ES2211867T5 - Uso de un antagonista de angiotensina (at1) para reducir la morbilidad y mortalidad post-infarto de miocardio. - Google Patents
Uso de un antagonista de angiotensina (at1) para reducir la morbilidad y mortalidad post-infarto de miocardio. Download PDFInfo
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Abstract
LA INVENCION SE REFIERE A UN METODO PARA TRATAR UN SUPERVIVIENTE HUMANO DE UN ATAQUE AL CORAZON Y PROPORCIONA UNA MEJORA ADICIONAL EN LA SUPERVIVENCIA QUE SIGUE AL INFARTO CARDIACO POR LA INICIACION TEMPRANA Y ADMINISTRACION PROLONGADA DE UN INHIBIDOR DE SISTEMA DE ANGIOTENSINA DE RENINA, PREFERENTEMENTE UN INHIBIDOR DE ENZIMA DE CONVERSION DE ANGIOTENSINA. EL INHIBIDOR PUEDE USARSE SOBRE SI MISMO, O EN CONJUNCION CON OTROS COMPUESTOS TERAPEUTICOS TALES COMO BLOQUEADORES BETA Y AGENTES TROMBOTICOS. EL INHIBIDOR PREFERIDO ES EL CAPTOPRILO.
Description
Uso de un antagonista de angiotensina (AT_{1})
para reducir la morbilidad y mortalidad post-infarto
de miocardio.
Los supervivientes de infarto de miocardio agudo
están en un riesgo muy aumentado de acontecimientos cardiovasculares
fatales y no fatales subsiguientes (1). El riesgo acrecentado no es
uniforme, sino que está más bien influido por muchos factores tales
como la edad, enfermedades co-mórbidas, la extensión
de la enfermedad de la arteria coronaria, la estabilidad eléctrica
y, más importante, la gravedad de la disfunción ventricular
izquierda. Independientemente de cómo se mida esta última
(volúmenes ventriculares, fracción de expulsión, puntuación de
contracción), la gravedad de la disfunción está altamente
correlacionada con la mortalidad y es útil así para estratificar
supervivientes de infarto de miocardio agudo en categorías de riesgo
variable (2, 3, 4, 5). De estos índices de trastorno ventricular
izquierdo, el predictor más poderoso de supervivencia es el volumen
ventricular (4, 5).
En un modelo de rata de infarto de miocardio
producido por ligación de la arteria coronaria izquierda, se ha
mostrado que tiene lugar una dilatación ventricular izquierda
progresiva en función del tamaño y la edad del infarto (6, 7).
Durante la fase de post-infarto agudo, antes de
formación de cicatriz, tiene lugar un aumento del volumen
diastólico ventricular como consecuencia de la expansión del infarto
y una elevación de la presión de llenado (8, 9). Tras la formación
de una cicatriz discreta, puede continuar la dilatación ventricular
izquierda como resultado de una remodelación del miocardio viable
residual, actuando inicialmente para restablecer el volumen de la
apoplejía (9, 10). Si el infarto es de tamaño suficiente, puede
progresar el aumento de volumen diastólico, conduciendo a un
deterioro adicional del funcionamiento ventricular y la perpetuación
de la dilatación (11). En un modelo de rata de infarto de
miocardio, la administración crónica del inhibidor de la enzima
conversora de angiotensina, captopril, ha demostrado atenuar esta
dilatación gradual del ventrículo izquierdo remodelando su
estructura y reduciendo su presión distensora, conduciendo a una
mejora de la función cardíaca (12) y, en estudios a largo plazo,
una prolongación de la supervivencia (12, 13).
