - Producto farmaceutico para la prevencion o el tratamiento de una enfermedad metabolica osea. - Google Patents
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Abstract
Uso de un compuesto representado por la fórmula general (I) siguiente, una sal farmacológicamente aceptable del mismo o un éster farmacológicamente aceptable del mismo: **(Ver fórmula)** en la que R1 representa un grupo alquilo C1-C4; R2 y R3 son iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4; R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4; R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C4, un alcanoiloximetilo C2-C5 o un grupo 1-(alcanoiloxi C2-C5)etilo, un alcoxicarboniloximetilo C1-C4 o grupo 1-(alcoxicarboniloxi C1-C4)etilo, un grupo (5-metil-2-oxo-1,3,-dioxolen-4-il)metilo, un (5-fenil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo o un grupo ftalidilo; y R6 representa un grupo carboxi o un grupo tetrazol-5-il; en la fabricación de un medicamento para la profilaxis o la terapia de una enfermedad metabólica ósea seleccionada de entre el grupo constituido por osteoporosis, artritis reumatoide, enfermedad de Paget, metástasis ósea de tumor maligno, osteoartritis, enfermedad periodontal, piorrea alveolar o resorción de puente alveolar después de extracción dental.
Description
Producto farmacéutico para la prevención o el
tratamiento de una enfermedad metabólica ósea.
La presente invención se refiere a un
medicamento para prevenir o tratar enfermedades metabólicas óseas,
que comprende un antagonista de los receptores de angiotensina II
como ingrediente activo.
Las enfermedades metabólicas óseas, tales como
la osteoporosis, se incrementan de manera constante en la sociedad
moderna, altamente envejecida. El equilibrio entre resorción ósea y
formación ósea es importante en muchas enfermedades metabólicas.
Mientras que la resorción ósea mediante osteoclastos activa los
osteoblastos y estimula el mecanismo osteogénico, la activación de
osteoclastos es mediada por los osteoblastos, en su mayor parte. Un
sistema de transducción de señal, que implica estos osteoblastos y
osteoclastos, ha sido un objetivo durante años en el desarrollo de
varios fármacos.
Se conoce el uso de antagonistas de receptores
de angiotensina II para el propósito de prevenir o tratar la
osteoporosis. Por ejemplo, la publicación de patente japonesa no
examinada No. 8-3044 divulga dicho uso. Sin
embargo, todavía no se conoce ningún ejemplo de uso de antagonistas
de receptores de angiotensina II específicos, tales como olmesartán
medoxomil. El documento de patente No. 1: publicación de patente
japonesa no examinada No. 8-3044.
Es un objeto de la presente invención
proporcionar un medicamento útil en la prevención y el tratamiento
de enfermedades metabólicas óseas.
Como resultado de investigaciones intensivas y
extensivas hacia la solución del problema descrito anteriormente,
los presentes inventores han descubierto que antagonistas de los
receptores de angiotensina II específicos, tales como olmesartán
medoxomil, son altamente efectivos en la prevención o el tratamiento
de enfermedades metabólicas óseas, tales como osteoporosis. La
presente invención se ha conseguido en base a estos
descubrimientos.
La presente invención proporciona un medicamento
para prevenir o tratar enfermedades metabólicas óseas, que
comprenden un antagonista de receptores de angiotensina II
específico como ingrediente activo. Según una realización
preferente de la presente invención, se proporciona un medicamento
para prevenir o tratar la osteoporosis, artritis reumatoide,
enfermedad de Paget, metástasis ósea de tumor maligno,
osteoartritis, enfermedad periodontal, filtración dental o
resorción de puente alveolar después de extracción dental.
Según la presente invención, se hace posible
proporcionar un medicamento útil en la prevención o el tratamiento
de enfermedades metabólicas óseas.
La presente especificación abarca los contenidos
descritos en la especificación y/o los dibujos de la solicitud de
patente japonesa No. 2005-124374, en base a la cual
la presente solicitud de patente reivindica prioridad.
La Fig. 1 muestra los niveles de Expresión
sRANKL (pM) en osteoblastos humanos. Grupo de control: grupo de
no-adición; grupo AngII: grupo al que se añadió
AngII; grupo AngII+ARB: se añadieron AngII y olmesartán
simultáneamente; grupo AngII+AT2: se añadieron simultáneamente
AngII y antagonista de receptor de angiotensina de tipo 2 PD
(123319).
La Fig. 2 muestra la actividad TRAP (%) en ratas
hembra espontáneamente hipertensas, de 12 semanas. Grupo sin
tratamiento; grupo de ratas hembra espontáneamente hipertensas en
las que no se realizó una ovariectomía; grupo ovariectomía; grupo
de ratas hembra espontáneamente hipertensas en las que se realizó
una ovariectomía a las 8 semanas de edad; grupo
ovariectomía+ARB0.5: grupo de ratas hembra espontáneamente
hipertensas a las que se administró 0,5 mg/kg/día de olmesartán con
una bomba de presión osmótica después de realizar una ovariectomía
a las 8 semanas de edad; grupo ovariectomía+ARB 1: grupo de ratas
hembra espontáneamente hipertensas a las que se administró 1
mg/kg/día de olmesartán con una bomba de presión osmótica después de
realizar una ovariectomía a las 8 semanas de edad.
\newpage
La Fig. 3 muestra la densidad ósea (g/cm^{2})
en las ratas espontáneamente hipertensas, de 12 semanas de edad.
Grupo sin tratamiento: grupo de ratas hembra espontáneamente
hipertensas en las que no se realizó una ovariectomía; grupo
ovariectomía: grupo de ratas hembra espontáneamente hipertensas en
las que se realizó una ovariectomía a las 8 semanas de edad; grupo
ovariectomía+ARB0.5: grupo de ratas hembra espontáneamente
hipertensas a las que se administró 0,5 mg/kg/día de olmesartán con
una bomba de presión osmótica después de realizar una ovariectomía
a las 8 semanas de edad; grupo ovariectomía+ARB 1: grupo de ratas
hembra espontáneamente hipertensas a las que se administró 1
mg/kg/día de olmesartán con una bomba de presión osmótica después de
realizar una ovariectomía a las 8 semanas de edad.
El antagonista de los receptores de angiotensina
II, el cual es el ingrediente activo de la presente invención, es
un compuesto representado por la fórmula general (I), una sal
farmacológicamente aceptable del mismo, o un éster
farmacológicamente aceptable del mismo.
En la fórmula anterior,
- \quad
- R^{1} representa un grupo alquilo C_{1}-C_{4};
- \quad
- R^{2} y R^{3} son iguales o diferentes y representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{4};
- \quad
- R^{4} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{4};
- \quad
- R^{5} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, un alcanoiloximetilo C_{2}-C_{5} o un grupo 1-(alcanoiloxi C_{2}-C_{5})etilo, un alcoxicarboniloximetilo C_{1}-C_{4} o grupo 1-(alcoxicarboniloxi C_{1}-C_{4})etilo, un grupo (5-metil-2-oxo-1,3,-dioxolen-4-il)metilo, un (5-fenil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo o un grupo ftalidilo; y
- \quad
- R^{6} representa un grupo carboxi o un grupo tetrazol-5-ilo.
El grupo alquilo C_{1}-C_{4}
en R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} puede ser, por ejemplo, un
grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo o isobutilo. El
grupo alquilo C_{1}-C_{4} en R^{1} es
preferentemente un grupo etilo, propilo o butilo, más
preferentemente un grupo propilo o butilo, y de manera especialmente
preferente, un grupo propilo. El grupo alquilo
C_{1}-C_{4} en R^{2} y R^{3} es
preferentemente un grupo metilo o etilo, y de manera especialmente
preferente un grupo metilo. El grupo alquilo
C_{1}-C_{4} en R^{4} es preferentemente un
átomo de hidrógeno o un grupo metilo, y de manera especialmente
preferente, un átomo de hidrógeno.
