JP2013529619A - タンパク質キナーゼ阻害剤としてのヘテロアリール化合物および組成物 - Google Patents
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Abstract
〔式中、R1、R2、R3およびXはここに定義するとおりである。〕
の化合物を提供する。式(I)の化合物およびその医薬組成物は、癌およびB−Raf関連疾患の処置に有用である。
Description
本発明は新規化合物群、かかる化合物を含む医薬組成物および異常なまたは脱制御されたキナーゼ活性と関連する疾患または障害、特にB−Rafの異常な活性化が関与する疾患または障害を処置または予防するためのかかる化合物の使用方法に関する。
タンパク質キナーゼ類は、広範な細胞過程の制御および細胞機能制御の維持に中心的役割を有するタンパク質の大きなファミリーを代表する。これらのキナーゼ類の一部についての非限定的なリストは次のものを含む:受容体チロシンキナーゼ類、例えば血小板由来増殖因子受容体キナーゼ(PDGF−R)、神経増殖因子受容体、trkB、Metおよび線維芽細胞増殖因子受容体、FGFR3;非受容体チロシンキナーゼ類、例えばAblおよび融合キナーゼBCR−Abl、Lck、Csk、Fes、Bmxおよびc−src;およびセリン/スレオニンキナーゼ類、例えばB−Raf、sgk、MAPキナーゼ類(例えば、MKK4、MKK6など)およびSAPK2α、SAPK2βおよびSAPK3。異常キナーゼ活性は、良性および悪性増殖性障害ならびに免疫および神経系の不適切な活性化に起因する疾患を含む多くの疾患状態で観察されている。
XはOまたはSであり;
R1はC1−6−アルキル、C3−8分枝アルキル、C3−8シクロアルキル、場合により置換されていてよいヘテロアリール、場合により置換されていてよいヘテロシクリルおよび場合により置換されていてよいアリールから選択され;
R2はR11で置換されているヘテロアリールであり;
R3はR12、R13およびR15で置換されているフェニルから選択され;
R11はHおよび場合により置換されていてよいアミノから選択され;
R12はハロゲンまたはHであり;
R13はNHSO2アルキルおよびNHSO2アリールから選択され;
R15はハロゲン、HおよびC1−6アルキルから選択される。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
XがOまたはSであり;R1がC3−6分枝アルキル、C3−6シクロアルキルおよび場合により置換されていてよいフェニルから選択され;R2がR11で置換されているヘテロアリールであり;R3がR12、R13およびR15で置換されているフェニルから選択され;R11がH、アミノおよびNH−CH2−CH(CH3)NH−C(O)−OCH3から選択され;R12がハロゲンであり;R13がNHSO2−C1−6アルキルおよびNHSO2−場合により置換されていてよいフェニルから選択され;R15がハロゲン、HおよびC1−6アルキルから選択される
式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
XがOまたはSであり;R1がC3−6分枝アルキル、C3−6シクロアルキルおよび場合により置換されていてよいフェニルから選択され;R2がR11で置換されているヘテロアリールであり;R3がR12、R13およびR15で置換されているフェニルから選択され;R11がH、NH−(CH2)1−2−CNおよびアミノから選択され;R12がハロゲンであり;R13がNHSO2−C1−6アルキルであり;R15がハロゲン、HおよびC1−6アルキルから選択される
式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。この態様の好ましい面は、XはOまたはSであり;R1がt−ブチル、シクロ−プロピルおよび置換フェニルから選択され;R2がR11で置換されているピリミジニルであり;R3がR12、R13およびR15で置換されているフェニルから選択され;R11がNH2であり;R12がClまたはFであり;R13がNHSO2−C1−3アルキルであり;R15がF、Br、CH3、HおよびClから選択される、式(I)の化合物を提供する。本提示のこの面の具体的な面は、XがOであり;R1がシクロプロピルであり;R15がClまたはFである、式(I)の化合物を提供する。本発明の他の特に好ましい面は、XがSであり;R1がシクロプロピルであり;R15がClまたはFである、式(I)の化合物を提供する。
XがOまたはSであり;R1がC3−6分枝アルキル、C3−6シクロアルキルおよび場合により置換されていてよいフェニルから選択され;R2がR11で置換されているヘテロアリールであり;R3がR12、R13およびR15で置換されているフェニルから選択され;R11がNH(CH2)1−2−CNまたはNH−CH2−CH(CH3)NH−C(O)−OCH3であり;R12がハロゲンであり;R13がNHSO2−置換フェニルであり;R15がハロゲン、HおよびC1−6アルキルから選択される、
式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。この態様のさらに好ましい面は、式中、XがOまたはSであり;R1がt−ブチル、シクロ−プロピルおよび置換フェニルから選択され;R2がR11で置換されているピリミジニルであり;R3がR12、R13およびR15で置換されているフェニルから選択され;R11がNH(CH2)1−2−CNまたはNH−CH2−CH(CH3)NH−C(O)−OCH3であり;R12がClまたはFであり;R13がNHSO2−置換フェニルであり;R15がF、Br、CH3、HおよびClから選択される、式(I)の化合物を提供する。
N−(3−(5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−シクロプロピルチアゾール−4−イル)−5−クロロ−2−フルオロフェニル)プロパン−1−スルホンアミド;
1−(4−(4−(5−クロロ−2−フルオロ−3−(プロピルスルホンアミド)フェニル)−2−シクロプロピルチアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−イルカルバミン酸(S)−メチル;
N−(2,5−ジクロロ−3−(2−シクロプロピル−5−(2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)プロパン−1−スルホンアミド;
N−(3−(5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−シクロプロピルチアゾール−4−イル)−2,5−ジクロロフェニル)プロパン−1−スルホンアミド;
1−(4−(4−(2−クロロ−5−フルオロ−3−(プロピルスルホンアミド)フェニル)−2−シクロプロピルチアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−イルカルバミン酸(S)−メチル;
N−(2−クロロ−3−(2−シクロプロピル−5−(2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−5−フルオロフェニル)プロパン−1−スルホンアミド;
N−(3−(5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−シクロプロピルオキサゾール−4−イル)−5−クロロ−2−フルオロフェニル)プロパン−1−スルホンアミド;および
N−(3−(5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−シクロプロピルオキサゾール−4−イル)−2,5−ジクロロフェニル)プロパン−1−スルホンアミド
またはその薬学的に許容される塩。
基としておよび他の基、例えばハロ−置換−アルキルおよびアルコキシの構造要素としての“アルキル”は、直鎖でも分枝鎖でもよい。C1−4−アルコキシは、メトキシ、エトキシなどを含む。“ハロ置換アルキル”は、水素の何れかがハロゲンで置換されていてよいアルキル基(分枝または非分枝)を意味する。ハロ置換−(C1−C4)アルキルの代表例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ペンタフルオロエチルなどを含む。同様に、ヒドロキシ−置換−(C1−C6)アルキルは、水素の何れかがヒドロキシルで置換されていてよいアルキル基(分枝または非分枝)を意味する。例えば、ヒドロキシ−置換−(C1−C6)アルキルは2−ヒドロキシエチルなどを含む。同様に、シアノ−置換−(C1−C6)アルキルは、水素の何れかがシアノで置換されていてよいアルキル基(分枝または非分枝)を意味する。
本発明の化合物は、特に、ここに包含される記載の点で、化学分野で周知の工程に準ずる合成経路により合成し得る。出発物質は、業者、例えばAldrich Chemicals(Milwaukee, Wis.)から一般に入手可能であるかまたは当業者によく知られた方法を使用して容易に製造される(例えば、一般的にLouis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, New York (1967-1999 ed.)またはBeilsteins Handbuch der Organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin(補遺を含む)(Beilsteinオンラインデータベースを介しても入手可能)に記載された方法により製造)。
式(I)の化合物は、下記スキームIに略記した方法を使用して製造できる。
出発物質2−クロロ−5−フルオロ−3−ピバルアミド安息香酸メチル(I、スキームI、(1b))の製造:
窒素下、撹拌棒を備えた丸底フラスコに1−クロロ−2,6−ジブロモ−4−フルオロベンゼン(14.36g、49.8mmol)、ピバルアミド(5.04g、49.8mmol)、炭酸セシウム(21.09g、64.7mmol)およびジオキサン(250mL)を仕込んだ。反応混合物を窒素で通気し、Pd(dba)2(1.43g、2.490mmol)および5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(XANTPHOS、2.02g、3.49mmol)を添加した。反応物を密閉し、油浴中70℃で18時間加熱した。反応物をrtに冷却し、飽和NH4Cl水溶液およびEtOAcに分配した。層を分離し、水性部分をEtOAc(2×)で抽出した。合わせた有機部分を水、塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、シリカゲルに吸着させた。EtOAc−ヘプタン(1〜20%)溶出勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、N−(3−ブロモ−2−クロロ−5−フルオロフェニル)ピバルアミド(11.0g、33.8mmol、68%)を白色結晶性固体として得た。LCMS (m/z): 309.9 (MH+), tR = 1.11 min。
撹拌棒を備えたスチール製加圧反応容器に、N−(3−ブロモ−2−クロロ−5−フルオロフェニル)ピバルアミド(6.22g、20.16mmol)、MeOH(100mL)、トリエチルアミン(5.62mL、40.3mmol)を仕込んだ。得られた溶液を5分間窒素で通気し、塩化[(R)−(+)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル]パラジウム(II)(0.323g、0.403mmol)を添加した。反応容器を密閉し、一酸化炭素(70psi)で加圧した。反応物を油浴に入れ、100℃で18時間加熱した。反応混合物をrtに冷却し、水で希釈し、EtOAcで2回抽出した。有機物を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。得られた赤色油状物をシリカゲルに吸着させ、EtOAc−ヘプタン(0〜20%)勾配で溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物フラクションを合わせ、濃縮して、2−クロロ−5−フルオロ−3−ピバルアミド安息香酸メチル(3.30g、11.36mmol、56%)を白色固体として得た。LCMS (m/z): 288.0 (MH+), tR = 1.03 min。
n−BuLi/ヘキサン(2.0M、24.3mL、48.6mmol)の溶液を、冷却した2,2,6,6−テトラメチル−ピペリジン(6.86g、48.6mmol)の乾燥THF(48mL)溶液に−75℃で15分かけて、内部温度を−75〜−67℃に維持しながら添加した。添加後、反応物を−70〜−67℃に30分間維持した。2−ブロモ−4−クロロ−1−フルオロベンゼン(5.2mL、9.0g、43.0mmol)を10分間かけて、内部温度を−70〜−67℃に維持しながら添加した。得られた反応物をこの温度に40分間維持した。DMF(4.4ml、56.7mmol)を、内部温度を−70〜−65℃に維持しながら15分間かけて滴下した。1時間後、TLCは完全な変換を示し、飽和NH4Cl水溶液(15mL)で−60〜−30℃で反応停止させた。得られた混合物を6.0N HCl水溶液(25mL)でpH1〜2に−30〜10℃で調節し、ヘプタン(60mL)およびH2O(15mL)に分配した。層を分離し、水性部分をヘプタン(50mL)で抽出した。合わせた有機部分を塩水(2×50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。得られた粗製の物質をEtOAc−ヘプタン(0〜20%)溶出勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、3−ブロモ−5−クロロ−2−フルオロベンズアルデヒド(10g、80%収率)を明黄色固体として得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.74 - 7.85 (m, 2 H) 10.29 (s, 1 H)。
