ES2213296T3 - Uso de un antagonista del receptor de angiotensina ii para la preparacion de medicamentos para aumentar la tasa de supervivencia de pacientes con trasplante renal. - Google Patents
Uso de un antagonista del receptor de angiotensina ii para la preparacion de medicamentos para aumentar la tasa de supervivencia de pacientes con trasplante renal.Info
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Abstract
Uso, para la preparación de medicamentos para aumentar la tasa de supervivencia de pacientes transplantados, incluyendo pacientes con transplante renal y de corazón, de una cantidad eficaz terapéuticamente de un compuesto antagonista del receptor de angiotensina II, seleccionado entre el grupo formado por: 2-butil-4-cloro-1-[(2¿-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil]-5-(hidroximetil)imidazol; 2-butil-4-cloro-1-[(2¿-carboxibifenil-4-il)metil]-5-(hidroximetil)imidazol; 2-butil-4-cloro-1-[(2¿-carboxibifenil-4-il)metil]-5-[(metoxicarbonil)aminometil]imidazol; 2-butil-4-cloro-1-[(2¿-carboxibifenil-4-il)metil]-5-[(propoxicarbonil)aminometil]imidazol; 2-butil-4-cloro-1-[(2¿-carboxibifenil-4-il)metil]-imidazol-5-carboxaldehído; 2-butil-1-[(2¿-carboxibifenil-4-il)metil]imidazol-5-carboxaldehído; 2-(1E-butenil)-4-cloro-1-[(2¿-carboxibifenil-4-il)metil]-5-(hidroximetil)imidazol; 2-(1E-butenil)-4-cloro-1-[(2¿-carboxibifenil-4-il)metil]imidazol-5-carboxaldehído; 2-propil-1-cloro-1-[(2¿-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil]-5-(hidroximetil)imidazol; 2-propil-4-cloro-1-[(2¿-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil]imidazol-5-carboxaldehído; 2-butil-4-cloro-1-[(2¿-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil]imidazol-5-carboxaldehído; 2-(1E-butenil)-4-cloro-1-[(2¿-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)metil]-5-(hidroximetil)imidazol; 2-(1E-butenil)-4-cloro-1-[(2¿-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)metil]imidazol-5-carboxaldehído; ácido 2-butil-4-cloro-1-[(2¿-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil]imidazol-5-carboxílico; ácido 2-propil-4-cloro-1-[(2¿-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)metil]imidazol-5-carboxílico; ácido 2-propil-4-trifluorometil-1-[(2¿-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil]imidazol-5-carboxílico; 2-propil-4-trifluorometil-1-[(2¿-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil]-5-(hidroximetil)imidazol; ácido 2-butil-4-trifluorometil-1-[(2¿-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil]imidazol-5-carboxílico; 2-propil-4-trifluorometil-1-[(2¿-(carboxibifenil-4-il)metil]imidazol-5-carboxialdehido; 2-propil-4-pentafluoroetil-1-[(2¿-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil]-5-(hidroximetil)imidazol; ácido 2-propil-1-[(2¿-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)metil]imidazol-4, 5-dicarboxílico; ácido 2-propil-4-pentafluoroetil-1-[(2¿-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil]imidazol-5-co; 2-propil-4-pentafluoroetil-[(2¿-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil]imidazol-5-carboxialdehido; o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo.
Description
Uso de un antagonista del receptor de
angiotensina II para la preparación de medicamentos para aumentar la
tasa de supervivencia de pacientes con trasplante renal.
Esta invención se refiere al uso de un
antagonista del receptor de angiotensina II, más específicamente un
compuesto de imidazol substituido, para la preparación de
medicamentos para aumentar la tasa de supervivencia de pacientes
transplantados, incluyendo pacientes con transplante renal.
Los imidazoles substituidos son conocidos por
inhibir la acción de la hormona octapéptido angiotensina II (AII) y,
por ello, son útiles para aliviar la hipertensión inducida por la
angiotensina. La enzima renina actúa sobre la
\alpha2-globulina del plasma sanguíneo, la
angiotensina, para producir angiotensina I, la cual, a continuación,
se convierte por la enzima de conversión de la angiotensina, en AII.
Esta última substancia es un potente agente vasopresor, al que se le
ha implicado como un agente causante de la producción de presión
sanguínea alta, en varias especies mamíferas, tales como la rata,
perro y el hombre. Los compuestos descritos en esta solicitud,
inhiben la acción de AII en sus receptores sobre células diana y, de
esta forma, previenen el aumento en la presión sanguínea producida
por esta interacción hormona-receptor. La presente
solicitud describe un procedimiento para la mejora de la
sensibilidad de la insulina, mediante la administración de un
antagonista del receptor de angiotensina II, tal como un imidazol
substituido de la fórmula I, a unas especies de mamíferos con
hipertensión debida a la angiotensina II. La administración de un
antagonista del receptor de angiotensina II, tal como un imidazol
substituido de la fórmula I, con un diurético, tal como furosemida,
o hidroclorotiazida, bien como una terapia combinada en forma de
etapas (el diurético en primer lugar), o bien como una mezcla
física, potencia el efecto antihipertensivo del compuesto, mientras
que igualmente mejora la sensibilidad a la insulina del
paciente.
K. Matsumura, y otros, en la Patente de EE.UU.
No. 4.207.324, concedida el 10 de Junio de 1980, describe derivados
de ácido
1,2-disubstituido-4-haloimidazol-5-acético
de la fórmula:
en la que R^{1} es hidrógeno, nitro o amino;
R^{2} es fenilo, furilo o tienilo opcionalmente substituido por
halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior o
di-alquilamino inferior; R^{3} es hidrógeno o
alquilo inferior y X es halógeno; y sus sales aceptables
fisológicamente. Estos compuestos tienen acciones diuréticas e
hipotensivas.
Furukawa, y otros, en la Patente de EE.UU. No.
4.355.040, concedida el 19 de Octubre de 1982, describe derivados
del ácido imidazol-5-acético
hipotensivos de la fórmula:
en la que R^{1} es alquilo inferior,
cicloalquilo, o fenilo opcionalmente substituido; X^{1}, X^{2}
y X^{3} son cada una hidrógeno, halógeno, nitro, amino, alquilo
inferior, alcoxi inferior, benciloxi, o hidroxi, Y es halógeno y
R^{2} es hidrógeno o alquilo inferior; y sus
sales.
Furukawa, y otros, en la Patente de EE.UU. No.
4.340.598, concedida el 20 de Julio de 1982, describe derivados de
imidazol hipotensivos de la fórmula:
en la que R^{1} es alquilo inferior o
fenil-alquilo inferior de C_{1-2}
opcionalmente substituido con halógeno o nitro; R^{2} es alquilo
inferior, cicloalquilo o fenilo opcionalmente substituido; uno de
R^{3} y R^{4} es -(CH_{2})_{n}COR_{5}, en donde
R^{5} es amino, alcoxilo inferior o hidroxilo y n es 0, 1, 2 y los
otros de R^{3} y R^{4} es hidrógeno o halógeno; con la
condición de que R^{1} sea alquilo inferior o fenetilo cuando
R^{3} sea hidrógeno, n=1 y R^{5} sea alcoxilo inferior o
hidroxilo; y sus
sales.
sales.
Furukawa, y otros, en la Patente Europea EP
103.647, describe derivados del ácido
4-cloro-2-fenilimidazol-5-acético
útiles para el tratamiento de edema e hipertensión de la
fórmula:
en la que R representa alquilo inferior, y sus
sales.
El metabolismo y disposición del agente
hipotensivo ácido
4-cloro-1-(4-metoxi-3-metilbencil)-2-fenil-imidazol-5-acético,
está descrito por H. Torfil en Takeda Kenkyushoho, vol. 41,
No. 3/4, págs. 180-191, (1982).
Frazee, y otros, en la Patente Europea EP
125.033-A, describe derivados de
1-fenil(alquil)-2-(alquil)-tioimidazol
que son inhibidores de la
dopamina-B-hidroxilasa y son útiles
como antihipertensivos, diuréticos y cardiotónicos.
La Solicitud de Patente Europea Publicada EP
146.228-A, presentada el 16 de octubre de 1984, por
S.S.L. Parhi, describe un procedimiento para la preparación de
1-substituido-5-hidroximetil-2-mercaptoimidazoles.
Un cierto número de referencias describen
1-bencil-imidazoles tales como las
Patentes de EE.UU. Nos. 4.448.781 de Cross y Dickinson (concedida el
15 de Mayo de 1984); 4.226.878 de Izuka y otros, (concedida el 7 de
Octubre de 1980); 3.772.315 de Regel y otros, (concedida el 13 de
Noviembre de 1973); 4.379.927 de Vorbruggen y otros, (concedida el
12 de Abril de 1983); entre otras.
Pals, y otros, en Circulation Research,
vol. 29, págs. 673, (1971), describe la introducción de un resto
sarcosina en la posición 1 y alanina en la posición 8 de la hormona
vasoconstrictora endógena AII, para proporcionar un
(octa)péptido que bloquea los efectos de AII sobre la presión
sanguínea de ratas descabelladas. Este análogo, [Sar1, Ala8] AII,
inicialmente denominado "P-113" y
posteriormente "Saralasina", se ha encontrado que es uno de los
antagonistas competitivos más potentes de las acciones de AII,
aunque, al igual que la mayoría de los denominados antagonistas del
péptido AII, posee igualmente acciones agonísticas per se. Se
ha demostrado que la saralasina reduce la presión arterial en
mamíferos y el hombre cuando la presión (elevada) depende de la AII
en circulación (Pals y otros, Circulation Research, vol. 29,
pág. 673, (1971); Streeten y Anderson, Handbook of
Hypertension, vol. 5, Clinical Pharmacology of Antihypertensive
Drugs, A. E. Doyle (Editor), Elsevier Science Publisher, B.V., pág.
246, (1984)). Sin embargo, debido a su carácter agonístico, la
sarasalina, generalmente, provoca efectos presores cuando la presión
no está sustentada por AII. Al ser un péptido, los efectos
farmacológicos de la sarasalina son relativamente de corta duración
y únicamente se manifiestan después de administración parenteral,
siendo las dosis orales ineficaces. Aunque los usos terapéuticos de
bloqueadores de AII péptidos tipo saralasina, están severamente
limitados debido a su ineficacia oral y a su corta duración de
acción, su principal utilidad es como un patrón farmacéutico.
