ES2274234T3

ES2274234T3 - 4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-n-(4-metil-3(4-piridin-3-il)pirimidin -2-ilamino)fenil)-benzamida para el tratamiento de enfermedades mediadas por ang ii.

Info

Publication number: ES2274234T3
Application number: ES03727265T
Authority: ES
Inventors: Richard Ernest Gilbert; Darren James Kelly; David Louis Feldman
Original assignee: University of Melbourne; Novartis AG
Current assignee: University of Melbourne; Novartis AG
Priority date: 2002-03-15
Filing date: 2003-03-14
Publication date: 2007-05-16
Anticipated expiration: 2023-03-14
Also published as: WO2003077892A2; CY1105839T1; AU2003233946A1; DE60308337T2; EP1487424B1; US20050124624A1; PT1487424E; DK1487424T3; JP2005527523A; ATE339197T1; EP1487424A2; AU2003233946A8; WO2003077892A3; DE60308337D1

Abstract

Uso de un inhibidor de tirosina quinasa del receptor de PDGF o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por Ang II, en donde la enfermedad mediada por angiotensina II se elige entre fallo cardiaco congestivo, fallo cardiaco, hipertrofia cardiaca, remodelación cardiaca después de infarto de miocardio, congestión pulmonar y fibrosis cardiaca en cardiomiopatía dilatada o hipertrófica, cardiomiopatía hipertrófica, miopatía diabética, prevención de embolias en fallo cardiaco congestivo, hipertrofia ventricular izquierda o derecha, engrosamiento medial hipertrófico en arterias y/o en vasos grandes, hipertrofia de vasculatura mesentérica, hiperfiltración renal tal como después de ablación renal portal, proteinuria en enfermedad renal crónica, arteriopatía renal como consecuencia de hipertensión, nefrosclerosis o nefrosclerosis hipertensiva, hipertrofia mesangial, disfunción endotelial con estados pro-inflamatorios y pro-oxidantes.

Description

4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-N-(4-metil-3(4-piridin-3-il)pirimidin-2-ilamino)fenil)-benzamida para el tratamiento de enfermedades mediadas por Ang II.

La presente invención se refiere a un nuevo uso de los inhibidores de tirosina quinasa del receptor de PDGF, especialmente de derivados de N-fenil-2-pirimidinamina de fórmula I (de aquí en adelante, Compuestos I) en donde los símbolos y sustituyentes tienen el significado ofrecido más adelante, en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, siendo referidos dichos compuestos de aquí en adelante de forma colectiva como los Compuestos de la invención, en la preparación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento específico de enfermedades mediadas por Ang II, a un método de tratamiento de animales de sangre caliente, incluyendo seres humanos, que padecen de enfermedades mediadas por Ang II por administración a dicho animal necesitado de tal tratamiento de una dosis eficaz de al menos un Compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y a una combinación que comprende (a) un inhibidor de tirosina quinasa del receptor de PDGF, preferentemente N-{5-[4-(4-metil-piperazino-metil)-benzoilamido]-2-metilfenil}-4-(3-piridil)-2-pirimidinamina (designado de aquí en adelante como Compuesto I) y (b) al menos un compuesto seleccionado entre un anti-hipertensivo, un antagonista de aldosterona, un inhibidor de aldosterona sintasa y/o un agente bloqueador del receptor de angiotensina y opcionalmente al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable, para su uso simultáneo, por separado o secuencial, en particular para el tratamiento de hipertensión y enfermedades inducidas por hipertensión.