3−ブロモ−5−クロロ−2−フルオロベンズアルデヒド(13.0g、54.7mmol)のt−ブタノール(50mL)および水(50mL)中の懸濁液を30℃に温め、KMnO4を少しずつ25分間かけて、30〜45℃の内部温度で添加した。得られた混合物を連続的に45℃でさらに30分間、50〜55℃で30分間および55−65℃で1.5時間連続的に撹拌した。反応物をrtに冷却し、飽和Na2SO3水溶液で過酸化物試験が負になるまで反応停止させ、水(70mL)で希釈し、飽和Na2CO3水溶液(9mL)で塩基性化し、10分間撹拌した。得られた混合物を減圧下セライトパッドで濾過し、フィルターケーキを水(2×50mL)で洗浄した。合わせた濾液を濃HClで、pH1に15〜25℃で酸性化し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(100mL)、塩水(100mL)で連続的に洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、3−ブロモ−5−クロロ−2−フルオロ安息香酸(11.0g、79%収率)を明黄色固体として得た:1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.76 - 7.92 (m, 1 H) 8.07 - 8.28 (m, 1 H) 13.37 - 14.02 (m, 1 H)。
3−ブロモ−5−クロロ−2−フルオロ安息香酸(7.5g、29.6mmol)のメタノール(100mL、2470mmol)溶液を濃H2SO4(8mL、29.6mmol)で処理し、得られた混合物を一夜加熱還流した。反応混合物をrtに冷却し、氷水(200mL)で希釈し、EtOAc(2×200mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和Na2CO3水溶液(2×100mL)、塩水(100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、3−ブロモ−5−クロロ−2−フルオロ安息香酸メチル(7.2g、26.9mmol、91%収率)を薄黄色固体として得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.95 (s, 3 H) 7.69 - 7.77 (m, 1 H) 7.86 (dd, J=5.5, 2.4 Hz, 1H)。
撹拌棒を備えた封管に3−ブロモ−5−クロロ−2−フルオロ安息香酸メチル(7.39g、27.6mmol)、ピバルアミド(8.38g、83mmol)、炭酸セシウム(11.70g、35.9mmol)および1,4−ジオキサン(30mL)を仕込んだ。得られた混合物をArで5分間通気し、Pd(dba)2(0.79g、1.38mmol)およびXANTPHOS(1.12g、1.93mmol)を添加し、さらに5分間Arを通気し、反応管を密閉し、油浴で110℃で3時間加熱した。一定量のLCMS完全な変換を示し、反応物を合わせ、有機部分を水、塩水で連続的に洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。得られた物質をシリカゲルに吸着させ、EtOAc−ヘプタン(1〜10%)溶出勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、5−クロロ−2−フルオロ−3−ピバルアミド安息香酸メチル(4.76g、16.5mmol、60%収率)を黄色固体として得た:LCMS (m/z): 288.0 (MH+), tR = 0.96 min。
2−フルオロ−3−ニトロ安息香酸(5g、27.0mmol)のMeOH(50mL)溶液を濃H2SO4(1.4mL、27.0mmol)で処理し、得られた反応物を50℃で16時間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、残渣をEtOAcで希釈した。有機溶液を、水相が中性pHになるまで飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。2相を分離した。有機物を水、塩水で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。溶液を濾過し、濃縮して、粗製の2−フルオロ−3−ニトロ安息香酸メチル(5.1g、25.2mmol、93%)を薄黄色固体として得て、それを次工程にそのまま使用した。
LCMS (m/z): 258.1 (MH+), tR = 0.74 min; 1H NMR (400 MHz, CDCl3,): δ ppm 4.00 (s, 3 H), 7.38 (t, J= 8.0 Hz, 1 H), 8.14 - 8.27 (m, 2 H)。
2−フルオロ−3−ニトロ安息香酸メチル(2.6g、12.8mmol)のMeOH(150mL)溶液に亜鉛末(8.4g、128mmol)を添加し、混合物を氷浴で0℃に冷却した。この懸濁液に塩化アンモニウム(6.9g、128mmol)を10分間にあたり少しずつ添加した。不均質反応混合物をrtに温め、1時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、回収した濾液を濃縮して灰白色固体を得た。この残渣をEtOAcに懸濁し、音波処理し、セライトで濾過し、得られた濾液を濃縮して、3−アミノ−2−フルオロ安息香酸メチル(2.04g、11.8mmol、92%)を褐色油状物として得た。この物質をさらに精製することなく、次工程で使用した。
LCMS (m/z): 170.0 (MH+), 211.1 (M+ACN+), tR = 0.51 min; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ ppm 3.85 (br. s., 2 H), 3.92 (s, 3 H), 6.87 - 7.03 (m, 2 H), 7.19 - 7.33 (m, 2 H)。
磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコで3−アミノ−2−フルオロ安息香酸メチル(2.04g、12.1mmol)をDCM(100mL)に溶解した。Et3N(5.0mL、36.2mmol)をシリンジで添加した。反応混合物を0℃に冷却し、塩化プロパン−1−スルホニル(1.6mL、14.3mmol)を滴下した。透明橙色反応混合物をrtで一夜撹拌した。LCMSは反応が一部しか終了していないことを示し、さらに塩化プロパン−1−スルホニル(1.4mL、12.1mmol)を添加し、反応物を3時間撹拌した。2回目のLCMS分析は、若干の出発物質の残存を示した。塩化プロパン−1−スルホニル(0.14mL、1.2mmol)を再び添加し、反応混合物をさらに2時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、水で反応停止させた。2相を分離し、有機部分を水、塩水で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。溶媒の蒸発により4.77gの粗製の物質を得た。フラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(0〜50%EtOAc−ヘプタン)とEt2Oでの摩砕による精製により、2−フルオロ−3−(N−(プロピルスルホニル)プロピルスルホンアミド)安息香酸メチル(3.41g、8.94mmol、74%)を薄橙色固体として得た。
LCMS (m/z): 382.2 (MH+), tR = 0.95 min; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ ppm 1.10 (t, J=7.4 Hz, 6 H), 1.90 - 2.04 (m, 4 H), 3.54 (m, 2 H), 3.66 (m, 2 H), 3.96 (m, 3 H), 7.31 (t, J=7.4 Hz, 1 H), 7.58 (td, J=7.2, 2.0 Hz, 1H), 8.08 (td, J=7.2, 2.0 Hz, 4 H)。
DCM中2−クロロ−3−ニトロ安息香酸(2.0g、9.9mmol)の混合物に、0℃で、塩化オキサリル(1.0mL、11.9mmol)を添加し、触媒的DMF(0.15mL、2.0mmol)を添加した。得られた反応物を15分間撹拌し、その時点で氷浴を外し、反応物をrtに温めた。反応物を再び0℃に冷却し、EtOH(12mL、200mmol)を添加した。反応物を2日間にわたり維持し、反応物をrtに温めた。反応物を真空で濃縮し、得られた油状物をEt2Oに溶解し、1M NaOH水溶液(25mL)、水(3×25mL)および塩水(25mL)で洗浄した。Et2O層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、揮散させて、2−クロロ−3−ニトロ安息香酸エチル(2.0g、8.7mmol、88%)を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.42 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 4.45 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 7.48 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 7.84 (dd, J=8.1, 1.6 Hz, 1 H) 7.94 (dd, J=7.8, 1.6 Hz, 1 H)。
2−クロロ−3−ニトロ安息香酸エチル(2g、8.71mmol)のHOAc(50mL)溶液に、22℃で、鉄(4.86g、87mmol)を添加した。反応は、添加後15分間発熱した。反応物を18時間、rtで撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、セライトで濾過し、回収した固体をEtOAcで洗浄した。合わせた濾液を1M NaOH水溶液(2×200mL)、水(3×200mL)および塩水(200mL)で洗浄した。EtOAc層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して、3−アミノ−2−クロロ安息香酸エチル(1.69g、8.5mmol、97%)を黄色油状物として得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.40 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 4.24 (br. s., 2 H) 4.39 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 6.88 (dd, J=7.8, 1.57Hz, 1 H) 7.05 - 7.19 (m, 2 H)。
3−アミノ−2−クロロ安息香酸エチル(845mg、4.23mmol)およびピリジン(1.03ml、12.7mmol)のDCM(4mL)溶液に、塩化メタンスルホニル(0.33mL、4.2mmol)を添加し、反応混合物を一夜撹拌した。反応物のTLCは完全な反応を示した。反応物を濃縮して、油状物を得て、EtOAcおよび水に分配した。EtOAc層を水(3×25mL)および塩水(25mL)で洗浄した。EtOAc層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して、ベージュ色固体を得た。固体をDCMに溶解し、シリカゲルに吸着させた。物質をEtOAc−ヘプタン(0〜100%)溶出勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、2−クロロ−3−(メチルスルホンアミド)安息香酸エチル(880mg、3.17mmol、74.9%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.41 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 3.01 (s, 3 H) 4.42 (q, J=7.3 Hz, 2 H) 7.01 (br. s., 1 H) 7.37 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 7.64 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.83 (d, J=8.2 Hz, 1 H)。
LCMS (m/z): 306.0 (MH+), tR = 0.83 min; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.03 (t, J=7.43 Hz, 3 H) 1.41 (t, J=7.24 Hz, 3 H) 1.80 - 1.92 (m, 2 H) J=7.83, 1.57 Hz, 1 H) 7.85 (dd, J=8.22, 1.57 Hz, 1 H)。