Aunque este dato de animales es alentador, no es
en modo alguno predictivo de lo que sucederá en seres humanos. De
hecho, el NIH ha sido crítico de los datos
pre-clínicos basados en modelos de ratas
(comunicación personal), y una reciente prueba clínica basada en
datos de ratas de supervivencia mejorada con terapia usando un
inhibidor de la enzima conversora de angiotensina (milirona),
produjo una conclusión opuesta (muerte en exceso) en seres humanos
(14). En otro estudio todavía, un inhibidor de la enzima conversora
de angiotensina (cilazapril) era ineficaz para impedir la
restenosis tras angioplastia coronaria en seres humanos, a pesar de
la eficacia de cilazapril para impedir la restenosis en un modelo
de ratas (15). Los inventores creen además que es imposible
extrapolar de estudios en ratas a seres humanos en relación con la
enfermedad de la arteria coronaria porque las ratas no tienen
realmente enfermedad de la arteria coronaria. Tampoco tienen los
problemas médicos asociados tras el infarto de miocardio humano que
requieren terapias concomitantes, confundiendo adicionalmente
cualquier extrapolación pretendida.
Recientemente, varios estudios clínicos han
confirmado la naturaleza progresiva de la hipertrofia ventricular
izquierda y la disfunción en pacientes durante la última fase tras
un infarto de miocardio (10, 16). Así también se ha mostrado que la
terapia crónica con inhibición de la enzima conversora de
angiotensina atenúa la hipertrofia ventricular e impide un
deterioro adicional de funcionamiento en esta población de pacientes
(17, 18). Aunque se definieron bien los puntos finales en estos
estudios, por ejemplo, el tamaño y la función ventricular, los
tamaños de muestras eran demasiado pequeños para dirigir la
conclusión clínica crítica, es decir, la influencia de la terapia
con inhibidor de enzima conversora de angiotensina en la
supervivencia a largo plazo y el resultado clínico.
Un estudio reciente, iniciado después del de los
inventores, exponía ensayar si el tratamiento durante seis meses
con un inhibidor de la enzima conversora de angiotensina (enalapril)
podría tener un efecto beneficioso sobre la mortalidad en pacientes
que han tenido infarto de miocardio. Ese estudio concluía que no
había un efecto beneficioso sobre la mortalidad. De hecho, el
estudio se terminó "debido a una recomendación del comité de
seguridad" (19).
Pfeffer et al., New Eng. J. Med.,
327, 669-677 (3 de Septiembre de 1992)
describen el efecto de captopril en la mortalidad y morbidez en
pacientes con disfunción ventricular izquierda tras un infarto de
miocardio.
Un objeto de la invención es aumentar las
posibilidades se supervivencia en seres humanos que han tenido un
ataque cardíaco.
Otro objeto de la invención es disminuir el
deterioro en el funcionamiento cardíaco y mejorar el resultado
clínico en supervivientes humanos de un ataque cardíaco.
Por consiguiente, y en un primer aspecto, la
presente invención proporciona el uso de un antagonista de
angiotensina II específico para AT_{1} para la fabricación de un
medicamento de uso a largo plazo, de al menos seis meses, para
tratar a un superviviente humano de un ataque cardíaco que esté
exento de indicaciones para tratamiento con inhibidor del sistema
renina-angiotensina a fin de aumentar las
posibilidades de que el superviviente viva más tiempo.
Preferiblemente, en un aspecto adicional, la
presente invención proporciona una composición que comprende un
antagonista de angiotensina II específico para AT_{1} mezclado con
un compuesto o composición adicional que es activo terapéuticamente
en el tratamiento de las consecuencias de un ataque cardíaco pero
que no es un inhibidor del sistema
renina-angiotensina, donde dicho compuesto o
composición adicional es un anticoagulante, un agente trombolítico
o aspirina.
Se prefiere que la administración sea temprana y
a largo plazo. Es deseable, no obstante, comenzar tal tratamiento
sólo después de transcurridos tres días desde la fecha del ataque
cardíaco, y es deseable además aumentar gradualmente la dosis.
El inhibidor de angiotensina II según la
invención puede usarse solo o conjuntamente con otros compuestos de
los que se sabe que reducen las consecuencias adversas para la salud
que tienen lugar tras un ataque cardíaco.
Se definen y describen realizaciones preferidas
de los diversos aspectos de la invención en las reivindicaciones
subordinadas adjuntas.
