DE69333362T3 - Verwendung von angiotensin antagonisten (at1) zur verminderung des erkrankungs- und todesfallrisikos nach myokardinfarkt - Google Patents

Verwendung von angiotensin antagonisten (at1) zur verminderung des erkrankungs- und todesfallrisikos nach myokardinfarkt Download PDF

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Description

  • Überlebende von akutem Myokardinfarkt haben ein deutlich erhöhtes Risiko für folgende tödliche oder nicht tödliche kardiovaskuläre Ereignisse (1). Dieses erhöhte Risiko ist nicht einheitlich, wird jedoch von vielen Faktoren beeinflußt, wie Alter, Nebenerkrankungen, Ausmaß der Koronararterienerkrankung, elektrische Stabilität und insbesondere der Schwere der links-ventrikulären Dysfunktion. Unabhängig von der Messungsweise der Letzteren (ventrikuläres Volumen, Ejektionsfraktion, Kontraktionsbewertung) korreliert die Schwere der Dysfunktion in hohem Ausmaß mit der Mortalität und ist daher für die Einordnung von Überlebenden mit akutem Myokardinfarkt in Kategorien mit variierendem Risiko (2, 3, 4, 5) nützlich. Unter diesen Indices der links-ventrikulären Beeinträchtigung ist der beste Vorhersagungsfaktor für ein Überleben das ventrikuläre Volumen (4, 5).
  • Bei einem Rattenmodell des Myokardinfarkts, erzeugt durch Ligation der linken Koronararterie, wurde gezeigt, daß eine progressive links-ventrikuläre Dilatation als Funktion der Größe und des Alters des Infarkts (6, 7) auftritt. Während der akuten Postinfarktphase tritt vor der Narbenbildung ein Anstieg des ventrikulären diastolischen Volumens als Konsequenz einer Infarktexpansion und einem Anstieg des Fülldrucks auf (8, 9). Folgend auf die Bildung einer diskreten Narbe kann eine links-ventrikuläre Dilatation als Ergebnis einer Neubildung des restlichen lebensfähigen Myokards auftreten, anfänglich wirkend auf einen Wiederaufbau des Anfallvolumens (9, 10). Wenn der Infarkt eine ausreichende Größe aufweist, kann der Anstieg des diastolischen Volumens fortschreiten, was zu einem weiteren Abbau der ventrikulären Leistung und Fortsetzung der Dilatation führt (11). Bei einem Rattenmodell des Myokardinfarkts wurde für eine chronische Verabreichung des Angiotensin-Konversionsenzym-Inhibitors Captopril gezeigt, daß dieser eine graduelle Dilatation des linken Ventrikels sowohl durch Wiederaufbau der Struktur als auch durch Reduktion des Ausdehnungsdrucks abschwächt, was zu einer Verbesserung der Herzfunktion (12) führt und bei Langzeituntersuchungen zu einer Verlängerung des Überlebens (12, 13).
  • Obwohl diese Tierdaten ermutigend sind, können diese auf keinen Fall vorhersagen, was beim Menschen passieren wird. Tatsächlich war die NIH kritisch im Hinblick auf präklinische Daten, basierend auf Rattenmodellen (persönliche Mitteilung), und eine kürzliche klinische Untersuchung basierend auf Rattendaten mit verbessertem Überleben mit einer Therapie unter Verwendung des Angiotensin-Konversionsenzym-Inhibitors (Miliron) führte zu dem gegenteiligen Schluß (erhöhter Tod) bei Menschen (14). In noch einer weiteren Studie war der Angiotensin-Konversionsenzym-Inhibitor (Cilazapril) nicht effektiv für eine Verhinderung einer Restenose folgend auf eine koronare Angioplastie beim Menschen, trotz der Effizienz von Cilazapril bei der Verhinderung einer Restenose beim Rattenmodell (15). Wir nehmen außerdem an, daß es unmöglich ist, Rattenstudien auf den Menschen im Zusammenhang mit Koronararterienerkrankung zu extrapolieren, da Ratten tatsächlich keine Koronararterienerkrankung haben. Sie haben auch nicht die auf den menschlichen Myokardinfarkt folgenden assoziierten medizinischen Probleme, die begleitende Therapien erforderlich machen, was wiederum eine versuchte Extrapolation unterwandert.