3−アミノ−2−クロロ安息香酸メチル(2.5g、13.5mmol)およびEt3N(3.8ml、26.9mmol)のDCM(50ml)溶液に、0℃で、塩化ピバロイル(1.8ml、14.8mmol)を添加した。反応物をrtに一夜温めた。混合物をEtOAcで希釈した。EtOAc層を1.0M HCl水溶液、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水、塩水で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。溶液を濾過し、濃縮して、2−クロロ−3−ピバルアミド安息香酸メチル(3.5g、13.0mmol、96%収率)を薄桃色油状物として得て、それをさらに精製せずに使用した:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.36 (s, 9 H) 3.94 (s, 3 H) 7.33 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 7.54 (dd, J=7.8, 1.57 Hz, 1 H) 8.24 (br. s., 1 H) 8.60 (dd, 1 H)。
2,5−ジクロロ−3−ニトロ安息香酸エチル(2g、7.57mmol、出発物質I、工程1の方法に従い製造)のMeOH(40mL)溶液に、鉄粉(2.12g、37.9mmol)および塩化アンモニウム(1.22g、22.7mmol)の水(20mL)中の混合物を添加した。得られた懸濁液を60℃で油浴中、2時間、窒素下に撹拌した。懸濁液をrtに冷却し、EtOAcで希釈した。有機溶液を水、塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、所望の3−アミノ−2,5−ジクロロ安息香酸エチル(1.6g、90%)を黄色固体として得て、それをさらに精製せずに次工程に使用した:LCMS (m/z): 275 (MH++ACN), tR = 0.91 min; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.28 (t, J=7.0 Hz, 3 H), 4.27 (q, J=7.0 Hz, 2 H), 5.94 (s, 2 H), 6.83 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 6.95 (d, J=2.4 Hz, 1 H)。
3−アミノ−2,5−ジクロロ安息香酸エチル(1.6g、6.8mmol)およびトリエチルアミン(1.9mL、13.7mmol)のDCM溶液を、窒素下、0℃に氷浴で冷却した。塩化ピバロイル(0.92mL、7.52mmol)をシリンジで滴下した。反応混合物を室温に温め、3時間撹拌した。LCMSは80%変換を示し、さらにトリエチルアミン(1.0mL、6.9mmol)および塩化ピバロイル(90μL、0.8mmol)を添加した。撹拌を室温で15時間続けた。反応混合物をEtOAcで希釈し、有機物を水、1N HCl水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、安息香酸2,5−ジクロロ−3−ピバルアミド(2.5g、84%)を褐色油状物として得て、それをさらに精製せずに次工程に使用した:LCMS (m/z): 318 (MH+), tR = 1.11 min。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 0.98 (t, 3 H), 1.34 (t, 3 H), 1.79 (m, 2 H) 3.03 (t, 2 H), 4.34 (q, 2 H), 6.88 (s, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.79 (s, 1 H)。
撹拌中の1−ヒドロキシプロパン−2−イルカルバミン酸(S)−tert−ブチル(7.4g、42.2mmol)の乾燥THF(420mL)溶液に、フタルイミド(6.83g、46.4mmol)およびPPh3(12.2g、46.4mmol)を添加した。DEAD(7.3mL、46.4mmol)を撹拌中の溶液に室温で滴下し、3時間維持した。反応混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、70:30−50:50 ヘキサン−EtOAc)で精製して、12.5gの1−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)プロパン−2−イルカルバミン酸(S)−tert−ブチルを得た。LCMS (m/z): 205.1 (M+H-Boc), tR = 0.86 min; 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 7.82-7.87 (m, 2 H), 7.67-7.75 (m, 2 H), 4.60-4.76 (br d, 1 H), 4.03-4.20 (br s, 1 H), 3.62-3.72 (m, 2 H), 1.25 (s, 9 H), 1.21 (d, J = 6.6 Hz, 3 H)。
ヒドラジン一水和物(20mL、643mmol)を、1−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)プロパン−2−イルカルバミン酸(S)−tert−ブチル(12.5g、41.1mmol)の乾燥MeOH(150mL)懸濁液に添加し、得られた混合物を50℃で1時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を焼結漏斗で濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をEt2O(300mL)に懸濁し、濾過し、フィルターケーキをEt2Oで徹底的に洗浄した。合わせた濾液を濾過し、濃縮して、6.3gの1−アミノプロパン−2−イルカルバミン酸(S)−tert−ブチルを得た:1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 4.44-4.71 (br s, 1 H), 3.53-3.74 (br m, 1 H), 2.75 (dd, J = 4.9, 12.9 Hz, 1 H), 2.64 (dd, J = 6.6, 12.9 Hz, 1 H), 1.45 (s, 9 H), 1.21 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.15-1.34 (br s, 2 H), 1.12 (d, J = 6.7 Hz, 3 H)。
冷却した4−メチル−2−(メチルチオ)ピリミジン(1.26mL、9.04mmol)および2−クロロ−5−フルオロ−3−ピバルアミド−安息香酸メチル(I、2.0g、6.95mmol)のTHF(35mL)溶液に、0℃で、LiHMDS(THF中1.0M、25.7mL、25.7mmol)をゆっくり添加した。反応物を0℃で2時間維持した。反応物のアリコートのLCMSは完全な変換を示し、1.0M HCl水溶液の添加により反応停止させた。得られた混合物を1時間、rtで撹拌し、EtOAcを添加し、得られた二相混合物を飽和NaHCO3水溶液でpH8に中和した。2相を分離し、水相をEtOAcで抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルに吸着させ、EtOAc−ヘプタン(0〜30%)溶出勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、N−(2−クロロ−5−フルオロ−3−(2−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)アセチル)フェニル)ピバルアミド(2.24g、5.66mmol、81%収率)を黄色固体として得た:1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.37 (s, 9 H) 2.62 (s, 3 H) 5.70 (s, 1 H) 6.64 (d, J=5.6 Hz, 1 H) 7.03 (dd, J=8.2, 2.3 Hz, 1 H) 8.27 (br. s., 1 H) 8.36 (d, J=5.3 Hz, 1 H) 8.41 (dd, J=10.6, 2.93 Hz, 1 H)。
N−(2−クロロ−5−フルオロ−3−(2−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)アセチル)フェニル)ピバルアミド(2.42g、6.11mmol)のDCM(61mL)溶液に、−5℃(氷塩水浴)で、NBS(1.09g、6.11mmol)を2回に分けて添加し、反応物を添加の間に5分間撹拌した。反応物を5℃で1時間維持し、その時点までにTLC分析は完全な変換を示した。反応物を水で反応停止させ、DCMで抽出した。有機部分を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、N−(3−(2−ブロモ−2−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)アセチル)−2−クロロ−5−フルオロフェニル)ピバルアミド(2.81g、5.92mmol、97%収率)を黄色泡状物として得て、それを静置によりゆっくり結晶化させた:LCMS(m/z): 476.0 (MH+), tR = 1.14 - 1.25 min。
火炎乾燥フラスコに5−クロロ−2−フルオロ−3−ピバルアミド安息香酸メチル(II、2.5g、8.69mmol)および4−メチル−2−メチルチオピリジン(1.62g、11.30mmol)のTHF(10mL)溶液を仕込んだ。溶液を0℃に冷却し、THF中LiHMDS(1.0M、32.1mL、32.1mmol)をゆっくり添加した。反応混合物を0℃で1時間、rtで18時間撹拌した。反応混合物をHCl水溶液(1.0M、12mL、12mmol)で反応停止させ、rtで1時間撹拌した。混合物をEtOAcおよび水に分配し、層を分離した。有機部分を連続的に水、塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。得られた残渣をEtOAc/ヘキサン (25〜50%)勾配で溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。N−(5−クロロ−2−フルオロ−3−(2−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)アセチル)フェニル)ピバルアミド(2.42g、6.00mmol、69%収率)を黄色固体として得た:LCMS(m/z):396.2 (MH+), tR = 1.20 min。
撹拌中のN−(5−クロロ−2−フルオロ−3−(2−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)アセチル)フェニル)ピバルアミド(2.42g、6.00mmol)のDCM(60mL)懸濁液に、−5℃でNBS(1.07g、6.00mmol)を2回に分けて添加し、各添加の間に反応物を15分間撹拌した。反応混合物を2時間、rtで撹拌した。反応物を水で反応停止させ、DCMで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、N−(3−(2−ブロモ−2−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)アセチル)−5−クロロ−2−フルオロフェニル)ピバルアミド(2.94g、6.2mmol)を黄色泡状物として得て、それをさらに精製せずに次反応に使用した:
LCMS(m/z): 476.2 (MH+), tR = 1.15 min。
この物質を、出発物質IIIから、出発物質XI、工程1に準ずる方法に従い製造した:LCMS(m/z): 384.1 (MH+), tR = 0.97 min, ブロードピーク;互変異性混合物から1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ ppm 1.06 (t, 3 H), 1.90 (m, 2 H), 2.63 (s, 3 H), 3.11 (m, 2 H), 6.09 (s, 1 H), 6.69 (d, J=5.48 Hz, 1 H), 7.22 - 7.27 (m, 1H), 7.59 - 7.75 (m, 2 H), 8.37 (d, J = 5.48 Hz, 1 H)。
この物質を、N−(2−フルオロ−3−(2−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)アセチル)フェニル)プロパン−1−スルホンアミドから、出発物質XI、工程2(96%収率)に準ずる方法に従い製造した:LCMS(m/z): 462.0/464.0 (MH+), tR = 0.97 min; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.06 (t, J = 7.43 Hz, 3 H), 1.88 (m, 2 H), 2.49 (s, 3 H), 3.02 - 3.16 (m, 2 H), 6.14 (s, 1 H), 6.63 (br. s., 1 H), 7.29 (t, 1 H, J = 6.7 Hz), 7.35 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 7.70 (t, J = 6.7 Hz, 4 H), 7.86 (t, J = 7.2 Hz, 4 H), 8.61 (d, J = 5.09 Hz, 4 H)。