La regulación por aumento del sistema renina-angiotensina (RAS) es un contribuidor bien reconocido a la patogénesis de la enfermedad cardiovascular y es uno de los mecanismos hormonales implicados en la regulación de la homeostasis de presión/volumen y en la expresión de la hipertensión. Además, el sistema renina-angiotensina juega un papel principal en el desarrollo de daño renal. Se ha demostrado que la inhibición del sistema renina-angiotensina produce un efecto beneficioso en el riñón. Además de los efectos hemodinámicos, se sabe que la Ang II produce efectos directos, tales como acciones estimulatorias sobre el crecimiento de células mesangiales y la producción de matriz extracelular. Junto con la presencia de un sistema renina-angiotensina local en glomérulos renales, la Ang II puede modular directamente la estructura renal, lo cual puede conducir a daños y enfermedades renales (es decir, hiperfiltración renal, tal como después de ablación renal portal, proteinuria en enfermedad renal crónica, arteriopatía renal como una consecuencia de hipertensión, Nefrosclerosis o nefrosclerosis hipertensiva) (Keiko Matsumto et al., Hypertension, 1999; 34: 279-284). Si bien se consideró inicialmente como una hormona puramente vasoactiva, la evidencia acumulada durante más de una década sugiere que la angiotensina II, la molécula efectora dominante del sistema renina-angiotensina (RAS), puede también actuar como un factor de crecimiento en tejidos sensibles, tales como aquellos del sistema cardiovascular. Estos efectos del tipo de factor de crecimiento incluyen hipertrofia del músculo liso vascular (Geisterfer AA, Peach MJ, Owens GK: Angiotensin II induces hypertrophy, not hyperplasia, of cultured rat aortic smooth muscle cells. Circ Res 62: 749-756, 1988) y la síntesis de matriz extracelular, contribuyendo de manera conjunta a la remodelación vascular hipertrófica inducida por angiotensina II. Lo mismo es cierto para la remodelación cardiaca inducida por angiotensina II. Los mecanismos por los cuales la angiotensina II media estos efectos del tipo de factor de crecimiento y su separación respecto de los cambios hemodinámicos secundarios, no se entienden del todo pero pueden implicar múltiples mecanismos. Por ejemplo, estudios experimentales indican que la angiotensina II estimula la expresión del factor de transformación del crecimiento-\beta (TGF-\beta), un inductor potente tanto de la síntesis de la matriz como de la hipertrofia celular. La hipertensión afecta a la vasculatura de todos los sistemas de órganos principales (por ejemplo, corazón, cerebro, riñones) y el infarto de miocardio y el fallo cardiaco congestivo (CHF) tienen que ver con la mayoría de muertes derivadas de la hipertensión (es decir, la hipertensión es un factor etiológico principal en el desarrollo de CHF). Parece ser que la hipertensión está asociada con la hipertrofia de las células del músculo liso vascular y con la acumulación de la matriz extracelular (remodelación de los vasos). Esta adaptación celular del músculo liso hipertrófico, no hiperplástico, se encuentra en muchos modelos de hipertensión. Por último, Parker SB (Hypertension 1998 Sep; 32(3): 452-8) demostró que (1) la hipertrofia arterial a partir de infusión de Ang II se produce en respuesta a una presión arterial elevada, (2) la hipertrofia no estaba asociada con hiperplasia o poliploides de células del músculo liso vascular y (3) la expresión de PDGG-A estaba correlacionada con una presión elevada y con hipertrofia de la pared arterial. El daño vascular asociado con fallo cardiaco e infarto de miocardio está relacionado con la activación del sistema renina-angiotensina. Observaciones recientes apuntan a una regulación por aumento del sistema renina-angiotensina (RAS) local y la síntesis de angiotensina II (Ang II) como factores críticos en