Estos y otros aspectos de la invención se
describirán seguidamente con mayor detalle.
La presente invención es útil en el tratamiento
de supervoivientes de ataques cardíacos. Tal tratamiento implica
terapia con un inhibidor de angiotensina II según la invención en
supervivientes con fracción de expulsión ventricular izquierda
deprimida, pero sin fallo cardíaco abierto, y puede producir
reducciones en la mortalidad total y cardiovascular, en la
frecuencia de desarrollo de fallo cardíaco congestivo grave y de
infarto de miocardio recurrente, y en la proporción de pacientes
que morían o sobrevivían con un deterioro acusado en la fracción de
expulsión ventricular izquierda.
El sistema renina-angiotensina
está implicado en la regulación de la hemodinámica y el equilibrio
de agua y electrólito. Los factores que disminuyen el volumen de
sangre, la presión de perfusión renal o la concentración de
Na^{+} en el plasma tienden a activar el sistema, mientras que los
factores que aumentan estos parámetros tienden a suprimir su
función.
Un resumen de la vía para la síntesis de las
angiotensinas in vivo es como sigue. El proceso se inicia
cuando la enzima renina actúan sobre angiotensinógeno, una
pseudoglobulina del plasma sanguíneo, para producir el decapéptido
angiotensina I. La angiotensina I se convierte por la enzima
conversora de angiotensina (ACE) en angiotensina II (octapéptido de
angiotensina-[1-8]). Esta última es una sustancia
presora activa que se ha implicado como agente causante en varias
formas de hipertensión en diversas especies de mamíferos, por
ejemplo, seres humanos.
Los inhibidores de angiotensina II según se
definen aquí son compuestos que actúan interfiriendo con la
actividad de angiotensina II. Tales inhibidores son muy conocidos
por los expertos ordinarios en la técnica e incluye compuestos que
actúan para inhibir las enzimas implicadas en la producción de
angiotensina II.
Los inhibidores de angiotensina II que, según la
presente invención, son antagonistas específicos de AT_{1}. Los
antagonistas de angiotensina II son muy conocidos e incluyen
compuestos péptidos y compuestos no péptidos. Muchos antagonistas
de angiotensina II son congéneres ligeramente modificados en los que
la actividad agonista es atenuada por la sustitución de
fenilalanina en posición 8 con algún otro aminoácido; la estabilidad
puede aumentarse por otras sustituciones que moderen la
degeneración in vivo. Los ejemplos de antagonistas de
angiotensina II incluyen: derivados de acetato de imidazol,
incluyendo ácido
2-n-butil-4-cloro-1-(2-clorobencil)imidazol-5-acético
(véase Wong et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 247 (1),
1-7 (19898)); ácido
4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-6-carboxílico
y derivados análogos (documento U.S. 4.816.463); análogos de
N-2-tetrazol-beta-glucurónido
(documento U.S. 5.085.992); pirroles, pirazoles y triazoles
sustituidos (documento U.S. 5.081.127); derivados fenílicos y
heterocíclicos tales como 1,3-imidazoles (documento
U.S. 5.073.566); heterociclos de anillos de 7 miembros
imidazo-condensados (documento U.S. 5.064.825);
péptidos (por ejemplo, documento U.S. 4.772.684); y compuestos de
aralquilimidazol tales como imidazoles sustituidos con
bifenil-metilo (por ejemplo, documento EP nº
253.310, 20 de Enero de 1988); SK&F 108566 (ácido
E-\alpha-2-[2-butil-1-[(carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilano]-2-tiofenopropanoico,
SmithKline Beecham Pharmaceuticals, PA); Losartan (DUP 753/MK 954,
DuPont Merck Pharmaceutical Co.), y ciertos heterociclos no
péptidos (G.D. searle & Company).
