JPH083044A - 骨粗鬆症の予防または治療剤 - Google Patents

骨粗鬆症の予防または治療剤

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JPH083044A
JPH083044A JP13866194A JP13866194A JPH083044A JP H083044 A JPH083044 A JP H083044A JP 13866194 A JP13866194 A JP 13866194A JP 13866194 A JP13866194 A JP 13866194A JP H083044 A JPH083044 A JP H083044A
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JP
Japan
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group
lower alkyl
alkyl group
hydrogen atom
compound
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Application number
JP13866194A
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English (en)
Inventor
Jun Nagura
倉 純 名
Masayasu Abe
部 允 泰 安
Mitsugi Hachisu
須 貢 蜂
Fukio Konno
野 不器夫 紺
Kiyoaki Katano
野 清 昭 片
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Meiji Seika Kaisha Ltd
Original Assignee
Meiji Seika Kaisha Ltd
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 一般式（Ｉ）に示す、非ペプチド性アンジオ
テンシンII受容体拮抗作用を有する化合物またはその医
薬として許容されうる無毒性塩を含んでなる骨粗鬆症の
予防または治療剤。 〔式中、Ａは式（II）または式（III）の基であり；
Ｘ，Ｙは−Ｏ−，−ＮＲ１９−または−Ｓ−（Ｏ）ｔ−
であり；Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４は水素原子、ハロゲン
原子、ＯＨ，ＮＯ２，ＣＮ、低級（ハロ）アルキル基、
Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ基等、Ｒ２０は低級アルキル基、
Ｒ２１はハロゲン原子、Ｒ２２は−ＣＨ２ＯＨ，−ＣＨ
Ｏ，−ＣＯＯＨ，Ｒ１９は水素原子、低級アルキル基、
低級アシル基であり；Ｂは−ＣＯＯＲ１８（Ｒ１８は水
素原子、低級アルキル基等）、テトラゾリル基であり；
ｔは０〜２の整数である〕 【効果】 一般式（Ｉ）の化合物は優れた骨密度増加作
用を有し、骨粗鬆症に起因する疾患の予防または治療剤
として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の背景】発明の分野 本発明は骨粗鬆症の予防または治療剤に関し、更に詳細
には本発明は、非ペプチド性アンジオテンシンII受容体
拮抗作用を有する化合物またはその医薬として許容され
うる無毒性塩の、骨粗鬆症の予防または治療剤としての
新規な用途に関するものである。
【０００２】背景技術 骨粗鬆症とは、骨の構成成分である基質と骨塩との比が
一定のまま、つまり化学的な組成に変化のないまま、両
者とも減少する（骨密度が減少する）状態であるとされ
ている。骨はたえず吸収され、かつ形成されており、従
って吸収率と形成率に差を生じ骨形成が負の平衡となれ
ば骨粗鬆が起こる。現在高齢化社会を迎え臨床上重要な
問題として注目されている。
【０００３】骨粗鬆症は、骨密度の低下に起因している
為、骨密度を上昇させる薬、例えば、カルシウム剤、活
性ビタミンＤ、カルシトニン製剤などが主にその治療薬
として用いられている。
【０００４】
【発明の概要】本発明は、ある種の化合物群の骨粗鬆症
の予防または治療剤としての新規用途の提供をその目的
としている。本発明者らは、今般、非ペプチド性アンジ
オテンシンII受容体拮抗作用を有する一群の化合物が、
骨密度を上昇させる作用を有し、骨粗鬆症の予防または
治療剤として有用であることを見いだして本発明を完成
させた。すなわち、本発明による骨粗鬆症の予防または
治療剤は、非ペプチド性アンジオテンシンII受容体拮抗
作用を有する化合物またはその薬理学的に許容される無
毒性塩を含有してなるもの、である。
【０００５】
【発明の具体的説明】本発明で用いられる非ペプチド性