2−クロロ−4−メチルピリミジン(2.86g、22.3mmol)および2−フルオロ−3−ニトロ安息香酸メチル(中間体III、工程1から、4.43g、22.3mmol)のTHF(25mL)溶液に、0℃で、THF中LiHMDS(1.0M、44.5mL、44.5mmol)をゆっくり添加した。暗色反応混合物を0℃で2時間撹拌し、その時点で1.0M HCl水溶液の添加により反応停止させ、rtで一夜撹拌した。得られた沈殿を吸引濾過により除去した。回収した濾液を濃縮し、得られた残渣をEtOHで摩砕して、2−(2−クロロピリミジン−4−イル)−1−(2−フルオロ−3−ニトロフェニル)エタノン(447mg、1.5mmol)を黄褐色固体として得た:LCMS(m/z): 295.9 (MH+), tR = 0.98 min; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.31 (s, 1 H), 7.01 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.42 (t, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.09 (m, 1 H), 8.22 (m, 1 H) 8.51 (d, J = 5.5 Hz, 1 H)。
2−(2−クロロピリミジン−4−イル)−1−(2−フルオロ−3−ニトロフェニル)エタノン(220mg、0.74mmol)のDCM(10ml)溶液に、−10℃で、NBS(132mg、0.74mmol)を3回に分けて添加し、各添加の間に反応物を5分間撹拌した。反応物を−10℃で30分間撹拌した。反応物をDCMおよび水に分配し、層を分離した。有機部分を水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、272mgの褐色油状物を得た。粗製の物質をEtOAc−ヘプタン(0〜50%)溶出勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、2−ブロモ−2−(2−クロロピリミジン−4−イル)−1−(2−フルオロ−3−ニトロフェニル)エタノン(142mg、0.33mmol、44%)を得た:LCMS(m/z): 375.9 (MH+), tR = 0.86 min;互変異性混合物について1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.20 (s, 1 H, ケト形態), 7.42 (td, J = 8.02, 3.5 Hz, 1H エノール形態), 7.49 (t, J = 8.0 Hz, 1 H, ケト形態), 7.62 (d, J = 6.3 Hz,1 H, エノール形態), 7.71 (d, J=5.1 Hz, 1 H, ケト形態), 7.75 (m, 1 H, エノール形態), 8.12 - 8.17 (m, 1 H, エノール形態), 8.21 (m, 1 H, ケト形態), 8.29 (m, 1 H, ケト形態), 8.68 (d, J = 6.3 Hz, 4 H, エノール形態), 8.75 (d, J = 5.5 Hz, 1 H, ケト形態)。
この物質を、中間体IVから、中間体XI、工程1に準ずる方法に従い製造した:LCMS(m/z): 359.9 (MH+), tR = 0.64-0.81 min; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.06 (s, 3 H) 5.78 (s, 1 H) 6.92 (d, J = 5.1 Hz, 1 H) 7.34 - 7.47 (m, 2 H) 7.77 (dd, J = 7.0, 2.7 Hz, 1 H) 8.47 (d, J = 5.5 Hz, 1 H)。
この物質を、製造した中間体XI、工程2に準ずる方法に従い:
LCMS(m/z): 439.9 (MH+), tR = 0.81 min; 互変異性混合物として1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm ケト: 3.07 (s, 3 H) 6.08 (s, 1 H) 6.99 (s, 1 H) 7.45 - 7.49 (m, 2 H) 7.74 (d, J= 5.1 Hz, 1 H) 7.87 (dd, J=7.2, 2.54 Hz, 1 H) 8.75 (d, J=5.1 Hz, 1 H); エノール 3.06 (s, 3 H) 6.92 (s, 1 H) 7.23 - 7.26 (m, d1 H) 7.39 - 7.45 (m, 1 H) 7.59 (d, J = 5.5 Hz, 1 H) 7.77 (dd, J=8.2, 1.17 Hz, 1 H) 8.66 (d, J=5.5 Hz, 1 H)。
この物質を、中間体Vから、中間体XI、工程1に準ずる方法に従い製造した:LCMS(m/z): 388.0 (MH+), tR = 1.01 min; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.05 (t, 3 H) 1.76 - 1.96 (m, 2 H) 2.92 - 3.24 (m, 2 H) 4.42 (s, 1 H) 5.78 (s, 1 H) 6.92 (d, J = 5.3 Hz, 1 H) 6.95 (s, 1 H) 7.34 - 7.38 (m, 1 H) 7.39 - 7.42 (m, 1 H) 7.74 - 7.82 (m, 1 H) 7.86 (dd, J = 6.9, 3.1 Hz, 1 H) 8.47 (d, J = 5.3 Hz, 1 H) 8.63 (d, J = 5.0 Hz, 1 H)。
この物質を、N−(2−クロロ−3−(2−(2−クロロピリミジン−4−イル)アセチル)フェニル)プロパン−1−スルホンアミドから、中間体XI、工程2に準ずる方法に従い製造した:LCMS(m/z): 439.9 (MH+), tR = 0.81 min; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.99 - 1.15 (m, 6 H), 1.78 - 1.95 (m, 4 H), 3.03 - 3.21 (m, 4 H), 6.08 (s, 1 H), 6.95 (s, 1 H), 7.42 - 7.47 (m, 2 H), 7.74 (d, J=5.09 Hz, 1 H), 8.75 (d, J=5.09 Hz, 1 H); 互変異性混合物として1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.98 - 1.11 (m, 3 H), 1.77 - 1.97 (m, 2 H), 2.99 - 3.28 (m, 2 H), 6.89 (s, 1 H), 7.15 - 7.24 (m, 1 H), 7.35 - 7.42 (m, 1 H), 7.59 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.89 (dd, J = 6.1, 3.7 Hz, 1 H), 8.66 (d, J = 5.5 Hz, 1 H)。
この物質を、中間体VIから、中間体XI、工程1に準ずる方法に従い製造した:LCMS(m/z): 378.0 (MH+), tR = 1.01 min; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.36 (s, 9 H), 2.61 (s, 3 H), 5.68 (s, 1 H), 6.62 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.24 - 7.42 (m, 2 H), 8.19 (br. s., 1H), 8.34 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 8.49 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1 H)。
この物質を、N−(2−クロロ−3−(2−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)アセチル)フェニル)ピバルアミドから、中間体XI、工程2に準ずる方法に従い製造した:
LCMS(m/z): 457.9 (MH+), tR = 1.02-1.12 min; 互変異性混合物として1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.37 (s, 18 H), 2.54 (s, 3 H), 2.64 (s, 3 H), 6.06 (s, 1 H), 7.12 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.24 - 7.44 (m, 4 H), 8.14 (br. s., 2 H), 8.48 - 8.56 (m, 2 H), 8.57 - 8.65 (m, 1 H)。
この物質を、中間体VIIから、出発物質XI、工程1に準ずる方法に従い製造した:LCMS(m/z): 412 (MH+), tR = 1.23 min。
この物質を、N−(2,5−ジクロロ−3−(2−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)アセチル)フェニル)ピバルアミドから、出発物質XI、工程2に準ずる方法に従い製造した:
LCMS(m/z): 492 (MH+), tR = 1.16-1.28 min。
この物質を、中間体IXから、中間体XI、工程1に準ずる方法に従い製造した:LCMS(m/z): 434 (MH+), tR = 1.14 min。
この物質を、N−(2,5−ジクロロ−3−(2−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)アセチル)フェニル)プロパン−1−スルホンアミドから、出発物質XI、工程2に準ずる方法に従い製造した;LCMS(m/z): 514 (MH+), tR = 1.09-1.20 min。
この物質を、中間体VIIIから、中間体XI、工程1に準ずる方法に従い製造した:LCMS(m/z): 406 (MH+), tR = 1.03 min。
この物質を、N−(2,5−ジクロロ−3−(2−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)アセチル)フェニル)メタンスルホンアミドから、中間体XI、工程2に準ずる方法に従い製造した;
LCMS(m/z): 486 (MH+), tR = 0.98-1.09 min。
N−(3−(2−ブロモ−2−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)アセチル)−2−クロロ−5−フルオロフェニル)−ピバルアミド(XI、489mg、1.03mmol)のDMA(4.7mL)溶液に、Ar下、rtで2,2−ジメチルプロパンチオアミド(131mg、1.12mmol)を添加した。反応混合物をrtで1時間撹拌し、80℃に加熱し、3時間維持した。LCMSにより反応が完了したと判断された。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで2回抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルに吸着させ、EtOAc:ヘプタン(0〜15%)溶出勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、N−(3−(2−tert−ブチル−5−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−2−クロロ−5−フルオロフェニル)ピバルアミド(175mg、0.36mmol、38%)を白色泡状物として得た:LCMS(m/z): 493.1 (MH+), tR = 1.42 min。
N−(3−(2−tert−ブチル−5−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−2−クロロ−5−フルオロフェニル)ピバルアミド(175mg、0.355mmol)のEtOH(3.6mL)溶液を6.0M HCl水溶液(1.8mL、10.7mmol)で処理した。反応混合物を油浴で80℃で18時間加熱し、rtに冷却し、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液でpH8に中和した。相を分離し、水層をEtOAcで2回抽出した。有機部分を合わせ、水、塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルに吸着させ、EtOAc:ヘプタン(0〜50%)溶出勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、3−(2−tert−ブチル−5−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−2−クロロ−5−フルオロアニリン(104mg、0.25mmol、71%収率)を白色泡状物として得た:LCMS(m/z): 409.1 (MH+), tR = 1.17 min。
この物質を、中間体XIIから、中間体XXI、工程1の方法に従い製造した:LCMS(m/z): 493.0 (MH+), tR = 1.39 min; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.35 (s, 9 H) 1.38 (s, 9 H) 2.57 - 2.66 (m, 3 H) 7.52 - 7.59 (m, 1 H) 7.66 - 7.74 (m, 1 H) 8.33 - 8.40 (m, 1H) 8.48 - 8.57 (m, 1 H)。