Actualmente, existen diversos antagonistas de AII
en desarrollo. Entre estos candidatos a desarrollar, se encuentra el
Losartan, el cual se describe en la Patente de EE.UU. No.
5.138.069, concedida a DuPont el 11 de Agosto de 1992. Se ha
demostrado que el losartan es un antagonista de AII oralmente
activo, selectivo para el subtipo receptor de AT1.
Algunos agentes antihipertensivos no péptidos
conocidos actúan inhibiendo una enzima, denominada enzima conversora
de la angiotensina (ACE), que es responsable de la conversión de
angiotensina I a AII. Por ello, a dichos agentes se les denomina
como inhibidores de ACE, o inhibidores de la enzima conversora
(CEI). EL captopril y enalapril son CEI que se encuentran
disponibles comercialmente.
En base a la evidencia experimental y clínica,
aproximadamente el 40% de los pacientes hipertensos no responden al
tratamiento con CEI. Pero, cuando un diurético tal como furosemida o
hidroclorotiazida se administran conjuntamente con un CEI, la
presión sanguínea de la mayoría de los pacientes hipertensos se
normaliza de manera eficaz. El tratamiento diurético convierte el
estado no dependiente de la renina en la regulación de la presión
sanguínea en un estado dependiente de la renina. Aunque los
imidazoles de esta invención actúan mediante un mecanismo diferente,
es decir, mediante el bloqueo del receptor de AII en lugar de
mediante la inhibición de la enzima conversora de la angiotensina,
ambos mecanismos implican interferencia con la cascada
renina-angiotensina. Una combinación del CEI maleato
de enapril y de la hidroclorotiazida diurética se encuentra
comercialmente disponible bajo la marca comercial Vaseretic^{R} de
Merck & Co. Las publicaciones que se refieren al uso de
diuréticos con CEI con el fin de tratar la hipertensión, o bien en
una forma por etapas, con un diurético en primer lugar, o bien en
combinación física, incluyen a Keeton T.K. y Campbell, W.B.,
Pharmacol. Rev., vol. 31, pág. 81, (1981) y Weinberger, M.H.,
Medical Clinics N. America, vol. 71, pág. 979, (1987). Los
diuréticos se han administrado igualmente en combinación con
saralasina para potenciar el efecto antihipertensivo.
Se ha informado que los medicamentos
anti-inflamatorios no esteroideos (NSAID) inducen el
fallo renal en pacientes con baja perfusión renal y alto nivel en
plasma de AII (Dunn, M.J., Hospital Practice, págs.
19-99, (1984)). La administración de un compuesto de
bloqueo de AII de esta invención, en combinación con un NSAID (o
bien por etapas o bien en combinación física), puede prevenir dicho
fallo renal. Se ha mostrado que la saralasina inhibe el efecto
vasoconstrictor renal de la indometacina y el meclofenamato en
perros (Satoh, y otros, Circ. Res., vol. 36/37, (Supl. 1),
págs. 1-89, (1975); Blasingham, y otros, Am. J.
Physiol., vol. 239, pág. F360, (1980)). El CEI captopril ha
demostrado invertir el efecto vasoconstrictor renal de la
indometacina en perros con hemorragia no hipotensiva (Wong, y otros,
J. Pharmacol., vol. 219, pág. 104, (1980)).
La resistencia a la insulina se define como un
efecto biológico reducido de la insulina, y se ha mostrado que es un
factor de riesgo independiente para la enfermedad cardiovascular, y
que está asociado con la hipertensión, obesidad y diabetes (Modan,
M, Halkin H., Almog, S., y otros, "Hipersinsulinemia: una conexión
entre la hipertensión, la obesidad y la intolerancia a la
glucosa", J. Clin. Invest., vol. 75, págs.
809-817, (1985); Landberg, L.: Dieta, obesidad e
"hipertensión: una hipótesis que implica a la insulina, al sistema
nervioso simpático y a la termogénesis de adaptación", Q. J.
Med., vol. 236, págs. 1081-1090, (1986);
Ferrannini, E., Buzzigoli, G., Giorico, M.A., y otros: "La
resistencia a la insulina en la hipertensión esencial", Engl.
J. Med., vol. 317, págs. 350-357, (1987).
El tratamiento farmacológico de la hipertensión
ha reducido la incidencia de ataques al nivel esperado a partir de
los estudios epidemiológicos, pero ha mostrado un efecto
considerablemente menor sobre la enfermedad cardíaca coronaria
(Collins, R., Peto, R., MacMahon, S., Hebert, P., Fiebach, N.H.,
Eberlein, K.A., y otros, "Presión sanguínea, ataque y enfermedad
cardíaca coronaria. Parte 2, Reducciones a corto plazo de la presión
sanguínea: revisión de ensayos de medicamentos aleatorios en su
contexto epidemiológico"., Lancet, vol. 9, págs.
983-986, (1990). La razón de esto no está clara,
pero una de las posibles explicaciones es que el uso de
beta-bloqueadores y de diuréticos influyen
negativamente en el balance de lípidos y en la sensibilidad a la
insulina. Estudios de otros medicamentos vasodilatadores, tales como
bloqueadores del canal de calcio, inhibidores de ACE y
alfa-bloqueadores, han mostrado que estos
medicamentos son neutros o mejoran la resistencia a la insulina.
Julius, S., Gudbrandsson, T., Jamerson, K, y otros, en "La
conexión hemodinámica entre la resistencia a la insulina y la
hipertensión", J. Hypertens, vol. 9, págs.
983-986, (1991), sugieren un mecanismo, el cual, es
posiblemente un determinador hemodinámico de la resistencia a la
insulina.
J.F. Navarro, y otros, en "Control de
proteinuria severa con losartan después de transplante renal",
Am. J. Nephrol., vol. 18, (nº. 3), págs.
261-262, (Mayo-Junio 1988) (D1), han
informado sobre el efecto beneficioso del losartan sobre la
proteinuria severa en un paciente hombre con transplante renal.
D. Glicklich, y otros, en "Eficacia de la
terapia con losartan (L) para la hipertensión (HTN) en pacientes con
transplante renal" (RT), J. Am. Soc. Nephrol., vol. 7,
(nº. 9), págs. 1909-1909, (Septiembre 1996) (D3),
describen un estudio prospectivo que ha conducido a confirmar la
eficacia del losartin en 13 pacientes de transplante renal estables
(10 hombres, 3 mujeres, edad promedio 46,1 años), con hipertensión
suave a moderada y velocidades de filtración de glomérulos de al
menos 60 ml/min.
R.J.L. Klaasen, y otros, en "Losartan, un
antagonista del receptor de angiotensina-II, reduce
los hematocritos en receptores de transplantes de riñón con
eritrocitosis post-transplante",
Transplantation, vol. 65, (nº 5), págs.
780-782, (1997) (D7), presentan un estudio preliminar llevado a cabo con el fin de confirmar el efecto del losartan en 8 receptores de transplante de riñón con eritrocitosis post-transplante (PTE). Todos los pacientes habían sido sometidos a un primer transplante de riñón y habían retenido sus riñones naturales.
780-782, (1997) (D7), presentan un estudio preliminar llevado a cabo con el fin de confirmar el efecto del losartan en 8 receptores de transplante de riñón con eritrocitosis post-transplante (PTE). Todos los pacientes habían sido sometidos a un primer transplante de riñón y habían retenido sus riñones naturales.
D. Ducloux, y otros, en "Tratamiento de la
eritrocitosis post-transplante con losartan",
Transplant Proc., vol. 29, (nº 5), págs.
2407-2408, (1997) (D4), exponen el tratamiento con
éxito con losartan de la eritrocitosis
post-transplante (PTE) en 3 receptores de
transplante renal, a los cuales se mantuvo en terapia
inmunosupresora con prednisona/esteroides, azatioprina y
ciclosporina A.
F. Ziai, y otros, en "Tratamiento con
medicamentos antihipertensivos en rechazos por aloinjerto renal
crónico en la rata", Transplantation, vol. 62 (nº. 11),
págs. 1634-42, (1996), concluyen que el rechazo
crónico es fundamentalmente un proceso mediado por la
angiotensina-II, pero la hemodinámica y los efectos
mediados por la angiotensina-II pueden jugar un
papel principal en la expresión de lesiones mediadas por cuerpos
inmunes.
C.E. Sanders, y otros, en "El papel de la
hipertensión en la disfunción por aloinjerto renal", Kidney
International Supp., vol. 53, págs. 543-7,
(1995), indican que la naturaleza compleja de la hipertensión
post-transplante hace difícil discernir si la
hipertensión es la causa consecuente de la disfunción crónica del
aloinjerto.
La Patente de EE.UU. Nº. 5.492.904 (D6), describe
el uso de una combinación de un género de antagonistas de la
angiotensina II, incluyendo el losartan y un bloqueador del canal de
calcio, para uso en el tratamiento de la hipertensión y el control
del fallo renal, etc.
La Solicitud PCT WO 94/03435 (D7), describe el
uso de derivados del ácido imidazol carboxílico como antagonistas de
la angiotensina II, para uso en el tratamiento de la hipertensión y
de enfermedades renales.
La Solicitud de Patente Europea Nº. 505.098 (D8),
describe el uso de derivados de imidazol que contienen grupos
funcionales ácidos, como antagonistas de la angiotensina II, para
uso en el tratamiento de la hipertensión y enfermedades renales.
La Patente de EE.UU. No. 5.219.856, describe el
uso de derivados de imidazol heterociclo substituidos, como
antagonistas de la angiotensina II, para uso en el tratamiento de la
hipertensión y enfermedades renales.
La Solicitud PCT WO 94/28896 (D10), describe el
uso de derivados de imidazol substituidos en la posición 5, como
antagonistas de la angiotensina II, para uso en el tratamiento de
la hipertensión y de trastornos renales.
La Solicitud de Patente Europea Nº. 401.030
(D11), describe el uso de derivados de imidazol que contienen
grupos funcionales ácidos, como antagonistas de la angiotensina II,
para uso en el tratamiento de la hipertensión y fallo renal,
etc.
La Solicitud PCT WO 97/21436 (D12), describe el
uso de losartan, un antagonista de la angiotensina II, para un
procedimiento para potenciar la recuperación funcional de la
post-isquemia cardíaca de un paciente o un corazón
de un paciente.
La Solicitud PCT WO 97/13513 (D13), describe el
uso de valsartán, un antagonista de la angiotensina II, para uso en
el tratamiento y la prevención de fallo renal
post-isquémico y para la protección de riñones
isquémicos.
