WO2006115187A1 - 骨代謝性疾患の予防又は治療のための医薬 - Google Patents

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WO2006115187A1
WO2006115187A1 PCT/JP2006/308386 JP2006308386W WO2006115187A1 WO 2006115187 A1 WO2006115187 A1 WO 2006115187A1 JP 2006308386 W JP2006308386 W JP 2006308386W WO 2006115187 A1 WO2006115187 A1 WO 2006115187A1
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phenol
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tetrazol
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Ryuuichi Morishita
Hironori Nakagami
Hideo Shimizu
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Daiichi Sankyo Company, Limited
Osaka University
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    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to a medicament for the prevention or treatment of a bone metabolic disease comprising an angiotensin II receptor antagonist as an active ingredient.
  • osteoporosis In today's elderly society, bone metabolic diseases such as osteoporosis are increasing. The balance between bone resorption and bone formation is important in many bone metabolic diseases, and bone resorption by osteoclasts activates osteoblasts and promotes osteogenesis. Most are done through osteoblasts. This osteoblast and osteoclast signal transduction system has been the target of various drug developments for many years.
  • angiotensin II receptor antagonists for the purpose of preventing or treating osteoporosis have been known in the past, and are described, for example, in JP-A-8-3044.
  • an example using a specific angiotensin II receptor antagonist such as olmesartan medoxomil is known.
  • Patent Document 1 JP-A-8-3044
  • An object of the present invention is to provide a medicament useful for the prevention or treatment of bone metabolic diseases.
  • angiotensin ⁇ receptor antagonists such as olmesartan medoxomil are useful for the prevention or treatment of bone metabolic diseases such as osteoporosis. It has been found to have high effectiveness.
  • the present invention has been completed based on the above findings.
  • the present invention provides a medicament for the treatment or prevention of a bone metabolic disease, comprising a specific angiotensin II receptor antagonist as an active ingredient.
  • the bone metabolic disease is osteoporosis, rheumatoid arthritis, paget disease, bone metastasis of malignant tumor, osteoarthritis, osteomalacia, hyperparathyroidism, periodontal disease, alveolar pus
  • the above medicament is provided which is bone resorption of the ridge of the ridge after leakage or tooth extraction. The invention's effect
  • FIG. 1 shows the expression level (pM) of sRANKL in human osteoblasts.
  • Con group Additive-free group
  • Angll group A group supplemented with Angll
  • Angll + ARB group A group supplemented with Angll and Olmesartan
  • Ang ⁇ + ⁇ 2 group Angll and angiotensin type 2 receptor antagonist Group of PD (123319)
  • FIG. 2 shows TRAP activity (%) in 12-week-old female spontaneously hypertensive rats.
  • Untreated group Female spontaneously hypertensive rat group, ovariectomized group with powerful ovariectomy: Female spontaneously hypertensive rat group, ovariectomized + 8 weeks old Of olmesartan at 0.5 mg / kg / day using an osmotic pump after removal of the ovary of a female spontaneously hypertensive rat in the Angll + ARBl group: ovaries of an 8 week old female spontaneously hypertensive rat After excision, olmesartan was administered at a concentration of lmg / kg / day using an osmotic pump.
  • FIG. 3 shows bone density (g / cm 2) in a 12-week-old female spontaneously hypertensive rat.
  • Untreated group Female spontaneously hypertensive rat group with strong ovariectomy, ovariectomized group: Female spontaneously hypertensive rat group with ovariectomized at 8 weeks old, ovariectomized + ARB0.5 group: 8 week old females After removal of the ovary of spontaneously hypertensive rat, using osmotic pump, olmesartan was administered at 0.5 mg / kg / day, Angll + ARBl group: The ovary of 8 weeks old female spontaneously hypertensive rat After excision, olmesartan was administered at a concentration of 1 mg / kg / day using an osmotic pump.
  • An angiotensin II receptor antagonist which is an active ingredient of the present invention
  • R 1 represents a CC alkyl group
  • R 2 and R 3 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a C 1 -C alkyl group
  • R 4 represents a hydrogen atom or a C 1 -C alkyl group
  • R 5 is a hydrogen atom, a C 1 -C alkyl group, a C —C alkanoyloxymethyl or
  • R 6 represents a carboxy group or a tetrazol-5-yl group.
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 (DC — C alkyl groups include, for example, methyl, ethyl, propyl,
  • It can be an isopropyl, butyl, isobutyl group, and the CC alkyl group of R 1 is preferably
  • the 14 alkyl group is preferably a hydrogen atom or a methyl group, and particularly preferably a hydrogen atom.
  • R 5 is, for example, a hydrogen atom, the above-mentioned C 1 -C alkyl group, or a C 2 -C alkanoyloxy.
  • the 2 5 2 5 moiety may be, for example, acetyl, propiol, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, bivaloyl, preferably acetyl or bivaloyl, particularly preferably bivaloyl. ), C —C alkoxycarbo-loxymethyl or 1
  • it can be methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, preferably methoxy, ethoxy, propoxy or isopropoxy, particularly preferably
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention can be converted into a corresponding pharmacologically acceptable salt by treating with an acid or base according to a conventional method.
  • pharmacologically acceptable salts include, for example, sodium salts, potassium salts and lithium salts.
  • Alkaline metal salts such as alkali salts such as calcium salts and magnesium salts, metal salts such as aluminum salts, iron salts, zinc salts, copper salts, nickel salts and cobalt salts; or ammonium salts, t octylamine salt, dibenzylamine salt, morpholine salt, darcosamine salt, glycine alkyl ester salt, ethylenediamine salt, N-methyldulamine salt, guanidine salt, jetylamine salt, triethylamine salt, dicyclohexylamine salt, N , N, -dibenzylethylenediamine salt, black pro-in salt, pro-in salt, diethanolamine salt, N-benzylphenethylamine salt, piperazine salt, tetramethylammonium salt, It can be an amine salt such as tris (hydroxymethyl) aminomethane salt, preferably an alkali metal salt, particularly preferred Is a sodium salt.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention can be converted into a pharmacologically acceptable ester according to a conventional method.
  • the type of “pharmacologically acceptable ester” is not particularly limited, as long as it has pharmacological utility similar to the compound represented by the general formula (I) and is pharmacologically acceptable. Any type of ester may be used without particular limitation.
  • C—C aryloxy such as Noxymethyl C—C alkyl group, 2, 2, 2—Trichrome mouth
  • Halogenated C-C alkoxy such as ethoxymethyl and bis (2-chloroethoxy) methyl
  • C—C alkyl group C—C alkoxy carboyl such as methoxycarboromethyl
  • C—C alkyl groups such as cyano-methyl, 2-cyano-ethyl
  • C C alkylthiomethyl group such as methylthiomethyl, ethylthiomethyl,
  • C—C arylthiomethyl groups such as diruthiomethyl and naphthylthiomethyl
  • C-C arylsulfol such as Norehonino Retinol, 2-Toluenesulfol
  • CC alkyl group formyloxymethyl, acetoxymethyl, propio-loxime Til, butyryloxymethyl, bivalyloxymethyl, valeryloxymethyl, isovaleryloxymethyl, hexanoyloxymethyl, 1 formyloxetyl, 1-acetoxychetyl, 1 propionyloxychetyl, 1 -Butyryloxetyl, 1-pivaloinoleoxyethyl, 1 valerinoreoxyethyl, 1 isovalerinoreoxyethyl, 1-to-xanoyloxychetyl, 2-formyloxychetil, 2- Acetoxetyl, 2-propionyloxetyl, 2-butyryloxetyl, 2-bivaloyloxetyl, 2 valeryloxetil, 2-isovalerylxichetil, 2-hexanoylo Chichetil, 1 formyloxypropyl, 1-acetoxyprop
  • the ester of the compound represented by formula (I) is not limited to the above.
  • the "pharmacologically acceptable salt of a pharmacologically acceptable ester" of the compound (I) of the present invention is a pharmacologically acceptable salt of the above "pharmacologically acceptable ester", for example, Hydrohalides such as hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide; nitrates; perchlorates; sulfates; phosphates; methanesulfonates, trifluoro C -C alkanesulfonic acid which may be substituted with halogen such as methanesulfonate, ethanesulfonate
  • C-c fatty acid salts such as succinate, succinate, tartrate, succinate, maleate
  • amino acid salt such as glycine salt, lysine salt, arginine salt, ornithine salt, glutamate, aspartate, preferably hydrochloride, nitrate, sulfate or phosphate, particularly preferably Is the hydrochloride salt.
  • the compound (I), its salt, etc. which is an active ingredient of the present invention, may absorb moisture and adhere to adsorbed water or become a hydrate when left in the atmosphere.
  • Such salts are also encompassed by the present invention.
  • the compound (I), its salt, and the like, which are the active ingredients of the present invention may absorb some other solvent and become a solvate, and such a salt is also included in the present invention. .
  • compound (I) is preferably
  • R 1 is an ethyl group, a propyl group or a butyl group
  • R 2 and R 3 forces are the same or different and are a hydrogen atom or a methyl group
  • R 2 and R 3 forces are the same and are methyl groups
  • R 5 is a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, an acetoxymethyl group, a 1 (acetooxy) ethyl group, a bivalyloxymethyl group, a 1 (bivaloyloxy) ethyl group, a methoxycarboxoxymethyl group, 1 (methoxycarboxoxy) ethyl group, ethoxycarboxoxymethyl group, 1 (ethoxycarboxoxy) ethyl group, propoxycarboxoxymethyl group, 1 (propoxycarboxoxy) ethyl group, isopropoxycarboxoxymethyl group , 1 (isopropoxycarbo-loxy) ethyl group, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolene 4-yl) methyl group or phthalidyl group,
  • R 5 is a hydrogen atom, a bivalyloxymethyl group, an ethoxycarbo-oxymethyl group, a 1 (ethoxycarbo-oxy) ethyl group, an isopropoxycarbo-oxymethyl group
  • Examples include compounds in which R 6 is a tetrazol-5-yl group.
  • R 6 is a tetrazol-5-yl group.