R^{5} puede ser, por ejemplo, un átomo de
hidrógeno; el grupo alquilo C_{1}-C_{4} descrito
anteriormente; un alcanoiloximetilo C_{2}-C_{5}
o grupo 1-(alcanoiloxi C_{2}-C_{5})etilo
(en el que la fracción alcanoil C_{2}-C_{5}
puede ser, por ejemplo, acetil, propionil, butiril, isobutiril,
valeril, isovaleril o pivaloil, preferentemente acetil o pivaloil,
y de manera especialmente preferente, pivaloil); un
alcoxicarboniloximetilo C_{1}-C_{4} o grupo
1-(alcoxicarboniloxi C_{1}-C_{4})etilo
(en el que la fracción alcoxi C_{1}-C_{4} puede
ser, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi o
isobutoxi, preferentemente metoxi, etoxi, propoxi o isopropoxi, y
de manera especialmente preferente, etoxi o isopropoxi); un grupo
(5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo;
un
(5-fenil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo
o un grupo ftalidilo. Preferentemente, R^{5} es un grupo metilo,
un grupo etilo, un grupo acetoximetilo, un grupo
1-(acetoxi)etilo o un grupo pivaloiloximetilo, un grupo
1-(pivaloiloxi)etilo, un grupo metoxicarboniloximetilo, un
grupo 1-(metoxicarboniloxi)etilo, un grupo
etoxicarboniloximetilo, un grupo 1-(etoxicarboniloxi)etilo,
un grupo propoxicarboniloximetilo, un grupo
1-(propoxicarboniloxi)etilo, un grupo
isopropoxicarboniloximetilo, un grupo
1-(isopropoxicarboniloxi)etilo, un grupo
(5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo
o un grupo ftalidilo. De manera especialmente preferente, R^{5}
es un grupo pivaloiloximetilo, un grupo etoxicarboniloximetilo, un
grupo 1-(etoxicarboniloxi)etilo, un grupo
isopropoxicarboniloximetilo, un grupo
1-(isopropoxicarboniloxi)etilo, un grupo
(5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo
o un grupo ftalidilo. Más preferentemente, R^{5} es un grupo
(5-metil-2-oxo-1,3,-dioxolen-4-il)metilo.
Si se desea, el compuesto representado por la
fórmula general (I) de la presente invención puede _{ser}
convertido en una sal farmacológicamente aceptable correspondiente
mediante un tratamiento con ácido o base según los procedimientos
convencionales. Dicha "sal farmacológicamente aceptable" puede
ser, por ejemplo, una sal de metal alcalino, tal como una sal de
sodio, sal de potasio o sal de litio; una sal de metal
alcalinotérreo, tal como una sal de calcio o sal de magnesio; una
sal de metal, tal como una sal de aluminio, sal de hierro, sal de
zinc, sal de cobre, sal de níquel o sal de cobalto; o una sal de
amina, tal como una sal de amonio, sal de
t-octilamina, sal de dibencilamina, sal de
morfolina, sal de glucosamina, sal de éster alquílico de
fenilglicina, sal de etilendiamina, sal de
N-metilglucamina, sal de guanidina, sal de
dietilamina, sal de trietilamina, sal de diciclohexilamina, sal de
N,N'-dibenciletilendiamina, sal de cloroprocaína,
sal de procaína, sal de dietanolamina, sal de
N-bencil-fenetrilamina, sal de
piperacina, sal de tetrametilamonio o sal de
tris(hidroximetil)aminometano. La sal
farmacológicamente aceptable es preferentemente una sal de metal
alcalino, y de manera especialmente preferente, una sal de
sodio.
El compuesto representado por la fórmula general
(I) de la invención puede ser convertido a un éster
farmacológicamente aceptable según los procedimientos
convencionales. Los tipos de "éster farmacológicamente
aceptable" no están particularmente limitados. Puede usarse
cualquier tipo de éster siempre que tenga la misma aplicabilidad
farmacéutica que el compuesto representado por la fórmula general
(I) y sea farmacológicamente aceptable. Por ejemplo, puede usarse
un grupo alcoxi C_{1}-C_{4} alquilo
C_{1}-C_{4}, tal como metoximetilo,
1-etoxietilo,
1-metil-1-metoxietilo,
1-(isopropoxi)etilo, 2-metoxietilo,
2-etoxietilo,
1,1-dimetil-1-metoximetilo,
etoximetilo, propoximetilo, isopropoximetilo, butoximetilo o
t-butoximetilo; un grupo alcoxi
C_{1}-C_{4} alquilo
C_{1}-C_{4} alcoxilado
C_{1}-C_{4}, tal como
2-metoxietoximetilo; un grupo ariloxi
C_{6}-C_{10} alquilo
C_{1}-C_{4}, tal como fenoximetil; un grupo
alcoxi C_{1}-C_{4} alquilo
C_{1}-C_{4} halogenado, tal como
2,2,2-tricloroetoximetilo o
bis(2-cloroetoxi)metilo; un grupo
alcoxicarbonilo C_{1}-C_{4} alquilo
C_{1}-C_{4}, tal como metoxicarbonilmetilo; un
grupo ciano alquilo C_{1}-C_{4}, tal como
cianometilo o 2-cianoetilo; un grupo alquiltiometilo
C_{1}-C_{4}, tal como metiltiometilo o
etiltiometilo; un grupo ariltiometilo
C_{6}-C_{10}, tal como feniltiometilo o
naftiltiometilo; un grupo alquilsulfonilo
C_{1}-C_{4} alquilo
C_{1}-C_{4} inferior, que puede ser sustituido
con un átomo halógeno o átomos halógenos, tal como
2-metanosulfoniletilo o
2-trifluorometanosulfoniletilo; un grupo
arilsulfonilo C_{6}-C_{10} alquilo
C_{1}-C_{4}, tal como
2-bencenosulfoniletilo o
2-toluenosulfoniletilo; un grupo aciloxi
C_{1}-C_{7} alifático alquilo
C_{1}-C_{4}, tal como formiloximetilo,
acetoximetilo, propioniloximetilo, butiriloximetilo,
pivaloiloximetilo, valeriloximetilo, isovaleriloximetilo,
hexanoiloximetilo, 1-formiloxietilo,
1-acetoxietilo, 1-propioniloxietilo,
1-butiriloxietilo,
1-pivaloiloxietilo,
1-valeriloxietilo,
1-isovaleriloxietilo,
1-hexanoiloxietilo,
2-formiloxietilo, 2-acetoxietilo,
2-propioniloxietilo,
2-butiriloxietilo,
2-pivaloiloxietilo,
2-valeriloxietilo,
2-isovaleriloxietilo,
2-hexanoiloxietilo,
1-formiloxipropilo,
1-acetoxipropilo,
1-propioniloxipropilo,
1-butiriloxipropilo,
1-pivaloiloxipropilo,
1-valeriloxipropilo,
1-isovaleriloxipropilo,
1-hexanoiloxipropilo,
1-acetoxibutilo,
1-propioniloxibutilo,
1-butiriloxibutilo,
1-pivaloiloxibutilo,
1-acetoxipentilo,
1-propioniloxipentilo,
1-butiriloxipentilo,
1-pivaloiloxipentilo o
1-pivaloiloxihexilo; un grupo cicloalquilcarboniloxi
C_{5}-C_{6} alquilo
C_{1}-C_{4}, tal como
ciclopentilcarboniloximetilo, ciclohexilcarboniloximetilo,
1-ciclopentilcarboniloxietilo,
1-ciclohexilcarboniloxietilo,
1-ciclopentilcarboniloxipropilo,
1-ciclohexilcarboniloxipropilo,
1-ciclopentilcarboniloxibutilo o
1-ciclohexilcarboniloxibutilo; un grupo
arilcarboniloxi C_{6}-C_{10} alquilo
C_{1}-C_{4}, tal como benzoiloximetilo; un grupo
alcoxicarboniloxi C_{1}-C_{6} alquilo
C_{1}-C_{4}, tal como metoxicarboniloximetilo,
1-(metoxicarboniloxi)etilo,
1-(metoxicarboniloxi)propilo,
1-(metoxicarboniloxi)butilo,
1-(metoxicarboniloxi)pentilo,
1-(metoxicarboniloxi)hexilo, etoxicarboniloximetilo,
1-(etoxicarboniloxi)etilo,
1-(etoxicarboniloxi)propilo,
1-(etoxicarboniloxi)butilo,
1-(etoxicarboniloxi)pentilo,