La presente invención se refiere al uso para la
preparación de medicamentos para aumentar la tasa de supervivencia
de pacientes transplantados, incluyendo pacientes con transplante
renal y de corazón, de una cantidad eficaz terapéuticamente de un
antagonista del receptor de angiotensina II seleccionado entre el
grupo formado por:
2-butil-4-cloro-1-[(2'-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil]-5-(hidroximetil)imidazol;
2-butil-4-cloro-1-[(2'-carboxibifenil-4-il)metil]-5-(hidroximetil)imidazol;
2-butil-4-cloro-1-[(2'-carboxibifenil-4-il)metil]-5-[(metoxicarbonil)aminometil]imidazol;
2-butil-4-cloro-1-[(2'-carboxibifenil-4-il)metil]-5-[(propoxicarbonil)aminometil]imidazol;
2-butil-4-cloro-1-[(2'-carboxibifenil-4-il)metil]-imidazol-5-carboxaldehído;
2-butil-1-[(2'-carboxibifenil-4-il)metil]imidazol-5-carboxaldehído;
2-(1E-butenil)-4-cloro-1-[(2'-carboxibifenil-4-il)metil]-5-(hidroximetil)imidazol;
2-(1E-butenil)-4-cloro-1-[(2'-carboxibifenil-4-il)metil]imidazol-5-carboxaldehído;
2-propil-1-cloro-1-[(2'-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil]-5-(hidroximetil)imidazol;
2-propil-4-cloro-1-[(2'-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)-metil]imidazol-5-carboxaldehído;
2-butil-4-cloro-1-[(2'-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil]imidazol-5-carboxaldehído;
2-(1E-butenil)-4-cloro-1-[(2'-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)metil]-5-(hidroximetil)imidazol;
2-(1E-butenil)-4-cloro-1-[(2'-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)metil]imidazol-5-carboxaldehído;
ácido
2-butil-4-cloro-1-[(2'-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)-metil]imidazol-5-carboxílico;
ácido
2-propil-4-cloro-1-[(2'-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)metil]imidazol-5-carboxílico;
ácido
2-propil-4-trifluorometil-1-[(2'-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil]imidazol-5-carboxílico;
2-propil-4-trifluorometil-1-[(2'-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil]-5-(hidroximetil)imidazol;
ácido
2-butil-4-trifluorometil-1-[(2'-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil]imidazol-5-carboxílico;
2-propil-4-trifluorometil-1-[(2'-(carboxibifenil-4-il)metil]imidazol-5-carboxialdehido;
2-propil-4-pentafluoroetil-1-[(2'-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil]-5-(hidroximetil)imidazol;
ácido
2-propil-1-[(2'-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)metil]imidazol-4,5-dicarboxílico;
ácido
2-propil-4-pentafluoroetil-1-[(2'-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil]imidazol-5-carboxílico;
2-propil-4-pentafluoroetil-[(2'-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil]imidazol-5-carboxialdehido;
o una sal aceptable farmacéuticamente del
mismo.
La presente invención se refiere al uso para la
preparación de medicamentos para el tratamiento y la prevención del
rechazo crónico en pacientes con transplante renal, de una cantidad
eficaz terapéuticamente de un compuesto antagonista del receptor de
angiotensina II tal como se ha mencionado anteriormente.
La presente invención se refiere al uso para la
preparación de medicamentos para la reducción de la proteinuria en
transplante renal, de una cantidad eficaz terapéuticamente de un
compuesto antagonista del receptor de angiotensina II tal como se ha
mencionado anteriormente.
Una realización preferida de la invención es el
uso para la preparación de medicamentos para aumentar la tasa de
supervivencia de pacientes transplantados, incluyendo pacientes con
transplante renal y de corazón, de una cantidad eficaz
terapéuticamente de un antagonista del receptor de angiotensina II
seleccionado entre el grupo formado por:
2-butil-4-cloro-1-[(2'-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil]-5-(hidroximetil)imidazol;
y
ácido
2-butil-4-cloro-1-[(2'-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)-metil]imidazol-5-carboxílico;
o una sal aceptable farmacéuticamente del
mismo.
Una realización preferida de la invención es el
uso para la preparación de medicamentos para el tratamiento y la
prevención del rechazo crónico en pacientes con transplante renal,
de una cantidad eficaz terapéuticamente de un compuesto antagonista
del receptor de angiotensina II tal como se ha mencionado
anteriormente.
Una realización preferida de la invención es el
uso para la preparación de medicamentos para la reducción de la
proteinuria en pacientes de transplante renal, de una cantidad
eficaz terapéuticamente de un compuesto antagonista del receptor de
angiotensina II tal como se ha mencionado anteriormente.
Es de señalar que, cuando a lo largo del texto se
menciona un substituyente alquilo, se entiende que es la estructura
alquilo normal (es decir, butilo es n-butilo),
salvo que se especifique lo contrario.
Las sales adecuadas farmacéuticamente incluyen
tanto las sales metálicas (inorgánicas) como las sales orgánicas;
una lista de ellas se muestra en el Remington's Pharmaceutical
Sciences, 17th Edition, pág. 1418, (1985). Es bien conocido para
un experto en la técnica que una forma de sal apropiada se elige en
base a la estabilidad física y química, fluibilidad, higroscopicidad
y estabilidad química. Las sales preferidas de esta invención por
las razones anteriormente citadas, incluyen las sales de potasio,
sodio, calcio y amonio.
Los compuestos usados en la invención pueden
prepararse usando las reacciones y técnicas descritas en la Patente
de EE.UU. No. 5.138.069 y la WO 93/10106, o en una de sus tres
contrapartes de EE.UU., la Patente de EE.UU. No. 5.130.439,
concedida el 14 de Julio de 1992, la Patente de EE.UU. No.
5.206.374, concedida el 27 de Abril de 1993, y la Patente de EE.UU.
No. de Serie 07/911.813, presentada el 10 de Julio de 1992.
Etapa
A
Se mezclaron y mantuvieron a reflujo bajo
N_{2},
4-metilbifenil-2-carboxilato
de metilo (10,0 g, 44,2 mmol, 1 eq.), KOH 0,5 N en metanol (265,5
ml, 133 mmol, 3 eq.) y agua (50 ml). Después de 5 horas, se eliminó
el disolvente y se agregó agua (200 ml) y acetato de etilo (200 ml).
La capa acuosa se acidificó con ácido clorhídrico concentrado hasta
un pH de 3 y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con
acetato de etilo (2x200 ml), las capas orgánicas se recogieron, se
secaron (MgSO_{4}) y el disolvente se eliminó en vacío,
proporcionando 8,71 g de un sólido de color blanco; p.fus.:
140,0-145,0ºC.
RMN (206 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta 7,72 (d, 1H, J=7 Hz), 7,56 (t, 1H, J=7 Hz), 7,45 (d, 1H,
J=7 Hz), 7,40 (t, 1H, J=7 Hz), 7,25 (s, 4H), 2,36 (s, 3H).
Análisis calculado para C_{14}H_{12}O_{2}:
C, 79,23, H, 5,70. Encontrado: C, 79,22, H, 5,47.
Etapa
B
Se mezclaron y mantuvieron a reflujo durante 2
horas, ácido
4'-metilbifenil-2-carboxílico
(8,71 g, 41, mmol, 1 eq.) y cloruro de tionilo (30,0 ml, 411 mmol,
19 eq.). El exceso de cloruro de tionilo se eliminó en vacío y el
residuo se recogió en tolueno. El tolueno se eliminó mediante
evaporación rotatoria y este procedimiento de evaporación de tolueno
se repitió con el fin de asegurar la completa eliminación del
cloruro de tionilo. A continuación, se agregó lentamente el cloruro
de ácido bruto a NH_{4}OH (50 ml) concentrado frío (0ºC), de
manera tal que la temperatura se mantuvo por debajo de los 16ºC.
Después de 15 minutos de agitación, se agregó agua (100 ml) y los
sólidos se precipitaron. Estos se recogieron, se lavaron bien con
agua y se secaron bajo alto vacío sobre P_{2}O_{5} en un
desecador durante una noche, proporcionando 7,45 g de un sólido de
color blanco; p.fus.: 126,0-128,5ºC.
RMN (200 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta 7,65-7,14 (m, 10H), 2,32 (s, 3H).
Análisis calculado para C_{14}H_{13}NO: C,
79,59, H, 6,20, N, 6,63. Encontrado: C, 79,29, H, 6,09, N, 6,52.
La amida del producto anterior (7,45 g, 35 mmol,
1 eq.) y cloruro de tionilo (25,7 ml, 353 mmol, 10 eq.), se
mezclaron y mantuvieron a reflujo durante 3 horas. El cloruro de
tionilo se eliminó usando el mismo procedimiento descrito
anteriormente. El residuo se lavó con un poco de hexano, el cual
solubilizó parcialmente al producto, pero eliminó igualmente la
impureza, proporcionando 6,64 g de un sólido de color blanco;
p.fus.: 44,0-47,0ºC.
RMN (200 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta 7,95 (d, 1H, J=8 Hz), 7,78 (t, 1H, J=7 Hz),
7,69-7,32 (m, 6H), 2,39 (s, 3H).
Análisis calculado para C_{14}H_{11}N: C,
87,11, H, 5,74,. Encontrado: C, 86,44, H, 5,88.
Etapa
C
Una solución de 5,59 g de
4'-metil-2-cianobifenilo,
29 mmol de N-bromosuccinimida, 9 mmol de peróxido de
benzoílo y 500 ml de tetracloruro de carbono, se mantuvo a reflujo
durante 3 horas. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, la
suspensión resultante se filtró y, a continuación, se concentró en
vacío, proporcionando
4'-bromometil-2-cianobifenilo
bruto. El producto se recristalizó en éter, proporcionando 4,7 g de
producto; p.fus.: 114,5-120,0ºC.
RMN (200 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta 7,82-7,37 (m, 8H), 4,50 (s, 2H).
Análisis calculado para C_{14}H_{10}BrN: C,
61,79, H, 3,70, N, 5,15. Encontrado: C, 62,15, H, 3,45, N, 4,98.
Etapa
D
A una suspensión de 1,43 g de metóxido sódico en
20 ml de dimetilformamida a 25ºC, se agregó una solución de 15,3
mmol de
2-butil-4(5)-cloro-5(4)-hidroximetilimidazol
(preparada tal como se describe en la Patente de EE.UU. No.