  • the inter-group represent the same group, according to the group number increases, indicating that the degree of preferred increases (e.g., between the R 1 group, (1) is more preferred, even more (2) It indicates that (3) is particularly preferable.) 0
  • ⁇ is an ethyl group, a propyl group or a butyl group
  • R 2 and R 3 are the same or different and are a hydrogen atom or a methyl group
  • R 4 is a hydrogen atom or a methyl group
  • R 5 is a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a acetoxymethyl group, a 1- (acetoxy) ethyl group, a bivalyloxymethyl group, a 1- (bivaloyloxy) ethyl group, a methoxycarboxyloxymethyl group, or 1 (methoxycarboxloxyl group) ) Ethyl group, ethoxycarboro Xymethyl group, 1 (ethoxycarboxoxy) ethyl group, propoxycarboxoxymethyl group, 1 (propoxycarboxoxy) ethyl group, isopropoxycarboxoxymethyl group, 1 (isopropoxycarboxoxy) ethyl group, ( 5-methyl-2-oxo-1,3 dioxolene 4yl) a compound that is a methyl group or a phthalidyl group, [0021] (13) ⁇ is a propyl group or a butyl group,
  • R 2 and R 3 forces are the same, are methyl groups
  • R 4 is a hydrogen atom
  • R 5 is a hydrogen atom, a bivaluloyloxymethyl group, an ethoxycarboxyloxymethyl group, a 1 (ethoxycarboxyloxy) ethyl group, an isopropoxycarboxyloxymethyl group, a 1 (isopropoxycarboxyloxy) ethyl group, (5- Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl group or phthalidyl group,
  • R 2 and R 3 forces are the same, are methyl groups
  • R 4 is a hydrogen atom
  • R 5 is a hydrogen atom or a (5-methyl-2-oxo-1,3 dioxolen-4yl) methyl group
  • Phth phthalidinole group
  • Illustrative Compound No. 35 Isopropoxycarbo-loxymethyl 41- (1-hydroxy-1-methylethyl) -2-propyl-1- 1- [4-(2- (tetrazol-5-yl) phenol) -Lu] methylimidazole-5-carboxylate,
  • Olmesartan medoxomil of Exemplified Compound No. 37 is a prodrug in which the carboxylic acid at the 5-position of the imidazole ring of Olmesartan of Exemplified Compound No. 29 is a medoxomil ester. It is hydrolyzed by esterase in the epithelium and converted to the active form olmesartan.
  • Compound (I), a pharmacologically acceptable salt thereof or a pharmacologically acceptable ester thereof, which is an active ingredient of the present invention, is a known card (for example, JP-A-5-78328) or a known one. It is produced according to a method (for example, JP-A-5-78328).
  • the medicament of the present invention can be used for prevention or treatment of bone metabolic diseases.
  • prevention or treatment includes improvement or cure of a disease, as well as suppression of disease progression, prevention of onset, prevention of recurrence, and the like.
  • prevention or treatment should not be construed in a limited way in any way, but the term should be interpreted in the broadest sense.
  • Bone metabolic diseases are diseases whose main pathology is increased bone resorption by osteoclasts, such as osteoporosis, rheumatoid arthritis, Pageet's disease, bone metastasis of malignant tumors, degenerative joints. Inflammation, osteomalacia, hyperparathyroidism, periodontal disease, alveolar pyorrhea, bone resorption in the alveolar ridge after extraction, etc.
  • the medicament of the present invention containing a specific angiotensin II receptor antagonist such as olmesartan medoxomil as an active ingredient is osteoporosis, rheumatoid arthritis, Pageet's disease, bone metastasis of malignant tumor, osteoarthritis, It can be used for the prevention or treatment of bone metabolic diseases [preferably osteoporosis] such as osteomalacia, hyperparathyroidism, periodontal disease, alveolar pus leakage or bone resorption of the jaw crest after extraction.
  • bone metabolic diseases preferably osteoporosis
  • osteomalacia such as osteomalacia, hyperparathyroidism, periodontal disease, alveolar pus leakage or bone resorption of the jaw crest after extraction.
  • the administration form of the pharmaceutical of the present invention is not limited to oral administration, and can be administered parenterally such as intravenous administration, rectal administration, transdermal administration, transmucosal administration, subcutaneous administration, etc. .
  • unit dosage forms suitable for oral administration include, but are not limited to, powders, granules, tablets, capsules and the like.
  • ком ⁇ онентs such as excipients, lubricants, binders, disintegrants, emollients, stabilizers, flavoring agents, diluents, etc.
  • Additives can be used.
  • excipient examples include sugar derivatives such as lactose, sucrose, sucrose, mannitol or sorbitol; starch derivatives such as corn starch, potato starch, OC starch or dextrin; Cellulose derivatives such as cellulose; gum arabic; dextran; or organic excipients such as pullulan; or silicate derivatives such as light anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, calcium silicate or magnesium metasilicate aluminate; phosphoric acid Examples thereof include inorganic excipients such as phosphates such as calcium hydrogen; carbonates such as calcium carbonate; or sulfates such as calcium sulfate.
  • sugar derivatives such as lactose, sucrose, sucrose, mannitol or sorbitol
  • starch derivatives such as corn starch, potato starch, OC starch or dextrin
  • Cellulose derivatives such as cellulose; gum arabic; dextran; or organic excipients such as pull
  • the "lubricant" used is, for example, stearic acid; stearic acid metal salts such as calcium stearate or magnesium stearate; talc; colloidal silica; wax such as beeswax or gel Boric acid; adipic acid; sulfate such as sodium sulfate; glycol; fumaric acid; sodium benzoate; D, L leucine; lauryl sulfate such as sodium lauryl sulfate or magnesium lauryl sulfate; silicic anhydride or silicic acid Silicates such as hydrates; or the above starch derivatives.
  • binder examples include hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polybulurpyrrolidone, macrogol, and compounds similar to the above-mentioned excipients.
  • disintegrant examples include cellulose derivatives such as low-substituted hydroxypropylcellulose, strong ruboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium or sodium carboxymethylcellulose; cross-linked polybutyporididone; or carboxymethyl starch.
  • cellulose derivatives such as low-substituted hydroxypropylcellulose, strong ruboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium or sodium carboxymethylcellulose; cross-linked polybutyporididone; or carboxymethyl starch.
  • chemically modified starch such as sodium carboxymethyl starch may be mentioned.
  • the "emulsifier" used is, for example, a colloidal clay such as bentonite or bee gum; a metal hydroxide such as magnesium hydroxide or aluminum hydroxide; sodium lauryl sulfate or Anionic surfactants such as calcium stearate; cationic surfactants such as salt benzalkonium; or polyoxyethylene alkyl ether, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester or sucrose fatty acid ester Nonionic surfactants.
  • a colloidal clay such as bentonite or bee gum
  • a metal hydroxide such as magnesium hydroxide or aluminum hydroxide
  • sodium lauryl sulfate or Anionic surfactants such as calcium stearate
  • cationic surfactants such as salt benzalkonium
  • polyoxyethylene alkyl ether, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester or sucrose fatty acid ester Nonionic surfactants is, for example, a colloidal clay such as bentonite or
  • Examples of the "stabilizer” used include parahydroxybenzoates such as methylparaben or propylparaben; alcohols such as chlorobutanol, benzyl alcohol or phenylethyl alcohol; Mention may be made of benzalco-um; phenols such as phenol or talesol; thimerosal; dehydroacetic acid; or sorbic acid.
  • flavoring agents include sweeteners such as sodium saccharin or aspartame; acidulants such as citrate, malic acid or tartaric acid; or flavorings such as menthol, lemon or orange. Can be mentioned.
  • Examples of the "diluent" used include latatose, mannitol, glucose, sucrose, calcium sulfate, calcium phosphate, hydroxypropylcellulose, microcrystalline cellulose, water, ethanol, polyethylene glycolanol, Mention may be made of those usually used as diluents, such as propylene glycolol, glycerol, starch, polybulurpyrrolidone, magnesium aluminate metasilicate or mixtures thereof.
  • the dosage of the medicament of the present invention may be appropriately selected according to various factors such as administration route, type of active ingredient, patient age, body weight, symptom, purpose of prevention or treatment.
  • the daily dose is 0.001 mg / kg (preferably 0.01 mg / kg) and the upper limit is 10 mg / kg (preferably lmg / kg).
  • the medicament of the present invention is used for osteoporosis, rheumatoid arthritis, paget's disease, bone transfer of malignant tumors, osteoarthritis, osteomalacia, hyperparathyroidism, periodontal disease, alveolar pus leak or tooth extraction It can be used in combination with other preparations effective for bone metabolic diseases such as bone resorption.
  • Active Vitamin D3 to the culture system a (10- 8 M) was added Caro, cultured for 3 days, 7 days, fixed with 4% parafolmaldehyde in 10 days, under acidic conditions (pH 5.0) tartrate-resistant acid phosphatase staining (TRAP Staining) and the number of multinucleated cells (osteoclasts) stained in red was counted.
  • the olmesartan 10-8, 10 "7 were comparable measurements distributed to a concentration of 10 6 M.
  • the TRAP positive cells (having a generally 1-100 nuclei in one cell) on For the fusion degree Depending on the active type Vitamin D3, in the control group (no olmesartan addition group) in 3 days, the number was small (1-2 nuclei), medium (3-9 nuclei), and many (10 nuclei or more). Bone marrow mononuclear cells were fused in the presence of mesenchymal cells. TRAP-positive cells were scattered on day 7 and many TRAP-positive multinucleated cells were observed on day 10 (degree of fusion; average number of cells: small 101.6, in 68.6, multi-80.6).
  • olmesartan and its prodrug, olmesartan medoxomil are thought to inhibit osteoclast-induced formation in a concentration-dependent manner.
  • the present compound has not been able to change the proliferation of other mesenchymal cells coexisting in the culture system while inhibiting the fusion of bone marrow mononuclear cells at an effective concentration. It specifically inhibits the formation of osteoclasts and the effect is not due to cytotoxicity.
  • this compound suppresses osteoclast formation, resulting in osteoporosis, rheumatoid arthritis, Pageet's disease, bone metastasis of malignant tumor, osteoarthritis, osteomalacia, It is considered effective for bone metabolic diseases [preferably osteoporosis] such as hyperparathyroidism, periodontal disease, alveolar pyorrhea, or bone resorption of the ridge after extraction.
  • bone metabolic diseases preferably osteoporosis
  • the combined use with other preparations may further increase its preventive or therapeutic effect.
  • Olmesartan (1 uM) or Phototensin type 2 receptor antagonist PD (123319) Compound name: (S)-1- (4- [dimethylamino] -3- methylphenyl) methyl— 5— (diphenylacetyl) — 4,5, ri, 7— tetrahydro —
  • Angll may indirectly promote osteoclast activity by increasing RANKL expression in osteoblasts.
  • olmesartan was found to be able to almost completely inhibit the effect of Angl I on RANKL expression in osteoblasts.
  • olmesartan and its prodrug olmesartan medoxomil
  • inhibits osteoclastic activity by Angll thereby preventing osteoporosis, rheumatoid arthritis
  • Bone metabolic disorders such as bone disease, bone resorption after tooth extraction, periodontal disease, alveolar abscess, or tooth extraction, and bone marrow tumor, bone metastasis of malignant tumor, osteoarthritis, osteomalacia, hyperparathyroidism , Osteoporosis.
  • the combined use with other preparations may further increase its preventive or therapeutic effect.