アンジオテンシンII受容体拮抗作用を有する一群の化合
物としては、例えば下記の文献に記載の化合物を挙げる
ことが出来る。すなわち、ジャーナル オブ メディシ
ナル ケミストリー ３３巻、１３１２ページ（１９９
０年）、同 ３３巻、１３３０ページ（１９９０年）、
同３４巻、２９１９ページ（１９９１年）、同３４巻、
２５２５ページ（１９９１年）、同３４巻、３２４８ペ
ージ（１９９１年）、同３５巻、４０２７ページ（１９
９２年）、同３５巻、３７１４ページ（１９９２年）、
同３５巻、３８５８ページ（１９９２年）、同３５巻、
４７５１ページ（１９９２年）、同３６巻、５９１ペー
ジ（１９９３年）、同３６巻、１２４５ページ（１９９
３年）、同３６巻、１７３５ページ（１９９３年）、同
３６巻、１７７２ページ（１９９３年）、同３６巻、１
８８０ページ（１９９３年）、同３６巻、２１７２ペー
ジ（１９９３年）、同３６巻、２１８２ページ（１９９
３年）、同３６巻、２２５３ページ（１９９３年）、同
３６巻、２３３５ページ（１９９３年）、同３６巻、２
３４３ページ（１９９３年）、同３６巻、２５５８ペー
ジ（１９９３年）、同３６巻、３３７１ページ（１９９
３年）、同３６巻、４２３９ページ（１９９３年）、同
３６巻、４２３０ページ（１９９３年）、同３６巻、３
９８５ページ（１９９３年）、同３６巻、４０４０ペー
ジ（１９９３年）、バイオオーガニック アンド メデ
ィシナル ケミストリー レターズ １巻、７１１ペー
ジ（１９９１年）、同３巻、５８９ページ（１９９３
年）、同３巻、８９９ページ（１９９３年）。
【０００６】更に下記の公報に記載された化合物も本発
明で用いられる、非ペプチド性アンジオテンシンII受容
体拮抗作用を有する一群の化合物として挙げることが出
来る。すなわち、特開昭５６−７１０７３、特開昭５６
−７１０７４、特開昭５７−９８２７０、特開昭５８−
１５７７６８、特開昭６２−２４０６８３、特開昭６３
−２３８６８、特開平１−２８７０７１、特開平３−５
４６４、特開平３−２７３６２、特開平３−４４３７
７、特開平３−６３２６４、特開平５−３３１１４９各
公報、ＷＯ／９１−００２８１、ＷＯ／９１−００２７
７、ＷＯ／９１−１４６７９、ＷＯ／９１−１９６９
７、ＷＯ／９２−０４３４３、ＷＯ／９２−０６０８
１、ＷＯ／９２−２２５３３、ＷＯ／９２−１１２５
５、ＷＯ／９２−１９２１１、ＷＯ／９２−２１６６
６、ＷＯ／９３−０３０４０、ＷＯ／９３−０８１６
９、ＷＯ／９３−０８１７１、ＷＯ／９３−１３０７
７、ＷＯ／９３−１６０７１、ＷＯ／９３−１８０３
０、ＷＯ／９３−１７０２３、ＷＯ／９３−１７６８
１、ＷＯ／９３−１７６８２、ＷＯ／９３−１８０３
５、ＷＯ／９３−１９０６０、ＷＯ／９３−２４４８
７、ＷＯ／９３−２４５０１、ＷＯ／９４−００１２
０、ＷＯ／９４−００４５０、ＷＯ／９４−０１４３６
各公報、ＥＰ−Ａ−３２４３７７、ＥＰ−Ａ−４００９
７４、ＥＰ−Ａ−４０１０３０、ＥＰ−Ａ−４０３１５
８、ＥＰ−Ａ−４０３１５９、ＥＰ−Ａ−４０７１０
２、ＥＰ−Ａ−４０８３３２、ＥＰ−Ａ−４１１５０
７、ＥＰ−Ａ−４１１７６６、ＥＰ−Ａ−４１２５９
４、ＥＰ−Ａ−４１５８８６、ＥＰ−Ａ−４１９０４
８、ＥＰ−Ａ−４４３９８３、ＥＰ−Ａ−４５３２１
０、ＥＰ−Ａ−４９７１２１、ＥＰ−Ａ−５０３８３
８、ＥＰ−Ａ−５１１７９１、ＥＰ−Ａ−５１４２１
６、ＥＰ−Ａ−５１３９７９、ＥＰ−Ａ−５１６３９
２、ＥＰ−Ａ−５１８０３３、ＥＰ−Ａ−５２０７２
４、ＥＰ−Ａ−５２８７６２、ＥＰ−Ａ−５２９２５
３、ＥＰ−Ａ−５３９０６６、ＥＰ−Ａ−５４０４０
０、ＥＰ−Ａ−５４７５５６、ＥＰ−Ａ−５４９３５
２、ＥＰ−Ａ−５５２７６５、ＥＰ−Ａ−５５３６８
２、ＥＰ−Ａ−５５５８２５、ＥＰ−Ａ−５５６７８
９、ＥＰ−Ａ−５６０３３０、ＥＰ−Ａ−５６０１６
３、ＥＰ−Ａ−５６２２６１、ＥＰ−Ａ−５６２９３
６、ＥＰ−Ａ−５６４３５６、ＥＰ−Ａ−５６４７８
８、ＥＰ−Ａ−５６９０１３、ＥＰ−Ａ−５６９７９
５、ＥＰ−Ａ−５７３２７１、ＥＰ−Ａ−５７４１７
４、ＥＰ−Ａ−５７８００２、ＥＰ−Ａ−５８１００３
各公報、およびＵＳＰ４８８０８０４、ＵＳＰ４９１６
１２９、ＵＳＰ５１２８３２７、ＵＳＰ５１８７１５
９、ＵＳＰ５１８７１６８、ＵＳＰ５１９０９４２、Ｕ
ＳＰ５２１２１７７、ＵＳＰ５２０８２３５、ＵＳＰ５
２４６９４０、ＵＳＰ５２４６９４３、ＵＳＰ５２５６
７８１、ＵＳＰ５２５６６９５、ＵＳＰ５２７６０５
４、ＵＳＰ５２７８０６８各公報の化合物群である。
【０００７】ここに掲げた文献あるいは特許公報に記載
された非ペプチド性アンジオテンシンII受容体拮抗作用
を有する一群の化合物は例示であり、本発明による骨粗
鬆症の予防または治療に用いられる非ペプチド性のアン
ジオテンシンII拮抗作用を有する化合物はこれらに限定
されるものではない。
【０００８】本発明による骨粗鬆症の予防または治療剤