4.355.040) en 15 ml de DMF. La mezcla resultante se agitó a 25ºC
durante 0,35 horas y, a continuación, se agregó a esta mezcla 4,6 g
(16,9 mmol) de
4'-bromometil-2-cianobifenilo
en 15 ml de DMF. Finalmente, la mezcla de reacción se agitó a 40ºC
durante 4 horas. Después de enfriamiento a 25ºC, el disolvente se
eliminó en vacío. El residuo se disolvió en hexano/acetato de etilo,
1:1, y esta solución se lavó con agua y salmuera, se secó sobre
sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. El producto bruto
contenía dos regioisómeros, siendo el que se movía más rápido
mediante TLC, el isómero más potente. La cromatografía rápida sobre
gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo 1:1, para separar
los productos regioisómeros, proporcionó 2,53 g del isómero que
eluyó más rápido. La recristalización en acetonitrilo, proporcionó
1,57 g de producto analíticamente puro; p.fus.:
153,51-155,5ºC.
RMN (200 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta 7,82-7,43 (m, 6H), 7,12 (d, 2H, J=8 Hz),
5,32 (s, 2H), 4,52 (s, 2H), 2,62 (t, 2H, J=7 Hz), 1,70 (t de q, 2H,
J=7,7 Hz), 0,90 (t, 3H, J=7 Hz).
Análisis calculado para
C_{22}H_{22}ClN_{30}: C, 69,56, H, 5,84, N, 11,06. Encontrado:
C, 69,45, H, 5,89, N, 10,79.
Etapa
E
Se mezclaron
2-n-butil-4-cloro-1-[2'-cianobifenil-4-il)metil]-5-(hidroximetil)imidazol
(11,93 g, 1,0 eq.), azida sódica (3 eq.) y cloruro amónico (3 eq.)
y agitaron en DMF (150 ml), en un matraz de fondo redondo conectado
a un condensador de reflujo bajo N_{2}. A continuación, se usó un
baño de aceite con un controlador de temperatura para calentar la
reacción a 100ºC durante 2 días, después de lo cual, la temperatura
se elevó a 120ºC durante 6 días. La reacción se enfrió y se
agregaron 3 equivalentes más de cloruro amónico y de azida sódica.
La reacción se calentó nuevamente durante 5 días más a 120ºC. La
reacción se enfrió, las sales inorgánicas se filtraron, y el
disolvente filtrado se eliminó en vacío. Al residuo, se agregó agua
(200 ml) y acetato de etilo (200 ml) y las capas se separaron. La
capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x200 ml), las capas
orgánicas se recogieron, se secaron (MgSO_{4}) y el disolvente se
eliminó en vacío, proporcionando un aceite de color amarillo oscuro.
El producto se purificó mediante cromatografía rápida sobre gel de
sílice, eluyendo con acetato de etilo al 100% hasta etanol al 100%,
proporcionando 5,60 g de un sólido de color amarillo claro. La
recristalización a partir de acetonitrilo proporcionó 4,36 g de
cristales de color amarillo claro, los cuales aún fundieron
ampliamente. Los cristales se recogieron en 100 ml de acetonitrilo
caliente. El sólido que no se disolvió se filtró, proporcionando
1,04 g de producto en forma de un sólido de color amarillo claro;
p.fus.: 183,5-184,5ºC. Al enfriar, el licor madre
proporcionó 1,03 g adicionales de producto en forma de un sólido de
color amarillo claro; p.fus.: 179,0-180,0ºC.
RMN (200 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta 7,75-7,48 (m, 4H), 7,07 (d, 2H, J=9 Hz),
7,04 (d, 2H, J=9 Hz), 5,24 (s, 2H), 5,24 (s ancho, 1H), 4,34 (s,
2H), 2,48 (t, 2H, J=7 Hz), 1,48 (t de t, 2H, J=7,7 Hz), 1,27 (t de
q, 2H, J=7,7 Hz), 0,81 (t, 3H, J=7 Hz).
Análisis calculado para
C_{22}H_{23}ClN_{6}O: C, 62,48, H, 5,48, Cl, 8,38. Encontrado
para los sólidos que no se disolvieron en 100 ml de acetonitrilo: C,
62,73, H, 5,50, Cl, 8,26. Encontrado para los sólidos obtenidos a
partir del licor madre: C, 62,40, H, 5,23, Cl, 8,35.
Una mezcla de
2-butil-5-hidroximetil-4-cloro-1-[2'-trifenilmetiltetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil]imidazol
y dióxido de manganeso activado en 50 ml de cloruro de metileno, se
agitó a 25ºC. A las 24 horas de la reacción, se agregaron 2,00 g de
dióxido de manganeso. Después de un total de 100 horas, la mezcla de
reacción se filtró con cloruro de metileno. A continuación, los
sólidos se lavaron con metanol y el filtrado de metanol se
concentró. El residuo se disolvió en agua. La solución acuosa
resultante se ajustó a pH 3 usando ácido clorhídrico al 10% y, a
continuación, se extrajo con cloroformo/propanol, 4:1. Las fases
orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre
sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron. La
cromatografía de columna (elución con cloroformo/metanol/ácido
acético, 95:5:0,5), proporcionó ácido
2-butil-1-[(2'-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)-metil]-4-cloro-imidazol-5-carboxílico,
en forma de un sólido amorfo.
RMN (200 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta 7,46-7,63 (m, 4H), 7,05 (d, 2H, J=8 Hz),
6,93 (d, 2H, J=8 Hz), 5,56 (s, 2H), 4,10 (s, 12H), 2,55 (t, 2H,
J=7,5 Hz), 1,44-1,52 (m, 2H),
1,17-1,28 (m, 2H), 0,78 (t, 3H, J=7 Hz).
\newpage
Etapa
A
Alternativa
1
En un matraz de 22 litros bajo purga con
nitrógeno, se cargaron 8,25 litros de acetona, seguido de 1,1 kg de
5-feniltetrazol. Se agregó trietilamina (800 g) a
una velocidad tal que la temperatura se mantuvo por debajo de 35ºC
con algo de enfriamiento. Esta suspensión de color claro, se cargó
con cloruro de tritilo sólido en cinco porciones de 440 g. La
temperatura se mantuvo por debajo de 35ºC. Se agregaron 1,38 litros
adicionales de acetona a la reacción, la cual se mantuvo a 25ºC a
30ºC con agitación durante 2 horas. Se agregó agua (2,2 litros) y la
mezcla se enfrió a 15º a 20ºC. El sólido se recogió mediante
filtración; la torta del filtro se lavó con 1,65 litros de
acetona/agua al 50%, seguido de una cantidad en exceso de agua. Con
la torta húmeda se volvió a formar una masa pastosa, mediante la
adición lentamente de 8 litros de acetona y 8 litros de agua. La
suspensión se agitó durante 1 hora y, a continuación, se filtró. La
torta del filtro se lavó con 3 a 5 litros de agua. El sólido de
color blanco se secó en una estufa de vacío a
40-45ºC hasta un peso constante de 3,0 kg; p.fus.:
158-160ºC.
En un matraz seco de 12 litros bajo purga de
nitrógeno, se cargaron 3,19 litros de tetrahidrofurano (THF) seco.
Con agitación, se cargaron 398 g de
5-fenil-3-tritiltetrazol
preparado anteriormente. Al sistema se le hizo el vacío y se liberó
el nitrógeno tres veces y, a continuación, se enfrió a -20ºC. A
continuación, se agregó una solución de butil litio en heptano (1,6
M, 447 g) a la mezcla de reacción, mientras se mantenía la
temperatura a -15ºC a -20ºC. La solución de color rojo intenso
resultante se agitó a -5ºC durante 1 hora, durante cuyo tiempo la
sal de litio cristalizó. La suspensión sólida se enfrió nuevamente a
-25ºC y se cargaron 333 g de borato de triisopropilo a una
temperatura dentro del intervalo de -20ºC a -25ºC. Después de la
adición, la mezcla se dejó calentar a 20ºC sin calentamiento.
Mediante destilación en vacío, se eliminaron aproximadamente 2,5
litros de disolvente. La temperatura del calderín se mantuvo por
debajo de 40ºC. A esta mezcla, se agregaron 2,66 litros de ácido
acético al 3% en agua y la suspensión resultante se agitó durante 1
hora. El sólido de color blanco se recogió mediante filtración. La
torta de sólido se lavó con 1,5 litros de tetrahidrofurano al 20% en
agua, seguido de 3 litros de agua. El sólido se secó bajo vacío a
temperatura ambiente hasta un peso constante de 502,3 g; p.fus.:
142-146ºC (desc.).
Alternativa
2
Un procedimiento alternativo preferido para la
preparación del compuesto del epígrafe de este Ejemplo 1, es
mediante el procedimiento siguiente.
Se suspendió 5-feniltetrazol
(14,6 g, 100 mmol) en THF seco (120 ml) bajo nitrógeno y se agregó
trietilamina (14,8 ml, 105 mmol), mientras la temperatura se
mantenía a 15ºC a 20ºC. A continuación, se agregó
trifenilclorometano (29,3 g, 105 mmol) en THF seco (60 ml)
lentamente a la mezcla a 15ºC a 20ºC. Una vez completada la
adición, la mezcla se calentó a 35ºC durante 1 hora y, a
continuación, se enfrió a 0ºC durante 1 hora. El cloruro de
trietilamonio precipitado se filtró y el filtrado se desgasificó
mediante purgas de vacío/nitrógeno (3x). La solución desgasificada
se enfrió a -20ºC y se agregó butil litio (1,6 M en hexanos) hasta
un color rosa persistente durante 2 minutos. El color rosa indicó
que la solución estaba completamente seca. Se cargó más butil litio
(65,6 ml, 105 mmol) a aproximadamente -15ºC. La mezcla heterogénea
de color color rojo intenso se envejeció a -20ºC a -15ºC durante 1
hora y se agregó borato de triisopropilo (30,6 ml, 130 mmol),
mientras se mantenía la temperatura a aproximadamente a
-15ºC.
-15ºC.