  • TRAP thyroid-derived neuropeptide
  • ovariectomized group (0.1438 ⁇ 0.003445 g / cm 2 ) is that compared to the untreated group (0.1685 ⁇ 0.002684 g / cm 2 ) Olmesartan significantly suppressed the decrease in bone density due to ovariectomy (Ovariectomy + ARB0.5 group: 0.15273 ⁇ 0.003454 g / cm 2 ; Ovariectomy + ARB1 group: 0.15386 ⁇ 0.004365 g / cm 2 ) ( Figure 3).
  • osteoporosis a malignant tumors
  • osteoarthritis a malignant tumor that has a malignant tumor that has a proliferative activity
  • osteomalacia a malignant tumor that has a proliferative activity
  • hyperparathyroidism a malignant tumor that has a proliferative activity
  • alveolar abscess a malignant tumor that has a proliferative activity
  • bone resorption of the ridge after extraction It is considered effective for osteoporosis.
  • the combined use with other preparations may further increase the preventive or therapeutic effect.
  • this powder After mixing the powder of the above formulation and passing through a 60 mesh sieve, this powder is put into a 250 mg No. 3 gelatin capsule to make a capsule.
  • the powders of the above formulation are mixed and tableted with a tableting machine to make one tablet of 200 mg.
  • This tablet can be sugar-coated if necessary.
  • the medicament of the present invention containing a specific angiotensin II receptor antagonist such as olmesartan medoxomil as an active ingredient is osteoporosis, rheumatoid arthritis, Beige disease, bone metastasis of malignant tumor, osteoarthritis, It is useful for the prevention or treatment of bone metabolic diseases [preferably osteoporosis] such as osteomalacia, hyperparathyroidism, periodontal disease, alveolar pyorrhea, or bone resorption of the jaw crest after extraction.
  • the medicament is preferably for warm-blooded animals, and more preferably for humans.

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Description

明 細 書
骨代謝性疾患の予防又は治療のための医薬
技術分野
[0001] 本発明は、アンジォテンシン II受容体拮抗剤を有効成分として含む骨代謝性疾患 の予防又は治療のための医薬に関する。
背景技術
[0002] 現代の高齢ィ匕社会で骨粗鬆症等の骨代謝性疾患は増加の一途を迪つて 、る。多 くの骨代謝疾患において骨吸収と骨形成のバランスは重要であり、破骨細胞による 骨吸収により骨芽細胞が活性化され増骨機転が促される一方で、破骨細胞の活性 化はそのほとんどが骨芽細胞を介して行われて 、る。この骨芽細胞及び破骨細胞の シグナル伝達の系は、長年様々な創薬開発のターゲットになっている。
[0003] 骨粗鬆症の予防又は治療を目的として、アンジォテンシン II受容体拮抗剤を使用し た例は過去にも知られており、例えば、特開平 8— 3044号等に記載されている。しか しながら、オルメサルタンメドキソミル等の特定のアンジォテンシン II受容体拮抗剤を 使用した例につ ヽては知られて ヽな 、。
[0004] 特許文献 1：特開平 8— 3044号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0005] 本発明は、骨代謝性疾患の予防又は治療に有用な医薬を提供することを課題とし ている。
課題を解決するための手段
[0006] 本発明者らは、上記の課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、オルメサルタンメ ドキソミル等の特定のアンジォテンシン Π受容体拮抗剤が骨粗鬆症等の骨代謝疾患 の予防又は治療に高い有効性を有することを見出した。本発明は上記の知見を基に して完成されたものである。
すなわち、本発明は、骨代謝性疾患の治療又は予防のための医薬であって、特定 のアンジォテンシン II受容体拮抗剤を有効成分として含む医薬を提供するものである 。この発明の好ましい態様によれば、骨代謝性疾患が骨粗鬆症、関節リュウマチ炎、 ページエツト病、悪性腫瘍の骨転移、変形性関節炎、骨軟化症、副甲状腺機能亢進 症、歯周病、歯槽膿漏又は抜歯後の顎堤の骨吸収である上記の医薬が提供される。 発明の効果
[0007] 本発明によれば、骨代謝性疾患の予防又は治療に有用な医薬を提供することが可 能となる。
本明細書は、本願の優先権の基礎である日本国特許出願、すなわち特願 2005- 12 4374号の明細書および Zまたは図面に記載される内容を包含する。
図面の簡単な説明
[0008] [図 1]ヒト骨芽細胞における sRANKLの発現量 (pM)を示す。 Con群：無添加群、 Angll 群： Angllを添カ卩した群、 Angll+ARB群： Angllとオルメサルタンを同時添カ卩した群、 Ang Π+ΑΤ2群: Angllとアンジォテンシン 2型受容体拮抗剤 PD (123319)を同時添カ卩した群
[図 2] 12週齢の雌自然発症高血圧ラットにおける TRAP活性 (%)を示す。無処置群：卵 巣を摘出しな力つた雌自然発症高血圧ラット群、卵巣摘出群： 8週齢で卵巣を摘出し た雌自然発症高血圧ラット群、卵巣摘出 +ARB0.5群： 8週齢の雌自然発症高血圧ラッ トの卵巣を摘出した後、浸透圧ポンプを用いて、オルメサルタンを 0.5 mg/kg/dayで 投与した群、 Angll+ARBl群： 8週齢の雌自然発症高血圧ラットの卵巣を摘出した後、 浸透圧ポンプを用いて、オルメサルタンを lmg/kg/dayの濃度で投与した群。
[図 3]12週齢の雌自然発症高血圧ラットにおける骨密度 (g/cm2)を示す。無処置群： 卵巣を摘出しな力つた雌自然発症高血圧ラット群、卵巣摘出群： 8週齢で卵巣を摘出 した雌自然発症高血圧ラット群、卵巣摘出 +ARB0.5群： 8週齢の雌自然発症高血圧ラ ットの卵巣を摘出した後、浸透圧ポンプを用いて、オルメサルタンを 0.5 mg/kg/dayで 投与した群、 Angll+ARBl群： 8週齢の雌自然発症高血圧ラットの卵巣を摘出した後、 浸透圧ポンプを用いて、オルメサルタンを lmg/kg/dayの濃度で投与した群。
発明を実施するための最良の形態
[0009] 本発明の有効成分であるアンジォテンシン II受容体拮抗剤は、
一般式 (I) [化 1]
Figure imgf000005_0001
を有する化合物、その薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステル である。
上記式中、
R1は、 C C アルキル基を示し、
1 4
R2及び R3は、同一又は異なって、水素原子又は C -C アルキル基を示し、
1 4
R4は、水素原子又は C -C アルキル基を示し、
1 4
R5は、水素原子、 C -C アルキル基、 C —C アルカノィルォキシメチル若しく
1 4 2 5
は i— (c -c アルカノィルォキシ）ェチル基、 c -c アルコキシカルボ二ルォキ
2 5 1 4
シメチル若しくは 1—(C -C アルコキシカルボ-ルォキシ）ェチル基、（5 メチル
1 4
— 2—ォキソ 1, 3 ジォキソレン一 4—ィル)メチル基、（5—フエ-ルー 2—ォキソ — 1, 3 ジォキソレン 4 ィル)メチル基又はフタリジル基を示し、
R6は、カルボキシ基又はテトラゾールー 5—ィル基を示す。
R1、 R2、 R3及び R4 (DC — C アルキル基は、例えば、メチル、ェチル、プロピル、
1 4
イソプロピル、ブチル、イソブチル基であり得、 R1の C C アルキル基は、好適に
1 4
は、ェチル、プロピル又はブチル基であり、更に好適には、プロピル又はブチル基で あり、特に好適には、プロピル基であり、 R2及び R3の C C アルキル基は、好適 には、メチル又はェチル基であり、特に好適には、メチル基であり、 R4の C -C ァ
1 4 ルキル基は、好適には、水素原子又はメチル基であり、特に好適には、水素原子で ある。
[0011] R5は、例えば、水素原子、上述の C -C アルキル基、 C -C アルカノィルォキ
1 4 2 5
シメチル若しくは 1— (C — C アルカノィルォキシ）ェチル基 (該 C — C アルカノィ
2 5 2 5 ル部分は、例えば、ァセチル、プロピオ-ル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソ バレリル、ビバロイルであり得、好適には、ァセチル又はビバロイルであり、特に好適 には、ビバロイルである。）、 C —C アルコキシカルボ-ルォキシメチル若しくは 1
1 4
(C —C アルコキシカルボ-ルォキシ）ェチル基（該 C —C アルコキシ部分は、例
1 4 1 4
えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシであり得 、好適には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ又はイソプロポキシであり、特に好適には