  • Kürzlich haben mehrere klinische Studien bestätigt, daß die progressive Natur der links-ventrikulären Vergrößerung und Dysfunktion bei Patienten während der Spätphase, folgend auf einen Myokardinfarkt (10, 16), auftritt. Außerdem wurde weiterhin gezeigt, daß die chronische Therapie mit der Angiotensin-Konversionsenzym-Inhibition die ventrikuläre Vergrößerung attenuiert und einen weiteren Abbau der Leistung bei dieser Patientenpopulation verhindert (17, 18). Obwohl die Endpunkte dieser Studien, z.B. ventrikuläre Größe und Funktion, gut definiert waren, waren die Probengrößen zu gering, um die kritischen klinischen Punkte anzugehen, d.h. den Einfluß der Angiotensin-Konversionsenzym-Inhibitortherapie auf ein Langzeitüberleben und das klinische Ergebnis.
  • Eine Studie, die kürzlich durchgeführt wurde und die nach unserer begonnen wurde, versuchte zu überprüfen, ob eine Behandlung über sechs Monate mit einem Angiotensin-Konversionsenzym-Inhibitor (Enalapril) eine günstige Wirkung auf die Mortalität bei Patienten haben könnte, die einen Myokardinfarkt erlitten hatten. Diese Studie kam zu dem Schluß, daß es keine günstige Wirkung auf die Mortalität gab. Tatsächlich wurde die Studie beendet "aufgrund einer Empfehlung des Sicherheitskomitees" (19).
  • Pfeffer et al., New Eng. J. Med., 327, 669-677 (3. Sept. 1992) offenbaren die Wirkung von Captopril auf die Mortalität und Morbidität bei Patienten mit einer links-ventrikulären Dysfunktion nach einem Myokardinfarkt.
  • Es ist eine Aufgabe der Erfindung, die Überlebenschancen bei Menschen, die einen Herzanfall hatten, zu verbessern.
  • Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist, den Abbau der Herzleistung zu verringern und das klinische Ergebnis bei menschlichen Überlebenden eines Herzanfalls zu verbessern.
  • Dementsprechend und gemäß einem ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung eines AT1 spezifischen Angiotensin II Antagonisten für die Herstellung eines Medikaments für die Langzeitverwendung von mindestens sechs Monaten zur Behandlung eines menschlichen Überlebenden eines Herzanfalls, der frei von Indikationen für eine Renin-Angiotensin-System-Inhibitorbehandlung ist, um die Chancen zu erhöhen, daß der Überlebende länger leben wird, bereitgestellt.
  • Vorzugsweise stellt in einem weiteren Aspekt die vorliegende Erfindung eine Zusammensetzung bereit, umfassend einen AT1 spezifischen Angiotensin II Antagonisten in Mischung mit einer weiteren aktiven Verbindung oder Zusammensetzung, wobei die weitere Verbindung oder Zusammensetzung zur Behandlung der Folgen eines Herzanfalls wirksam ist und es sich dabei nicht um einen Renin-Angiotensin-System-Inhibitor handelt, wobei die weitere Verbindung oder Zusammensetzung ein Antikoagulans, ein Thrombolysemittel oder Aspirin ist.
  • Es wird bevorzugt, daß die Verabreichung früh beginnt und über eine lange Zeit fortgesetzt wird. Es ist jedoch wünschenswert, eine solche Behandlung frühestens drei Tage nach dem Datum des Herzanfalls zu beginnen, und es ist weiterhin wünschenswert, die Dosis graduell ansteigen zu lassen.
  • Der Angiotensin II Inhibitor gemäß der Erfindung kann allein oder zusammen mit anderen Verbindungen verwendet werden, von denen bekannt ist, daß sie nachteilige Gesundheitskonsequenzen reduzieren, die folgend auf einen Herzanfall auftreten.
  • Bevorzugte Ausführungsformen verschiedener Aspekte der Erfindung werden in den beigefügten Unteransprüchen definiert und beschrieben.
  • Diese und andere Aspekte der Erfindung werden im Detail unten beschrieben.