の有効成分である非ペプチド性アンジオテンシンII受容
体拮抗作用を有する化合物として好ましい一群の化合物
は、下記の一般式（Ｉ）で表わされる化合物およびそれ
らの薬理学的に許容される無毒性塩である。
【化４】 （上記式中、Ａは基（II）：
【化５】 〔ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、
それぞれ水素原子；ハロゲン原子；水酸基；ニトロ基；
シアノ基；フェニル基；低級アルキル基；ハロ低級アル
キル基；低級アルケニル基；Ｃ１〜８アルコキシ基（こ
のアルコキシ基はハロゲン原子、Ｃ３〜７シクロアルキ
ル基、窒素原子を１個含んでなりかつ低級アルキル基で
置換されていてもよい５または６員複素飽和環または低
級アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で
置換されていてもよい）；低級アルケニルオキシ基；Ｃ
３〜７シクロアルキルオキシ基；ハロゲン原子、低級ア
ルキル、ハロ低級アルキルまたは低級アルコキシ基で置
換されていてもよいベンジルオキシ基；基−（ＣＨ２）
ｍＯＲ５（ここで、ｍは１〜３の整数を表わし、Ｒ５は
水素原子、Ｃ３〜７シクロアルキル、低級アルキル、低
級アルケニル、ベンジル基、基−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｒ
７（ここで、ｎは１〜４の整数を表わし、Ｒ６またはＲ
７は独立して水素原子または低級アルキル基を表わす
か、またはＲ６とＲ７とはそれが結合している窒素原子
と一緒になって５または６員複素飽和環を形成してもよ
くこの複素飽和環は低級アルキル基で置換されていても
よい）または基−（ＣＨ２）ｐＣＯＲ８（ここで、ｐは
０〜４の整数を表わし、Ｒ８は水酸基、低級アルキル
基、低級アルコキシ基、フェニル基またはＮＲ９Ｒ
10（このＲ９およびＲ10は独立して水素原子または低級
アルキル基を表わす）を表わす）；基−ＣＯ−Ｒ11（こ
こで、Ｒ11は水素原子または低級アルキル基を表わ
す）；基ＮＲ12Ｒ13（ここで、Ｒ12およびＲ13は独立し
て水素原子、低級アルキル基またはフェニル基を表わす
か、または、このＲ12とＲ13とはそれが結合している窒
素原子と一緒になって５または６員複素飽和環を形成し
ていてもよい）；基−ＣＯＯ−Ｒ14（ここで、Ｒ14は水
素原子、低級アルキル基または基−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ15
（このｑは１〜４の整数を表わし、Ｒ15は窒素原子を１
個または２個含んでなりかつ低級アルキル基またはフェ
ニル低級アルキル基で置換されていてもよい５または６
員複素飽和環を表わす）を表わす）；または基−ＮＲ16
Ｒ17（ここで、Ｒ16およびＲ17は独立して水素原子、低
級アルキル基または低級アシル基を表わす）を表わす
か；またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のいずれか二つ
が一緒になって基−（ＣＨ２）ｒ−（ここでｒは３また
は４の整数を表わす）を表わしていてもよい〕を表わす
か、またはＡは基（III)：
【化６】 〔ここで、Ｙは前記Ｘと同じ意味を表わし、Ｒ20は低級
アルキル基を表わし、Ｒ21はハロゲン原子を表わし、Ｒ
22は−ＣＨ２ＯＨ，−ＣＨＯ、または−ＣＯＯＨを表わ
すか、またはＲ21とＲ22は互いに結合して、アルキル基
で置換されていてもよいピリジン環または−ＣＯＯＲ23
（ここで、Ｒ23は水素原子、低級アルキル基、低級アル
キルオキシカルボニルオキシ低級アルキル基、また低級
シクロアルキルオキシカルボニルオキシ低級アルキル基
を表わす）で置換されていてもよいベンゼン環を表わし
ていてもよい〕を表わし、Ｂは、基ＣＯＯＲ18（ここ
で、Ｒ18は水素原子、低級アルキル基または基−ＣＨ２
ＯＣＯＣ（ＣＨ３）３を表わす）、または、テトラゾリ
ル基を表し、Ｘは−Ｏ−、−ＮＲ19−（ここで、Ｒ19は
水素原子、低級アルキル基または低級アシル基を表わ
す）、または、−Ｓ（Ｏ）ｔ−（ここで、ｔは０〜２の
整数を表わす）を表わす。〕
【０００９】本明細書において、基または基の一部とし
ての「低級アルキル」または「低級アルコキシ」という
語は、基が直鎖または分枝鎖の炭素数１〜６、好ましく
は１〜４、のアルキル基を意味する。また、「低級アル
ケニル」という語は、基が直鎖または分枝鎖であって、
かつ少なくとも１つの炭素‐炭素二重結合を含む炭素数
１〜６、好ましくは１〜４、の基を意味する。また、ハ
ロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨ
ウ素原子をいうものとする。基または基の一部としての
「ハロアルキル」という語は、その中の一以上の水素原
子がハロゲン原子で置換されていることを意味する。