La solución de color rojo intenso se envejeció a
-15ºC durante 30 minutos y, a continuación, se calentó a 10ºC a lo
largo de 1 hora. El volumen de la mezcla se redujo aproximadamente a
200 ml en vacío a aproximadamente 15ºC, al cabo de cuyo tiempo,
permanecían <5% de hexanos (frente a THF). El residuo se diluyó
con THF hasta un volumen total de 160 ml y se agregó isopropanol. La
solución se enfrió a 0ºC y se cargó con cloruro amónico acuoso
saturado (40 ml, 200 mmol) a lo largo de 15 minutos. La mezcla se
envejeció a 20ºC a 25ºC durante 30 minutos y se agregó agua (100 ml)
a lo largo de 30 a 45 minutos. Después de envejecimiento de la
mezcla durante 1 hora, el producto cristalizado se recogió mediante
filtración y se lavó con isopropanol acuoso al 80% frío. La torta
del filtro se secó al aire sobre el filtro, proporcionando 69,7 g
(86% de rendimiento, corregido para el 82% de pureza) de producto en
forma de monosolvato de THF.
Etapa
B
Una suspensión de
2-n-butil-4-cloro-1H-imidazol-5-carboxaldehído
(146,9 g, 0,78 mol) y bromuro de p-bromobencilo (195
g, 0,78 mol) en dimetilacetamida (1,0 litros), se enfrió a 0ºC y se
agregó carbonato potásico (1,38 g, 1,0 mol). La mezcla se envejeció
durante tres horas a 0ºC y, a continuación, a 20ºC a 25ºC de dos a
cuatro horas. La mezcla se diluyó con dimetilacetamida (0,15 litros)
y, a continuación, se filtró. La torta del filtro se lavó con
dimetilacetamida (50 ml). Los filtrados combinados se diluyeron con
metanol (0,66 litros) y se enfriaron a 0ºC. Se agregó borohidruro
sódico (37,8 g, 1,0 mol) en forma de un sólido y la mezcla se
envejeció con agitación a 20ºC a 25ºC durante dos horas. Se agregó
agua (1,56 litros) lentamente para cristalizar el producto. La torta
del filtro se lavó cuidadosamente con agua (1,56 litros) y se secó
en vacío a 60ºC. El rendimiento fue de 255 g (91%, corregido para el
99,5% de pureza).
Etapa
C
Todas las operaciones descritas para este ejemplo
se llevaron a cabo bajo una atmósfera de nitrógeno.
A una mezcla de cloruro de paladio (10,6 mg) y
trifenilfosfina (31,5 mg), se agregó tolueno anhidro (4 ml). La
solución heterogénea se desgasificó mediante purgas en
vacío/nitrógeno (3x) y, a continuación, se calentó a 60ºC durante 30
minutos. Se agregó fosfito de triisopropilo (30,0 microlitros) y la
mezcla se calentó adicionalmente a 60ºC hasta que se obtuvo una
solución homogénea (1 a 2 horas).
Se suspendió ácido
2-(2'-trifenilmetil-2'H-tetrazol-5-il)fenilborónico
del Ejemplo 3, Etapa A (1,3 g) en tolueno (4 ml) y se agregó agua
(1,3 g). La mezcla heterogénea se agitó a temperatura ambiente
durante 30 minutos y, a continuación, se cargó con carbonato
potásico (0,7 g), seguido del producto del epígrafe del Ejemplo 3,
Etapa B (0,7 g). La mezcla se desgasificó mediante purgas con
vacío/nitrógeno (3x) y se agregó la solución del catalizador
anterior. La temperatura de la mezcla se elevó a 80 a 86ºC y se
mantuvo a esta temperatura durante 2 horas. Después de enfriar la
mezcla a 40ºC, se agregó agua (5 ml). La capa acuosa se eliminó y la
fase orgánica se concentró en vacío a 30ºC hasta un volumen de
aproximadamente 3 ml. Se agregó metil i-butil cetona
(MIBK) (8 ml) y la mezcla se redujo nuevamente hasta aproximadamente
3 ml. La mezcla se diluyó con MIBK (4 ml) y agua (36 microlitros),
se calentó a 60ºC y, a continuación, se envejeció primeramente a 0ºC
durante 30 minutos, seguido de envejecimiento a -10ºC con agitación
durante 2 horas. El producto cristalizado se recogió mediante
filtración en forma de un monosolvato de MIBK (1,44 g, 94% de
rendimiento). El producto bruto se disolvió en MIBK (2,1 ml) a 80ºC,
la solución se filtró en caliente a 80ºC y se agregó agua (33,8
microlitros). La solución se enfrió lentamente a 0ºC a lo largo de 1
hora y se envejeció a 0ºC durante 30 minutos, seguido de
envejecimiento a -10ºC con agitación durante 2 horas. Después de
filtración, se recuperaron 1,38 g del producto en forma de
monosolvato de MIBK (90% de
rendimiento).
rendimiento).
Todas las operaciones descritas para este ejemplo
se llevaron a cabo bajo una atmósfera de nitrógeno.
Etapa
A
Pueden usarse los dos procedimientos siguientes
con resultados similares.
Procedimiento alternativo
1
A una mezcla de cloruro de paladio (354 mg) y
trifenilfosfina (2,1 g), se agregó tetrahidrofurano (THF) anhidro
(75 ml). La solución heterogénea se desgasificó mediante purgas en
vacío/nitrógeno (3x) y, a continuación, se mantuvo a reflujo durante
4 horas.
La mayor parte del cloruro de paladio se cambió a
cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio durante el
reflujo. En este punto, se observaron todavía algunos sólidos de
color negro insolubles.
La solución de THF heterogénea que contenía el
cloruro de paladio fosfinado, se enfrió a temperatura ambiente y se
agregó dietilcinc (4,0 ml, 1 M en hexanos). Excepto por una pequeña
cantidad de sólidos de color negro, la solución se volvió
esencialmente homogénea después de agitación durante 30 minutos.
Esta solución de catalizador activado se usó en la etapa de
acoplamiento descrita más adelante.
Procedimiento alternativo
2
A una mezcla de cloruro de paladio (354 mg) y
trifenilfosfina (2,1 g), se agregó tetrahidrofurano (THF) anhidro
(75 ml). La solución heterogénea se desgasificó mediante purgas en
vacío/nitrógeno (3x) y, a continuación, se agregó fosfito de
triisopropilo (0,99 ml). La mezcla se mantuvo a temperatura ambiente
hasta que todo el cloruro de paladio se disolvió y se obtuvo una
solución homogénea (0,5 a 1 hora).
\newpage
Etapa
B
A una solución de hidróxido de
benciltrimetilamonio (42 g), se agregó carbonato amónico (5,0 g) y
la reacción se envejeció con agitación hasta la completa disolución
del carbonato amónico (aproximadamente 30 minutos). El disolvente
metanol se eliminó en vacío y adicionalmente se desplazó con THF
(3x60 ml). El carbonato residual se disolvió en THF (90 ml).
Etapa
C
A la solución de carbonato preparada en el
Ejemplo 4, Etapa B, se cargó el producto del epígrafe del Ejemplo 3
(24,0 g) y el producto del epígrafe del Ejemplo 3, Etapa B (14,2 g).
La mezcla se desgasificó con purgas de vacío/nitrógeno (5x), seguido
de la adición de la solución de catalizador preparada tal como se ha
mencionado en el Ejemplo 4, Etapa A (Procedimiento 1 ó 2). La mezcla
de reacción se calentó a reflujo, se envejeció completamente (8 a 10
horas), se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de un
lecho de Celite. El Celite se lavó posteriormente con THF (3x10 ml).
El rendimiento fue del 89%.
Se disolvió
2-n-butil-4-cloro-1-[(2'-(2-trifenilmetil-2H-tetrazol-5-il)-1,1'-bifenil-4-il)metil]-1H-imidazol-5-metanol
(5,0 g, 6,54 mmol) en THF (60 ml). Se agregó ácido sulfúrico 4 N (38
ml, 152 mmol) con agitación a 25ºC a 30ºC. La solución se envejeció
durante una noche a 20ºC a 25ºC y, a continuación, se agregó acetato
de isopropilo (60 ml). Las capas se separaron y la fase orgánica se
volvió a extraer con ácido sulfúrico 4 N (19 ml). Las capas acuosas
se combinaron y los disolventes orgánicos (THF y acetato de
isopropilo) se eliminaron en vacío. La solución acuosa remanente se
diluyó con THF (10% de THF en volumen) y se pasó a través de un
lecho de Ecosorb-S 402 (5,0 g). El lecho se lavó con
THF al 10% en ácido sulfúrico 4 N. A continuación, el filtrado se
pasó a través de una columna SP-20 (700 ml) y la
columna se lavó con agua (180 ml) seguido de K_{2}HPO_{4}
aproximadamente 1 M (180 ml). El pH del eluyente se controló con el
fin de asegurar la completa formación de la sal potásica. El lavado
adicional con agua (180 ml) eliminó el sulfato y el fosfato en
exceso. La sal potásica del producto se eluyó con THF acuoso al 20%.
La concentración de la solución acuosa y su dilución con
isopropanol, proporcionó un producto cristalino. Como alternativa,
el producto se aisló mediante secado por pulverización. El
rendimiento fue de 2,56 g (85%).
Etapa
A
A 200 ml de dimetil acetamida bajo una atmósfera
de nitrógeno en un matraz de 3 bocas de 1 litro, provisto con un
agitador mecánico y termopar, se cargaron 30,8 g (0,163 mol) de
2-n-butil-4-cloro-5-formil-1H-imidazol
y 43,7 g (0,16 mol) de bromuro de 4-bromobencilo. La
solución se enfrió a -5ºC, seguido de la adición en porciones de
27,1 g (0,19 mol) de carbonato potásico en polvo a lo largo de 10
minutos, con agitación rápida mientras se mantenía la temperatura de
la reacción entre -5-0ºC. La masa pastosa se agitó a
-5ºC durante 2 horas y a temperatura ambiente durante 2 horas o
hasta que se completó la alquilación.
Etapa
B
La suspensión se filtró y la torta se lavó con
una mezcla anhidra de dimetil acetamida (30 ml) y metanol (130 ml).
El filtrado se usó directamente en la etapa siguiente.
Etapa
C
Bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregaron
1,85 g (48 mmol) de borohidruro sódico en polvo, en porciones a lo
largo de 0,5 horas, al filtrado a -15ºC en un matraz de 3 bocas de 5
litros con agitador mecánico y termopar, manteniéndose la
temperatura de la reacción entre -15ºC a -5ºC. La mezcla se calentó
a temperatura ambiente y se envejeció durante 1 hora o hasta que se
completó la reducción.