、エトキシ又はイソプロポキシである。）、（5ーメチルー 2 ォキソ 1, 3 ジォキソレ ン一 4—ィル）メチル基、（5 フエ-ル一 2—ォキソ 1, 3 ジォキソレン一 4—ィル） メチル基又はフタリジル基であり得、好適には、メチル基、ェチル基、ァセトキシメチ ル基、 1— (ァセトキシ)ェチル基、ビバロイルォキシメチル基、 1—(ビバロイルォキシ )ェチル基、メトキシカルボ-ルォキシメチル基、 1 （メトキシカルボ-ルォキシ）ェチ ル基、エトキシカルボ-ルォキシメチル基、 1 （エトキシカルボ-ルォキシ）ェチル基 、プロポキシカルボニルォキシメチル基、 1 （プロポキシカルボニルォキシ）ェチル 基、イソプロポキシカルボ-ルォキシメチル基、 1 （イソプロポキシカルボ-ルォキシ )ェチル基、（5—メチル—2—ォキソ—1, 3 ジォキソレン— 4—ィル)メチル基又は フタリジル基であり、特に好適には、ビバロイルォキシメチル基、エトキシカルボニル ォキシメチル基、 1 （エトキシカルボ-ルォキシ）ェチル基、イソプロポキシカルボ- ルォキシメチル基、 1 （イソプロポキシカルボ-ルォキシ）ェチル基、（5—メチルー 2 —ォキソ一 1, 3 ジォキソレン一 4—ィル)メチル基又はフタリジル基であり、最も好 適には、（5—メチル 2—ォキソ 1, 3 ジォキソレン一 4—ィル)メチル基である。
[0012] 本発明の一般式 (I)で表される化合物は、所望により、常法に従って酸または塩基 で処理することにより、それぞれ相当する薬理上許容し得る塩に変えることができる。 このような「薬理上許容される塩」は、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩の ようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、ァ ルミニゥム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、ニッケル塩、コバルト塩等の金属塩;又はアンモ -ゥム塩、 t ォクチルァミン塩、ジベンジルァミン塩、モルホリン塩、ダルコサミン塩、 フエ-ルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジァミン塩、 N—メチルダルカミン塩、 グァ-ジン塩、ジェチルァミン塩、トリエチルァミン塩、ジシクロへキシルァミン塩、 N, N，ージベンジルエチレンジァミン塩、クロ口プロ力イン塩、プロ力イン塩、ジエタノール アミン塩、 N ベンジルーフエネチルァミン塩、ピぺラジン塩、テトラメチルアンモ-ゥ ム塩、トリス（ヒドロキシメチル）ァミノメタン塩のようなアミン塩であり得、好適には、アル カリ金属塩であり、特に好適には、ナトリウム塩である。
また、本発明の一般式 (I)で表される化合物は、常法に従って薬理上許容されるェ ステルに変換することができる。「薬理上許容されるエステル」の種類は特に限定され ず、一般式 (I)で表される化合物と同様に医薬上の有用性を有しており、薬理上受け 入れられるものであれば、特に制限なくいかなる種類のエステルを用いてもよい。例 えば、メトキシメチル、 1—エトキシェチル、 1—メチル 1—メトキシェチル、 1— (イソ プロポキシ）ェチル、 2—メトキシェチル、 2—エトキシェチル、 1, 1 ジメチルー 1ーメ トキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチ ル、 t—ブトキシメチルのような C—Cアルコキシ C—Cアルキル基、 2—メトキシエト
1 4 1 4
キシメチルのような C—Cアルコキシ化 C—Cアルコキシ C—Cアルキル基、フエ
1 4 1 4 1 4
ノキシメチルのような C— C ァリールォキシ C— Cアルキル基、 2, 2, 2—トリクロ口
6 10 1 4
エトキシメチル、ビス（2—クロ口エトキシ)メチルのようなハロゲン化 C—Cアルコキシ
1 4
C—Cアルキル基、メトキシカルボ-ルメチルのような C—Cアルコキシカルボ-ル
1 4 1 4
C— Cアルキル基、シァノメチル、 2—シァノエチルのようなシァノ C— Cアルキル
1 4 1 4 基、メチルチオメチル、ェチルチオメチルのような C Cアルキルチオメチル基、フエ
1 4
二ルチオメチル、ナフチルチオメチルのような C—C ァリールチオメチル基、 2—メ
6 10
タンスルホ -ルェチル、 2—トリフルォロメタンスルホ-ルェチルのようなハロゲンで置 換されてもよい C— Cアルキルスルホ-ル C— C低級アルキル基、 2—ベンゼンス
1 4 1 4
ノレホニノレェチノレ、 2—トルエンスルホ-ルェチルのような C— C ァリールスルホ-ル
6 10
C Cアルキル基、ホルミルォキシメチル、ァセトキシメチル、プロピオ-ルォキシメ チル、ブチリルォキシメチル、ビバロイルォキシメチル、バレリルォキシメチル、イソバ レリルォキシメチル、へキサノィルォキシメチル、 1 ホルミルォキシェチル、 1ーァセ トキシェチル、 1 プロピオニルォキシェチル、 1ーブチリルォキシェチル、 1ーピバロ イノレオキシェチル、 1 バレリノレオキシェチル、 1 イソバレリノレオキシェチル、 1一へ キサノィルォキシェチル、 2—ホルミルォキシェチル、 2—ァセトキシェチル、 2—プロ ピオニルォキシェチル、 2—ブチリルォキシェチル、 2—ビバロイルォキシェチル、 2 バレリルォキシェチル、 2—イソバレリルォキシェチル、 2—へキサノィルォキシェ チル、 1 ホルミルォキシプロピル、 1ーァセトキシプロピル、 1 プロピオニルォキシ プロピル、 1ーブチリルォキシプロピル、 1ーピバロィルォキシプロピル、 1 バレリル ォキシプロピル、 1 イソバレリルォキシプロピル、 1一へキサノィルォキシプロピル、 1 ーァセトキシブチル、 1 プロピオニルォキシブチル、 1ーブチリルォキシブチル、 1 ーピバロィルォキシブチル、 1ーァセトキシペンチル、 1 プロピオニルォキシペンチ ル、 1ーブチリルォキシペンチル、 1ーピバロィルォキシペンチル、 1ーピバロイルォキ シへキシルのような C— C脂肪族ァシルォキシ C— Cアルキル基、シクロペンチル カルボニルォキシメチル、シクロへキシルカルボニルォキシメチル、 1ーシクロペンチ ルカルボニルォキシェチル、 1ーシクロへキシルカルボニルォキシェチル、 1ーシクロ ペンチルカルボニルォキシプロピル、 1ーシクロへキシルカルボニルォキシプロピル、 1ーシクロペンチルカルボニルォキシブチル、 1ーシクロへキシルカルボニルォキシ ブチルのような c -cシクロアルキルカルボ-ルォキシ C—Cアルキル基、ベンゾ
5 6 1 4
ィルォキシメチルのような C—C ァリールカルボ-ルォキシ C—Cアルキル基、メト
6 10 1 4
キシカルボ-ルォキシメチル、 1 （メトキシカルボ-ルォキシ）ェチル、 1 （メトキシ カルボ-ルォキシ）プロピル、 1—(メトキシカルボ-ルォキシ）ブチル、 1—(メトキシカ ルボニルォキシ）ペンチル、 1 （メトキシカルボ-ルォキシ）へキシル、エトキシカル ボ -ルォキシメチル、 1 （エトキシカルボ-ルォキシ）ェチル、 1 （エトキシカルボ- ルォキシ）プロピル、 1 （エトキシカルボ-ルォキシ）ブチル、 1 （エトキシカルボ- ルォキシ）ペンチル、 1 （エトキシカルボ-ルォキシ）へキシル、プロポキシカルボ- ルォキシメチル、 1 （プロポキシカルボニルォキシ）ェチル、 1 （プロポキシカルボ ニルォキシ）プロピル、 1 （プロポキシカルボニルォキシ）ブチル、イソプロポキシ力 ルボニルォキシメチル、 1 （イソプロポキシカルボニルォキシ）ェチル、 1 （イソプロ ポキシカルボニルォキシ）ブチル、ブトキシカルボニルォキシメチル、 1 （ブトキシカ ルボニルォキシ）ェチル、 1 （ブトキシカルボ-ルォキシ）プロピル、 1 （ブトキシカ ルボニルォキシ）ブチル、イソブトキシカルボニルォキシメチル、 1 （イソブトキシカル ボ -ルォキシ）ェチル、 1— (イソブトキシカルボ-ルォキシ）プロピル、 1— (イソブトキ シカルボニルォキシ）ブチル、 t ブトキシカルボニルォキシメチル、 1一（t ブトキシ カルボ-ルォキシ）ェチル、ペンチルォキシカルボ-ルォキシメチル、 1 （ペンチル ォキシカルボ-ルォキシ）ェチル、 1 （ペンチルォキシカルボ-ルォキシ）プロピル、 へキシルォキシカルボ-ルォキシメチル、 1 （へキシルォキシカルボ-ルォキシ）ェ チル、 1 （へキシルォキシカルボ-ルォキシ）プロピルのような C—Cアルコキシ力
1 6
ルボニルォキシ C Cアルキル基、シクロペンチルォキシカルボニルォキシメチル、
1 4
1 （シクロペンチルォキシカルボ-ルォキシ）ェチル、 1 （シクロペンチルォキシカ ルボニルォキシ）プロピル、 1 （シクロペンチルォキシカルボ-ルォキシ）ブチル、シ クロへキシルォキシカルボニルォキシメチル、 1 （シクロへキシルォキシカルボニル ォキシ）ェチノレ、 1 （シクロへキシノレォキシカノレポ-ノレォキシ）プロピル、 1 （シクロ へキシルォキシカルボ-ルォキシ）ブチルのような C—Cシクロアルキルォキシカル
5 6
ボニルォキシ C— Cアルキル基、（5—メチル 2—ォキソ 1, 3 ジォキソレン一 4
1 4
—ィル)メチル、（5 ェチル 2—ォキソ 1, 3 ジォキソレン一 4—ィル)メチル、（ 5 プロピノレー 2 ォキソ 1, 3 ジォキソレンー4ーィノレ)メチノレ、 （5 イソプロピノレ — 2—ォキソ 1, 3 ジォキソレン一 4—ィル)メチル、（5 ブチル 2—ォキソ 1, 3 ジォキソレン一 4—ィル)メチルのような [5— (C— Cアルキル）一 2—ォキソ 1
1 4
, 3 ジォキソレン一 4—ィル]メチル基， （5 フエ-ル一 2—ォキソ 1, 3 ジォキソ レン一 4—ィル)メチル、 [5— (4—メチルフエ-ル）一 2—ォキソ 1, 3 ジォキソレ ン一 4—ィル]メチル、 [5— (4—メトキシフエ-ル）一 2—ォキソ 1, 3 ジォキソレン —4—ィル]メチル、 [5— (4 フルオロフェ-ル）一2—ォキソ 1, 3 ジォキソレン —4—ィル]メチル、 [5— (4 クロ口フエ-ル）一 2—ォキソ 1, 3 ジォキソレン一 4 —ィル]メチルのような [5— (C— Cアルキル、 C— Cアルコキシ若しくはハロゲン
1 4 1 4
で置換されてもよいフエ-ル） 2—ォキソ 1, 3 ジォキソレン— 4—ィル]メチル基 又はフタリジル、ジメチルフタリジル、ジメトキシフタリジルのような C— Cアルキル若
1 4
しくは C— Cアルコキシで置換されてもよいフタリジル基などである。もっとも、一般
1 4
式 (I)で表される化合物のエステルは上記に限定されることはな 、。
[0014] 本発明の化合物 (I)の「薬理上許容されるエステルの薬理上許容される塩」は、上 記「薬理上許容されるエステル」の薬理上許容される塩であって、例えば、弗化水素 酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩;硝酸塩; 過塩素酸塩；硫酸塩；燐酸塩;メタンスルホン酸塩、トリフルォロメタンスルホン酸塩、 エタンスルホン酸塩のようなハロゲンで置換されてもよい C -Cアルカンスルホン酸
1 4
塩；ベンゼンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホン酸塩のような C -Cアルキルで置
1 4
換されてもよい c -c ァリールスルホン酸塩；酢酸、りんご酸、フマール酸塩、コハ
6 10
ク酸塩、クェン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩のような c -c脂肪酸塩;又