Los compuestos anteriores no se han dado nunca
antes temprano y durante períodos dilatados de tiempo a
supervivientes de ataques cardíacos que estén por lo demás exentos
de indicaciones para inhibidores del sistema
renina-angiotensina. Por "exentos de indicaciones
para tratamiento con inhibidores del sistema
renina-angiotensina" se entiende que el
superviviente no tiene síntomas o una historia clínica que exijan el
tratamiento con un inhibidor del sistema
renina-angiotensina (distinta de la indicación que
existe como resultado de esta invención). En otras palabras, se da
el tratamiento a supervivientes que no presentan, entre otras cosas,
fallo cardíaco congestivo sintomático o hipertensión sistémica.
Por "largo plazo" o "período dilatado"
se entiende más del habitual en un tratamiento con fármacos agudo de
la enfermedad y como mínimo seis meses. Preferiblemente, el
inhibidor de angiotensina II se administra continuamente y
sustancialmente sin interrupción durante al menos dos años.
En la realización preferida, se emplea un
inhibidor de angiotensina II, y el inhibidor no se administra al
superviviente inmediatamente después del ataque cardíaco. En su
lugar, el inicio de la medicación se retrasa durante varios días,
preferiblemente tres. Además, se prefiere que el superviviente
reciba primero una dosis relativamente baja del inhibidor de
angiotensina II, aumentando gradualmente esa dosis hasta la dosis
tolerable máxima. Por dosis "máxima" se entiende la dosis más
alta que está libre de efectos secundarios médicamente
inaceptables, es decir, la dosis segura más alta según el juicio
médico prudente. Por dosis "tolerable" se entiende la dosis
más alta que un paciente puede tomar de buena gana. Se entenderá así
por los expertos orodinarios en la técnica que, aunque pueda
preferirse la dosis máxima, cualquier superviviente particular puede
insistir en una dosis más baja por razones médicas, por razones
psicológicas o por virtualmente cualquier otra razón.
Algo sorprendentemente, el inhibidor de
angiotensina II consigue aún un efecto beneficioso cuando se
co-administra con compuestos no inhibidores del
sistema que reducen el riesgo de consecuencias sanitarias adversas
que tienen lugar después de un ataque cardíaco. Por ejemplo, se
sabe que la aspirina, los agentes de bloqueo
beta-adrenérgico, los anticoagulantes y los agentes
trombolíticos producen efectos beneficiosos cuando se administran a
supervivientes de ataques cardíacos. Cuando los inhibidores de
angiotensina II se co-administran con tales
compuestos, el efecto es acumulativo; esto es, los efectos
beneficiosos de la invención están presentes sobre y por encima de
los efectos beneficiosos de los otros compuestos.
El inhibidor de angiotensina II puede
administrarse por cualquier vía aceptable médicamente, incluyendo
las vías oral, rectal, tópica, nasal, transcutánea o parenteral
(por ejemplo, subcutánea, intermuscular e intravenosa). La vía
preferida es oral. Las formulaciones del inhibidor adecuadas para
administración oral incluyen unidades discretas tales como
cápsulas, pastillas, grageas y similares. La formulación preferida
es una pastilla.
Los inhibidores de angiotensina II según la
invención se administran en cantidades eficaces terapéuticamente.
Preferiblemente, una "cantidad eficaz terapéuticamente" es la
cantidad necesaria para conseguir una reducción del riesgo de
consecuencias sanitarias adversas. Consecuencias sanitarias adversas
incluyen fallo cardíaco congestivo, infarto de miocardio recurrente
y/o muerte. La cantidad eficaz varía según el inhibidor particular
usado y el modo de administración. También puede variar según
parámetros del paciente individual incluyendo la edad, la condición
física, la estatura y el peso. Estos factores son muy conocidos por
los expertos ordinarios en la técnica y puede aplicarse a ellos
convenientemente con sólo experimentación rutinaria.
Típicamente, el intervalo de dosis es
1-1.000 mg/kg de peso corporal por día.
Generalmente, el tratamiento se inicia con dosificaciones que son
menores que la dosis óptima. Seguidamente, se aumenta la dosis. La
dosis diaria total puede administrarse en porciones durante el día,
si se desea.