Etapa
D
Se agregó ácido acético (2,74 ml), gota a gota, a
lo largo de 10 minutos con agitación rápida, mientras se mantenía la
temperatura de la mezcla a 20-25ºC. Esta mezcla se
envejeció a temperatura ambiente durante 0,5 horas, seguido de la
adición de agua (160 ml), gota a gota, a lo largo de 1 hora. La
solución se sembró con imidazol, seguido de la adición de agua (160
ml), gota a gota a lo largo de 1 hora.
El producto precipitó dentro de las 0,5 horas. La
masa pastosa se envejeció a temperatura ambiente durante 2 horas, se
enfrió a 10ºC, se envejeció durante 0,5 horas y el sólido se
filtró. La torta se lavó con 320 ml de agua, se secó por succión
bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante 2 horas y se secó en
estufa bajo vacío (aproximadamente 0,168 N/mm^{2}) a <60ºC
durante 12 horas, proporcionando 54,3 g del imidazol del epígrafe en
forma de un sólido de color blanco (ensayo mediante HPLC: 98,8% A,
97,2% W, rendimiento general: 92,4%, 0,5% W del regioisómero).
Etapa
A
Se disolvió trifenilfosfina (262 mg, 1,0 mmol) en
THF (20 ml) y la solución se desgasificó mediante purgas de
vacío/nitrógeno (M). Se agregó acetato de paladio (56 g, 0,25 mmol)
y la solución se desgasificó nuevamente (3x). La solución resultante
se calentó a 60ºC durante 30 minutos y, a continuación, se enfrió a
25ºC.
Etapa
B
Nota: Todos los disolventes deben ser
desgasificados.
Se suspendió ácido
2-(2'-trifenilmetil-2'H-tetrazol-5'-il)fenilborónico
(15,4 g, 26,7 mmol, 75% en peso puro) en dietoximetano (DEM) (80 ml,
KF-0,5, 50 mg/ml). Se agregó agua (0,55 ml, 31 mmol)
y la masa pastosa se envenjeció a temperatura ambiente durante 30
minutos. Después del envejecimiento, se agregó otra carga de agua
(0,55 ml, 31 mmol) a la suspensión de ácido borónico, bajo
agitación. A continuación, la masa pastosa se trató con carbonato
potásico en polvo (8,6 g, 62 mmol) e imidazol alquilado, el producto
del epígrafe del Ejemplo 22 (8,97 g, 25 mmol). La mezcla se
envejeció a 20-25ºC durante 30 minutos y, a
continuación, se desgasificó bien (M). (Nota: en la planta piloto,
la desgasificación tarda mucho más y puede pararse inmediatamente
después de la adición del imidazol y el carbonato). A continuación,
se cargó la solución de catalizador y la mezcla se calentó a reflujo
(76-79ºC). La reacción se completó en
2-6 horas. Una vez que se había consumido el
imidazol, se agregó agua (30 ml) y THF (25 ml) y la mezcla se agitó
a 55º-60ºC. La capa acuosa se separó y la capa orgánica se lavó con
agua (30 ml). La capa orgánica se concentró en vacío hasta un
volumen de 50 ml para eliminar la mayor parte del THF. Se agregó más
DEM (50 ml) y se eliminó mediante destilación para reducir
adicionalmente el THF a aproximadamente el 5% en volumen. La
solución orgánica residual se diluyó con DEM caliente (60ºC) (hasta
un volumen final de 75 ml) y agua (0,5 ml, 28 mmol). A continuación,
la mezcla se enfrió lentamente hasta -12ºC a lo largo de 2 horas.
Después de envejecimiento a -12ºC durante 1 hora, el producto se
recogió mediante filtración. La torta se lavó con DEM (25 ml) frío.
El secado en vacío a 40ºC proporcionó 15,5 g (93%) del producto del
epígrafe (no solvatado). (Pd 600 a 1000 ppm).
Etapa
A
Se disolvió trifenilfosfina (262 mg, 1,0 mmol) en
THF (20 ml) y la solución se desgasificó mediante purgas de
vacío/nitrógeno (3x). Se agregó acetato de paladio (56 g, 0,25 mmol)
y la solución se desgasificó nuevamente (M). La solución resultante
se calentó a 60ºC durante 30 minutos y, a continuación, se enfrió a
25ºC.
Etapa
B
Nota: Todos los disolventes deben ser
desgasificados.
Se suspendió ácido
2-(2'-trifenilmetil-2'H-tetrazol-5'-il)fenilborónico
(15,4 g, 26,7 mmol, 75% en peso puro) en dietoximetano (DEM) (80 ml,
NF \mathsterling, 50 mg/ml). Se agregó agua (0,55 ml, 31 mmol) y
la masa pastosa se envenjeció a temperatura ambiente durante 30
minutos. Después del envejecimiento, se agregó otra carga de agua
(0,55 ml, 31 mmol) a la suspensión de ácido borónico, bajo
agitación. A continuación, la masa pastosa se trató con carbonato
potásico en polvo (8,6 g, 62 mmol) y el producto del epígrafe del
Ejemplo 22, el imidazol alquilado (8,97 g, 25 mmol). La mezcla se
envejeció a 20-25ºC durante 30 minutos y, a
continuación, se desgasificó bien (3x). (Nota: en la planta piloto,
la desgasificación tarda mucho más y puede pararse inmediatamente
después de la adición del imidazol y el carbonato). A continuación,
se cargó la solución de catalizador y la mezcla se calentó a reflujo
(76-79ºC). La reacción se completó en
2-6 horas. Una vez que se había consumido el
imidazol, se agregó agua (30 ml) y THF (25 ml) y la mezcla se agitó
a 55º-60ºC. La capa acuosa se separó y la capa orgánica se lavó con
agua (30 ml). Se agregó tributilfosfina (0,62 ml, 10% en moles) y la
capa orgánica se concentró en vacío hasta un volumen de 50 ml para
eliminar la mayor parte del THF. Se agregó más DEM (50 ml) y se
eliminó mediante destilación para reducir adicionalmente el THF a
aproximadamente el 5% en volumen. La solución orgánica residual se
diluyó con DEM caliente (60ºC) (hasta un volumen final de 75 ml) y
agua (0,5 ml, 28 mmol). A continuación, la mezcla se enfrió
lentamente hasta -12ºC a lo largo de 2 horas. Después de
envejecimiento a -12ºC durante 1 hora, el producto se recogió
mediante filtración. La torta se lavó con DEM (25 ml) frío. El
secado en vacío a 40ºC proporcionó 15,6 g (93%) del producto del
epígrafe (no solvatado). (Pd -n 10 ppm).
Una suspensión del producto del epígrafe del
Ejemplo 7 (5 g) en metil isobutil cetona (MIBK) (40 ml), se
desgasificó (3x) y se agregó tributilfosfina (0,12 g, 8% en moles).
La mezcla se calentó a 85ºC, en cuyo momento se obtuvo una solución
homogénea. A continuación, se agregó agua desgasificada (0,136 g,
100% en moles) y la solución se enfrió a -10ºC a lo largo de 2
horas. La solución heterogénea se envejeció a -10ºC durante 2 horas,
el producto cristalizado se recogió mediante filtración y se lavó
con MIBK fría (40ºC, 15 ml). La recuperación fue de 5,40 g del
producto del epígrafe (93,9% en forma del solvato de MIBK).
Etapa
A
Se disolvieron 2,50 g del solvato de metil
isobutil cetona del producto del epígrafe del Ejemplo 8, mediante la
adición de 100 ml de H_{2}SO_{4} 0,75 M en MeCN/agua, 50:50. Se
envejeció durante 2 horas 25 minutos a 23-25ºC. Se
agregaron 15 ml de agua en 2 minutos (en escalas mayores, puede
agregarse en 30 minutos a 1 hora) y se envejeció durante 1,75 horas
a 23-25ºC. Se filtró y lavó con 6 ml de MeCN:agua,
30:80. En la torta del filtro de alcohol tritilo, casi no quedó
material de partida (<0,05% del área).
Etapa
B
Se diluyó el filtrado anterior con 13 ml de MeCN.
El pH de la solución era de 1,50. La temperatura de la solución
después de la neutralización y cristalización fue de
22-24ºC. Después de la adición de 1,5 ml de NaOH 3 N
(pH 1,75-1,65), la reacción se sembró con 20 mg del
ácido libre. Se envejeció durante 15 minutos. Se agregó lentamente
otro 1 ml de NaOH 3 N para permitir el crecimiento de cristales (en
esta escala, el tiempo de adición fue de 5-10
minutos). Se envejeció durante 30 minutos. Se agregó el NaOH 3 M
restante (pH 3,60-3,50). Se envejeció durante 1
hora. La masa pastosa de color blanco se filtró y se lavó con 5 ml
de MeCN/agua, 20:80, y, a continuación, con 10 ml de agua. Con el
fin de eliminar todas las sales fue necesario un lavado intenso con
agua de la torta del filtro que contenía el ácido libre. El lavado
puede comprobarse mediante SO_{4}^{2-}. La torta del filtro se
secó en una estufa de vacío a 35ºC durante 18 horas con purga de
nitrógeno. El rendimiento del ácido libre fue de 1,28 g (92,5%),
quedando 54 mg (4%) del ácido libre en los licores madre.
Etapa
C
A 4,0 g (9,46 mmol) del ácido libre, se agregaron
10,9 ml de solución de KOH 0,842 N, en una sola porción. La masa
pastosa se envejeció a temperatura ambiente durante 30 minutos, al
cabo de cuyo tiempo se había disuelto la mayor parte de los sólidos.
La solución turbia se filtró y los sólidos se recogieron sobre un
embudo de vidrio sinterizado. La medición del pH del filtrado fue de
9,05. La solución acuosa se agregó lentamente a una mezcla
azeotrópica a reflujo de ciclohexano/isopropanol (69ºC), con lo cual
comenzó a destilar el azeótropo terciario de
ciclohexano/isopropanol/agua (64ºC). Una vez seca la solución, la
temperatura de la cabeza aumentó a 69ºC y la sal potásica
cristalizó. Cuando el contenido en agua del calderín fue <0,05%,
se interrumpió la destilación y la masa pastosa de color blanco se
recogió sobre un embudo de vidrio sinterizado y se lavó con
10-15 ml de ciclohexano/isopropanol, 67/33, y se
secó en una estufa de vacío (3,8 g en peso, 95% de rendimiento).
La hormona angiotensina II (AII) produce
numerosas respuestas biológicas (p. ej., vasoconstricción) a través
de la estimulación de sus receptores sobre membranas de las células.