1-(etoxicarboniloxi)hexilo, propoxicarboniloximetilo,
1-(propoxicarboniloxi)etilo,
1-(propoxicarboniloxi)propilo,
1-(propoxicarboniloxi)butilo, isopropoxicarboniloximetilo,
1-(isopropoxicarboniloxi)etilo,
1-(isopropoxicarboniloxi)butilo, butoxicarboniloximetilo,
1-(butoxicarboniloxi)etilo,
1-(butoxicarboniloxi)propilo,
1-(butoxicarboniloxi)butilo, isobutoxicarboniloximetilo,
1-(isobutoxicarboniloxi)etilo,
1-(isobutoxicarboniloxi)propilo,
1-(isobutoxicarboniloxi)butilo,
t-butoxicarboniloximetilo,
1-(t-butoxicarboniloxi)etilo,
pentiloxicarboniloximetilo, 1-(pentiloxicarboniloxi)etilo,
1-(pentiloxicarboniloxi)propilo, hexiloxicarboniloximetilo,
1-(hexiloxicarboniloxi)etilo o
1-(hexiloxicarboniloxi)propilo; un grupo
cicloalquiloxicarboniloxi C_{5}-C_{6} alquilo
C_{1}-C_{4}, tal como
ciclopentiloxicarboniloximetilo,
1-(ciclopentiloxicarboniloxi)etilo,
1-(ciclopentiloxicarboniloxi)propilo,
1-(ciclopentiloxicarboniloxi)butilo,
ciclohexiloxicarboniloximetilo,
1-(ciclohexiloxicarboniloxi)etilo,
1-(ciclohexiloxicarboniloxi)propilo o
1-(ciclohexiloxicarboniloxi)butilo; un grupo [5-(alquilo
C_{1}-C_{4})-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il]metilo,
tal como
(5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo,
(5-etil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo,
(5-propil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo,
(5-isopropil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo
o
(5-butil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo;
un grupo [5-(fenilo que puede ser sustituido con un alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4} o un átomo o átomos
halógenos)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il]metilo,
tal como
(5-fenil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo,
[5-(4-metilfenil)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il]metilo,
[5-(4-metoxifenil)-2-oxo1,3-dioxolen-4-il]metilo,
[5-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il]metilo
o
[5-(4-clorofenil)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-ilmetilo;
o un grupo ftalidilo que puede ser sustituido con un grupo o grupos
alquilo C_{1}-C_{4} o alcoxi
C_{1}-C_{4}, tal como fatalidilo,
dimetilftalidilo o dimetoxiftalidilo. Debería notarse que los
ésteres del compuesto representado por la fórmula general (I) no
están limitados a los enumerados anteriormente.
Una "sal farmacológicamente aceptable o un
éster farmacológicamente aceptable" del compuesto (I) de la
presente invención es una sal farmacológicamente aceptable del
"éster farmacológicamente aceptable" descrito anteriormente.
Dicha sal puede ser, por ejemplo, una sal de ácido hidrohalogénico,
tal como un hidrofluoruro, hidrocloruro, hidrobromuro o
hidroyoduro; un nitrato; un perclorato; un sulfato; un fosfato; una
sal de ácido alcanosulfónico C_{1}-C_{4}, que
puede ser sustituida con un átomo o átomos halógenos, tal como un
metanosulfonato, trifluorometanosulfonato o etanosulfonato; una sal
de ácido arilsulfónico C_{6}-C_{10}, que puede
ser sustituida con grupo alquilo C_{1}-C_{4} o
grupos alquilo C_{1}-C_{4}, tal como un
bencenosulfonato o p-toluenosulfonato; una sal de
ácido alifático C_{1}-C_{6}, tal como un
acetato, malato, fumarato, succinato, citrato, tartrato, oxlato o
maleato; o una sal de aminoácido, tal como una sal de glicina, sal
de lisina, sal de arginina, sal de ornitina, sal de ácido glutámico
o sal de ácido aspártico, y es preferentemente un hidrocloruro,
nitrato, sulfato o fosfato, y es de manera especialmente
preferente, un hidrocloruro.
Cuando el compuesto representado por la fórmula
general (I) de la presente invención (en adelante, en esta memoria,
denominado "compuesto (I)") tiene uno o varios átomos de
carbono asimétricos dentro de su molécula, el racemato o las
sustancias ópticamente activas del mismo están incluidas también en
la presente invención.
El compuesto (I) y sus sales, que son el
ingrediente activo de la presente invención, pueden convertirse en
hidratos como resultado de la absorción de humedad o la fijación del
agua absorbida cuando se dejan al aire. Dichas sales están incluidas
también en la presente invención.
El compuesto (I) y sus sales, que son el
ingrediente activo de la presente invención, pueden convertirse en
solvatos como resultado de la absorción de otros solventes. Dichas
sales están incluidas también en la presente invención.
El compuesto (I) es preferentemente:
- (1)
- un compuesto en el que R^{1} es un grupo etilo, un grupo propilo o un grupo butilo,
- (2)
- un compuesto en el que R^{1} es un grupo propilo o un grupo butilo,
- (3)
- un compuesto en el que R^{1} es un grupo propilo,
- (4)
- un compuesto en el que R^{2} y R^{3} son iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo,
- (5)
- un compuesto en el que R^{2} y R^{3} son iguales y cada uno representa un grupo metilo,
- (6)
- un compuesto en el que R^{4} es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo,
- (7)
- un compuesto en el que R^{4} es un átomo de hidrógeno,
- (8)
- un compuesto en el que R^{5} es un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo acetoximetilo, un grupo 1-(acetoxi)etilo, un grupo pivaloiloximetilo, un grupo 1-(pivaloiloxi)etilo, un grupo metoxicarboniloximetilo, un grupo 1-(metiloxicarboniloxi)etilo, un grupo etoxicarboniloximetilo, un grupo 1-(etoxicarboniloxi)etilo, un grupo propoxicarboniloximetilo, un grupo 1-(propoxicarboniloxi)etilo, un grupo isopropoxicarboniloximetilo, un grupo 1-(isopropoxicarboniloxi)etilo, un grupo (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo o un grupo ftalidilo,
- (9)
- un compuesto en el que R^{5} en un átomo de hidrógeno, un grupo pivaloiloximetilo, un grupo etoxicarboniloximetilo, un grupo 1-(etoxicarboniloxi)etilo, un grupo isopropoxicarboniloximetilo, un grupo 1-(isopropoxicarboniloxi)etilo, un grupo (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-5-il)metilo o un grupo ftalidilo,
- (10)
- un compuesto en el que R^{5} es un átomo de hidrógeno o un grupo (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, o
- (11)
- un compuesto en el que R^{6} es un grupo tetrazol-5-ilo. Debería indicarse aquí, que entre los grupos que representan el mismo grupo, tales como R^{1} o R^{2}, cuanto mayor es el número del grupo, mayor es el grado de preferencia (por ejemplo, entre los grupos R^{1}, (1) es preferente; (2) es más preferente; y (3) es especialmente preferente).