表題化物を、N−(3−(2−tert−ブチル−5−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−5−クロロ−2−フルオロフェニル)−ピバルアミドから、中間体XX、工程2の方法に従い製造した:LCMS(m/z): 409.0 (MH+), tR = 1.26 min。
所望の物質を、出発物質XIVから、出発物質XXI、工程1に使用した方法に従い製造した:LCMS(m/z): 393.0 (MH+), tR = 1.13 min; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.51 (s, 9 H), 7.01 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.33 - 7.52 (m, 1 H), 7.78 - 7.97 (m, 1 H), 8.03 - 8.24 (m, 1 H), 8.48 (d, J = 5.1 Hz, 1 H)。
2−tert−ブチル−5−(2−クロロピリミジン−4−イル)−4−(2−フルオロ−3−ニトロフェニル)チアゾール(34mg、0.087mmol)をHOAc(3mL)に溶解し、鉄(48mg、0.87mmol)を添加した。反応混合物をrtで24時間撹拌した。LCMSは、少量の出発物質がまだ存在することを示した。反応混合物をEtOAcで希釈し、濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を飽和NaHCO3水溶液およびEtOAcに分配し、層を分離した。水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を水、塩水で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。粗製の物質をシリカゲルに吸着させ、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(2:1〜1:1 ヘプタン−EtOAc)で精製して、表題中間体(5.9mg、0.016mmol)を得た:LCMS(m/z): 363.0 (MH+), tR = 1.03 min。
表題中間体を、3−(2−tert−ブチル−5−(2−クロロピリミジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−2−フルオロアニリンから、の製造に使用したスルホニル化法に従い出発物質IV、工程3、溶媒としてピリジンを使用して製造した:LCMS(m/z): 441.1(MH+), tR = 1.04 min。
LCMS(m/z): 469.0 (MH+), tR = 1.11 min。
LCMS(m/z): 531 (MH+), tR = 1.30 min。
LCMS(m/z): 503/505 (MH+), tR = 1.22 min。
N−(3−(2−ブロモ−2−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)アセチル)−2−クロロ−5−フルオロフェニル)ピバルアミド(中間体XI、489mg、1.03mmol)のEtOH(5.1mL)溶液に、rtでチオウレア(392mg、5.15mmol)を添加した。反応混合物を15分間、rtで撹拌し、油浴で75℃に加熱し、30分間維持した。LCMSは完全な変換を示し、反応物をrtに冷却した。反応物を水で希釈し、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルに吸着させ、ヘプタン−EtOAc(20〜100%)溶出勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、N−(3−(2−アミノ−5−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−2−クロロ−5−フルオロフェニル)ピバルアミド(311mg、0.68mmol、66%収率)を薄黄色固体として得た:LCMS(m/z): 452.2 (MH+), tR = 0.88 min。
臭化銅(II)(154mg、0.69mmol)のACN(7mL)を含むオーブン乾燥丸底フラスコに、窒素下、0℃(氷塩水浴)で、亜硝酸tert−ブチル(123μL、1.03mmol)を10分間かけて添加した。この冷反応混合物にN−(3−(2−アミノ−5−(2−(メチルチオ)−ピリミジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−2−クロロ−5−フルオロフェニル)ピバルアミド(311mg、0.69mmol)のACN(6.9mL)懸濁液を10分間かけて添加した。反応混合物を65℃で2時間加熱した。一定量のLCMS完全な変換を示した。反応混合物を濃縮し、EtOAcおよび水で希釈した。相を分配し、水相をEtOAcで抽出した。有機相を合わせ、水、塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、N−(3−(2−ブロモ−5−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−2−クロロ−5−フルオロフェニル)ピバルアミド(320mg、0.59mmol、86%収率)を褐色泡状物として得た:LCMS(m/z): 517.1 (MH+), tR = 1.29 min。
N−(3−(2−ブロモ−5−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−2−クロロ−5−フルオロフェニル)ピバルアミド(320mg、0.620mmol)、シクロプロピルボロン酸ピナコールエステル(417mg、2.48mmol)、リン酸カリウム(395mg、1.86mmol)のトルエン(5.2mL)および水(1.0mL)中の混合物を窒素で通気した。Pd(OAc)2(28mg、0.124mmol)およびトリシクロヘキシルホスフィン(70mg、0.25mmol)を添加し、反応混合物を反応管に密閉し、油浴で100℃で18時間加熱した。LCMSは10〜20%変換を示した。さらにシクロプロピルボロン酸(213mg、2.48mmol)を入れ、反応物をさらに18時間、100℃に維持した。一定量のLCMSは90%変換を示した。反応混合物をrtに冷却し、水で希釈し、EtOAcで2回抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルに吸着させ、ヘプタン−EtOAc(1〜50%)溶出勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、N−(2−クロロ−3−(2−シクロプロピル−5−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−5−フルオロフェニル)ピバルアミド(107mg、0.22mmol、36%収率)を明褐色油状物として得た:LCMS(m/z): 477.2 (MH+), tR = 1.24 min。
N−(2−クロロ−3−(2−シクロプロピル−5−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−5−フルオロフェニル)ピバルアミド(107mg、0.224mmol)のエタノール(2.2mL)溶液を硫酸水溶液(50%v/v、1.2mL)で処理した。得られた反応混合物を油浴で90℃で8時間加熱した。一定量のLCMSは95%変換を示した。反応混合物をrtに冷却し、EtOAcおよび飽和NaHCO3水溶液(pH7に塩基性化)の二相溶液に注意深く添加した。相を分離し、水層をEtOAcで抽出した。有機部分を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、2−クロロ−3−(2−シクロプロピル−5−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−5−フルオロアニリン(86mg、0.22mmol、98%収率)を橙色泡状物として得た:LCMS(m/z): 393.1 (MH+), tR = 1.08 min。
N−(3−(2−ブロモ−2−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)アセチル)−5−クロロ−2−フルオロフェニル)ピバルアミド(XII、467mg、0.98mmol)およびチオウレア(374mg、4.91mmol)のEtOH中の混合物を90℃で45分間加熱し、rtに冷却した。反応混合物をEtOAc(50ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(25ml)、塩水(25ml)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。得られた残渣をEtOAc−ヘプタン(0〜50%)溶出勾配で溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物(484mg)を黄色固体として得た:LCMS(m/z): 452.2 (MH+), tR = 0.89 min。
臭化銅(II)(201mg、0.90mmol)のACN(10mL)溶液に、0℃で、亜硝酸t−ブチル(139mg、1.35mmol)を添加した。この反応混合物にN−(3−(2−アミノ−5−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−5−クロロ−2−フルオロフェニル)ピバルアミド(480mg、0.90mmol)のACN(15mL)中のスラリーを10分間かけて添加した。反応物を65℃で2時間加熱し、LCMSは一部のみの変化を示した。さらにACN(25ml)および亜硝酸t−ブチル(139mg、1.35mmol)を連続的に添加し、反応混合物を65℃でさらに2.5時間撹拌した。反応混合物をrtに冷却し、濃縮し、得られた残渣をEtOAc−ヘプタン(0〜30%)で溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。所望の生成物(405mg、87%収率)を明黄色固体として得た:LCMS(m/z): 517.0 (MH+), tR = 1.28 min。
N−(3−(2−ブロモ−5−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−5−クロロ−2−フルオロフェニル)ピバルアミド(400mg、0.78mmol)、シクロプロピルボロン酸(200mg、2.33mmol)およびリン酸カリウム(988mg、4.65mmol)のトルエン(5mL)および水(0.50mL)中の混合物をArで通気した。Pd(OAc)2(34.8mg、0.155mmol)およびトリシクロヘキシルホスフィン(87mg、0.31mmol)を添加し、Arで通気した。反応物を100℃で一夜加熱した。反応混合物をrtに冷却し、EtOAcおよび水に分配し、層を分離した。有機部分を水、塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をヘプタン−EtOAc(0〜30%)で溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物(143mg、39%収率)を灰白色固体として得た:LCMS(m/z): 477.1 (MH+), tR = 1.24 min。
N−(5−クロロ−3−(2−シクロプロピル−5−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−2−フルオロフェニル)ピバルアミド(143mg、0.300mmol)のEtOH(9ml)溶液をH2SO4水溶液(50%v/v、3ml)で処理し、反応混合物を8時間加熱還流した。反応混合物をrtに冷却し、濃縮し、得られた残渣を氷水(30ml)に溶解し、固体NaHCO3(6g)で中和し、EtOAc(2×30ml)で抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水で洗浄し(30ml)、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、粗製の5−クロロ−3−(2−シクロプロピル−5−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−2−フルオロアニリンを黄色残渣として得て、それをさらに精製せずに使用した:LCMS(m/z): 393.2 (MH+), tR = 1.10 min; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.10 - 1.20 (m, 2 H), 1.20 - 1.24 (m, 2 H), 2.30 - 2.43 (m, 1 H), 2.52 (s, 3 H), 3.90 (s, 2 H) 6.71 (d, J = 5.1 Hz, 1 H) 6.79 - 6.89 (m, 2 H) 8.31 (d, J = 5.5 Hz, 1 H)。