  • Die vorliegende Erfindung ist für die Behandlung von Herzanfallüberlebenden geeignet. Eine solche Behandlung involviert eine Therapie mit einem Angiotensin II Inhibitor gemäß der Erfindung bei Überlebenden mit erniedrigter links-ventrikulärer Ejektionsfraktion jedoch ohne offensichtliches Herzverssagen und kann zu Reduktionen in gesamter und kardiovaskulärer Mortalität führen, bei der Frequenz der Entwicklung von schwerem kongestivem Herzversagen und von wiederauftretendem Myokardinfarkt und im Verhältnis der Patienten, die entweder starben oder mit einem deutlichen Abbau der links-ventrikulären Ejektionsfraktion überlebten.
  • Das Renin-Angiotensin-System ist an der Regulation der Hämodynamik und der Balance zwischen Wasser und Elektrolyten beteiligt. Faktoren, die das Blutvolumen, den renalen Perfusionsdruck oder die Konzentration von Na+ im Plasma erniedrigen, neigen dazu, das System zu aktivieren, während Faktoren, die diese Parameter ansteigen lassen, dazu neigen, seine Funktion zu supprimieren.
  • Ein Überblick über den Syntheseweg von Angiotensinen in vivo ist der folgende. Das Verfahren wird initiiert, wenn das Enzym Renin auf Angiotensinogen wirkt, ein Pseudoglobulin im Blutplasma, um das Decapeptid Angiotensin I zu erzeugen. Angiotensin I wird durch das Angiotensin-Konversionsenzym (ACE) zu Angiotensin II (Angiotensin-[1-8]octapeptid) umgewandelt. Das Letztere ist eine aktive Drucksubstanz, die als auslösendes Mittel bei verschiedenen Formen des Bluthochdrucks bei verschiedenen Sängerarten, z.B. dem Menschen, beteiligt ist.
  • Angiotensin I Inhibitoren wie hier definiert sind Verbindungen, die wirken um in die Aktivität von Angiotensin II einzugreifen. Solche Inhibitoren sind wohlbekannt für den Fachmann und beinhalten Verbindungen, die die Enzyme inhibieren, die an der Produktion von Angiotensin II involviert sind.
  • Angiotensin II Inhibitoren gemäß der vorliegenden Erfindung sind AT1 spezifische Antagonisten. Angiotensin II Antagonisten sind wohlbekannt und beinhalten Peptidverbindungen und Nichtpeptidverbindungen. Die meisten Angiotensin II Antagonisten sind leichte modifizierte Verwandte, worin die Agonistenaktivität durch Ersatz des Phenylalanins in Position 8 durch eine andere Aminosäure abgeschwächt ist; die Stabilität kann durch andere Austauschvorgänge erhöht werden, die die in vivo Degeneration verlangsamen. Beispiele für Angiotensin II Antagonisten beinhalten: Imidazolacetatderivate einschließlich 2-n-Butyl-4-chlor-1-(2-chlorbenzyl)-imidazol-5-essigsäure (siehe Wong et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 247 (1), 1-7 (1988)); 4,5,6,7-Tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-6-carbonsäure und analoge Derivate ( US 4,816,463 ); N-2-Tetrazol-beta-glucuronid-analoge ( US 5,085,992 ); substituierte Pyrrole, Pyrazole und Triazole ( US 5,081,127 ); Phenyl und heterozyklische Derivate wie 1,3-Imidazole ( US 5,073,566 ); Imidazo-fusionierte 7-gliedrige Ringheterozyklen ( US 5,064,825 ); Peptide (z.B. US 4,772,684 ) und Aralkylimidazolverbindungen, wie z.B. Biphenylmethyl-substituierte Imidazole (z.B. EP 253 310 , 20. Januar 1988); SK&F 108566 (E-α-2-[2-Butyl-1-[(carboxyphenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylan]-2-thiophenpropanonsäure, SmithKline Beecham Pharmaceuticals, PA); Losartan (DUP 753/MK 954, DuPont Merck Pharmaceutical Co.) und bestimmte Nichtpeptidheterozyklen (G.D. Searle & Company).