【００１０】Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が表わすハロ
低級アルキル基は、好ましくは２‐フルオロエチル、ジ
フルオロメチル、２，２，２‐トリフルオロエチルであ
る。
【００１１】Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が表わすＣ
１〜８アルコキシ基は好ましくはＣ１ 〜６アルコキシ基
であり、このアルコキシ基はハロゲン原子、Ｃ３〜７シ
クロアルキル基（例えばシクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、シクロペンチル基など）、窒素原
子を１個含んでなりかつ低級アルキル基で置換されてい
てもよい５または６員複素飽和環（例えば１‐ピロリジ
ニル、１‐ピペリジニル、２，２，６，６‐テトラメチ
ルピリジン‐１‐イル、４‐メチルピペリジン‐１‐イ
ル、４‐ジフェニルメチルピペラジン‐１‐イルな
ど）、または、低級アルキル基で置換されていてもよい
カルバモイル基で場合によって置換されていていもよ
い。このアルコキシ基がこのＣ３〜７シクロアルキル
基、窒素原子を１個含んでなる５または６員複素飽和環
またはカルバモイル基で置換されている場合、アルコキ
シ基のアルキル基部分の炭素数は好ましくは１〜３、よ
り好ましくは１または２、である。
【００１２】Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が表わす低級
アルケニルオキシ基は、好ましくはビニルオキシ、アリ
ルオキシ、ブテニルオキシ、シクロヘキセニルオキシで
ある。
【００１３】Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が表わすベン
ジル基は置換されていてもよく、その好ましい例として
はｏ、ｍおよびｐ‐メトキシベンジルオキシ、ｏ、ｍお
よびｐ‐ニトロベンジルオキシ、ｏ、ｍおよびｐ‐メチ
ルベンジルオキシ、ｏ、ｍおよびｐ‐クロロベンジルオ
キシ、ｏ、ｍおよびｐ‐トリフルオロメチルベンジルオ
キシ、ｏ、ｍおよびｐ‐ヒドロキシベンジルオキシ、
ｏ、ｍおよびｐ‐アミノベンジルオキシ、ｏ、ｍおよび
ｐ‐アセチルアミノベンジルオキシ基などが挙げられ
る。
【００１４】基−（ＣＨ２）ｍＯＲ５においてＲ５がＣ
３〜７シクロアルキル低級アルキルを表わす場合、ｍは
１であるのが好ましく、その好ましい例としては（シク
ロプロピル）メチルオキシ、（シクロブチル）メチルオ
キシ、（シクロペンチル）メチルオキシが挙げられる。
【００１５】また基−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｒ７におい
て、ｎは好ましくは１〜３、より好ましくは１および２
である。このＮＲ６Ｒ７は、好ましくはアミノ、メチル
アミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミ
ノ、イソプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ基であ
る。また、このＲ６とＲ７は、それが結合している窒素
原子と一緒になって５または６員複素飽和環を形成して
もよく、前記したのと同様の具体例が好ましい。
【００１６】また、基−（ＣＨ２）ｐＣＯＲ８におい
て、ｐは好ましくは０〜２、より好ましくは０または１
を表わす。基−ＣＯＮＲ12Ｒ13において、Ｒ12とＲ
13は、それが結合している窒素原子と一緒になって５ま
たは６員複素飽和環を形成してもよく、前記したのと同
様の具体例が好ましい。Ｒ14が表わす基−（ＣＨ２）ｑ
−Ｒ15において、ｑは好ましくは１〜３、より好ましく
は２である。また、このＲ15が表わす窒素原子を１個ま
たは２個含んでなる５または６員複素飽和環の例として
は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリジニル、ピ
ペラジニル基などが挙げられる。
【００１７】本発明において好ましい化合物は、Ａが
基：
【化７】 （ここで、Ｒ30およびＲ31は独立して低級アルキル基、
フェニル基または基−（ＣＨ２）ｍＯＲ５（ここでｍお
よびＲ５は前記一般式（Ｉ）の場合と同義である）を表
わす）を表わす場合である。
【００１８】本発明において好ましい他の化合物は、Ａ
が基：
【化８】 （ここで、Ｒ32およびＲ33は独立してメチル基またはエ
チル基を表わし、Ｒ１は前記一般式（Ｉ）の場合と同義
である）を表わす場合である。
【００１９】本発明において好ましい他の化合物は、Ａ
が基：
【化９】 （ここで、Ｒ32およびＲ33は前記と同じ意味を表わし、
Ｒ34はＣ１〜８アルコキシ基を表わし、このアルコキシ
基はハロゲン原子、Ｃ３〜７シクロアルキル基、窒素原
子を１個含んでなりかつ低級アルキル基で置換されてい
てもよい５または６員複素飽和環または低級アルキル基