la activación de la apoptosis miocítica e hipertrofia reactiva en un modelo de diabetes dependiente de insulina (Andrea Frustaci and al.; Circulation Research (2000); 87: 1123-1132). La localización de Ang II aumentó en miocitos y células endoteliales capilares de corazones diabéticos y diabético-hipertensivos. Resultados clínicos y experimentales indican que la diabetes se caracteriza por la regulación por aumento del RAS sistémico y local, y las intervenciones que atenúan los efectos de Ang II interfieren positivamente con complicaciones cardiovasculares tales como las aquí descritas (enfermedades que implican hipertrofia inducida por angiotensina II o remodelación hipertrófica inducida por angiotensina II en el sistema cardiovascular) y más concretamente fallo cardiaco diabético-congestivo, miopatía, cardiomiopatía o hipertrofia miocardiaca. Además, una hipertensión severa implica la estimulación del RAS sistémico y local, pérdida de miocitos e hipertrofia celular, sugiriendo ello que la diabetes y la hipertensión pueden dañar de manera conjunta y sinérgica la estructura y función del corazón humano sobrecargado (la hipertensión puede acentuar la formación de Ang II, potenciando el daño cardiaco). La regulación por aumento de la molécula de adhesión intercelular-2 (ICAM-1) por Ang II está involucrada en el incremento del reclutamiento de leucocitos, seguido por adhesión y transmigración, dando ello como resultado un daño de las células endoteliales y la disfunción microvascular. Por tanto, la expresión precoz e incrementada de ICAM-1, causada por Ang II, puede ser un evento importante en la iniciación del daño del órgano diana en enfermedades caracterizadas por la activación del sistema renina-angiotensina. Además, se ha sugerido que los aumentos de Ang II independientemente de las subidas de la presión sanguínea pueden iniciar el daño. Así, el daño crónico al endotelio podría conducir a una menor biodisponibilidad de óxido nítrico y, por tanto, a una mayor resistencia vascular periférica, hipertensión e hipertrofia ventricular izquierda o derecha. Cuando aumenta la Ang II en circulación en estas enfermedades, el daño vascular puede surgir como consecuencia de la expresión de ICAM-1 inducida por Ang II como resultado de una unión leucocítica acentuada. Esta unión acentuada podría alterar la función vascular y promover directa o indirectamente daños en el corazón. El daño directo al corazón podría ocurrir a través de la infiltración de monolitos al interior del músculo cardiaco. En realidad, un estudio reciente ha demostrado que la unión de monocitos a ICAM-1 conduce a una menor contractibilidad de miocitos cardiacos y se sugirió que este daño es mediado por especies de oxígeno reactivas. El daño indirecto puede estar relacionado con la disfunción endotelial vascular, la cual surge, según se ha informado, de la unión de monolitos al endotelio, asociada con un incremento del anión superóxido. De este modo, el daño crónico al endotelio podría conducir a una menor biodisponibilidad de óxido nítrico y, por tanto, a una mayor resistencia vascular periférica, hipertensión e hipertrofia ventricular izquierda o derecha. La hipertrofia miocardiaca ventricular derecha se presenta también durante la hipertensión pulmonar hipóxica que está asociada con la activación del sistema local renina-angiotensina. Alternativamente, la disfunción endotelial puede conducir a una menor perfusión del músculo cardiaco, lo cual causa a su vez infarto de miocardio. La angiotensina II es un potente mediador de la tensión oxidativa y estimula la liberación de citoquinas y la expresión de moléculas de adhesión leucocíticas que median la inflamación de la pared de los vasos. De este modo, la Ang II está implicada profundamente en la disfunción endotelial con estados pro-inflamatorios y
pro-oxidantes.