表題中間体を、中間体XIIIから、中間体XXIX、工程1の方法に従い製造した:LCMS(m/z): 440.1 (MH+), 481.1 (M+ACN), tR = 0.72 min; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.99 (t, J=7.6 Hz, 3 H), 1.86 (m, 2 H), 2.46 (s, 3 H), 3.02 (m, 2 H), 5.68 (s, 2 H), 6.38 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 7.8 Hz,1 H) 7.22 - 7.29 (m, 1 H, 一部溶媒シグナルにより遮蔽), 7.42 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.15 (d, J = 5.5 Hz, 1 H) 8.51 (br. s., 1 H)。
表題中間体を、中間体XIIIから、中間体XXIX、工程2の方法に従い製造した:LCMS(m/z): 503.1 (MH+), tR = 1.11 min。
表題中間体を、中間体XIIIから、中間体XXIX、工程3の方法に従い製造した:LCMS(m/z): 465.2 (MH+), tR = 1.05 min。
N−(3−(2−シクロプロピル−5−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−2−フルオロフェニル)プロパン−1−スルホンアミド(306mg、0.66mmol)のDCM(15ml)溶液に、rtで70%mCPBA(325mg、1.32mmol)を添加し、反応物をrtで一夜撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応停止させ、相を分離した。水相をpH5に酸性化し、DCMで抽出した。合わせた有機部分を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、N−(3−(2−シクロプロピル−5−(2−(メチルスルホニル)ピリミジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−2−フルオロフェニル)プロパン−1−スルホンアミド(298mg、0.600mmol)を得て、それをさらに精製せずに使用した:LCMS(m/z): 497.2. (MH+), tR = 0.85 min。
表題中間体を、中間体XVIIから、中間体XXIX、工程1の方法に従い製造した:LCMS(m/z): 434.2 (MH+), tR = 0.78 min; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.35 (s, 9 H), 2.51 (s, 3 H), 5.28 (s, 2 H), 6.28 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.12 - 7.16 (m, 1 H), 7.39 (t, J = 8.0 Hz, 1 H) 8.14 (d, J = 5.48 Hz, 2 H) 8.58 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1 H)。
表題中間体を、上記物質から、中間体XXIX、工程2の方法に従い製造した:LCMS(m/z): 499.1 (MH+), tR = 1.23 min; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.36 (s, 9 H), 2.55 (s, 3 H), 6.42 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.15 (dd, J = 7.4, 1.6 Hz, 1 H), 7.41 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 8.30 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 8.61 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1 H)。
表題中間体を、上記物質から、中間体XXIX、工程3の方法に従い製造した:LCMS(m/z): 459.1 (MH+), tR = 1.10 min; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.13 - 1.31 (m, 4 H), 1.35 (s, 9 H), 2.30 - 2.45 (m, 1 H), 2.52 (s, 3 H) 6.41 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.13 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.39 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.14 (s, 1 H) 8.23 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 8.57 (d, J = 8.2 Hz, 1 H)。
表題中間体を、上記物質から、中間体XXIX、工程4の方法に従い製造した:LCMS(m/z): 375.1 (MH+), tR = 0.61 min; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.13 - 1.30 (m, 4 H), 2.38 - 2.49 (m, 1 H), 2.55 (s, 3 H), 2.62 - 2.93 (m, 2 H), 6.48 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.74 - 6.83 (m, 1 H), 6.90 (d, J = 6.7 Hz, 1 H), 7.18 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.24 (d, J = 5.5 Hz, 1 H)。
表題中間体を、2−クロロ−3−(2−シクロプロピル−5−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)チアゾール−4−イル)アニリンから、中間体IV、工程4に準ずる方法で、塩化1−プロパンスルホニルを使用して製造した:LCMS(m/z): 481.2 (MH+), tR = 1.07 min。
表題中間体を、N−(2−クロロ−3−(2−シクロプロピル−5−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)プロパン−1−スルホンアミドから、中間体XXXI、工程4に準ずる方法で製造した:LCMS(m/z): 513.2 (MH+), tR = 0.87 min。
表題中間体を、2−クロロ−3−(2−シクロプロピル−5−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)チアゾール−4−イル)アニリン(中間体XXXI、工程4)から、中間体IV、工程4に準ずる方法で、塩化メタンスルホニルを使用して製造した:LCMS(m/z): 403.1 (MH+), tR = 1.19 min; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.14 - 1.24 (m, 7 H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 4 H), 2.32 - 2.42 (m, 1 H), 2.54 (s, 3 H), 3.19 - 3.32 (m, 2 H), 4.37 (t, J = 4. 9 Hz, 1 H), 6.45 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 6.69 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 1 H), 6.75 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1 H), 7.23 (t, J = 7.6 Hz, 1 H) 8.19 (d, J = 5.5 Hz, 1 H)。
表題中間体を、上記物質から、中間体XXXI、工程4の方法に従い製造した:LCMS(m/z): 485.2 (MH+), tR = 0.74 min; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.14 - 1.35 (m, 4 H) 2.32 - 2.47 (m, 1 H) 3.10 (s, 3 H) 3.25 (s, 3 H) 6.94 (d, J=5.48 Hz, 1 H) 6.97 (s, 1 H) 7.22 - 7.30 (m, 1 H) 7.46 (t, J=8.02 Hz, 1 H) 7.83 (dd, J=8.22, 1.17 Hz, 1 H) 8.63 (d, J=5.48 Hz, 1 H)。
表題中間体を、N−(3−(2−ブロモ−2−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)アセチル)−2,5−ジクロロフェニル)プロパン−1−スルホンアミド(中間体XIX)から、中間体XXIX、工程1の方法を使用して製造した:LCMS(m/z): 468 (MH+), tR = 0.92 min。
表題中間体を、上記N−(3−(2−アミノ−5−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−2,5−ジクロロフェニル)ピバルアミドから、中間体XXIX、工程2の方法を使用して製造した:LCMS(m/z): 533/535 (MH+), tR = 1.34 min。
表題中間体を、上記N−(3−(2−ブロモ−5−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−2,5−ジクロロフェニル)ピバルアミドから、中間体XXIX、工程3の方法を使用して製造した:LCMS(m/z): 493 (MH+), tR = 1.28 min。
表題中間体を、上記N−(2,5−ジクロロ−3−(2−シクロプロピル−5−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)ピバルアミドから、中間体XXIX、工程4の方法を使用して製造した:LCMS(m/z): 409 (MH+), tR = 1.13 min。
表題中間体を、上記2,5−ジクロロ−3−(2−シクロプロピル−5−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)チアゾール−4−イル)アニリン中間体IV、工程3に準ずる方法で、塩化1−プロパンスルホニルを使用して製造した:LCMS(m/z): 515 (MH+), tR = 1.17 min。
表題中間体を、上記N−(2,5−ジクロロ−3−(2−シクロプロピル−5−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)プロパン−1−スルホンアミドから、中間体XXXI、工程4に準ずる方法で製造した:LCMS(m/z): 547 (MH+), tR = 0.96 min。
N−(3−(2−ブロモ−2−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)アセチル)−2−クロロ−5−フルオロフェニル)ピバルアミド(XI、400mg、0.84mmol)の1,3−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2(1H)−ピリミジノン(DMPU、840μL)溶液に、rtでシクロプロパンカルボキサミド(1.43g、16.9mmol)を添加した。反応混合物を予熱した135℃油浴に40分間入れ、rtに冷却し、EtOAcおよび水に分配した。水相をEtOAcで抽出し、有機層を合わせた。得られた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルに吸着させ、ヘプタン−EtOAc(0〜60%)溶出勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、N−(2−クロロ−3−(2−シクロプロピル−5−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)オキサゾール−4−イル)−5−フルオロフェニル)ピバルアミド(170mg、0.365mmol、43%収率)を得た:LCMS(m/z): 461.2 (MH+), tR = 1.17 min。
N−(2−クロロ−3−(2−シクロプロピル−5−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)オキサゾール−4−イル)−5−フルオロフェニル)ピバルアミド(254mg、0.55mmol)のエタノール(5.6mL)溶液を硫酸水溶液(50%v/v、2.9mL)で処理した。得られた反応混合物を油浴で90℃で7時間加熱した。反応混合物をrtに冷却し、EtOAcおよび飽和NaHCO3水溶液(pH7に塩基性化)の二相溶液に注意深く添加した。相を分離し、水層をEtOAcで抽出した。有機物を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、2−クロロ−3−(2−シクロプロピル−5−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)オキサゾール−4−イル)−5−フルオロアニリン(191mg、0.46mmol、83%収率)を橙色泡状物として得て、それは5〜10%N−(2−クロロ−3−(2−シクロプロピル−5−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)オキサゾール−4−イル)−5−フルオロフェニル)ピバルアミドを含んだ:LCMS(m/z): 377.1 (MH+), tR = 0.95 min。