で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されてい
てもよい）を表わす場合である。
【００２０】本発明において好ましい他の化合物群は、
Ａが基：
【化１０】 （ここで、Ｒ32およびＲ33は前記と同じ意味を表わし、
Ｒ５は前記一般式（Ｉ）の場合と同義である）を表わす
場合である。
【００２１】本発明において好ましい更に他の化合物群
は、Ａが基：
【化１１】 （ここで、Ｒ32およびＲ33は前記と同じ意味を表わし、
Ｒ11は前記一般式（Ｉ）の場合と同義である）を表わす
場合である。
【００２２】本発明において好ましい更に他の化合物群
は、Ａが基：
【化１２】 （ここで、Ｒ32およびＲ33は前記と同じ意味を表わし、
Ｒ14は前記一般式（Ｉ）の場合と同義である）を表わす
場合である。
【００２３】本発明において好ましい更に他の化合物群
は、Ａが基：
【化１３】 （ここで、Ｒ32およびＲ33は前記と同じ意味を表わし、
Ｒ12およびＲ13は前記一般式（Ｉ）の場合と同義であ
る）を表わす場合である。
【００２４】本発明において好ましい更に他の化合物群
は、Ａが基：
【化１４】 （ここで、Ｒ32およびＲ33は前記と同じ意味を表わし、
Ｒ16およびＲ17は前記一般式（Ｉ）の場合と同義であ
る）を表わす場合である。
【００２５】また、Ｒ21とＲ22が互いに結合してピリジ
ン環を形成した場合の基（III)の好ましい例としては１
Ｈ‐イミダゾ〔４，５‐ｂ〕ピリジン‐３‐イル、１Ｈ
‐イミダゾ〔４，５‐ｂ〕ピリジン‐１‐イル、１Ｈ‐
イミダゾ〔４，５‐ｃ〕ピリジン‐３‐イル、１Ｈ‐イ
ミダゾ〔４，５‐ｂ〕ピリジン‐１‐イルなどが挙げら
れる。この場合の基（III)中のピリジン環部分の一以上
の水素原子は低級アルキル基で置換されていてもよい。
【００２６】Ｒ21とＲ22とが互いに結合してベンゼン環
を形成した場合の基（III)としてはベンズイミダゾール
‐１‐イル、ベンズイミダゾール‐３‐イル等が挙げら
れる。この場合の基（III)中のベンゼン環部分の一以上
の水素原子は基−ＣＯＯＲ23で置換されていてもよい。
基−ＣＯＯＲ23中のＲ23は、水素原子、低級アルキル
基、低級アルキルオキシカルボニルオキシ低級アルキル
基、低級シクロアルキルオキシカルボニルオキシ低級ア
ルキル基を表わす。ここで、低級アルキルオキシカルボ
ニルオキシ低級アルキル基の好ましい例としてはエトキ
シカルボニルオキシメチル基、１‐（エトキシカルボニ
ルオキシ）エチル基が、低級シクロアルキルオキシカル
ボニルオキシ低級アルキル基の好ましい例としては１‐
（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル基、
１‐（シクロペンチルオキシカルボニルオキシ）エチル
基、（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）メチル
基、（シクロペンチルオキシカルボニルオキシ）メチル
基等が挙げられる。
【００２７】特に好ましい化合物は、２‐エチル‐６‐
メチル‐４‐〔２′‐（テトラゾール‐５‐イル）ビフ
ェニル‐４‐イル〕メトキシピリジン；２，６‐ジエチ
ル‐４‐〔２′‐（テトラゾール‐５‐イル）ビフェニ
ル‐４‐イル〕メトキシピリジン；２，６‐ジエチル‐
４‐（２′‐カルボキシビフェニル‐４‐イル）メトキ
シピリジン；２‐エチル‐３‐メトキシ‐６‐メチル‐
４‐〔２′‐（テトラゾール‐５‐イル）ビフェニル‐
４‐イル〕メトキシピリジン；２，６‐ジメチル‐３‐
メトキシ‐４‐〔２′‐（テトラゾール‐５‐イル）ビ
フェニル‐４‐イル〕メトキシピリジン；２，６‐ジメ
チル‐３‐エトキシ‐４‐〔２′‐（テトラゾール‐５
‐イル）ビフェニル‐４‐イル〕メトキシピリジン；
２，６‐ジメチル‐３‐ｉｓｏ‐プロポキシ‐４‐
〔２′‐（テトラゾール‐５‐イル）ビフェニル‐４‐
イル〕メトキシピリジン；２，６‐ジメチル‐３‐ベン
ジルオキシ‐４‐〔２′‐（テトラゾール‐５‐イル）
ビフェニル‐４‐イル〕メトキシピリジン；２‐エチル
‐３‐メトキシ‐６‐メチル‐４‐〔２′‐（テトラゾ
ール‐５‐イル）ビフェニル‐４‐イル〕メトキシピリ
ジン；２，６‐ジメチル‐３‐エトキシ‐４‐（２′‐
カルボキシビフェニル‐４‐イル）メトキシピリジン；
２，６‐ジメチル‐３‐ヒドロキシメチル‐４‐〔２′
‐（テトラゾール‐５‐イル）ビフェニル‐４‐イル〕
メトキシピリジン；２，６‐ジメチル‐３‐メトキシメ
チル‐４‐〔２′‐（テトラゾール‐５‐イル）ビフェ
ニル‐４‐イル〕メトキシピリジン；２，６‐ジメチル
‐３‐アリルオキシメチル‐４‐〔２′‐（テトラゾー
ル‐５‐イル）ビフェニル‐４‐イル〕メトキシピリジ
ン；２，６‐ジメチル‐３‐（シクロプロピル）メチル
オキシメチル‐４‐〔２′‐（テトラゾール‐５‐イ
ル）ビフェニル‐４‐イル〕メトキシピリジン；２，６