1 6
はグリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オル二チン塩、グルタミン酸塩、ァスパラギン 酸塩のようなアミノ酸塩であり得、好適には、塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩又は燐酸塩で あり、特に好適には、塩酸塩である。
[0015] 化合物 (I)の分子内に不斉炭炭素が存在する場合は、ラセミ体および光学活性体 も包含される。
また、本発明の有効成分である化合物 (I)及びその塩等は、大気中に放置しておく ことにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となる場合があり、そのような塩 も本発明に包含される。
さらに、本発明の有効成分である化合物 (I)及びその塩等は、他のある種の溶媒を 吸収し、溶媒和物となる場合があるが、そのような塩も本発明に包含される。
[0016] また、化合物 (I)は、好適には、
(1) R1がェチル基、プロピル基又はブチル基である化合物、
(2) R1がプロピル基又はブチル基である化合物、
(3) Riがプロピル基である化合物、
(4) R2及び R3力 同一又は異なって、水素原子又はメチル基である化合物、
(5) R2及び R3力 同一で、メチル基である化合物、
(6) R4が水素原子又はメチル基である化合物、 (7)R4が水素原子である化合物、
[0017] (8)R5が水素原子、メチル基、ェチル基、ァセトキシメチル基、 1 （ァセトキシ)ェチ ル基、ビバロイルォキシメチル基、 1 （ビバロイルォキシ）ェチル基、メトキシカルボ -ルォキシメチル基、 1 （メトキシカルボ-ルォキシ）ェチル基、エトキシカルボ-ル ォキシメチル基、 1 （エトキシカルボ-ルォキシ）ェチル基、プロポキシカルボ-ルォ キシメチル基、 1 （プロポキシカルボ-ルォキシ）ェチル基、イソプロポキシカルボ- ルォキシメチル基、 1 （イソプロポキシカルボ-ルォキシ）ェチル基、（5—メチルー 2 ォキソ 1, 3 ジォキソレン 4 ィル)メチル基又はフタリジル基である化合物、
[0018] (9)R5が水素原子、ビバロイルォキシメチル基、エトキシカルボ-ルォキシメチル基、 1 （エトキシカルボ-ルォキシ）ェチル基、イソプロポキシカルボ-ルォキシメチル基
、 1 （イソプロポキシカルボ-ルォキシ）ェチル基、（5—メチルー 2 ォキソ—1, 3 ジォキソレン 4 ィル)メチル基又はフタリジル基である化合物、
(10) R5が水素原子又は（5—メチルー 2 ォキソ 1, 3 ジォキソレンー4 ィル） メチル基である化合物、
(11) R6がテトラゾール— 5—ィル基である化合物をあげることができる。尚、同一の 基を示すグループ間では、グループ番号が大きくなるに従って、好適の程度が増す ことを示す (例えば、 R1グループ間では、（1)が更に好適であり、（2)が更により好適 であり、（3)が特に好適であることを示す。 ) 0
[0019] また、 (1) - (3)力もなる群から R1を選択し、（4) - (5)力もなる群から R2及び R3を 選択し、（6)— (7)からなる群から R4を選択し、（8)— (10)力 なる群から R5を選択 し、これらを組み合わせて、又はこれらと（11)の R6を組み合わせて得られる化合物 も好適であり、例えば、以下のものがあげられる。
[0020] (12)^がェチル基、プロピル基又はブチル基であり、
R2及び R3 同一又は異なって、水素原子又はメチル基であり、
R4が水素原子又はメチル基であり、
R5が水素原子、メチル基、ェチル基、ァセトキシメチル基、 1— (ァセトキシ)ェチル 基、ビバロイルォキシメチル基、 1—(ビバロイルォキシ）ェチル基、メトキシカルボ- ルォキシメチル基、 1 （メトキシカルボ-ルォキシ）ェチル基、エトキシカルボ-ルォ キシメチル基、 1 （エトキシカルボ-ルォキシ）ェチル基、プロポキシカルボ-ルォキ シメチル基、 1 （プロポキシカルボ-ルォキシ）ェチル基、イソプロポキシカルボ-ル ォキシメチル基、 1 （イソプロポキシカルボ-ルォキシ）ェチル基、（5—メチルー 2— ォキソ 1, 3 ジォキソレン 4 ィル)メチル基又はフタリジル基である化合物、 [0021] (13)^がプロピル基又はブチル基であり、
R2及び R3力 同一で、メチル基であり、
R4が水素原子であり、
R5が水素原子、ビバロイルォキシメチル基、エトキシカルボ-ルォキシメチル基、 1 （エトキシカルボ-ルォキシ）ェチル基、イソプロポキシカルボ-ルォキシメチル基、 1 （イソプロポキシカルボ-ルォキシ）ェチル基、（5—メチルー 2 ォキソ—1, 3— ジォキソレンー4 ィル)メチル基又はフタリジル基であり、
R6がテトラゾールー 5—ィル基である化合物、
[0022] (14)^がプロピル基であり、
R2及び R3力 同一で、メチル基であり、
R4が水素原子であり、
R5が水素原子又は（5—メチルー 2 ォキソ 1, 3 ジォキソレンー4 ィル)メチ ル基であり、
R6がテトラゾールー 5—ィル基である化合物。
一般式 (I)における好適な化合物として、次の表 1に示す化合物を具体的に例示す ることがでさる。
[0023] [化 2]
8386
Figure imgf000013_0001
H OD 腦 d m 0
HOD H ， 6S
z丄 Ψ H 8S z丄 po^ H ζε z丄 ODO( )HD H
z丄 H
z丄 H
z丄 ODO^HD H εε z丄 腦 d H zz z丄 H \z z丄 H οε z丄 H H ez
H OD ψ H sz
H OD H LZ
H OD ！ ODO( )HD H 9Z
H OD H Z
H OD 0っ〇(3車つ H fZ
H OD ODOZRD H ZZ
HOD 腦 d H ZZ
H OD H \Z
H OD ， H OZ
H OD H H 61 z丄 H H 81 z丄 腦 d H H LI z丄 H H H 91
H OD H H 91
H OD 腦 d H H fl
H OD H H H 0Zdf/X3d ZY .8TSll/900Z OAV z丄 腦 d H ， ， 89 z丄 H ， ， ne Z9 z丄 ， H ， ， ne 99 z丄 H H ， ， ne 39
H OD H ， ， ne f9
H OD H ， ， ne S9
H OD H ， ， ne Z9
H OD ! ODO'HD H ， ， ne 19
H OD Ή CO0(3摩:） H ， ， ne 09
H OD H ， ， ne 63
H OD 腦 d H ， ， ne 83
H OD H H ， ， ne S
z丄 H ， H ne 93 z丄 腦 d H ， H ne ee z丄 H H ， H ne
H OD H ， H ne se
H OD 腦 d H ， H ne Z
H OD H H ， H ne IS
z丄 H H H ne OS z丄 腦 d H H H ne 6f z丄 H H H H ne Sf
H OD H H H ne Lf
H OD 腦 d H H H ne 9f
H OD H H H H f z丄 ， ， ¾ ff z丄 腦 d ， ， Zf z丄 H ， ， ， Zf
H OD ， ， If 00Zdf/X3d .8TSll/900Z OAV 69 Bu Me Me H CH OCO Et Tz
2 2
70 Bu Me Me H CH(Me)OCO Et Tz
2
71 Bu Me Me H CH OCO Pr Tz
2 2
72 Bu Me Me H CH(Me)OCO Pr Tz
2
73 Bu Me Me H Mod Tz
74 Bu Me Me H Phth Tz
75 Bu Me Me Me H CO H
2
76 Bu Me Me Me Pom CO H
2
77 Bu Me Me Me Mod CO H
2
78 Bu Me Me Me H Tz
79 Bu Me Me Me Pom Tz
80 Bu Me Me Me Mod Tz
[0025] 上記表において、略号は以下の基を示す。
Bu ：ブチノレ基
Et ：ェチル基
Me ：メチル基
Mod : (5-メチル -2-ォキソ -1,3-ジォキソレン- 4-ィル)メチル基
Phth:フタリジノレ基
Pom：ピバロィルォキシメチル基
Pr ：プロピノレ基
Pr ：イソプロピル基
Tz：テトラゾールー 5—ィル基。
[0026] また、上記表において、好適には、例示化合物番号 No. 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9、 10、 11、 12、 13、 14、 15、 16、 17、 18、 19、 22、 23、 24、 25、 26、 27、 28、 29、 3 2、 33、 34、 35、 36、 37、 38、 43、 44、 45、 46、 47、 48、 49、 50、 51、 52、 53、 54 、 55、 56、 57、 58、 59、 60、 61、 62、 63、 64、 65、 66、 67、 68、 69、 70、 71、 72 、 73、 74、 76、 77、 79及び 80のィ匕合物であり、 [0027] さらに好適には、 f列示ィ匕合物番号 No. 5、 6、 8、 9、 10、 11、 12、 14、 15、 16、 17 、 18、 19、 22、 23、 24、 25、 26、 27、 28、 29、 32、 33、 34、 35、 36、 37、 38、 46 、 47、 48、 49、 50、 52、 53、 54、 55、 56、 57、 58、 59、 60、 61、 62、 63、 64、 65 、 66、 67、 68、 69、 70、 71、 72、 73及び 74のィ匕合物であり、
さらにより好適には、 f列示ィ匕合物番号 No. 5、 6、 8、 9、 10、 11、 12、 14、 15、 17、 18、 22、 23、 24、 25、 26、 27、 29、 32、 33、 34、 35、 36、 37、 38、 49、 50、 55、 5 6、 58、 63、 65、 68、 69、 70、 71、 72、 73及び 74のィ匕合物であり、
[0028] 特に好適には、
例示化合物番号 No . 11 :ビバロイルォキシメチル 4 ヒドロキシメチル 2 プロ ピル— 1— [4— [2 - (テトラゾールー 5—ィル）フエ-ル]フエ-ル]メチルイミダゾー ルー 5—カルボキシレート、
例示化合物番号 No. 12 : (5—メチル—2—ォキソ—1 , 3 ジォキソレン— 4—ィル )メチル 4ーヒドロキシメチルー 2 プロピル 1 [4— [2 （テトラゾールー 5—ィ ル）フエ-ル]フエ-ル]メチルイミダゾールー 5—カルボキシレート、
[0029] 例示化合物番号 No . 17 :ビバロイルォキシメチル 4一（ 1 ヒドロキシェチル） 2 —プロピル— 1— [4— [2— (テトラゾールー 5—ィル）フエ-ル]フエ-ル]メチルイミダ ゾール 5—カルボキシレート、
例示化合物番号 No. 18 : (5—メチル—2—ォキソ—1 , 3 ジォキソレン— 4—ィル )メチル 4一（1ーヒドロキシェチル）ー2—プロピルー1 [4 [2—（テトラゾールー 5—ィル）フエ-ル]フエ-ル]メチルイミダゾールー 5—カルボキシレート、
例示化合物番号 No. 29 : 4—（1ーヒドロキシ 1ーメチルェチル）ー2 プロピル 1— [4— [2— (テトラゾールー 5—ィル）フエ-ル]フエ-ル]メチルイミダゾールー 5— カルボン酸、