N−(3−(2−ブロモ−2−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)アセチル)−5−クロロ−2−フルオロフェニル)−ピバルアミド(XII、771mg、1.62mmol)、シクロプロパンカルボキサミド(2.763mg、32.5mmol)およびDMPU(1.6mL)の混合物を、予熱した油浴で135℃で70分間加熱した。反応物をrtに冷却し、水(30ml)およびEtOAc(30ml)に分配し、層を分離した。有機層を連続的に飽和NaHCO3水溶液(20ml)、水(30ml)、塩水(30ml)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。得られた残渣をEtOAc−ヘプタン(0〜25%)で溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、N−(5−クロロ−3−(2−シクロプロピル−5−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)オキサゾール−4−イル)−2−フルオロフェニル)ピバルアミド(773mg)を泡状物として得た:
LCMS(m/z): 461.2 (MH+), tR = 1.14 min。
N−(5−クロロ−3−(2−シクロプロピル−5−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)オキサゾール−4−イル)−2−フルオロフェニル)ピバルアミド(748mg)およびH2SO4(50%v/v、6ml)のEtOH(18mL)溶液を一夜還流し、rtに冷却し、濃縮した。得られた残渣を氷水(30mL)で希釈し、過剰の固体NaHCO3で中和し、EtOAc(2×30mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水(30mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。得られた粗製の物質をEtOAc−ヘプタン(0〜100%)で溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、5−クロロ−3−(2−シクロプロピル−5−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)オキサゾール−4−イル)−2−フルオロアニリン(153mg、2工程で20%)を黄色固体として得た:LCMS(m/z): 377.1 (MH+), tR = 0.98 min。
表題中間体を、N−(3−(2−ブロモ−2−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)アセチル)−2−フルオロフェニル)プロパン−1−スルホンアミド(中間体XIII)から、中間体XXXV、工程1の方法を使用して製造した:LCMS(m/z): 449.2 (MH+), tR = 0.95 min; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.15 - 1.32 (m, 4 H), 1.87 (m, 2 H), 2.11 (s, 3 H), 2.17 - 2.26 (m, 1 H), 3.09 (m, 2 H), 6.54 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.18 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.23 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.34 - 7.41 (m, 1 H), 7.68 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 8.52 (d, J = 5.1, Hz, 1 H)。
表題中間体を、N−(3−(2−シクロプロピル−5−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)オキサゾール−4−イル)−2−フルオロフェニル)プロパン−1−スルホンアミドから、中間体XXXI、工程4の方法を使用して製造して、スルホキシドと所望のスルホンの混合物を得た:LCMS(m/z): 465.2 (スルホキシドMH+), tR = 0.72 min; LCMS(m/z): 481.2 (スルホンMH+), tR = 0.80 min。
表題中間体を、N−(3−(2−ブロモ−2−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)アセチル)−2−クロロフェニル)ピバルアミド(中間体XVII)から、中間体XXXV、工程1の方法に従い製造した:LCMS(m/z): 443.3 (MH+), tR = 1.07 min; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.16 - 1.23 (m, 2 H) 1.24 - 1.31 (m, 2 H) 1.35 (s, 9 H) 1.94 (s, 3 H) 2.17 - 2.25 (m, 1 H) 7.10 (d, J=5.09 Hz, 1 H) 7.16 - 7.20 (m, 1 H) 7.34 (t, J=8.02 Hz, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 8.45 (d, J=5.09 Hz, 1 H) 8.50 (dd, J=8.22, 1.57 Hz, 1 H)。
表題中間体を、上記物質から、中間体XXXV、工程2の方法に従い製造した:LCMS(m/z): 359.1 (MH+), tR = 0.89 min; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.13 - 1.22 (m, 2 H) 1.23 - 1.30 (m, 3 H) 2.05 (s, 3 H) 2.14 - 2.26 (m, 1 H) 4.14 (s, 2 H) 6.73 - 6.88 (m, 2 H) 7.06 (d, J=5.09 Hz, 1 H) 7.12 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 8.42 (d, J=5.09 Hz, 1 H)。
表題中間体を、上記物質から、中間体IV、工程3の方法に従い、塩化1−プロパンスルホニルを使用して製造した:LCMS(m/z): 465.1 (MH+), tR = 0.97 min; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.04 (t, J = 7.4 Hz, 3 H) 1.14 - 1.32 (m, 4 H) 1.80 - 1.92 (m, 2 H) 1.95 (s, 3 H) 2.14 - 2.26 (m, 1 H) 3.04 - 3.16 (m, 2 H) 7.13 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 7.22 - 7.28 (m, 1 H) 7.36 (t, J = 7.8 Hz, 1 H) 7.76 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1 H) 8.48 (d, J = 5.1 Hz, 1H)。
表題中間体を、上記N−(2−クロロ−3−(2−シクロプロピル−5−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)オキサゾール−4−イル)フェニル)プロパン−1−スルホンアミドから、中間体XXXI、工程4の方法を使用して製造した:LCMS(m/z): 497.1 (MH+), tR = 0.81 min。
本化合物を、N−(3−(2−ブロモ−2−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)アセチル)−2,5−ジクロロフェニル)ピバルアミド(中間体XVII)から、中間体XXXV、工程1の方法に従い製造した:LCMS(m/z): 477 (MH+), tR = 1.20 min。
本化合物を、上記N−(2,5−ジクロロ−3−(2−シクロプロピル−5−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)オキサゾール−4−イル)フェニル)ピバルアミドから、中間体XXXV、工程2の方法に従い製造した:LCMS(m/z): 393 (MH+), tR = 1.02 min。
本化合物を、2,5−ジクロロ−3−(2−シクロプロピル−5−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)オキサゾール−4−イル)アニリンから、中間体IV、工程4に準ずる方法で、塩化1−プロパンスルホニルを使用して製造した:LCMS(m/z): 499 (MH+), tR = 1.07 min。
本化合物を、上記N−(2,5−ジクロロ−3−(2−シクロプロピル−5−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)オキサゾール−4−イル)フェニル)プロパン−1−スルホンアミドから、中間体XXXI、工程4の方法を使用して製造した:LCMS(m/z): 531 (MH+), tR = 0.89 min。
1−(4−(2−tert−ブチル−4−(2−クロロ−5−フルオロ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−イルカルバミン酸(S)−メチルの製造
LCMS(m/z): 571.1 (MH+), tR = 0.86 min。
N−(3−(2−tert−ブチル−5−(ピリミジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−2−クロロ−5−フルオロフェニル)プロパン−1−スルホンアミドの製造
1−(4−(4−(2−クロロ−5−フルオロ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)−2−シクロプロピルチアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−イルカルバミン酸(S)−メチルの製造:
1−(4−(4−(5−クロロ−2−フルオロ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)−2−シクロプロピルチアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−イルカルバミン酸(S)−メチルの製造
LCMS(m/z): 555.1 (MH+), tR = 0.80 min; 1H NMR (300 MHz, 酢酸-d4) δ ppm 1.17 (d, J = 6.5 Hz, 3 H), 1.20 - 1.28 (m, 2 H), 1.28 - 1.46 (m, 2 H), 2.47 - 2.65 (m, 1 H), 3.11 (s, 3 H), 3.19 - 3.37 (m, 1 H), 3.60 (s, 3 H), 3.64 - 3.76 (m, 1 H), 3.95 (br. s., 1 H), 6.60 - 6.78 (m, 1 H), 7.41 - 7.53 (m, 1 H), 7.68 - 7.80 (m, 1 H), 8.26 - 8.36 (m, 1 H)。
1−(4−(4−(5−クロロ−2−フルオロ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)−2−シクロプロピルオキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−イルカルバミン酸(S)−メチルの製造
LCMS(m/z): 539.1 (MH+), tR = 0.72 min; 1H NMR (300 MHz, 酢酸-d4) δ ppm 0.83 - 1.10 (m, 3 H), 1.22 - 1.41 (m, 4 H), 2.30 - 2.48 (m, 1 H), 2.92 - 3.08 (m, 1 H), 3.13 (s, 3 H) 3.17 - 3.33 (m, 1 H), 3.58 (s, 3 H), 3.64 - 3.79 (m, 1 H), 7.02 - 7.25 (m, 1 H), 7.45 - 7.57 (m, 1 H), 7.67 - 7.82 (m, 1 H), 8.42 - 8.55 (m, 1 H)。
N−(3−(2−シクロプロピル−5−(2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾール−4−イル)−2−フルオロフェニル)プロパン−1−スルホンアミドの製造
LCMS(m/z): 432.2 (MH+), tR = 0.68 min; 1H NMR (300 MHz, 酢酸-d4) δ ppm 1.00 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 1.23 - 1.41 (m, 4 H), 1.75 - 1.93 (m, 2 H), 2.32 - 2.50 (m, 1 H), 2.62 (br. s., 3 H), 3.06 - 3.25 (m, 2 H), 7.07 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 7.29 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.45 (t, J = 6.30 Hz, 1 H), 7.70 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 8.41 (d, J = 6.5 Hz, 1 H)。