‐ジメチル‐３‐エトキシカルボニル‐４‐〔２′‐
（テトラゾール‐５‐イル）ビフェニル‐４‐イル〕メ
トキシピリジン；２‐エチル‐３‐エトキシカルボニル
‐６‐メチル‐４‐〔２′‐（テトラゾール‐５‐イ
ル）ビフェニル‐４‐イル〕メトキシピリジン；２，６
‐ジメチル‐３‐ｉｓｏ‐プロポキシカルボニル‐４‐
〔２′‐（テトラゾール‐５‐イル）ビフェニル‐４‐
イル〕メトキシピリジン；２，６‐ジメチル‐３‐
（Ｎ，Ｎ‐ジメチル）カルバモイル‐４‐〔２′‐（テ
トラゾール‐５‐イル）ビフェニル‐４‐イル〕メトキ
シピリジン；２，６‐ジメチル‐３‐（ピペリジン‐１
‐イル）カルボニル‐４‐〔２′‐（テトラゾール‐５
‐イル）ビフェニル‐４‐イル〕メトキシピリジン；２
‐ブチル‐４‐クロロ‐５‐ヒドロキシメチル‐１‐
〔２′‐（テトラゾール‐５‐イル）ビフェニル‐４‐
イル〕メチルイミダゾール；および１‐〔〔（シクロヘ
キシルオキシ）カルボニル〕オキシ〕エチル‐２‐エト
キシ‐１‐〔〔２′‐（１Ｈ‐テトラゾール‐５‐イ
ル）ビフェニル‐４‐イル〕メチル〕‐１Ｈ‐ベンズイ
ミダゾール‐７‐カルボキシレートである。
【００２８】この一般式（Ｉ）で表わされる化合物のう
ち、Ａが基（II）である化合物は１９９１年１２月２６
日付で公開されたＷＯ９１／１９６９７に記載の方法に
従って合成することができる。また、一般式（Ｉ）で表
わされる化合物のうち、Ａが基（III)である化合物は、
１９８８年１月１２日付で公開されたＥＰ−２５３３１
０に記載の方法に従って合成することができる。
【００２９】前記一般式（Ｉ）の化合物は分子中の硫黄
原子に由来する立体異性体、および、テトラゾール環に
由来する互変異性体として存在し得るが、いずれの異性
体も本発明に包含されるものである。
【００３０】これらの化合物は、その塩とすることがで
きる。そのような塩としては、医学上許容される非毒性
塩が挙げられ、好適にはナトリウム塩、カリウム塩また
はカルシウム塩のようなアルカリ金属またはアルカリ土
類金属の塩、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、
ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素塩、硝酸塩、過
塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、メタスル
ホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンス
ルホン酸塩のような低級アルキルスルホン酸塩、ベンゼ
ンスルホン酸塩、ｐ‐トルエンスルホン酸塩のようなア
リールスルホン酸塩、フマール酸塩、コハク酸塩、クエ
ン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩などの有
機酸塩、およびグルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のよ
うなアミノ酸塩を挙げることができる。
【００３１】本発明による骨粗鬆症の予防または治療剤
は、経口および非経口（例えば、静注、筋注、皮下投
与、直腸投与、経皮投与）のいずれかの投与経路で、ヒ
トおよびヒト以外の動物に投与することができる。
【００３２】従って、本発明による骨粗鬆症の予防また
は治療剤は、投与経路に応じた適当な剤形とされ、具体
的には主として静注、筋注などの注射剤、カプセル剤、
錠剤、顆粒剤、散剤、丸剤、細粒剤、トローチ錠などの
経口剤、直腸投与剤、油脂性座剤、水性座剤などの種々
に調製することができる。これらの各種製剤は通常用い
られている賦形剤、増量剤、結合剤、湿潤化剤、崩壊
剤、表面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、溶
解補助剤、防腐剤、矯味矯臭剤、無痛化剤、安定化剤な
どを用いて常法により製造することができる。使用可能
な無毒性の上記添加剤としては、例えば乳糖、果糖、ブ
ドウ糖、でん粉、ゼラチン、炭酸マグネシウム、合成ケ
イ酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸マグネシウ
ム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースま
たはその塩、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、
シロップ、ワセリン、グリセリン、エタノール、プロピ
レングリコール、クエン酸、塩化ナトリウム、亜硫酸ソ
ーダ、リン酸ナトリウムなどが挙げられる。
【００３３】医薬組成物中の有効成分である化合物の含
有量はその剤形に応じて異なるが、通常全組成物中１〜
７０重量％、好ましくは５〜５０重量％、程度である。
投与量は症状や年齢、性別などを考慮して、個々の場合