[0030] 例示化合物番号 No. 32 :ビバロイルォキシメチル 4一（1ーヒドロキシー 1 メチル ェチル）—2 プロピル— 1— [4— [2— (テトラゾールー 5—ィル）フエ-ル]フエ-ル ]メチルイミダゾール 5—カルボキシレート、
例示化合物番号 No. 33 :エトキシカルボ-ルォキシメチル 4ー（1ーヒドロキシー1 —メチルェチル）—2 プロピル— 1— [4— [2— (テトラゾールー 5—ィル）フエ-ル] フエ-ル]メチルイミダゾール 5—カルボキシレート、
例示化合物番号 No. 34 : 1 - (エトキシカルボ-ルォキシ）ェチル 4一（1ーヒドロ キシ 1ーメチルェチル） 2 プロピル 1 [4 [2 （テトラゾールー 5 ィル）フ ェ -ル]フエ-ル]メチルイミダゾールー 5—カルボキシレート、
[0031] 例示化合物番号 No. 35 :イソプロポキシカルボ-ルォキシメチル 4一（1ーヒドロキ シ— 1—メチルェチル）—2 プロピル— 1— [4— [2— (テトラゾールー 5—ィル）フエ -ル]フエ-ル]メチルイミダゾールー 5—カルボキシレート、
例示化合物番号 No. 36 : 1 - (イソプロポキシカルボ-ルォキシ）ェチル 4 （1 ヒドロキシー 1ーメチルェチル）ー2—プロピルー1 [4 [2—（テトラゾールー 5—ィ ル）フエ-ル]フエ-ル]メチルイミダゾールー 5—カルボキシレート、
例示化合物番号 No. 37 : (5—メチル—2—ォキソ—1, 3 ジォキソレン— 4—ィル )メチル 4 1ーヒドロキシ 1ーメチルェチル） 2 プロピル 1 [4— [2 （テ トラゾールー 5—ィル）フエニル]フエ-ル]メチルイミダゾールー 5—カルボキシレート
[0032] 例示化合物番号 No. 68 :ビバロイルォキシメチル 2 ブチルー 4一（1ーヒドロキ シ 1 メチルェチル） 1 [4— [2 （テトラゾールー 5 ィル）フエ-ル]フエ-ル] メチルイミダゾールー 5—カルボキシレート、
例示化合物番号 No. 69 :エトキシカルボ-ルォキシメチル 2 ブチルー 4ー（1 ヒドロキシー 1 メチルェチル） 1 [4— [2 （テトラゾールー 5 ィル）フエ-ル]フ ェ -ル]メチルイミダゾールー 5—カルボキシレート、
例示化合物番号 No. 70 : 1 - (エトキシカルボ-ルォキシ）ェチル 2 ブチルー 4 一（1ーヒドロキシ 1 メチルェチル） 1 [4— [2 （テトラゾールー 5 ィル）フエ -ル]フエ-ル]メチルイミダゾールー 5—カルボキシレート、
[0033] 例示化合物番号 No. 71 :イソプロポキシカルボ-ルォキシメチル 2 ブチルー 4 一（1ーヒドロキシ 1 メチルェチル） 1 [4— [2 （テトラゾールー 5 ィル）フエ -ル]フエ-ル]メチルイミダゾールー 5—カルボキシレート、
例示化合物番号 No. 72 : 1 - (イソプロポキシカルボ-ルォキシ）ェチル 2 ブチ ルー 4— (1—ヒドロキシ一 1—メチルェチル） 1— [4— [2— (テトラゾールー 5—ィ ル）フエ-ル]フエ-ル]メチルイミダゾールー 5—カルボキシレート及び 例示化合物番号 No. 73 : (5—メチルー 2 ォキソ—1, 3 ジォキソレンー4ーィル
)メチル 2 -ブチル 4— (1—ヒドロキシ— 1—メチルェチル） 1— [4— [2 (テト ラゾールー 5—ィル）フエ-ル]フエ-ル]メチルイミダゾールー 5—カルボキシレート の化合物であり、
[0034] 最も好適には、
例示化合物番号 No. 29 :4—（1ーヒドロキシ 1ーメチルェチル）ー2 プロピル
1— [4— [2— (テトラゾールー 5—ィル）フエ-ル]フエ-ル]メチルイミダゾールー 5— カルボン酸（和名オルメサルタン）、
例示化合物番号 No. 37 : (5—メチルー 2 ォキソ—1, 3 ジォキソレンー4ーィル
)メチル 4 1ーヒドロキシ 1ーメチルェチル） 2 プロピル 1 [4— [2 （テ トラゾールー 5—ィル）フエニル]フエ-ル]メチルイミダゾールー 5—カルボキシレート
(和名オルメサルタンメドキソミル）
の化合物である。
[0035] 例示化合物番号 No. 37のオルメサルタンメドキソミルは、例示化合物番号 No. 29 のオルメサルタンのイミダゾール環の 5位のカルボン酸がメドキソミルエステルとなって いるプロドラッグであり、経口投与後、主に小腸上皮においてエステラーゼにより加水 分解を受け、活性型であるオルメサルタンに変換される。
本発明の有効成分である化合物 (I)、その薬理上許容される塩又はその薬理上許 容されるエステルは、公知であるカゝ (例えば、特開平 5— 78328号公報等)又は公知 の方法 (例えば、特開平 5— 78328号公報等）に従って製造される。
[0036] 本発明の医薬は骨代謝性疾患の予防又は治療に用いることができる。本明細書に おいて「予防又は治療」の用語には、疾患の改善又は治癒のほか、疾患の進行の抑 制、発症の阻止、及び再発の予防などが包含される。「予防又は治療」の用語をいか なる意味においても限定的に解釈してはならず、この用語をもっとも広義に解釈する 必要がある。
骨代謝性疾患は破骨細胞による骨吸収の亢進を主な病態とする疾患であり、例え ば、骨粗鬆症、関節リュウマチ炎、ページエツト病、悪性腫瘍の骨転移、変形性関節 炎、骨軟化症、副甲状腺機能亢進症、歯周病、歯槽膿漏又は抜歯後の顎堤の骨吸 収などを含む。
[0037] すなわち、オルメサルタンメドキソミル等の特定のアンジォテンシン II受容体拮抗剤 を有効成分として含む本発明の医薬は、骨粗鬆症、関節リュウマチ炎、ページエツト 病、悪性腫瘍の骨転移、変形性関節炎、骨軟化症、副甲状腺機能亢進症、歯周病、 歯槽膿漏又は抜歯後の顎堤の骨吸収などの骨代謝性疾患 [好適には、骨粗鬆症] の予防又は治療に用いることができる。
[0038] 上記のアンジォテンシン II受容体拮抗剤は、一般的には経口的に投与される薬剤 であるところから、本発明の医薬は経口的に投与することが望ましい。もっとも、本発 明の医薬の投与形態は経口投与に限定されることはなぐ例えば静脈内投与、直腸 内投与、経皮投与、経粘膜投与、皮下投与などの非経口的に投与することもできる。 経口投与に適する単位投与形態としては、例えば、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル 剤などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。単位投与形態の調整 にあたっては、適宜の薬理学的に許容される、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、乳 ィ匕剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤等の製剤用添加物を用いることができる。
[0039] 使用される「賦形剤」としては、例えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マン-トール若しくは ソルビトールのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、 OC 澱粉 若しくはデキストリンのような澱粉誘導体;結晶セルロースのようなセルロース誘導体； アラビアゴム；デキストラン；又はプルランのような有機系賦形剤；或いは、軽質無水珪 酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム若しくはメタ珪酸アルミン酸マグネシウム のような珪酸塩誘導体;燐酸水素カルシウムのような燐酸塩;炭酸カルシウムのような 炭酸塩;又は、硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤を挙げることができ る。
[0040] 使用される「滑沢剤」としては、例えば、ステアリン酸;ステアリン酸カルシウム若しく はステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ビーズ ワックス若しくはゲィ蝌のようなワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫 酸塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム； D, L ロイシン；ラウリル硫酸ナトリウ ム若しくはラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸若しくは珪酸 水和物のような珪酸類;又は、上記澱粉誘導体を挙げることができる。
[0041] 使用される「結合剤」としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプ 口ピルメチルセルロース、ポリビュルピロリドン、マクロゴール、又は、前記賦形剤と同 様の化合物を挙げることができる。
使用される「崩壊剤」としては、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、力 ルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム若しくは内部架 橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；架橋ポリビュルピ 口リドン；又は、カルボキシメチルスターチ若しくはカルボキシメチルスターチナトリウム のような化学修飾されたデンプン 'セルロース類を挙げることができる。
[0042] 使用される「乳化剤」としては、例えば、ベントナイト若しくはビーガムのようなコロイド 性粘土；水酸ィ匕マグネシウム若しくは水酸ィ匕アルミニウムのような金属水酸ィ匕物；ラウ リル硫酸ナトリウム若しくはステアリン酸カルシウムのような陰イオン界面活性剤;塩ィ匕 ベンザルコ -ゥムのような陽イオン界面活性剤；又は、ポリオキシエチレンアルキルェ 一テル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル若しくはショ糖脂肪酸エステル のような非イオン界面活性剤を挙げることができる。
[0043] 使用される「安定剤」としては、例えば、メチルパラベン若しくはプロピルパラベンの ようなパラヒドロキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール若し くはフエ-ルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコ -ゥム；フエノ ール若しくはタレゾールのようなフエノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；又は、ソル ビン酸を挙げることができる。
使用される「矯味矯臭剤」としては、例えば、サッカリンナトリウム若しくはァスバルテ ームのような甘味料;クェン酸、リンゴ酸若しくは酒石酸のような酸味料;又は、メント ール、レモン若しくはオレンジのような香料を挙げることができる。