1−(4−(2−tert−ブチル−4−(2−クロロ−3−(プロピルスルホンアミド)フェニル)チアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−イルカルバミン酸(S)−メチルの製造
LCMS(m/z): 581.2 (MH+), tR = 0.91 min; 1H NMR (400 MHz, 酢酸-d4) δ ppm 1.00 (t, J=7.24 Hz, 3 H), 1.19 (d, J=6.26 Hz, 3 H), 1.53 (s, 9 H), 1.77 - 1.93 (m, 2 H), 3.06 - 3.40 (m, 3 H), 3.46 - 3.76 (m, 4 H), 4.00 (br. s., 1 H), 6.41 (br. s., 1 H), 7.38 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.49 (t, J=7.83 Hz, 1 H), 7.85 (d, J=8.22 Hz, 1 H), 8.19 (d, J=6.26 Hz, 1 H)。
本発明の化合物の有用性は、次のアッセイの1個以上で観察されるデータにより支持される。
Raf/Mek増幅発光近接均質アッセイ(Alpha Screen)
緩衝液
アッセイ緩衝液:50mM Tris、pH7.5、15mM MgCl2、0.01%ウシ 血清アルブミン(BSA)、1mM ジチオスレイトール(DTT)
停止緩衝液:60mM エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、0.01%Tween(登録商標)20
ビーズ緩衝液:50mM Tris、pH7.5、0.01%Tween(登録商標)20
b−Raf(V600E)、活性
ビオチニル化Mek、キナーゼ死滅
Alpha Screen検出キット(PerkinElmerTM, #6760617Rから入手可能)
抗ホスホ−MEK1/2(Cell Signaling Technology, Inc. #9121から入手可能)
384ウェルアッセイプレート(White Greiner(登録商標)プレート、#781207)
b−Raf(V600E) 約4pM
c−Raf 約4nM
ビオチニル化Mek、キナーゼ死滅 約10nM
ATP 10μM
化合物とのプレインキュベーション時間60分間、室温
反応時間1時間または3時間、室温
Rafおよびキナーゼ死滅ビオチニル化Mekを、アッセイ緩衝液(50mM Tris、pH7.5、15mM MgCl2、0.01%BSAおよび1mM DTT)中、最終濃度の2倍で合わせ、100%DMSOで希釈した0.5μlの40倍rafキナーゼ阻害剤試験化合物を含むアッセイプレート(Greiner白色384ウェルアッセイプレート#781207)に10μl/ウェルで分配した。プレートを、60分間、室温でインキュベートした。
Claims (36)
- 式(I):
XはOまたはSであり;
R1はC1−6−アルキル、C3−8分枝アルキル、C3−8シクロアルキル、場合により置換されていてよいヘテロアリール、場合により置換されていてよいヘテロシクリルおよび場合により置換されていてよいアリールから選択され;
R2はR11で置換されているヘテロアリールであり;
R3はR12、R13およびR15で置換されているフェニルから選択され;
R11はHおよび場合により置換されていてよいアミノから選択され;
R12はハロゲンおよびHであり;
R13はNHSO2アルキルおよびNHSO2アリールから選択され;
R15はハロゲン、HおよびC1−6アルキルから選択される。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 式(I):
XはOまたはSであり;
R1はC3−6分枝アルキル、C3−6シクロアルキルおよび場合により置換されていてよいフェニルから選択され;
R2はR11で置換されているヘテロアリールであり;
R3はR12、R13およびR15で置換されているフェニルから選択され;
R11はH、アミノおよびNH−CH2−CH(CH3)NH−C(O)−OCH3から選択され;
R12はハロゲンであり;
R13はNHSO2C1−6アルキルおよびNHSO2−場合により置換されていてよいフェニルから選択され;
R15はハロゲン、HおよびC1−6アルキルから選択される。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 式(I):
XはOまたはSであり;
R1はC3−6分枝アルキル、C3−6シクロアルキルおよび場合により置換されていてよいフェニルから選択され;
R2はR11で置換されているヘテロアリールであり;
R3はR12、R13およびR15で置換されているフェニルから選択され;
R11はH、NH(CH2)1−2−CNおよびアミノから選択され;
R12はハロゲンであり;
R13はNHSO2C1−6アルキルであり;
R15はハロゲン、HおよびC1−6アルキルから選択される。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 式(I):
XはOまたはSであり;
R1はC3−6分枝アルキル、C3−6シクロアルキルおよび場合により置換されていてよいフェニルから選択され;
R2はR11で置換されているヘテロアリールであり;
R3はR12、R13およびR15で置換されているフェニルから選択され;
R11はNH(CH2)1−2−CNまたはNH−CH2−CH(CH3)NH−C(O)−OCH3であり;
R12はハロゲンであり;
R13がNHSO2−置換フェニルであり;
R15はハロゲン、HおよびC1−6アルキルから選択される。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - XがOまたはSであり;
R1がt−ブチル、シクロ−プロピルおよび置換フェニルから選択され;
R2がR11で置換されているピリミジニルであり;
R3がR12、R13およびR15で置換されているフェニルから選択され;
R11がNH2であり;
R12がClまたはFであり;
R13がNHSO2−C1−3アルキルであり;
R15がF、Br、CH3、HおよびClから選択される、
請求項3に記載の化合物。 - XがOである、請求項5に記載の化合物。
- XがSである、請求項5に記載の化合物。
- R1がシクロプロピルであり;
R15がClまたはFである、
請求項6または7に記載の化合物。 - XがOまたはSであり;
R1がt−ブチル、シクロ−プロピルおよび置換フェニルから選択され;
R2がR11で置換されているピリミジニルであり;
R3がR12、R13およびR15で置換されているフェニルから選択され;
R11がNH(CH2)1−2−CNまたはNH−CH2−CH(CH3)NH−C(O)−OCH3であり;
R12がClまたはFであり;
R13がNHSO2−置換フェニルであり;and
R15がF、Br、CH3、HおよびClから選択される、
請求項4に記載の化合物。 - 次のものから成る群から選択される、請求項1に記載の化合物:
N−(3−(5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−シクロプロピルチアゾール−4−イル)−5−クロロ−2−フルオロフェニル)プロパン−1−スルホンアミド;1−(4−(4−(5−クロロ−2−フルオロ−3−(プロピルスルホンアミド)フェニル)−2−シクロプロピルチアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−イルカルバミン酸(S)−メチル;N−(2,5−ジクロロ−3−(2−シクロプロピル−5−(2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル)チアゾール−4−イル)フェニル)プロパン−1−スルホンアミド;
N−(3−(5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−シクロプロピルチアゾール−4−イル)−2,5−ジクロロフェニル)プロパン−1−スルホンアミド;
1−(4−(4−(2−クロロ−5−フルオロ−3−(プロピルスルホンアミド)フェニル)−2−シクロプロピルチアゾール−5−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−イルカルバミン酸(S)−メチル;
N−(2−クロロ−3−(2−シクロプロピル−5−(2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル)チアゾール−4−イル)−5−フルオロフェニル)プロパン−1−スルホンアミド;N−(3−(5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−シクロプロピルオキサゾール−4−イル)−5−クロロ−2−フルオロフェニル)プロパン−1−スルホンアミド;および
N−(3−(5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−シクロプロピルオキサゾール−4−イル)−2,5−ジクロロフェニル)プロパン−1−スルホンアミド。
またはその薬学的に許容される塩。 - 請求項1、2、3、8または10のいずれかに記載の化合物および希釈剤、担体または添加物を含む、医薬組成物。
- さらに抗癌化合物、鎮痛剤、制吐剤、抗鬱剤および抗炎症剤から成る群から選択される付加的治療剤を含む、請求項11に記載の医薬組成物。
- 癌の処置のための、請求項1、2、3、8または10のいずれかに記載の化合物。
- 該癌が肺癌、膵臓癌、膀胱癌、結腸癌、骨髄障害、前立腺癌、甲状腺癌、黒色腫および腺腫から成る群から選択される、請求項13に記載の化合物。
- 癌の処置方法であって、かかる処置を必要とする対象に、薬学的に有効量の請求項1、2、3、8または10のいずれかに記載の化合物または請求項11または12に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
- 該癌が肺癌、膵臓癌、膀胱癌、結腸癌、骨髄障害、黒色腫および腺腫から成る群から選択される、請求項15に記載の方法。
- 対象に付加的治療剤を投与することをさらに含む、請求項15または16に記載の方法。
- 付加的治療剤が抗癌剤、鎮痛剤、制吐剤、抗鬱剤または抗炎症剤を含む、請求項17に記載の方法。
- 付加的治療剤が異なるRafキナーゼ阻害剤またはMEK、mTOR、PI3K、CDK9、PAK、タンパク質キナーゼC、MAPキナーゼ、MAPKキナーゼまたはERKの阻害剤である、請求項18に記載の方法。
- 付加的治療剤を対象に本化合物と同時に投与する、請求項19に記載の化合物。
- Rafキナーゼが仲介する状態の処置方法であって、かかる処置を必要とする対象に、薬学的に有効量の請求項1、2、3、8または10のいずれかに記載の化合物または請求項11または12に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
- Rafキナーゼが変異体b−Rafキナーゼである、請求項21に記載の方法。
- 変異体b−Rafキナーゼがb−Raf(V600E)である、請求項22に記載の方法。
- 請求項1、2、4または9のいずれかに記載の化合物および希釈剤、担体または添加物を含む、医薬組成物。
- さらに抗癌化合物、鎮痛剤、制吐剤、抗鬱剤および抗炎症剤から成る群から選択される付加的治療剤を含む、請求項24に記載の医薬組成物。
- 癌の処置のための、請求項1、2、4、9または10のいずれかに記載の化合物。
- 癌が肺癌、膵臓癌、膀胱癌、結腸癌、骨髄障害、前立腺癌、甲状腺癌、黒色腫および腺腫から成る群から選択される、請求項26に記載の化合物。
- 癌の処置方法であって、かかる処置を必要とする対象に、薬学的に有効量の請求項1、2、4、9または10のいずれかに記載の化合物または請求項24または25に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
- 該癌が肺癌、膵臓癌、膀胱癌、結腸癌、骨髄障害、黒色腫および腺腫から成る群から選択される、請求項28に記載の方法。
- 対象に付加的治療剤を投与することをさらに含む、請求項28または29に記載の方法。
- 付加的治療剤が抗癌剤、鎮痛剤、制吐剤、抗鬱剤または抗炎症剤を含む、請求項30に記載の方法。
- 付加的治療剤が異なるRafキナーゼ阻害剤またはMEK、mTOR、PI3K、CDK9、PAK、タンパク質キナーゼC、MAPキナーゼ、MAPKキナーゼまたはERKの阻害剤である、請求項31に記載の方法。
- 付加的治療剤を本化合物と同時に投与する、請求項32に記載の方法。
- Rafキナーゼが仲介する状態の処置方法であって、薬学的に有効量の請求項1、2、4、9または10のいずれかに記載の化合物または請求項24または25に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
- Rafキナーゼが変異体b−Rafキナーゼである、請求項34に記載の方法。
- 変異体b−Rafキナーゼがb−Raf(V600E)である、請求項35に記載の方法。
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