に応じて適宜決定されるが通常成人１日当たり約０．１
〜３００ｍｇ、好ましくは０．５〜１００ｍｇ、であ
り、これを一日１回または数回に別けて投与する。
【００３４】
【実施例】本発明を以下の実施例によって更に詳細に説
明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
なお、以下において、化合物ＡおよびＢとは次の化合物
を意味する。 化合物 Ａ：３‐メトキシ‐２，６‐ジメチル‐４‐
〔２′‐（テトラゾール‐５‐イル）ビフェニル‐４‐
イル〕メトキシピリジン 化合物 Ｂ：２‐ブチル‐４‐クロロ‐５‐ヒドロキシ
メチル‐１‐〔２′‐（テトラゾール‐５‐イル）ビフ
ェニル‐４‐イル〕メチルイミダゾール
【００３５】試験例：骨密度増加作用 骨粗鬆症のモデルの一つと考えられている脳卒中易発症
高血圧ラット（ＳＨＲＳＰ，３２週齢、雄性）に化合物
ＡまたはＢ１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙを３２週間にわたり
連続経口投与した後、屠殺後右脛骨を摘出し、それらの
近位端の骨密度を骨塩定量装置（Aloka, DCS-600）を用
いて測定した。第１表から明らかなように、本化合物１
０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの連続経口投与により骨密度は有
意（Ｐ＜０．０５）に増加した。
【００３６】 第１表 群分類（例数） 骨密度（ｍｇ／ｃｍ2 ） 化合物Ａ投与群（８） １４１．５±２．５＊ 化合物Ｂ投与群（６） １４１．６±１．４＊ 溶媒投与群（６） １３４．０±２．１ ＊ Ｐ＜０．０５
【００３７】 以上の全量をよく混和して打錠し、錠剤１０００個を製
造する。
【００３８】 以上の全量をよく混和し、硬カプセルに充填し、カプセ
ル剤１０００カプセルを製造する。
【００３９】 化合物Ａとブドウ糖を注射用蒸留水に溶解し、全量を１
０００ｍｌとし、これをグラスフィルターで濾過したの
ち、１ｍｌずつアンプルに分注し、１０００本のアンプ
ル製剤とする。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 401/12 ２５７ 403/10 ２３３ //(Ｃ０７Ｄ 401/12 213:60 257:04） (Ｃ０７Ｄ 403/10 233:56 257:04） (72)発明者 紺 野 不器夫 神奈川県横浜市港北区師岡町760 明治製 菓株式会社薬品総合研究所内 (72)発明者 片 野 清 昭 神奈川県横浜市港北区師岡町760 明治製 菓株式会社薬品総合研究所内

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】非ペプチド性アンジオテンシンII受容体拮
    抗作用を有する化合物またはその薬理学的に許容される
    無毒性塩を含有する、骨粗鬆症の予防または治療剤。
  2. 【請求項２】非ペプチド性アンジオテンシンII受容体拮
    抗作用を有する化合物が下記一般式（Ｉ）で表わされる
    化合物または薬理学的に許容されるその無毒性塩であ
    る、請求項１に記載の骨粗鬆症の予防または治療剤。 【化１】 （上記式中、Ａは基（II）： 【化２】 〔ここで、 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、それぞれ水
    素原子；ハロゲン原子；水酸基；ニトロ基；シアノ基；
    フェニル基；低級アルキル基；ハロ低級アルキル基；低
    級アルケニル基；Ｃ１〜８アルコキシ基（このアルコキ
    シ基はハロゲン原子、Ｃ３〜７シクロアルキル基、窒素
    原子を１個含んでなりかつ低級アルキル基で置換されて
    いてもよい５または６員複素飽和環または低級アルキル
    基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されて
    いてもよい）；低級アルケニルオキシ基；Ｃ３〜７シク
    ロアルキルオキシ基；ハロゲン原子、低級アルキル、ハ
    ロ低級アルキルまたは低級アルコキシ基で置換されてい
    てもよいベンジルオキシ基；基−（ＣＨ２）ｍＯＲ
    ５（ここで、ｍは１〜３の整数を表わし、Ｒ５は水素原
    子、Ｃ３〜７シクロアルキル、低級アルキル、低級アル
    ケニル、ベンジル基、基−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｒ７（こ
    こで、ｎは１〜４の整数を表わし、Ｒ６またはＲ７は独
    立して水素原子または低級アルキル基を表わすか、また
    はＲ６とＲ７とはそれが結合している窒素原子と一緒に
    なって５または６員複素飽和環を形成してもよくこの複
    素飽和環は低級アルキル基で置換されていてもよい）、