[0044] 使用される「希釈剤」としては、例えば、ラタトース、マン-トール、グルコース、スクロ ース、硫酸カルシウム、リン酸カルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶性セ ノレロース、水、エタノーノレ、ポリエチレングリコーノレ、プロピレングリコーノレ、グリセロー ル、デンプン、ポリビュルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム又はこれらの混 合物のような、通常、希釈剤として用いられるものを挙げることができる。 [0045] 本発明の医薬の投与量は、投与経路、有効成分の種類、患者の年齢、体重、若し くは症状、予防若しくは治療の目的など、種々の要因に応じて適宜選択することがで きるが、一般的には、一日あたり 0.001mg/kg (好適には 0.01mg/kg)、上限 10mg/kg ( 好適には lmg/kg)であり、これを一日 1乃至 6回症状に応じて投与することができる。 本発明の医薬は、骨粗鬆症、関節リュウマチ炎、ページエツト病、悪性腫瘍の骨転 移、変形性関節炎、骨軟化症、副甲状腺機能亢進症、歯周病、歯槽膿漏又は抜歯 後の顎堤の骨吸収などの骨代謝性疾患に有効な他の製剤と併用することができる。 実施例
[0046] 以下に、実施例及び製剤例をあげて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の 範囲はこれらに限定されるものではな!/、。
[0047] (試験例 1)
目的：家兎骨髄培養系を用いて、活性型 Vitamin D3で分化誘導される破骨細胞数 を計測し、オルメサルタンメドキソミルに因る阻害効果にっ 、て検討した。
方法：生後 3日齢の家兎 (New Zealand White Rabbit)を屠殺し、大腿骨と頸骨を摘 出した。骨髄を採取した後、白血球 (顆粒球-単球)分画を分離して、 α -MEM 10%F BS 5%C02 37°C条件下で培養した。培養には 24well culture plateを使用して、 1 we 11について 5 X 104の細胞数を調整した。培養系に活性型 Vitamin D3 (10— 8M)を添カロし 、培養 3日、 7日、 10日において 4% parafolmaldehydeで固定し、酸性条件下（pH5.0) 酒石酸耐性酸ホスファターゼ染色 (TRAP染色）を施し、赤色に染色される多核細胞（ 破骨細胞)数を計測した。またオルメサルタンを 10— 8, 10"7, 10— 6Mの濃度に振り分けて 同等の測定を行った。また TRAP陽性細胞数 (概ね 1-100核を 1細胞内に有する）に ついてはその融合度合いによって少（1-2核）、中（3-9核）、多（10核以上）とした。 結果:活性型 Vitamin D3による誘導で、対照群 (オルメサルタン無添加群）において は 3日において、間葉系細胞の共存する中で骨髄単核細胞の融合が見られ、 7日で は TRAP陽性細胞が散見され 10日では TRAP陽性の多核細胞が多く観察された（ 融合度；平均細胞数:少 101.6、中 68.6、多 80.6)。一方、オルメサルタン添加群にお いては、 10—8Μ添加群では対照群に比べ著変は認めな力つた力 10—7Μ添加群に おいて 10日における TRAP陽性細胞数の減少が認められ、 10— 6M群では有意な減 少が認められた（少 192.8、中 50.2、多 23.0)。また 10 M添加群において対照群 3日 に観察される単核細胞の融合が有意に減少して 、ることが観察された。また 、ずれ の群においても共存する間葉系細胞の増殖に著変は認められな力つた。 TRAP陽性 多核細胞数の総数では統計的有意差は認めないが（対照群 250.8、オルメサルタン 添加群 265.0)、その融合度合いに分けて処理した場合、オルメサルタン添加群では 中核数以上への融合が阻害されて少核数の細胞数の増加へシフトされている事が 観察された。少核数に属する単核の TRAP陽性細胞には骨吸収能力がないことが示 されているので、総合的に判断して骨吸収に寄与する破骨細胞は対照群 149.2、ォ ルメサルタン添加群 73.2と有意 (pく 0.05)に減少して 、ると判断される。
考察：上記の実験結果より、オルメサルタン、さらにはそのプロドラッグであるオルメ サルタンメドキソミルは濃度依存性に破骨細胞の誘導形成を阻害すると考えられる。 また有効濃度にぉ 、て骨髄単核細胞の融合が阻害された一方で培養系に共存する 他の間葉細胞系細胞の増殖には変化を及ぼさな力つたことより、本ィ匕合物が破骨細 胞の形成を特異的に阻害し、その効果は細胞毒性によるものではないと考えられる。 特異性:上記の結果を踏まえ、本ィ匕合物は破骨細胞の形成を抑制することにより、 骨粗鬆症、関節リュウマチ炎、ページエツト病、悪性腫瘍の骨転移、変形性関節炎、 骨軟化症、副甲状腺機能亢進症、歯周病、歯槽膿漏又は抜歯後の顎堤の骨吸収な どの骨代謝性疾患 [好適には、骨粗鬆症]に有効であると考えられる。また、その作 用機序から、他の製剤との併用により更にその予防又は治療効果が上昇すると考え られる。
(試験例 2)
目的：ヒト骨芽細胞を用いて、アンジォテンシン 2(AngII)で増加する RANKL(Receptor Activator of ΝΚ- κ B Ligand)発現を測定し、オルメサルタンメドキソミルに因る抑制効 果について検討した。
方法：ヒト骨芽細胞（Clonetics Corp. Palo Alto, CA)を DMEM培地を用いて 10% FCS5 %C02、 37°C条件下で培養した。培養系に Angll (luM)(Sigma)を添カ卩して、培養 2日 後の培養上清中に含まれる sRANKL(soluble Receptor Activator of ΝΚ- κ B Ligand) を EIA法（Biomedica)を用いて検討した。また、オルメサルタン (1 uM)あるいはアンジ ォテンシン 2型受容体拮抗剤 PD (123319) (化合物名： (S)- 1- (4- [dimethylamino]- 3- m ethylphenyl)methyl— 5— (diphenylacetyl)— 4,5,り, 7— tetrahydro— 1H— imidazo[4,5— c]pyndi ne-6-carboxylate)(luM) (Sigma-aldrich)を同時投与することによる影響も検討した。 結果: Angll添カ卩 (Angll群： 1.045 ±0.129 pM)〖こより、無添加群 (Con群： 0.133 ±0.027 1 pM)に比し、 sRANKLの有意な増加が観察された（図 1)。この上昇はオルメサルタン の同時投与によりほぼ完全に抑制された (Angll+ARB群: 0.0442 ±0.0328 pM)が、 PD ( 123319)によっては抑制されなかった (AngII+AT2群: 0.747 ±0.0855 pM)。
考察：上記の結果より、 Angllは骨芽細胞での RANKL発現を増加させることにより間 接的に破骨細胞の活性ィ匕を促すことが考えられる。一方、オルメサルタンはこの Angl Iによる骨芽細胞での RANKL発現増加作用をほぼ完全に抑制することが分力つた。 特異性:上記の結果を踏まえ、オルメサルタン、さらにはそのプロドラッグであるオル メサルタンメドキソミルは、 Angllによる破骨細胞の活性ィ匕を抑制することにより、骨粗 鬆症、関節リュウマチ炎、ベージ ット病、悪性腫瘍の骨転移、変形性関節炎、骨軟 化症、副甲状腺機能亢進症、歯周病、歯槽膿漏又は抜歯後の顎堤の骨吸収などの 骨代謝性疾患 [好適には、骨粗鬆症]に有効であると考えられる。また、その作用機 序から、他の製剤との併用により更にその予防又は治療効果が上昇すると考えられ る。
(試験例 3)
目的：自然発症高血圧ラットを用いて、卵巣摘出後の大腿骨の TRAP(tartrate-resist ant acid phosphatase)活性の増加及び骨密度の低下を測定し、オルメサルタンメドキ ソミルに因る TRAP活性の増加抑制効果及び骨密度の低下抑制効果について検討 した。 TRAPは破骨細胞のマーカー酵素であり、破骨細胞が活性ィ匕すると、 TRAP活 性が増加する。また、破骨細胞が活性化すると、骨が吸収され、骨密度が低下する。 方法： 8週齢の雌自然発症高血圧ラッ KSHRXチャールズリバ一)の卵巣を摘出し、そ の後 1ヶ月観察を経た後に大腿骨を採取して骨中の TRAP活性を測定し (Walter K, e t al. Method of Enzymatic Analysis, Academic Press, New York & London: 1974； 85 6-870.)、同時に骨密度を測定した (Venken K, et al. Bone 2005; 36: 663-670.)。ま た、卵巣摘出直後から、浸透圧ポンプ (Alzet model 2004; Alza Corp)を用いて、ォ ルメサルタンを 0.5 mg/kg/dayと lmg/kg/ dayの 2種類の濃度に振り分けて皮下投与し た。
結果: SHRにおいて卵巣摘出後 1ヶ月後の大腿骨の TRAP活性 (卵巣摘出群 :76.9±9 .9 U/L)は、無処置群 (59.6± 1.0 U/L)に比して有意に増加していた（図 2)。一方、ォ ルメサルタン投与による骨の長さ'重量には変化がな力つたが、濃度依存性に大腿 骨での TRAP活性の低下が認められた (卵巣摘出 +ARB0.5群: 71.7±8.7 U/L;卵巣摘 出+ 1¾1群:66.1 ±3.6 U/L)0また、オルメサルタン投与により濃度依存性に血圧の 低下も認められた (表 A)。また骨密度（dua卜 energy X-ray absorptiometry)の測定に おいても、卵巣摘出群 (0.1438 ±0.003445 g/cm2)は、無処置群 (0.1685 ±0.002684 g /cm2)に比して有意に低下していた力 オルメサルタンの投与は卵巣摘出による骨密 度の低下を有意に抑制した (卵巣摘出 +ARB0.5群： 0.15273±0.003454 g/cm2;卵巣 摘出 +ARB1群： 0.15386±0.004365 g/cm2) (図 3)。
[0050] (表 A) 群 血圧 （上） 血圧 （下） 血圧 （平均） 心拍数 無処置群 (n=3) 147.667 105.667 119.333 322.333 卵巣摘出群 (n=3) 131.667 94.6667 107 312.667 卵巣摘出 +ARB0.5群 107 68.3333 81.3333 314 卵巣摘出 +ARB1群 (n=5) 70.8 45.8 56.25 358.6 表 A中の数値は平均値である。 考察：上記実験結果により、 in vivoの系においてもオルメサルタンは破骨細胞活性ィ匕 抑制作用を有することが示唆された。
特異性:上記の結果を踏まえ、オルメサルタン、さらにはそのプロドラッグであるオル メサルタンメドキソミルは、 in vivoの系においても破骨細胞の活性ィ匕を抑制することに より、骨粗鬆症、関節リュウマチ炎、ページエツト病、悪性腫瘍の骨転移、変形性関節 炎、骨軟化症、副甲状腺機能亢進症、歯周病、歯槽膿漏又は抜歯後の顎堤の骨吸 収などの骨代謝性疾患 [好適には、骨粗鬆症]に有効であると考えられる。また、その 作用機序から、他の製剤との併用により更にその予防又は治療効果が上昇すると考 えられる。
[0051] (製剤例 1)カプセル剤 オルメサルタンメドキソミル 20. Omg
乳糖 158. 7mg
トウモロコシデンプン 70. Omg
ステアリン酸マグネシウム 1. 3mg
上記処方の粉末を混合し、 60メッシュのふるいを通した後、この粉末を 250mgの 3 号ゼラチンカプセルに入れ、カプセル剤とする。
(製剤例 2)錠剤
オルメサルタンメドキソミル 20. Omg