- \quad
- Como alternativa, un compuesto preferente puede ser obtenido seleccionando R^{1} de entre (1) a (3) descritos anteriormente, seleccionando R^{2} y R^{3} de entre (4) a (5) descritos anteriormente, seleccionando R^{4} de entre (6) a (7) descritos anteriormente, seleccionando R^{5} de entre (8) a (10) descritos anteriormente, y combinando los seleccionados o combinando los seleccionados con R^{6} descrito anteriormente en (11). Por ejemplo, pueden enumerarse los compuestos siguientes.
\global\parskip0.900000\baselineskip
- (12)
- un compuesto en el que
- \quad
- R^{1} es un grupo etilo, un grupo propilo o un grupo butilo;
- \quad
- R^{2} y R^{3} son iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo;
- \quad
- R^{4} es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo; y
- \quad
- R^{5} es un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un gupo etilo, un grupo acetoximetilo, un grupo 1-(acetoxi)etilo, un grupo pivaloiloximetilo, un grupo 1-(pivaloiloxi)etilo, un grupo metoxicarboniloximetilo, un grupo 1-(metoxicarboniloxi)etilo, un gupo etoxicarboniloximetilo, un grupo 1-(etoxicarboniloxi)etilo, un grupo propoxicarboniloximetilo, un grupo 1-(propoxicarboniloxi)etilo, un grupo isopropoxicarboniloximetilo, un grupo 1-(isopropoxicarboniloxi)etilo, un grupo (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo o un grupo ftalidilo;
- (13)
- un compuesto en el que
- \quad
- R^{1} es un grupo propilo o un grupo butilo;
- \quad
- R^{2} y R^{3} son iguales o diferentes y cada uno representa un grupo metilo;
- \quad
- R^{4} es un átomo de hidrógeno;
- \quad
- R^{5} es un átomo de hidrógeno, un grupo pivaloiloximetilo, un grupo etoxicarboniloximetilo, un grupo 1-(etoxicarboniloxi)etilo, un grupo isopropoxicarboniloximetilo, un grupo 1-(isopropoxicarboniloxi)etilo, un grupo (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo o un grupo ftalidilo; y R^{6} es un grupo tetrazol-5-ilo;
- (14)
- un compuesto en el que
- \quad
- R^{1} es un grupo propilo;
- \quad
- R^{2} y R^{3} son iguales y cada uno representa un grupo metilo;
- \quad
- R^{4} es un átomo de hidrógeno;
- \quad
- R^{5} es un átomo de hidrógeno o un grupo (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo; y
- \quad
- R^{6} es un grupo tetrazol-5-ilo.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Como ejemplos específicos de los compuestos
preferentes en la fórmula general (I), pueden proporcionarse los
compuestos mostrados en la Tabla 1, a continuación.
En la Tabla anterior, los compuestos preferentes
son los compuestos ilustrados Nos. 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11,
12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 32,
33, 34, 35, 36, 37, 38, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53,
54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70,
71, 72, 73, 74, 76, 77, 79 y 80.
Los compuestos más preferentes son los
compuestos ilustrados Nos. 5, 6, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 15, 16, 17,
18, 19, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38,
46, 47, 48, 49, 50, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63,
64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73 y 74.
Los compuestos todavía más preferentes son los
compuestos ilustrados Nos. 5, 6, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 15, 17, 18,
22, 23, 24, 25, 26, 27, 29, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 49, 50, 55,
56, 58, 63, 65, 68, 69, 70, 71, 72, 73 y 74.
Los compuestos especialmente preferentes
son:
- Compuesto ilustrado No. 11:
- 4-hidroximetil-2-propil-1-[4-[2-(tetrazol-5-il)fenil]fenil]metilimidazol-5-carboxilato de pivaloiloximetilo,
- Compuesto ilustrado No. 12:
- 4-hidroximetil-2-propil-1-[4-[2-(tetrazol-5-il)fenil]fenil]metilimidazol-5-carboxilato de (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo,
- Compuesto ilustrado No. 17:
- 4-(1-hidroxietil)-2-propil-1-[4-[2-(tetrazol-5-il)fenil]fenil]metilimidazol-5-carboxilato de pivaloiloximetilo,
- Compuesto ilustrado No. 18:
- 4-(1-hidroxietil)-2-propil-1-[4-[2-(tetrazol-5-il)fenil]fenil]metilimidazol-5-carboxilato de (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo,
- Compuesto ilustrado No. 29:
- ácido 4-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-propil-1-[4-[2-(tetrazol-5-il)fenil]fenil]metilimidazol-5-carboxilílico,
- Compuesto ilustrado No. 32:
- 4-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-propil-1-[4-[2-(tetrazol-5-il)fenil]fenil]metilimidazol-5-carboxilato de pivaloiloximetilo,
- Compuesto ilustrado No. 33:
- 4-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-propil-1-[4-[2-(tetrazol-5-il)fenil]fenil]metilimidazol-5-carboxilato de etoxicarboniloximetilo,
- Compuesto ilustrado No. 34:
- 4-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-propil-1-[4-[2-(tetrazol-5-il)fenil]fenil]metilimidazol-5-carboxilato de 1-(etoxicarboniloxi)etilo,
- Compuesto ilustrado No. 35:
- 4-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-propil-1-[4-[2-(tetrazol-5-il)fenil]fenil]metilimidazol-5-carboxilato de isopropoxicarboniloximetilo,
- Compuesto ilustrado No. 36:
- 4-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-propil-1-[4-[2-(tetrazol-5-il)fenil]fenil]metilimidazol-5-carboxilato de 1-(isopropoxicarboniloxi)etilo,
- Compuesto ilustrado No. 37:
- 4-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-propil-1-[4-[2-(tetrazol-5-il)fenil]fenil]metilimidazol-5-carboxilato de (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo,
- Compuesto ilustrado No. 68:
- 2-butil-4-(1-hidroxi-1-metiletil)-1-[4-[2-(tetrazol-5-il)fenil]fenil]metilimidazol-5-carboxilato de pivaloiloximetilo,
- Compuesto ilustrado No. 69:
- 2-butil-4-(1-hidroxi-1-metiletil)-1-[4-[2-(tetrazol-5-il)fenil]fenil]metilimidazol-5-carboxilato de etoxicarboniloximetilo,
- Compuesto ilustrado No. 70:
- 2-butil-4-(1-hidroxi-1-metiletil)-1-[4-[2-(tetrazol-5-il)fenil]fenil]metilimidazol-5-carboxilato de 1-(etoxicarboniloxi)etilo,
- Compuesto ilustrado No. 71:
- 2-butil-4-(1-hidroxi-1-metiletil)-1-[4-[2(tetrazol-5-il)fenil]fenil]metilimidazol-5-carboxilato de isopropoxicarboniloximetilo,
- Compuesto ilustrado No. 72:
- 2-butil-4-(1-hidroxi-1-metiletil)-1-[4-[2-(tetrazol-5-il)fenil]fenil]metilimidazol-5-carboxilato de 1-(isopropoxicarboniloxi)etilo, y
- Compuesto ilustrado No. 73:
- 2-butil-4-(1-hidroxi-1-metiletil)-1-[4-[2-(tetrazol-5-il)fenil]fenil]metilimidazol-5-carboxilato de (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos más preferentes son:
- Compuesto ilustrado No. 29:
- ácido 4-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-propil-1-[4-[2-(tetrazol-5-il)fenil]fenil]metilimidazol-5-carboxilíco (designación japonesa: olmesartan), y
- Compuesto ilustrado No. 37:
- 4-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-propil-1-[4-[2-(tetrazol-5-il)fenil]fenil]metilimidazol-5-carboxilato de (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo (designación japonesa: olmesartan medoxomil).