    または基−（ＣＨ２）ｐＣＯＲ８（ここで、ｐは０〜４
    の整数を表わし、Ｒ８は水酸基、低級アルキル基、低級
    アルコキシ基、フェニル基またはＮＲ９Ｒ10（このＲ９
    およびＲ10は独立して水素原子または低級アルキル基を
    表わす）を表わす）を表す）；基−ＣＯ−Ｒ11（ここ
    で、Ｒ11は水素原子または低級アルキル基を表わす）；
    基ＮＲ12Ｒ13（ここで、Ｒ12およびＲ13は独立して水素
    原子、低級アルキル基またはフェニル基を表わすか、ま
    たは、このＲ12とＲ13とはそれが結合している窒素原子
    と一緒になって５または６員複素飽和環を形成していて
    もよい）；基−ＣＯＯ−Ｒ14（ここで、Ｒ14は水素原
    子、低級アルキル基または基−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ15（こ
    のｑは１〜４の整数を表わし、Ｒ15は窒素原子を１個ま
    たは２個含んでなり、かつ低級アルキル基またはフェニ
    ル低級アルキル基で置換されていてもよい５または６員
    複素飽和環を表わす）を表わす）；または基−ＮＲ16Ｒ
    17（ここで、Ｒ16およびＲ17は独立して水素原子、低級
    アルキル基または低級アシル基を表わす）を表わすか；
    またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のいずれか二つが一
    緒になって基−（ＣＨ２）ｒ−（ここでｒは３または４
    の整数を表わす）を表わしていてもよい〕を表わすか、
    またはＡは基（III)： 【化３】 〔ここで、Ｙは前記Ｘと同じ意味を表わし、Ｒ20は低級
    アルキル基を表わし、Ｒ21はハロゲン原子を表わし、Ｒ
    22は−ＣＨ２ＯＨ，−ＣＨＯ、または−ＣＯＯＨを表わ
    すか、またはＲ21とＲ22は互いに結合して、アルキル基
    で置換されていてもよいピリジン環、または−ＣＯＯＲ
    23（ここで、Ｒ23は水素原子、低級アルキル基、低級ア
    ルキルオキシカルボニルオキシ低級アルキル基、または
    低級シクロアルキルオキシカルボニルオキシ低級アルキ
    ル基を表わす）で置換されていてもよいベンゼン環を表
    わしていてもよい〕を表わし、 Ｂは、基ＣＯＯＲ18（ここで、Ｒ18は水素原子、低級ア
    ルキル基または基−ＣＨ２ＯＣＯＣ（ＣＨ３）３を表わ
    す）、または、テトラゾリル基を表わし、 Ｘは−Ｏ−、−ＮＲ19−（ここで、Ｒ19は水素原子、低
    級アルキル基または低級アシル基を表わす）、または、
    −Ｓ（Ｏ）ｔ−（ここで、ｔは０〜２の整数を表わす）
    を表わす。〕
  3. 【請求項３】Ａが基（II）である、請求項２に記載の骨
    粗鬆症の予防または治療剤。
  4. 【請求項４】Ａが基（II）である、請求項２に記載の骨
    粗鬆症の予防または治療剤。
  5. 【請求項５】非ペプチド性アンジオテンシンII受容体拮
    抗作用を有する化合物が３‐メトキシ‐２，６‐ジメチ
    ル‐４‐〔２′‐（テトラゾール‐５‐イル）ビフェニ
    ル‐４‐イル〕メトキシピリジンである、請求項１に記
    載の骨粗鬆症の予防または治療剤。
  6. 【請求項６】非ペプチド性アンジオテンシンII受容体拮
    抗作用を有する化合物が２‐ブチル‐４‐クロロ‐５‐
    ヒドロキシメチル‐１‐〔２′‐（テトラゾール‐５‐
    イル）ビフェニル‐４‐イル〕メチルイミダゾールであ
    る、請求項１に記載の骨粗鬆症の予防または治療剤。
  7. 【請求項７】非ペプチド性アンジオテンシンII受容体拮
    抗作用を有する化合物が１‐〔〔（シクロヘキシルオキ
    シ）カルボニル〕オキシ〕エチル‐２‐エトキシ‐１‐
    〔〔２′‐（１Ｈ‐テトラゾール‐５‐イル）ビフェニ
    ル‐４‐イル〕メチル〕‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐
    ７‐カルボキシレートである、請求項１に記載の骨粗鬆
    症の予防または治療剤。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006115187A1 (ja) * 2005-04-22 2006-11-02 Daiichi Sankyo Company, Limited 骨代謝性疾患の予防又は治療のための医薬
JP2008222685A (ja) * 2007-03-15 2008-09-25 Japan Health Science Foundation 廃用性骨粗鬆症の予防又は治療剤

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