乳糖 154. Omg
トウモロコシデンプン 25. Omg
ステアりン酸マグネシウム 1. Omg
[0052] 上記処方の粉末を混合し、打錠機により打錠して、 1錠 200mgの錠剤とする。この 錠剤は必要に応じて糖衣を施すことができる。
本明細書で引用した全ての刊行物、特許および特許出願をそのまま参考として本 明細書にとり入れるものとする。
産業上の利用可能性
[0053] オルメサルタンメドキソミル等の特定のアンジォテンシン II受容体拮抗剤を有効成分 として含む本発明の医薬は、骨粗鬆症、関節リュウマチ炎、ベージ ット病、悪性腫 瘍の骨転移、変形性関節炎、骨軟化症、副甲状腺機能亢進症、歯周病、歯槽膿漏 又は抜歯後の顎堤の骨吸収などの骨代謝性疾患 [好適には、骨粗鬆症]の予防又 は治療に有用である。また、上記医薬は、好適には、温血動物用であり、更に好適に は、ヒト用である。

Claims

請求の範囲 [1] 一般式 (I)
[化 1]
Figure imgf000027_0001
(式中、 R1は、 C -C アルキル基を示し、
1 4
R2及び R3は、同一又は異なって、水素原子又は C -C アルキル基を示し、
1 4
R4は、水素原子又は C -C アルキル基を示し、
1 4
R5は、水素原子、 C -C アルキル基、 C —C アルカノィルォキシメチル若しく
1 4 2 5
は i— (c -c アルカノィルォキシ）ェチル基、 c -c アルコキシカルボ二ルォキ
2 5 1 4
シメチル若しくは 1—(C -C アルコキシカルボ-ルォキシ）ェチル基、（5 メチル
1 4
— 2—ォキソ 1, 3 ジォキソレン一 4—ィル)メチル基、（5—フエ-ルー 2—ォキソ — 1, 3 ジォキソレン 4 ィル)メチル基又はフタリジル基を示し、
R6は、カルボキシ基又はテトラゾールー 5—ィル基を示す。 )
を有する化合物、その薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステル を有効成分として含む骨代謝性疾患予防薬又は治療薬。
[2] R1がェチル基、プロピル基又はブチル基である化合物、その薬理上許容される塩 若しくはその薬理上許容されるエステルである請求項 1の骨代謝性疾患予防薬又は 治療薬。
[3] R1がプロピル基又はブチル基である化合物、その薬理上許容される塩若しくはそ の薬理上許容されるエステルである請求項 1の骨代謝性疾患予防薬又は治療薬。
[4] R1がプロピル基である化合物、その薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容 されるエステルである請求項 1の骨代謝性疾患予防薬又は治療薬。
[5] R2及び R3力 同一又は異なって、水素原子又はメチル基である化合物、その薬理 上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステルである請求項 1乃至 4の骨代 謝性疾患予防薬又は治療薬。
[6] R2及び R3 1S 同一で、メチル基である化合物、その薬理上許容される塩若しくは その薬理上許容されるエステルである請求項 1乃至 4の骨代謝性疾患予防薬又は治 療薬。
[7] R4が水素原子又はメチル基である化合物、その薬理上許容される塩若しくはその 薬理上許容されるエステルである請求項 1乃至 6の骨代謝性疾患予防薬又は治療薬
[8] R4が水素原子である化合物、その薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容さ れるエステルである請求項 1乃至 6の骨代謝性疾患予防薬又は治療薬。
[9] R5力 水素原子、メチル基、ェチル基、ァセトキシメチル基、 1 - (ァセトキシ)ェチ ル基、ビバロイルォキシメチル基、 1 （ビバロイルォキシ）ェチル基、メトキシカルボ -ルォキシメチル基、 1 （メトキシカルボ-ルォキシ）ェチル基、エトキシカルボ-ル ォキシメチル基、 1 （エトキシカルボ-ルォキシ）ェチル基、プロポキシカルボ-ルォ キシメチル基、 1 （プロポキシカルボ-ルォキシ）ェチル基、イソプロポキシカルボ- ルォキシメチル基、 1 （イソプロポキシカルボ-ルォキシ）ェチル基、（5—メチルー 2 ォキソ 1, 3 ジォキソレン 4 ィル)メチル基又はフタリジル基である化合物、 その薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステルである請求項 1乃 至 8の骨代謝性疾患予防薬又は治療薬。
[10] R5力 水素原子、ビバロイルォキシメチル基、エトキシカルボ-ルォキシメチル基、 1 （エトキシカルボ-ルォキシ）ェチル基、イソプロポキシカルボ-ルォキシメチル基
、 1 （イソプロポキシカルボ-ルォキシ）ェチル基、（5—メチルー 2 ォキソ—1, 3 ジォキソレンー4 ィル)メチル基又はフタリジル基である化合物、その薬理上許容 される塩若しくはその薬理上許容されるエステルである請求項 1乃至 8の骨代謝性疾 患予防薬又は治療薬。
[11] R5力 水素原子又は（5—メチル 2—ォキソ 1, 3 ジォキソレン一 4—ィル)メ チル基である化合物、その薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエス テルである請求項 1乃至 8の骨代謝性疾患予防薬又は治療薬。
[12] R6がテトラゾールー 5—ィル基である化合物、その薬理上許容される塩若しくはそ の薬理上許容されるエステルである請求項 1乃至 11の骨代謝性疾患予防薬又は治 療薬。
[13] 有効成分が、
ビバロイルォキシメチル 4ーヒドロキシメチルー 2 プロピル 1 [4 [2- (テト ラゾールー 5—ィル）フエ-ル]フエ-ル]メチルイミダゾールー 5—カルボキシレート、
(5—メチル 2—ォキソ 1, 3 ジォキソレン一 4—ィル)メチル 4 ヒドロキシメ チル— 2 プロピル— 1— [4— [2— (テトラゾールー 5—ィル）フエ-ル]フエ-ル]メ チルイミダゾールー 5—カルボキシレート、
ビバロイルォキシメチル 4一（1ーヒドロキシェチル） 2 プロピル 1 [4 [2 - (テトラゾールー 5—ィル）フエニル]フエ-ル]メチルイミダゾールー 5—カルボキシ レート、
(5—メチル 2—ォキソ 1, 3 ジォキソレン一 4—ィル)メチル 4— (1—ヒドロキ シェチル）—2 プロピル— 1— [4— [2— (テトラゾールー 5—ィル）フエ-ル]フエ- ル]メチルイミダゾールー 5—カルボキシレート、
4— (1—ヒドロキシ一 1—メチルェチル） 2 プロピル一 1— [4— [2— (テトラゾー ルー 5—ィル）フエ-ル]フエ-ル]メチルイミダゾールー 5—カルボン酸、
ビバロイルォキシメチル 4— (1 ヒドロキシ— 1—メチルェチル） 2 プロピル— 1— [4— [2— (テトラゾールー 5—ィル）フエ-ル]フエ-ル]メチルイミダゾールー 5— 力ノレボキシレート、
エトキシカルボニルォキシメチル 4一（1ーヒドロキシ 1ーメチルェチル）ー2 プ 口ピルー1 [4 [2 （テトラゾールー 5 ィル）フエ-ル]フエ-ル]メチルイミダゾー ルー 5—カルボキシレート、
1 （エトキシカルボ-ルォキシ）ェチル 4一（1ーヒドロキシー 1ーメチルェチル） 2 プロピル— 1— [4— [2— (テトラゾールー 5—ィル）フエ-ル]フエ-ル]メチルイミ ダゾーノレ 5—力ノレボキシレート、
イソプロポキシカルボニルォキシメチル 4一（1ーヒドロキシー 1ーメチルェチル）一 2 プロピル— 1— [4— [2— (テトラゾールー 5—ィル）フエ-ル]フエ-ル]メチルイミ ダゾーノレ 5—力ノレボキシレート、
1 - (イソプロポキシカルボニルォキシ）ェチル 4— (1—ヒドロキシ一 1—メチルェ チル）ー2—プロピルー1 [4 [2—（テトラゾールー 5 ィル）フエ-ル]フエ-ル]メ チルイミダゾールー 5—カルボキシレート、
(5—メチル 2—ォキソ 1, 3 ジォキソレン一 4—ィル)メチル 4— (1—ヒドロキ シ— 1—メチルェチル）—2 プロピル— 1— [4— [2— (テトラゾールー 5—ィル）フエ -ル]フエ-ル]メチルイミダゾールー 5—カルボキシレート、
ビバロイルォキシメチル 2 ブチルー 4一（1ーヒドロキシー 1ーメチルェチル） 1 [4 [2 （テトラゾールー 5 ィル）フエ-ル]フエ-ル]メチルイミダゾールー 5— 力ノレボキシレート、
エトキシカルボニルォキシメチル 2 ブチルー 4一（1ーヒドロキシー 1ーメチルェ チル）ー1 [4 [2 （テトラゾールー 5 ィル）フエ-ル]フエ-ル]メチルイミダゾー ルー 5—カルボキシレート、
1 （エトキシカルボ-ルォキシ）ェチル 2 ブチルー 4一（1ーヒドロキシー 1ーメ チルェチル）ー1 [4 [2 （テトラゾールー 5 ィル）フエ-ル]フエ-ル]メチルイミ ダゾーノレ 5—力ノレボキシレート、
イソプロポキシカルボニルォキシメチル 2 ブチルー 4一（1ーヒドロキシー 1ーメチ ルェチル）ー1 [4 [2 （テトラゾールー 5 ィル）フエ-ル]フエ-ル]メチルイミダ ゾール 5—カルボキシレート、
1 （イソプロポキシカルボニルォキシ）ェチル 2 ブチル 4一（ 1 ヒドロキシ 1 メチルェチル）ー1 [4 [2 （テトラゾールー 5 ィル）フエ-ル]フエ-ル]メチ ルイミダゾ一ルー 5—カルボキシレート及び (5—メチル 2—ォキソ 1, 3 ジォキソレン一 4—ィル)メチル 2 ブチル 4 一（1ーヒドロキシ 1 メチルェチル） 1 [4— [2 （テトラゾールー 5 ィル）フエ -ル]フエ-ル]メチルイミダゾール— 5—カルボキシレートからなる群から選択される 化合物、その薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステルである請 求項 1の骨代謝性疾患予防薬又は治療薬。
[14] 有効成分が、
4— (1—ヒドロキシ一 1—メチルェチル） 2 プロピル一 1— [4— [2— (テトラゾー ルー 5—ィル）フエ-ル]フエ-ル]メチルイミダゾールー 5—力ルボン酸又は
(5—メチル 2—ォキソ 1, 3 ジォキソレン一 4—ィル)メチル 4— (1—ヒドロキシ —1—メチルェチル）—2 プロピル— 1— [4— [2— (テトラゾールー 5—ィル）フエ- ル]フエ-ル]メチルイミダゾールー 5—カルボキシレート
である請求項 1の骨代謝性疾患予防薬又は治療薬。
[15] 骨代謝性疾患が、骨粗鬆症、関節リュウマチ炎、ベージ ット病、悪性腫瘍の骨転 移、変形性関節炎、骨軟化症、副甲状腺機能亢進症、歯周病、歯槽膿漏又は抜歯 後の顎堤の骨吸収である請求項 1乃至 14の予防薬又は治療薬。
[16] 骨代謝性疾患が、骨粗鬆症である請求項 1乃至 14の予防薬又は治療薬。
[17] 骨代謝性疾患予防薬又は治療薬を製造するための請求項 1乃至 16の化合物、そ の薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステルの使用。
[18] 請求項 1乃至 16の化合物、その薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容され るエステルの薬理的な有効量を温血動物に投与する骨代謝性疾患の予防又は治療 方法。
[19] 温血動物がヒトである請求項 18の予防又は治療方法。
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