  • Die vorstehenden Verbindungen wurden noch nie früh und über verlängerte Zeitspannen an Überlebende eines Herzanfalls gegeben, die ansonsten indikationsfrei für Renin-Angiotensin-System-Inhibitoren waren. Unter "indikationsfrei für Renin-Angiotensin-System-Inhibitorenbehandlung" wird verstanden, daß der Überlebende keine Symptome oder klinische Geschichte hat, die eine Behandlung mit einem Renin-Angiotensin-System-Inhibitor notwendig macht (mit Ausnahme der Indikation, die als Ergebnis dieser Erfindung existiert). Anders ausgedrückt wird die Behandlung an Überlebende gegeben, die unter anderem kein symptomatisches kongestives Herzversagen oder einen systemischen Bluthochdruck zeigen. Unter "Langzeit" oder "über verlängerte Zeitspanne" wird verstanden, daß diese länger sind als üblich bei akuter Arzneimittelbehandlung einer Krankheit und mindestens sechs Monate. Vorzugsweise wird der Angiotensin II Inhibitor kontinuierlich und im wesentlichen ohne Unterbrechung für mindestens zwei Jahre verabreicht.
  • Bei der bevorzugten Ausführungsform wird ein Angiotensin II Inhibitor verwendet, und der Inhibitor wird dem Überlebenden nicht direkt folgend auf den Herzanfall verabreicht. Statt dessen wird der Beginn der Medikation einige Tage, vorzugsweise drei Tage, verzögert. Zusätzlich wird es bevorzugt, daß der Überlebende zunächst eine relativ niedrige Dosis des Angiotensin II Inhibitors erhält, wobei diese Dosis graduell ansteigt auf eine maximal tolerierbare Dosis. Unter "maximale" Dosis wird die höchste Dosis verstanden, die frei von medizinisch nicht akzeptierbaren Nebenwirkungen ist, d.h. die höchste sichere Dosis gemäß vernünftiger medizinischer Einschätzung. Unter "tolerierbarer" Dosis wird die höchste Dosis verstanden, die ein Patient geneigt ist zu nehmen. Es wird daher vom Fachmann verstanden werden, daß, obwohl die maximale Dosis bevorzugt sein könnte, jeder besondere Überlebende auf einer niedrigen Dosis aus medizinischen Gründen, aus psychologischen Gründen oder im wesentlichen aus jedem anderen Grund insistieren kann.
  • Etwas überraschend erhält sich der Angiotensin II Inhibitor immer noch eine günstige Wirkung, wenn er mit einer Nichtsystem-Inhibitorverbindung gleichzeitig verabreicht wird, die das Risiko von negativen Gesundheitskonsequenzen reduziert, die nach einem Herzanfall auftreten. Zum Beispiel ist bekannt, daß Aspirin, beta-adrenerge Blockierungsmittel, Antikoagulanzien und Thrombolytika günstige Wirkungen erzeugen, wenn sie Überlebenden eines Herzanfalls verabreicht werden. Wenn die Angiotensin II Inhibitoren mit solchen Verbindungen gleichzeitig verabreicht werden, ist die Wirkung kumulativ; das heißt, die günstigen Wirkungen der Erfindung liegen über und oberhalb der günstigen Wirkungen der anderen Verbindungen.
  • Der Angiotensin II Inhibitor kann durch jeden medizinisch akzeptablen Weg verabreicht werden, einschließlich den oralen, rektalen, topischen, nasalen, transkutanen oder parenteralen (z.B. subkutanen, intramuskulären und intravenösen) Wegen. Der bevorzugte Weg ist der orale. Formulierungen des Inhibitors, die für die orale Verabreichung geeignet sind, beinhalten diskrete Einheiten, wie z.B. Kapseln, Tabletten, Lutschtabletten und ähnliches. Die bevorzugte Formulierung ist eine Tablette.
  • Die Angiotensin II Inhibitoren gemäß der Erfindung werden in therapeutisch wirksamen Mengen verabreicht. Vorzugsweise ist eine "therapeutisch wirksame Menge" die Menge, die notwendig ist, um eine Reduktion des Risikos negativer Gesundheitskonsequenzen zu erreichen. Negative Gesundheitskonsequenzen beinhalten kongestives Herzversagen, wiederauftretender Myokardinfarkt und/oder Tod. Die effektive Menge wird abhängig von dem bestimmten verwendeten Inhibitor und der Verabreichungsweise variieren. Sie kann auch je nach individuellen Patientenparametern variieren, einschließlich Alter, physikalischem Zustand, Größe und Gewicht. Diese Faktoren sind dem Fachmann wohlbekannt und können in geeigneter Weise angegangen werden, ohne daß mehr als einige Routineexperimente notwendig wären.