\vskip1.000000\baselineskip
Olmesartán medoxomil (compuesto ilustrado No.
37) es un profármaco en el que el ácido carboxílico en la posición
5 del anillo imidazol de olmesartán (compuesto ilustrado No. 29) es
éster medoxomil. Tras administración oral, este profármaco es
hidrolizado mediante esterasa principalmente en el epitelio del
intestino delgado y es convertido, de esta manera, en olmesartán,
una sustancia activa.
El compuesto (I), que es el ingrediente activo
de la presente invención, sus sales farmacológicamente aceptables y
sus ésteres farmacológicamente aceptables son conocidos (véase, por
ejemplo, la publicación de patente japonesa no examinada No. Hei
5-78328) o pueden ser preparados mediante
procedimientos conocidos (véase, por ejemplo, la publicación de
patente japonesa no examinada No. Hei 5-78328).
\newpage
El medicamento de la presente invención puede
ser usado en la prevención o el tratamiento de enfermedades
metabólicas óseas. La expresión "prevención o tratamiento",
usada en la presente memoria, abarca, además de la mejora o la
curación de dichas enfermedades, la inhibición del progreso de
dichas enfermedades, la prevención de la aparición de dichas
enfermedades y la prevención de recurrencia de dichas enfermedades.
La expresión "prevención o tratamiento" no debería
interpretarse en una manera limitativa en ningún sentido. Esta
expresión debe ser interpretada de manera más amplia.
Las enfermedades metabólicas óseas son
enfermedades en las que la principal patología es la mejora de la
resorción ósea por los osteoclastos. Por ejemplo, se incluyen la
osteoporosis, artritis reumatoide, enfermedad de Paget, metástasis
ósea de tumor maligno, osteoartritis, enfermedad periodontal,
piorrea alveolar, resorción de puente alveolar tras extracción
dental, y similares.
Brevemente, el medicamento de la presente
invención, que comprende un antagonista de los receptores de la
angiotensina II específico (tal como olmesartán medoxomil) como
ingrediente activo, puede ser usado en la prevención o el
tratamiento de enfermedades metabólicas óseas, tales como
osteoporosis, artritis reumatoide, enfermedad de Paget, metástasis
ósea de tumor maligno, osteoartritis, enfermedad periodontal,
piorrea alveolar o resorción de puente alveolar tras extracción
dental (preferentemente osteoporosis).
Debido a que el antagonista de los receptores de
la angiotensina II descrito anteriormente es administrado, en
general, oralmente, es deseable administrar el medicamento de la
presente invención oralmente. Sin embargo, la ruta de
administración del medicamento de la presente invención no está
limitada a la administración oral. También puede ser administrado
parenteralmente, tal como intravenosamente, intrarrectalmente,
percutáneamente, transmucosalmente o subcutáneamente. Los ejemplos
de formas de dosificación adecuadas para la administración oral
incluyen, pero no se limitan a, polvo, gránulos, comprimidos y
cápsulas. En la preparación de cada forma de dosificación, pueden
usarse, de manera apropiada, aditivos farmacológicamente aceptables
para la formulación, tales como excipientes, lubricantes,
aglutinantes, desintegrantes, emulsificantes, estabilizantes,
correctores o diluyentes.
Como "excipientes", pueden usarse, por
ejemplo, excipientes orgánicos que incluyen derivados de azúcar,
tales como lactosa, sucrosa, glucosa, manitol o sorbitol; derivados
de almidón, tales como almidón de maíz, almidón de patata,
almidón-\alpha o dextrina; derivados de celulosa,
tales como celulosa cristalina; goma arábiga; dextrano; o pululano;
y excipientes inorgánicos que incluyen derivados de silicato, tales
como ácido silícico anhídro ligero, silicato de aluminio sintético,
silicato de calcio o aluminometasilicato de magnesio; fosfatos,
tales como hidrogenofosfato de calcio; carbonatos, tales como
carbonato de calcio; o sulfatos, tales como sulfato de calcio.
Como "lubricantes" pueden usarse, por
ejemplo, ácido esteárico; sales metálicas de ácido esteárico, tales
como estearato de calcio y estearato de magnesio; talco, sílice
coloidal; ceras, tales como cera de abeja y espermaceti; ácido
bórico; ácido adípico; sulfatos, tales como sulfato de sodio;
glicol; ácido fumárico; benzoato de sodio;
DL-leucina; lauril sulfatos, tales como lauril
sulfato de sodio o lauril sulfato de magnesio; silicatos, tales
como anhídrido silícico e hidrato silícico; o los derivados de
almidón descritos anteriormente.
Como "aglutinantes" pueden usarse, por
ejemplo, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa,
polivinilpirrolidona, macrogol o compuestos similares a los
excipientes descritos anteriormente.
Como "desintegrantes" pueden usarse, por
ejemplo, derivados de celulosa, tales como hidroxipropilcelulosa de
bajo grado de sustitución, carboximetilcelulosa,
carboximetilcelulosa de calcio o carboximetilcelulosa de sodio
reticulada internamente; polivinilpirrolidona reticulada; y
derivados de almidón/celulosa modificados químicamente, tales como
carboximetilalmidón o carboximetilalmidón de sodio.
Como "emulsificantes" pueden usarse, por
ejemplo, arcilla coloidal, tal como bentonita o veegun; hidróxidos
metálicos, tales como hidróxido de magnesio o hidróxido de aluminio;
tensoactivos aniónicos, tales como lauril sulfato de sodio o
estearato de calcio; tensoactivos catiónicos, tales como cloruro de
benzalconio; o tensoactivos no iónicos, tales como
polioxietilenalquileter, éster de ácido graso de
polioxietilensorbitán o ésteres de la sucrosa de los ácidos
grasos.
Como "estabilizantes" pueden usarse, por
ejemplo, ésteres de p-hidroxibenzoato, tales como
metilparabeno o propilparabeno; alcoholes, tales como clorobutanol,
alcohol bencilo o feniletil alcohol; cloruro de benzalconio;
fenoles, tales como fenol o cresol; timerosal; ácido
deshidroacético; o ácido sórbico.
Como "correctores" pueden usarse, por
ejemplo, edulcorantes, tales como sacarina de sodio o aspartamo;
acidulantes, tales como ácido cítrico, ácido málico o ácido
tartárico; o sabores, tales como mentol, limón o naranja.
Como "diluyentes" pueden usarse, por
ejemplo, lactosa, manitol, sucrosa, sulfato de calcio, fosfato de
calcio, hidroxipropilcelulosa, celulosa microcristalina, agua,
etanol, polietilenglicol, propilenglicol, glicerol, almidón,
polivinilpirrolidona, aluminometasilicato de magnesio o una mezcla
de estos compuestos.