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Claims (18)
1. El uso de un antagonista de angiotensina II
específico para AT_{1} para la fabricación de un medicamento para
uso a largo plazo, de cómo mínimo seis meses, para tratar un
superviviente humano de un ataque cardíaco que esté exento de
indicaciones para el tratamiento con inhibidor del sistema
renina-angiotensina, a fin de aumentar las
posibilidades de que el superviviente viva más tiempo.
2. El uso de un antagonista de angiotensina II
específico para AT_{1} según la reivindicación 1ª, para la
fabricación de un medicamento para uso a largo plazo, de cómo mínimo
seis meses, para tratar un superviviente humano de un ataque
cardíaco, a fin de reducir la posibilidad de un segundo ataque
cardíaco.
3. Un uso según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que el tratamiento comprende
además administrar un compuesto o composición adicional al
superviviente humano, en el que el compuesto o composición
adicional es activo terapéuticamente en el tratamiento de una
consecuencia de ataque cardíaco y no es un inhibidor del sistema
renina-angiotensina.
4. Un uso según la reivindicación 3ª, en el que
el compuesto o composición adicional comprende un agente de bloqueo
beta-adrenérgico, un anticoagulante, un agente
trombolítico o aspirina.
5. Un uso según la reivindicación 4ª, en el que
el compuesto o composición adicional se usa en la preparación del
medicamento.
6. Un uso según alguna de las reivindicaciones
precedentes, en el que el tratamiento comprende administrar el
medicamento durante un período de al menos dos años.
7. Un uso según alguna de las reivindicaciones
precedentes, en el que el tratamiento comprende administrar el
medicamento al superviviente humano dentro de dieciséis días de un
ataque cardíaco.
8. Un uso según alguna de las reivindicaciones
precedentes, en el que el tratamiento comprende administrar el
medicamento al superviviente humano en un período que comienza tres
días después de un ataque cardíaco.
9. Un uso según alguna de las reivindicaciones
precedentes, en el que el tratamiento comprende administrar el
medicamento tres veces al día.
10. Un uso según alguna de las reivindicaciones
precedentes, en el que el medicamento se administra para conseguir
una dosis tolerable máxima del antagonista de angiotensina II
específico para AT_{1}.
11. Un uso según alguna de las reivindicaciones
precedentes, en el que el tratamiento comprende tratar a un
superviviente humano de infarto de miocardio.
12. Un uso según alguna de las reivindicaciones
precedentes, en el que el tratamiento comprende tratar a un
superviviente humano con fracción de expulsión ventricular izquierda
deprimida pero sin fallo cardíaco abierto.
13. Un uso según alguna de las reivindicaciones
precedentes, en el que el tratamiento comprende tratar a un
superviviente humano con una fracción de expulsión ventricular
izquierda menor del o igual al 40% después de un ataque
cardíaco.
14. Un uso según alguna de las reivindicaciones
precedentes, que comprende además mezclar el antagonista de
angiotensina II específico para AT_{1} con un excipiente o
excipientes farmacéuticos adecuados.
15. Un uso según alguna de las reivindicaciones
precedentes, en el que el medicamento es adecuado para
administración por vía oral, rectal, tópica, nasal, transcutánea o
parenteral.
16. Un uso según alguna de las reivindicaciones
precedentes, en el que el tratamiento reduce las posibilidades de
consecuencias sanitarias adversas tras un ataque cardíaco.
17. Un uso según alguna de las reivindicaciones
precedentes, en el que el superviviente humano presenta una
disfunción ventricular izquierda sintomática.
18. Una composición que comprende un antagonista
de angiotensina II específico para AT_{1} mezclado con un
compuesto o composición activo adicional, en la que el compuesto o
composición adicional es eficaz para tratar una consecuencia de
ataque cardíaco y no es un inhibidor del sistema
renina-angiotensina, donde dicho compuesto o
composición adicional es un anticoagulante, un agente trombolítico o
aspirina.
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