  • Im typischen Fall liegt die Dosis im Bereich von 1 bis 1.000 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Im allgemeinen wird die Behandlung mit Dosierungen initiiert, die niedriger liegen als die optimale Dosis. Danach steigt die Dosis an. Die gesamte tägliche Dosis kann in Teilen während des Tags verabreicht werden, falls gewünscht.

Claims (18)

  1. Verwendung eines AT1 spezifischen Angiotensin II Antagonisten für die Herstellung eines Medikaments für die Langzeitverwendung von mindestens sechs Monaten zur Behandlung eines menschlichen Überlebenden eines Herzanfalls, der frei von Indikationen für Renin-Angiotensin-Systeminhibitorbehandlung ist, um die Chancen zu erhöhen, daß der Überlebende länger leben wird.
  2. Verwendung eines AT1 spezifischen Angiotensin II Antagonisten gemäß Anspruch 1 für die Herstellung eines Medikaments für die Langzeitverwendung von mindestens sechs Monaten zur Behandlung eines menschlichen Überlebenden eines Herzanfalls zur Reduktion der Wahrscheinlichkeit eines zweiten Herzanfalls.
  3. Verwendung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die Behandlung weiterhin die Verabreichung einer weiteren Verbindung oder Zusammensetzung an den menschlichen Überlebenden umfaßt, wobei die weitere Verbindung oder Zusammensetzung bei der Behandlung einer Herzattackenkonsequenz therapeutisch aktiv ist und nicht ein Renin-Angiotensin-Systeminhibitor ist.
  4. Verwendung gemäß Anspruch 3, wobei die weitere Verbindung oder Zusammensetzung ein beta-adrenerges Blockierungsmittel, ein Antikoagulans, ein Thrombolysemittel oder Aspirin umfaßt.
  5. Verwendung gemäß Anspruch 4, wobei die weitere Verbindung oder Zusammensetzung bei der Herstellung des Medikaments verwendet wird.
  6. Verwendung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die Behandlung die Verabreichung des Medikaments für eine Zeitspanne von mindestens zwei Jahren umfaßt.
  7. Verwendung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die Behandlung die Verabreichung des Medikaments an den menschlichen Überlebenden innerhalb von sechzehn Tagen des Herzanfalls umfaßt.
  8. Verwendung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die Behandlung die Verabreichung des Medikaments an den menschlichen Überlebenden in einer Zeitspanne beginnend drei Tage nach einem Herzanfall umfaßt.
  9. Verwendung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das Medikament die Verabreichung des Medikaments dreimal täglich umfaßt.
  10. Verwendung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das Medikament verabreicht wird, um eine maximal tolerierbare Dosis des AT1 spezifischen Angiotensin II Antagonisten zu erreichen.
  11. Verwendung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die Behandlung die Behandlung eines menschlichen Überlebenden eines Myokardinfarkts umfaßt.
  12. Verwendung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die Behandlung die Behandlung eines menschlichen Überlebenden mit erniedrigter links-ventrikulärer Ejektionsfraktion, jedoch ohne offensichtliches Herzversagen umfaßt.
  13. Verwendung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die Behandlung die Behandlung eines menschlichen Überlebenden mit einer links-ventrikulären Ejektionsfraktion von weniger als oder gleich 40 % nach einem Herzanfall umfaßt.
  14. Verwendung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, weiterhin umfassend das Vermischen des AT1 spezifischen Angiotensin II Antagonisten mit (einem) geeigneten pharmazeutischen Exzipiens oder Exzipientien.
  15. Verwendung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das Medikament für die Verabreichung auf dem oralen, rektalen, topischen, nasalen, transkutanen oder parenteralen Weg geeignet ist.
  16. Verwendung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die Behandlung die Chancen von nachteiligen Gesundheitskonsequenzen folgend auf einen Herzanfall reduziert.
  17. Verwendung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei der menschliche Überlebende eine symptomatische links-ventrikuläre Dysfunktion zeigt.
  18. Zusammensetzung, umfassend einen AT1 spezifischen Angiotensin II Antagonisten in Mischung mit einer weiteren aktiven Verbindung oder Zusammensetzung, wobei die weitere Verbindung oder Zusammensetzung bei der Behandlung einer Herzanfallkonsequenz effektiv ist und nicht ein Renin-Angiotensin-Systeminhibitor ist, wobei die weitere Verbindung oder Zusammensetzung ein Antikoagulans, ein Thrombolysemittel oder Aspirin ist.
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