Para el fin de la identificación de compuestos tales como
antagonistas de AII que sean capaces de reaccionar con el receptor
de AII, se usó un ensayo de unión ligando-receptor
para el rastreo inicial. El ensayo se llevó a cabo de acuerdo con el
procedimiento descrito por Glossmann, y otros, en J. Biol.
Chem., vol. 249, pág. 825, (1974), pero con algunas
modificaciones. La mezcla de reacción contenía microsomas corticales
adrenales de rata (fuente de receptor de AII) en tampón Tris y 2 nM
de ^{3}H-AII, con o sin antagonista de AII
potencial. Esta mezcla se incubó durante 1 hora a temperatura
ambiente y, posteriormente, la reacción se terminó mediante
filtración rápida y lavado a través de un filtro de microfibra de
vidrio. El ^{3}H-AII unido al receptor retenido en
el filtro se cuantificó mediante recuento por centelleo. La
concentración inhibidora (CI_{50}) del antagonista de AII
potencial que proporcionó el 50% de desplazamiento del
^{3}H-AII unido específicamente total, se presentó
como una medida de la afinidad de dicho compuesto para el receptor
de AII (véanse Tablas 1 y 2).
Los efectos antihipertensivos potenciales de los
compuestos de esta invención pueden demostrarse mediante la
administración de los compuestos a ratas conscientes hechas
hipertensas mediante el ligamiento de la arteria renal izquierda
(Cangiano, y otros, J. Pharmacol. Exp. Ther., vol. 208, pág.
310, (1979)). Este procedimiento aumenta la presión sanguínea
mediante el aumento de la producción de renina con la consiguiente
elevación de los niveles de AII. Los compuestos se administraron
oralmente a 100 mg/kg y/o intravenosamente mediante una cánula en la
vena yugular a 10 mg/kg. La presión sanguínea arterial se midió de
manera continua directamente a través de una cánula en la arteria
carótida y se registró usando un transductor de presión y un
polígrafo. Los niveles de presión sanguínea después del tratamiento
se compararon con los niveles antes del tratamiento con el fin de
determinar los efectos antihipertensivos de los compuestos (véase
Tabla 1).
| Unión al receptor | Efectos antihipertensivos | ||
| de angiotensina II | en ratas hipertensas renales | ||
| Ex. | IC_{50} | Actividad | Actividad |
| \underline{No.} | \underline{(\mu molar)} | \underline{intravenosa^{1}} | \underline{oral^{2}} |
| Losartan | 0,039 | \hskip0,8cm + | \hskip0,2cm + |
^{1} Significa disminución en la presión
sanguínea a 10 mg/kg o menor.
^{2} Significa disminución en la presión
sanguínea a 100 mg/kg o menor.
Los compuestos enumerados en la Tabla 2 se
ensayaron de la misma manera que la descrita para la Tabla 1,
excepto que en el ensayo para efectos antihipertensivos en ratas
hipertensas renales, los compuestos se administraron oralmente a 30
mg/kg e intravenosamente a 3 mg/kg.
| Unión al receptor | Efectos antihipertensivos | ||
| de angiotensina II | en ratas hipertensas renales | ||
| Ex. | IC_{50} | Actividad | Actividad |
| \underline{No.} | \underline{(\mu molar)} | \underline{intravenosa^{1}} | \underline{oral^{2}} |
| EXP-3174 | 0,011 | \hskip0,8cm + | \hskip0,2cm + |
^{1} Significa disminución en la presión
sanguínea a 3,0 mg/kg o menor.
^{2} Significa disminución en la presión
sanguínea a 30 mg/kg o menor.
Los efectos hipotensivos de la sal sódica de
2-butil-4-cloro-1-[(2'-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil]-5-hidroximetil-imidazol,
se compararon antes y después de la administración de furosemida a
perros conscientes. Las inyecciones intravenosas acumulativas de
imidazol a 0,3 a 3 mg/kg no redujeron la presión sanguínea en
perros conscientes normotensos (n=4, Figura 1), pero fueron
eficaces en la inhibición de la respuesta presora a AII (0,1 mg/kg
IV) determinada a los 10 minutos post-dosis (Figura
2). La actividad de renina en plasma (PRA) en este animal fue de
1,5 a 0,5 ng de AI/ml/hr. Cuatro días después, se administró
furosemida a tres de estos perros a 10 mg/kg i.m. a las 18 y 2 horas
antes del experimento y la PRA aumentó a 19,9 a 7,2 ng AI/ml/hr. A
continuación, se administró imidazol acumulativamente i.v. a las
mismas dosis, ocasionando una disminución significativa en la
presión sanguínea de una manera que dependía de la dosis (Figura 1).
Igualmente, se inhibió la respuesta presora a AII a las dosis más
altas (Figura 2). Una potenciación hipotensiva similar a la de
furosemida, se observó igualmente con captopril a 0,3 mg/kg i.v.
(Figura 2). Estos resultados indican que los diuréticos potencian la
eficacia hipotensiva de los bloqueadores de AII de imidazol. De
acuerdo con ello, una terapia combinada de estas dos clases de
medicamentos aumentaría probablemente la tasa de respuesta a la
terapia entre pacientes hipertensos.
Los compuestos antagonistas del receptor de
angiotensina II son útiles para aumentar la tasa de supervivencia de
pacientes transplantados, incluyendo pacientes con transplante renal
y de corazón, usando una cantidad eficaz terapéuticamente de un
compuesto de la fórmula I. Estos compuestos son igualmente útiles
como un procedimiento para el tratamiento y la prevención del
rechazo crónico en pacientes de transplante renal usando una
cantidad eficaz terapéuticamente de un compuesto antagonista del
receptor de angiotensina II de la fórmula I. Estos compuestos son
útiles para la reducción de proteinuria en pacientes de transplante
renal usando una cantidad eficaz terapéuticamente de un compuesto
antagonista del receptor de angiotensina II de la fórmula I. Los
compuestos son útiles para el tratamiento de la hipertensión
post-transplante en pacientes de transplante renal
usando una cantidad eficaz terapéuticamente de un compuesto
antagonista del receptor de angiotensina II tal como se ha
mencionado anteriormente.
Los compuestos de esta invención pueden
administrarse para el tratamiento de la hipertensión de acuerdo con
la invención, por cualquier medio que lleve a efecto el contacto del
compuesto ingrediente activo con el sitio de acción en el cuerpo de
un animal de sangre caliente. Por ejemplo, la administración puede
ser parenteral, es decir, subcutánea, intravenosa, intramuscular o
intraperitoneal. Como alternativa, o de manera simultánea en algunos
casos, la administración puede ser mediante las vías orales.
Los compuestos pueden administrarse por cualquier
medio convencional disponible para uso en relación con los
compuestos farmacéuticos, bien como agentes terapéuticos
individuales, o bien en una combinación de agentes terapéuticos.
Pueden administrarse solos, pero generalmente se administran con un
vehículo farmacéutico seleccionado en base a la vía de
administración elegida y a la práctica farmacéutica estándar.
Para los fines de esta descripción, un animal de
sangre caliente es un miembro del reino animal poseedor de un
mecanismo homeostático e incluye mamíferos y pájaros.
La dosificación administrada dependerá de la
edad, salud y peso del receptor, de la extensión de la enfermedad,
del tipo de tratamiento concurrente, si es que existe, de la
frecuencia del tratamiento y de la naturaleza del efecto deseado.
Usualmente, una dosificación diaria de compuesto de ingrediente
activo será desde aproximadamente 1-500 miligramos
por día. Ordinariamente, desde 10 hasta 100 miligranos por día en
una o más aplicaciones es eficaz para obtener los resultados
deseados. Estas dosificaciones son las cantidades eficaces tanto
para el tratamiento de la hipertensión como para el tratamiento del
fallo cardíaco congestivo, es decir, para la reducción de la presión
sanguínea y para la corrección de la carga hemodinámica sobre el
corazón para aliviar la congestión.
El ingrediente activo puede administrarse
oralmente en formas de dosificación sólidas, tales como cápsulas,
comprimidos y polvos, o en formas de dosificación líquidas, tal como
elixires, jarabes y suspensiones. Igualmente, puede administrarse
parenteralmente, en formas de dosificación líquidas.
Las cápsulas de gelatina contienen el ingrediente
activo y vehículos en polvo, tales como lactosa, almidón, derivados
de celulosa, estearato magnésico, ácido esteárico, y similares.
Para la obtención de comprimidos pueden usarse diluyentes
similares. Tanto los comprimidos como las cápsulas pueden fabricarse
en forma de productos de liberación sostenida para proporcionar la
liberación continua de la medicación a lo largo de un período de
horas. Los comprimidos pueden recubrirse con azúcar o recubrirse
con una película para enmascarar cualquier sabor desagradable y
para proteger el comprimido de la atmósfera, o con un recubrimiento
entérico para la desintegración selectiva en el tracto
gastrointestinal.
Las formas de dosificación líquidas para
administración oral pueden contener colorantes y aromatizantes para
incrementar la aceptación por parte del paciente.
En general, el agua, un aceite adecuado, una
solución salina, dextrosa (glucosa) acuosa, y soluciones azucaradas
relacionadas y glicoles tales como propileno glicol o
polietilenoglicoles, son vehículos adecuados para las soluciones
parenterales. Preferiblemente, las soluciones para administración
parenteral contienen una sal soluble en agua del ingrediente activo,
agentes estabilizantes adecuados y, si es necesario, substancias
tamponadoras. Los agentes antioxidantes tales como bisulfito sódico,
sulfito sódico o ácido ascórbico, bien solos o en combinación, son
agentes estabilizantes adecuados. Igualmente se usan el ácido
cítrico y sus sales y EDTA sódico. Además, las soluciones
parenterales pueden contener conservantes, tales como cloruro de
benzalconio, metil y propilparaben, y clorobutanol.
Los vehículos farmacéuticos adecuados se
encuentran descritos en el Remington's Pharmaceutical
Sciences de A. Osol, un texto de referencia estándar en este
campo.
Las formas de dosificación farmacéuticas útiles
para la administración de los compuestos de esta invención, pueden
ilustrarse como sigue:
Un gran número de cápsulas unitarias se preparan
mediante el rellenado de cápsulas de gelatina dura de dos piezas
estándar, cada una con 100 miligramos de ingrediente activo en
polvo, 150 miligramos de lactosa, 50 miligramos de celulosa y 6
miligramos de estearato magnésico.