Las dosis del medicamento de la presente
invención pueden seleccionarse apropiadamente dependiendo de varios
factores, tales como la ruta de administración, el tipo de
ingrediente activo, la edad, el peso corporal o los síntomas del
paciente, el propósito de la administración (prevención o
tratamiento), etc. Generalmente, el medicamento de la presente
invención es administrado a 0,001 mg/kg (preferentemente 0,01 mg/kg)
por día, con un límite superior de 10 mg/kg (preferentemente 1
mg/kg) por día. Esta dosis puede ser administrada una vez o puede
ser dividida de 2 a 6 veces en un día, dependiendo de los
síntomas.
El medicamento de la presente invención puede
usarse en combinación con otras preparaciones que son efectivas
para las enfermedades metabólicas óseas, tales como osteoporosis,
artritis reumatoide, enfermedad de Paget, metástasis ósea de tumor
maligno, osteoartritis, enfermedad periodontal, piorrea alveolar o
resorción del puente alveolar tras extracción dental.
\vskip1.000000\baselineskip
En adelante, en la presente memoria, la presente
invención se describirá en mayor detalle con referencia a los
Ejemplos y los Ejemplos de preparación siguientes. Sin embargo, el
alcance de la presente invención no está limitado a estos Ejemplos
y Ejemplos de preparación.
Ejemplo de ensayo
1
Propósito: Usando un sistema de cultivo de
médula ósea de conejo doméstico, se midió el número de osteoclastos
que fueron inducidos por diferenciación mediante vitamina D3 activa.
A continuación, se examinó el efecto inhibidor de olmesartán
modoxomil.
Procedimientos: Un conejo doméstico (conejo
blanco de Nueva Zelanda) de 3 días de edad fue sacrificado, seguido
por la retirada del fémur y la tibia. Después de reunir la médula
ósea, la fracción de leucocito
(granulocito-monocito) fue aislada y cultivada bajo
condiciones de \alpha-MEM, 10% FBS, 5% CO_{2},
37ºC. Se usaron placas de cultivo de 24 pocillos para el cultivo.
El contaje de células se ajustó a 5 x 10^{4} células/pocillo. Se
añadió vitamina D3 activa (10^{-8} M) al sistema de cultivo. En
los días 3, 7 y 10 del cultivo, las células se fijaron con 4% de
paraformaldehído y fueron tintadas con fosfatasa ácida resistente a
tartrato (tinción TRAP) bajo condiciones ácidas (pH 5,0). Se
midieron el número de células multinucleadas tintadas con color
rojo (osteoclastos). Se realizaron mediciones similares con adición
de olmesartán a concentraciones de 10^{-8}, 10^{-7} y 10^{-6}
M. Con respecto a las células TRAP positivas (que generalmente
contienen de 1 a 100 núcleos en una célula), fueron divididas en
tres grupos dependiendo del grado de fusión: células pequeñas (que
contienen de 1 a 2 núcleos), células medianas (que contienen de 3 a
9 núcleos) y células grandes (que contienen 10 o más núcleos).
Resultados: Como resultado de la inducción
usando vitamina D3 activa, en el grupo de control (grupo sin adición
de olmesartán), se observó fusión de las células mononucleares de
la médula ósea en coexistencia con células mesenquimales en el día
3; se observaron células TRAP positivas esporádicamente en el día 7;
y se observaron un gran número de células TRAP positivas,
multinucleadas en el día 10 (grado de fusión, contaje de células
medio: pequeñas 101,6, medianas 68,6, grandes 80,6). En los grupos
con adición de olmesartán, aunque no se reconocieron cambios
importantes en el grupo de adición de 10^{-8} M en comparación con
el grupo de control, se reconoció una reducción en el contaje de
células TRAP positivas en el día 10 en el grupo de adición de
10^{-7} M y se reconoció una reducción considerable en el grupo de
adición de 10-^{6} M (pequeñas 192,8, medianas
50,2, grandes 23,0). En el grupo de adición de 10^{-6} M, se
observó también que se redujo considerablemente la fusión de
células mononucleares observada en el grupo de control en el día 3.
En todos los grupos, no se observó ningún cambio importante en el
crecimiento de células mesenquimales coexistentes. Aunque no se
observó ninguna diferencia estadísticamente considerable en el
número total de células multinucleadas TRAP positivas (grupo de
control: 250,8; grupos de adición de olmesartán; 265.0), se observó
que la fusión en células medianas o grandes fue inhibida en los
grupos de adición de olmesartán y la fusión en células pequeñas se
incrementó. Se ha demostrado que las células mononucleares TRAP
positivas, que pertenecen a las "células pequeñas" anteriores,
no tienen capacidad de resorción ósea. Por lo tanto, tomando todo
ello en consideración, se considera que los osteoclastos que
contribuyen a la resorción ósea se reducen considerablemente
(p<0,05) en los grupos de adición de olmesartán (73,2) en
comparación con el grupo de control (149,2).
Discusión: A partir de los resultados
experimentales descritos anteriormente, se cree que olmesartán y su
profármaco olmesartán medoxomil inhiben la inducción y la formación
de osteoclastos en una manera que depende de la concentración.
Además, aunque olmesartán inhibió la fusión de células mononucleares
de médula ósea a concentraciones efectivas, no afectó al
crecimiento de otras células mesenquimales coexistentes en el
sistema de cultivo. Por lo tanto, se cree que este compuesto inhibe
específicamente la formación de osteoclastos y que su efecto no es
causado por citotoxicidad.
Especificidad: En base a los resultados
anteriores, se cree que este compuesto es efectivo para enfermedades
metabólicas óseas (tales como osteoporosis, artritis reumatoide,
enfermedad de Paget, metástasis ósea de tumor maligno,
osteoartritis, enfermedad periodontal, piorrea alveolar o resorción
de puente alveolar después de extracción dental, preferentemente
osteoporosis) mediante la inhibición de la formación de
osteoclastos. En vista del modo de acción de este compuesto, se
cree que su efecto preventivo o terapéutico será mejorado
adicionalmente mediante un uso combinado con otras
preparaciones.
\newpage
Ejemplo de Ensayo
2
Propósito: Usando osteoblastos humanos, se midió
la expresión de RANKL (activador del receptor del ligando
NK-\kappaB) que se incrementa con la angiotensina
2 (Ang II). A continuación, se examinó el efecto inhibidor de
olmesartán medoxomil.
Procedimientos: Se cultivaron osteoblastos
humanos (Clonetics Corp., Palo Alto, CA) en medio DMEM bajo
condiciones de 10% FCS, 5% CO_{2} y 37ºC. Se añadió AngII (1
\muM) (Sigma) al cultivo. Después de 2 días de cultivo, se examinó
el sRANKL (activador del receptor del ligando
NK-\kappaB soluble) contenido en el sobrenadante
del cultivo mediante ensayo EIA (Biomedica). Además, se examinó
también el efecto producido por la administración simultánea de
olmesartán (1 \muM) o antagonista de los receptores de
angiotensina de tipo II PD (123319) (nombre químico:
(S)-1-(4-[dimetilamino]-3-metilfenil)metil-5-(difenilacetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1
H-imidazo[4,5-c]piridina-6-carboxilato)
(1 \muM) (Sigma-aldrich).
Resultados: Se observó un incremento
considerable de SRANKL después de la adición de AngII (grupo AngII:
1,045 \pm 0,129 pM) comparado con el grupo sin adición (grupo de
control: 0,133 \pm 0.0271 pM). Este incremento fue inhibido casi
completamente mediante la administración simultánea de olmesartán
(grupo AngII+ARB: 0,0442 \pm 0,0328 pM), pero no por PD (123319)
(grupo AngII+AT2: 0,747 \pm 0,0855 pM).
Discusión: A partir de los resultados descritos
anteriormente, se cree que la AngII incrementa la expresión de
RANKL en osteoblastos para estimular indirectamente, de esta manera,
la activación de osteoclastos. Por otra parte, se ha descubierto
que olmesartán inhibe casi completamente esta expresión de RANKL
incrementando el efecto de la AngII en los osteoblastos.