Se prepara una mezcla de ingrediente activo en un
aceite digerible tal como aceite de soja, aceite de semilla de
algodón o aceite de oliva, y se inyecta mediante una bomba de
desplazamiento positivo dentro de la gelatina con el fin de formar
cápsulas de gelatina blanda que contienen 100 miligramos del
ingrediente activo. Las cápsulas se lavan y secan.
Un gran número de comprimidos se preparan
mediante procedimientos convencionales de manera tal que la unidad
de dosificación tenga 100 miligramos de ingrediente activo, 0,2
miligramos de dióxido de silicio coloidal, 5 miligramos de estearato
magnésico, 275 miligramos de celulosa microcristalina, 11 miligramos
de almidón y 98,8 miligramos de lactosa. Pueden aplicarse
recubrimientos apropiados para incrementar la palatabilidad o el
retardo de la
absorción.
absorción.
Una composición parenteral adecuada para
administración mediante inyección se prepara mediante la agitación
de 1,5% en peso del ingrediente activo en 10% en volumen de
propileno glicol. La solución se lleva a volumen con agua para
inyección y se esteriliza.
Una suspensión acuosa para administración oral se
prepara de manera tal que cada 5 mililitros contengan 100 miligramos
de ingrediente activo finamente dividido, 100 miligramos de
carboximetil celulosa sódica, 5 miligramos de benzoato sódico, 1,0
miligramos de solución de sorbitol, U.S.P. y 0,025 miligramos de
vainillina.
Generalmente, pueden usarse las mismas formas de
dosificación cuando los compuestos de esta invención se administran
por etapas conjuntamente con otro agente terapéutico. Cuando se
administran medicamentos en combinación física, la forma de
dosificación y la vía de administración suelen seleccionarse para
buscar la compatibilidad con ambos medicamentos. Las dosificaciones,
formas de dosificación y vías de administración adecuadas se
ilustran en la Tabla 3.
| Medicamento | Dosis | Formulación | Via |
| Benzotiadizidas (p.ej. hidroclorotiazida) | 5-100 mg (diariamente) | Comprimido | Oral |
| Diuréticos cíclicos (p.e. furosemida) | 50-80 mg (diariamente) | Comprimido | Oral |
Cuando se usan con diuréticos, la dosis inicial
de bloqueador de AII puede ser menor, p. ej., 1-100
miligramos por día y, para los componentes más activos
1-10 miligramos por día ("El bloqueo del receptor
de angiotensina II, pero no del antagonismo del canal de calcio,
limita el fallo de aloinjerto crónico y prolonga la vida en un
modelo de rata", S.C. Amuchastegui, N. Azzolini, M. Mister, A.
Pezzotta, N. Perico y G. Rumuzzi, Mario Negri Institute &
Ospedali Riuniti di Bergamo, Italia).
Los cambios funcionales y estructurales del fallo
de aloinjerto renal crónico comparten similitudes con otras
nefropatías crónicas con bajos números de nefronas. Los presentes
autores han administrado el antagonista del receptor de AII tipo I
DUP 753 (30 mg/kg/día en el agua de beber, n=6), o el bloqueador
del canal de calcio (Ca) lacidipina (1 mg/kg/día mediante sonda,
n=6), o sin tratamiento (n=5) a ratas Lewis nefrectomizadas
bilateralmente transplantadas con riñón procedente de trata donante
Fisher 344. Las ratas transplantadas recibieron ciclosporina (5
mg/kg/día, i.m.) durante los 10 primeros días para prevenir el
rechazo agudo, y las dosis de medicamentos antihipertensivos se
ajustaron para mantener la presión sanguínea dentro del intervalo
normal.
\newpage
Los resultados al final del seguimiento de 6
meses fueron los siguientes (media \pmSD, #P<0,03 vs DUP 753 e
isoinjerto; *P<0,05 vs todos los otros grupos; ^{o}P<0,05 vs
DUP 753 e isoinjerto):
| Supervivencia del animal | SBP mmHg | Proteinuria mg/día | %FSGS (intervalo) | |
| A-Ninguno | 40%# | 152\pm2* | 115\pm12 | 50 (50-50) |
| A-DUP 753 | 100% | 114\pm12 | 71\pm46 | 3 (0-10) |
| A-Lacidipina | 34% | 125\pm7 | 167\pm26^{o} | 15 (10-20) |
| Isoinjerto | 100% | 115\pm14 | 51\pm21 | 0 (0-0) |
El GFR, como aclarador de inulina, fue superior
en DUP 753 (1,89\pm13 ml/min) y en lacidipina (1,32\pm67 ml/min)
que en ratas con aloinjerto no tratadas (0,61\pm0,21 ml/min) que
sobreviven al seguimiento de 6 meses. De acuerdo con ello, a un
nivel comparable de SBP de control, el DUP 753 pero no la lacidipina
protegen de manera eficaz a los animales de lesión por aloinjerto
crónico y permite una supervivencia a largo plazo del animal. Estos
hallazgos confirman estudios humanos previos en nefropatías crónicas
y sugieren que en el futuro los inhibidores de AII o ACE
probablemente puedan reemplazar a los bloqueadores del canal de Ca,
actualmente los antihipertensivos simples más usados en la
hipertensión post-transplante.
Claims (6)
1. Uso, para la preparación de medicamentos para
aumentar la tasa de supervivencia de pacientes transplantados,
incluyendo pacientes con transplante renal y de corazón, de una
cantidad eficaz terapéuticamente de un compuesto antagonista del
receptor de angiotensina II, seleccionado entre el grupo formado
por:
2-butil-4-cloro-1-[(2'-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil]-5-(hidroximetil)imidazol;
2-butil-4-cloro-1-[(2'-carboxibifenil-4-il)metil]-5-(hidroximetil)imidazol;
2-butil-4-cloro-1-[(2'-carboxibifenil-4-il)metil]-5-[(metoxicarbonil)aminometil]imidazol;
2-butil-4-cloro-1-[(2'-carboxibifenil-4-il)metil]-5-[(propoxicarbonil)aminometil]imidazol;
2-butil-4-cloro-1-[(2'-carboxibifenil-4-il)metil]-imidazol-5-carboxaldehído;
2-butil-1-[(2'-carboxibifenil-4-il)metil]imidazol-5-carboxaldehído;
2-(1E-butenil)-4-cloro-1-[(2'-carboxibifenil-4-il)metil]-5-(hidroximetil)imidazol;
2-(1E-butenil)-4-cloro-1-[(2'-carboxibifenil-4-il)metil]imidazol-5-carboxaldehído;
2-propil-1-cloro-1-[(2'-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil]-5-(hidroximetil)imidazol;
2-propil-4-cloro-1-[(2'-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil]imidazol-5-carboxaldehído;
2-butil-4-cloro-1-[(2'-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil]imidazol-5-carboxaldehído;
2-(1E-butenil)-4-cloro-1-[(2'-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)metil]-5-(hidroximetil)imidazol;
2-(1E-butenil)-4-cloro-1-[(2'-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)metil]imidazol-5-carboxaldehído;
ácido
2-butil-4-cloro-1-[(2'-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil]imidazol-5-carboxílico;
ácido
2-propil-4-cloro-1-[(2'-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)metil]imidazol-5-carboxílico;
ácido
2-propil-4-trifluorometil-1-[(2'-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil]imidazol-5-carboxílico;
2-propil-4-trifluorometil-1-[(2'-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil]-5-(hidroximetil)imidazol;
ácido
2-butil-4-trifluorometil-1-[(2'-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil]imidazol-5-carboxílico;
2-propil-4-trifluorometil-1-[(2'-(carboxibifenil-4-il)metil]imidazol-5-carboxialdehido;
2-propil-4-pentafluoroetil-1-[(2'-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil]-5-(hidroximetil)imidazol;
ácido
2-propil-1-[(2'-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)metil]imidazol-4,5-dicarboxílico;
ácido
2-propil-4-pentafluoroetil-1-[(2'-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil]imidazol-5-carboxílico;
2-propil-4-pentafluoroetil-[(2'-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil]imidazol-5-carboxialdehido;
o una sal aceptable farmacéuticamente del
mismo.
2. Uso, para la preparación de medicamentos para
el tratamiento y prevención del rechazo crónico en pacientes con
transplante renal, de una cantidad eficaz terapéuticamente de un
compuesto antagonista del receptor de angiotensina II, de acuerdo
con la Reivindicación 1.
3. Uso de acuerdo con la Reivindicación 1 ó 2,
para la preparación de medicamentos para reducir la proteinuria en
pacientes con transplante renal.
4. Uso de acuerdo con la Reivindicación 1, para
la preparación de medicamentos para aumentar la tasa de
supervivencia de pacientes transplantados, incluyendo pacientes con
transplante renal y de corazón, de una cantidad eficaz
terapéuticamente de un compuesto antagonista del receptor de
angiotensina II, seleccionado entre el grupo formado por
2-butil-4-cloro-1-[(2'-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil]-5-(hidroximetil)imidazol;
y ácido
2-butil-4-cloro-1-[(2'-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil]imidazol-5-carboxílico;
o una sal aceptable farmacéuticamente del
mismo.
5. Uso de acuerdo con la Reivindicación 2, para
la preparación de medicamentos para el tratamiento y la prevención
del rechazo crónico en pacientes con transplante renal, de una
cantidad eficaz terapéuticamente de un compuesto antagonista del
receptor de angiotensina II, seleccionado entre el grupo formado por
2-butil-4-cloro-1-[(2'-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil]-5-(hidroximetil)imidazol;
y ácido
2-butil-4-cloro-1-[(2'-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil]imidazol-5-carboxílico;
o una sal aceptable farmacéuticamente del
mismo.
6. Uso de acuerdo con la Reivindicación 4 ó 5,
para la preparación de medicamentos para reducir la proteinuria en
pacientes con transplante renal.
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| US5064825A (en) * | 1989-06-01 | 1991-11-12 | Merck & Co., Inc. | Angiotensin ii antagonists |
| EP0505098A1 (en) * | 1991-03-19 | 1992-09-23 | Merck & Co. Inc. | Imidazole derivatives bearing acidic functional groups as angiotensin II antagonists |
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| US5219856A (en) * | 1992-04-06 | 1993-06-15 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Angiotensin-II receptor blocking, heterocycle substituted imidazoles |
| US5310929A (en) * | 1992-08-06 | 1994-05-10 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Prodrugs of imidazole carboxylic acids as angiotensin II receptor antagonists |
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