Especificidad: En base a los resultados
anteriores, se cree que olmesartán y su profármaco olmesartán
medoxomil son efectivos para las enfermedades metabólicas óseas
(tales como osteoporosis, artritis reumatoide, enfermedad de Paget,
metástasis ósea de tumor maligno, osteoartritis, enfermedad
periodontal, piorrea alveolar o resorción de puente alveolar
después de extracción dental, preferentemente osteoporosis) mediante
la inhibición de la activación de osteoclastos por AngII. En vista
del modo de acción de estos compuestos, se cree que su efecto
preventivo o terapéutico será mejorado adicionalmente mediante un
uso combinado con otras preparaciones.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de ensayo
3
Propósito: Usando ratas espontáneamente
hipertensas, se midió el incremento en actividad TRAP (fosfatasa
ácida resistente a tartrato) en el fémur y la reducción en la
densidad ósea después de una ovariectomía. A continuación, se
examinaron los efectos inhibidores de olmesartán medoxomil contra el
incremento de la actividad TRAP y la reducción de la densidad ósea.
TRAP es una enzima marcadora para los osteoclastos, y la actividad
TRAP incrementa cuando los osteoclastos están activos. Cuando los
osteoclastos están activados, el hueso es resorbido y, de esta
manera, la densidad ósea se reduce.
Procedimientos: El ovario fue retirado de ratas
hembras espontáneamente hipertensas (SHR) (Charles River) de 8
semanas de edad. Después de un mes de observación, se retiró el
fémur, seguido por la medición de la actividad TRAP en el hueso
(Walter K., et al., Method of Enzymatic Analysis, Academic
Press, New York & London: 1974; 856-870) y la
medición simultánea de la densidad ósea (Venken K., et al.,
Bone 2005; 36: 663-670). Además, inmediatamente
después de la ovariectomía, se administró olmesartán subcutáneamente
en dos concentraciones diferentes de 0,5 mg/kg/día y 1 mg/kg/día
usando una bomba de presión osmótica (modelo Alzet 2004; Alza
Corp).
Resultados: La actividad TRAP en el fémur en SHR
un mes después de la ovariectomía (grupo ovariectomía: 76,9 \pm
9,9 U/L) se incrementó considerablemente comparada con el grupo sin
tratamiento (59,6 \pm 1,0 U/L) (Fig. 2). Aunque la administración
de olmesartán no produjo cambios en la longitud y el peso del hueso,
se reconoció una reducción dependiente de la concentración en la
actividad TRAP en el fémur (grupo ovariectomía+ARB0,5: 71,7 \pm
8,7 U/L; grupo ovariectomía+ARB1: 66,1 \pm 3,6 U/L). Se reconoció
también una reducción dependiente de la concentración en la presión
sanguínea como resultado de la administración de olmesartán (Tabla
A). En la medición de la densidad ósea (absorciometría de rayos X
de energía dual), la densidad ósea en los grupos ovariectomía
(0,1438 \pm 0,003445 g/cm^{2}) se redujo considerablemente
comparada con el grupo sin tratamiento (0,1685 \pm 0,002684
g/cm^{2}). Sin embargo, la administración de olmesartán inhibió
considerablemente la reducción en la densidad ósea resultante de la
ovariectomía (grupo ovariectomía+ARB0,5: 0,15273 \pm 0,003454
g/cm^{2}; grupo ovariectomía+ARB1: 0,15386 \pm 0,004365
g/cm^{2}) (Fig. 3).
\vskip1.000000\baselineskip
Discusión: A partir de los resultados
experimentales descritos anteriormente, se sugirió que olmesartán
tiene un efecto inhibidor contra la activación de los osteoclastos
incluso en sistemas in vivo.
Especificidad: En base a los resultados
anteriores, se cree que olmesartán y su profármaco olmesartán
medoxomil son efectivos para las enfermedades metabólicas óseas
(tales como osteoporosis, artritis reumatoide, enfermedad de Paget,
metástasis ósea de tumor maligno, osteoartritis, enfermedad
periodontal, piorrea alveolar o resorción de puente alveolar
después de extracción dental, preferentemente osteoporosis) mediante
la inhibición de la activación de osteoclastos incluso en sistemas
in vivo. En vista del modo de acción de estos compuestos, se
cree que su efecto preventivo o terapéutico será mejorado
adicionalmente mediante un uso combinado con otras
preparaciones.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de preparación
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los polvos prescritos anteriormente son
mezclados y pasados a través de un tamiz de malla 60. La mezcla
resultante es empaquetada en cápsulas de gelatina No. 3 de 250 mg
para preparar, de esta manera, las cápsulas.
\newpage
Ejemplo de preparación
2
Los polvos prescritos anteriormente son
mezclados y comprimidos con una maquina de formación de comprimidos
para preparar, de esta manera, comprimidos de 200 mg. Si es
necesario, estos comprimidos pueden ser recubiertos con azúcar.
Todas las publicaciones, patentes y solicitudes
de patente citadas en la presente memoria se incorporan en su
totalidad a la presente memoria por referencia.
El medicamento de la presente invención, que
comprende un antagonista de los receptores de angiotensina II
específico (tal como olmesartán medoxomil), es útil en la prevención
o el tratamiento de enfermedades metabólicas óseas, tales como
osteoporosis, artritis reumatoide, enfermedad de Paget, metástasis
ósea de tumor maligno, osteoartritis, enfermedad periodontal,
piorrea alveolar o resorción de puente alveolar después de
extracción dental (preferentemente osteoporosis). Preferentemente,
el medicamento descrito anteriormente es para el uso en animales de
sangre caliente, y, más preferentemente, para el uso en seres
humanos.
Claims (18)
1. Uso de un compuesto representado por la
fórmula general (I) siguiente, una sal farmacológicamente aceptable
del mismo o un éster farmacológicamente aceptable del mismo:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en la que R^{1} representa un grupo alquilo C_{1}-C_{4};
- \quad
- R^{2} y R^{3} son iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{4};
- \quad
- R^{4} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{4};
- \quad
- R^{5} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, un alcanoiloximetilo C_{2}-C_{5} o un grupo 1-(alcanoiloxi C_{2}-C_{5})etilo, un alcoxicarboniloximetilo C_{1}-C_{4} o grupo 1-(alcoxicarboniloxi C_{1}-C_{4})etilo, un grupo (5-metil-2-oxo-1,3,-dioxolen-4-il)metilo, un (5-fenil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo o un grupo ftalidilo; y
- \quad
- R^{6} representa un grupo carboxi o un grupo tetrazol-5-il;
- \quad
- en la fabricación de un medicamento para la profilaxis o la terapia de una enfermedad metabólica ósea seleccionada de entre el grupo constituido por osteoporosis, artritis reumatoide, enfermedad de Paget, metástasis ósea de tumor maligno, osteoartritis, enfermedad periodontal, piorrea alveolar o resorción de puente alveolar después de extracción dental.
2. Uso según la reivindicación 1 de un compuesto
representado por la fórmula general (I), en la que R^{1} es un
grupo etilo, un grupo propilo o un grupo butilo, una sal
farmacológicamente aceptable del mismo o un éster
farmacológicamente aceptable del mismo.
3. Uso según la reivindicación 1 de un compuesto
representado por la fórmula general (I), en la que R^{1} es un
grupo propilo o un grupo butilo, una sal farmacológicamente
aceptable del mismo o un éster farmacológicamente aceptable del
mismo.
4. Uso según la reivindicación 1 de un compuesto
representado por la fórmula general (I), en la que R^{1} es un
grupo propilo, una sal farmacológicamente aceptable del mismo o un
éster farmacológicamente aceptable del mismo.
5. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4 de un compuesto representado por la fórmula
general (I), en la que R^{2} y R^{3} son iguales o diferentes y
cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, una
sal farmacológicamente aceptable del mismo o un éster
farmacológicamente aceptable del mismo.
6. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4 de un compuesto representado por la fórmula
general (I), en la que R^{2} y R^{3} son iguales o diferentes y
cada uno representa un grupo metilo, una sal farmacológicamente
aceptable del mismo o un éster farmacológicamente aceptable del
mismo.
7. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6 de un compuesto representado por la fórmula
general (I), en la que R^{4} es un átomo de hidrógeno o un grupo
metilo, una sal farmacológicamente aceptable del mismo o un éster
farmacológicamente aceptable del mismo.
8. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6 de un compuesto representado por la fórmula
general (I), en la que R^{4} es un átomo de hidrógeno, una sal
farmacológicamente aceptable del mismo o un éster
farmacológicamente aceptable del mismo.
9. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8 de un compuesto representado por la fórmula
general (I), en la que R^{5} es un átomo de hidrógeno, un grupo
metilo, un grupo etilo, un grupo acetoximetilo, un grupo
1-(acetoxi)etilo, un grupo pivaloiloximetilo, un grupo
1-(pivaloiloxi)etilo, un grupo metoxicarboniloximetilo, un
grupo 1-(metoxicarboniloxi)etilo, un grupo
etoxicarboniloximetilo, un grupo 1-(etoxicarboniloxi)etilo,
un grupo propoxicarboniloximetilo, un grupo
1-(propoxicarboniloxi)etilo, un grupo
isopropoxicarboniloximetilo, un grupo
1-(isopropoxicarboniloxi)etilo, un grupo
(5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo
o un grupo ftalidilo, una sal farmacológicamente aceptable del
mismo o un éster farmacológicamente aceptable del mismo.
10. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8 de un compuesto representado por la fórmula
general (I), en la que R^{5} es un átomo de hidrógeno, un grupo
pivaloiloximetilo, un grupo etoxicarboniloximetilo, un grupo
1-(etoxicarboniloxi)etilo, un grupo
isopropoxicarboniloximetilo, un grupo
1-(isopropoxicarboniloxi)etilo, un grupo
(5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo
o un grupo ftalidilo, una sal farmacológicamente aceptable del
mismo o un éster farmacológicamente aceptable del mismo.
11. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8 de un compuesto representado por la fórmula
general (I), en la que R^{5} es un átomo de hidrógeno o un grupo
(5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo,
una sal farmacológicamente aceptable del mismo o un éster
farmacológicamente aceptable del mismo.
12. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11 de un compuesto representado por la fórmula
general (I), en la que R^{6} es un grupo
tetrazol-5-ilo, una sal
farmacológicamente aceptable del mismo o un éster
farmacológicamente aceptable del mismo.
13. Uso según la reivindicación 1 de un
compuesto seleccionado de entre el grupo constituido por:
4-hidroximetil-2-propil-1-[4-[2-(tetrazol-5-il)fenil]fenil]metilimidazol-5-carboxilato
de pivaloiloximetilo,
4-hidroximetil-2-propil-1-[4-[2-(tetrazol-5-il)fenil]fenil]metilimidazol-5-carboxilato
de
(5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo,
4-(1-hidroxietil)-2-propil-1-[4-[2-(tetrazol-5-il)fenil]fenil]metilimidazol-5-carboxilato
de pivaloiloximetilo,
4-(1-hidroxietil)-2-propil-1-[4-[2-(tetrazol-5-il)fenil]fenil]metilimidazol-5-carboxilato
de
(5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo,
ácido
4-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-propil-1-[4-[2-(tetrazol-5-il)fenil]fenil]metilimidazol-5-carboxilílico,
4-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-propil-1-[4-[2-(tetrazol-5-il)fenil]fenil]metilimidazol-5-carboxilato
de pivaloiloximetilo,
4-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-propil-1-[4-[2-(tetrazol-5-il)fenil]fenil]metilimidazol-5-carboxilato
de etoxicarboniloximetilo,
4-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-propil-1-[4-[2-(tetrazol-5-il)fenil]fenil]metilimidazol-5-carboxilato
de 1-(etoxicarboniloxi)etilo,
4-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-propil-1-[4-[2-(tetrazol-5-il)fenil]fenil]metilimidazol-5-carboxilato
de isopropoxicarboniloximetilo,
4-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-propil-1-[4-[2-(tetrazol-5-il)fenil]fenil]metilimidazol-5-carboxilato
de 1-(isopropoxicarboniloxi)etilo,
4-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-propil-1-[4-[2-(tetrazol-5-il)fenil]fenil]metilimidazol-5-carboxilato
de
(5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo,
2-butil-4-(1-hidroxi-1-metiletil)-1-[4-[2-(tetrazol-5-il)fenil]fenil]metilimidazol-5-carboxilato
de pivaloiloximetilo,
2-butil-4-(1-hidroxi-1-metiletil)-1-[4-[2-(tetrazol-5-il)fenil]fenil]metilimidazol-5-carboxilato
de etoxicarboniloximetilo,
2-butil-4-(1-hidroxi-1-metiletil)-1-[4-[2-(tetrazol-5-il)fenil]fenil]metilimidazol-5-carboxilato
de 1-(etoxicarbo-
niloxi)etilo,
niloxi)etilo,
2-butil-4-(1-hidroxi-1-metiletil)-1-[4-[2(tetrazol-5-il)fenil]fenil]metilimidazol-5-carboxilato
de isopropoxicarboniloximetilo,
2-butil-4-(1-hidroxi-1-metiletil)-1-[4-[2-(tetrazol-5-il)fenil]fenil]metilimidazol-5-carboxilato
de 1-(isopropoxicar-
boniloxi)etilo, y
boniloxi)etilo, y
2-butil-4-(1-hidroxi-1-metiletil)-1-[4-[2-(tetrazol-5-il)fenil]fenil]metilimidazol-5-carboxilato
de
(5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo;
una sal farmacológicamente aceptable del mismo, o un éster
farmacológicamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
14. Uso según la reivindicación 1 de ácido
4-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-propil-1-[4-[2-(tetrazol-5-il)fenil]fenil]-metilimidazol-5-carboxílico
o
4-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-propil-1-[4-[2-(tetrazol-5-il)fenil]fenil]metilimidazol-5-carboxilato
de
(5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo.
15. Uso según la reivindicación 1 de ácido
4-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-propil-1-[4-[2-(tetrazol-5-il)fenil]fenil]-metilimidazol-5-carboxílico,
una sal farmacológicamente aceptable del mismo, o un éster
farmacológicamente aceptable del mismo.
16. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 15, en el que la enfermedad metabólica ósea es
osteoporosis.
17. Un compuesto representado por la fórmula
general (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15,
una sal farmacológicamente aceptable del mismo o un éster
farmacológicamente aceptable del mismo, para su uso en la
profilaxis o la terapia de una enfermedad metabólica ósea
seleccionada de entre el grupo constituido por osteoporosis,
artritis reumatoide, enfermedad de Paget, metástasis ósea de tumor
maligno, osteoartritis, enfermedad periodontal, piorrea alveolar o
resorción de puente alveolar después de extracción.
18. Un compuesto para su uso en la profilaxis o
la terapia de enfermedades metabólicas óseas según la reivindicación
17, en el que la enfermedad metabólica ósea es osteoporosis.
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