De acuerdo con las investigaciones realizadas en este campo, la entidad solicitante ha descubierto de manera sorprendente que el inhibidor de tirosina quinasa del receptor de PDGF, especialmente los Compuestos I, atenúan los daños mediados por Ang II. Los Compuestos de la invención reducen particularmente la deposición de la matriz y la hipertrofia vascular y remodelación hipertrófica en animales. En segundo lugar, la mejoría de estos efectos tróficos fue independiente de los cambios en la presión sanguínea sistémica. La ventaja de un efecto independiente de la presión sanguínea, en la práctica clínica, es difícil alcanzar dianas recomendadas. Normalmente se requieren 2-3 fármacos. Igualmente, no existe umbral alguno para los daños inducidos por la presión sanguínea o por angiotensina II, incluyendo el fallo cardiaco, de manera que sería altamente conveniente poder disponer de una protección independiente de la presión sanguínea.

La presente invención se refiere así al uso de un inhibidor de tirosina quinasa del receptor de PDGF, especialmente de derivados de N-fenil-2-pirimidinamina de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la preparación de un medicamento para el tratamiento específico de enfermedades mediadas por Ang II.

En particular, la presente invención se refiere a un nuevo uso de derivados de N-fenil-2-pirimidinamina de fórmula I,

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en donde

R_{1} es 4-pirazinilo; 1-metil-1H-pirrolilo; fenilo sustituido por amino o amino-alquilo inferior, en donde el grupo amino en cada caso está libre, alquilado o acilado; 1H-indolilo o 1H-imidazolilo enlazado en un átomo de carbono del anillo de 5 miembros; o piridilo insustituido o sustituido con alquilo inferior enlazado en un átomo de carbono del anillo e insustituido o sustituido en el átomo de nitrógeno por oxígeno;

R_{2} y R_{3} son cada uno independientemente entre sí hidrógeno o alquilo inferior;

uno o dos radicales R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7} y R_{8} son cada uno nitro, alcoxi inferior sustituido por fluor o un radical de fórmula II

(II),-N(R_{9})-C(=X)-(Y)_{n}-R_{10}

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en donde

R_{9} es hidrógeno o alquilo inferior,

X es oxo, tio, imino, N-alquil(inferior)-imino, hidroximino u O-alquil(inferior)-hidroximino,

Y es oxígeno o el grupo NH,

n es 0 o 1 y

R_{10} es un radical alifático que tiene al menos 5 átomos de carbono o un radical aromático, aromático-alifático, cicloalifático, cicloalifático-alifático, heterocíclico o heterocíclico-alifático,

y los restantes radicales R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7} y R_{8} son cada uno independientemente entre sí hidrógeno, alquilo inferior que está insustituido o sustituido por amino libre o alquilado, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo o por morfolinilo, o alcanoilo inferior, trifluormetilo, hidroxi libre, eterificado o esterificado, amino libre, alquilado o acilado o carboxi libre o esterificado,

o de una sal de dicho compuesto que tiene al menos un grupo formador de sales,

en la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades mediadas por Ang II.

1-metil-1H-pirrolilo es preferentemente 1-metil-1H-pirrol-2-ilo o 1-metil-1H-pirrol-3-ilo.

Fenilo sustituido por amino o amino-alquilo inferior R_{1}, en donde el grupo amino en cada caso está libre, alquilado o acilado, es fenilo sustituido en cualquier posición deseada (orto, meta o para) en donde un grupo amino alquilado es preferentemente mono- o di-alquil(inferior)amino, por ejemplo dimetilamino, y la mitad alquilo inferior de amino-alquilo inferior es preferentemente alquilo C_{1}-C_{3} lineal, tal como especialmente metilo o etilo.

1H-indolilo enlazado en un átomo de carbono del anillo de 5 miembros es 1H-indol-2-ilo o 1H-indol-3-ilo.

Piridilo insustituido o sustituido por alquilo inferior, enlazado en un átomo de carbono del anillo, es 2-, 4- o preferentemente 3-piridilo sustituido por alquilo inferior o preferentemente insustituido, por ejemplo 3-piridilo, 2-metil-3-piridilo o 4-metil-3-piridilo. Piridilo sustituido en el átomo de nitrógeno por oxígeno es un radical derivado de N-óxido de piridina, es decir N-óxido-piridilo.

Alcoxi inferior sustituido por fluor es alcoxi inferior que porta al menos un sustituyente, pero preferentemente varios, sustituyentes fluor, en especial trifluormetoxi o 1,1,2,2-tetrafluoretoxi.

Cuando X es oxo, tio, imino, N-alquil(inferior)imino, hidroximino u O-alquil(inferior)hidroximino, el grupo C=X es, en el orden anterior, un radical C=O, C=S, C=N-H, C=N-alquilo inferior, C=N-OH o C=N-O-alquilo inferior, respectivamente. Con preferencia, X es oxo.

Preferentemente, n es 0, es decir, el grupo Y no está presente.

Y, si está presente, es con preferencia el grupo NH.

El término "inferior" dentro del alcance de esta descripción representa radicales que tienen hasta 7 inclusive, preferentemente hasta 4 inclusive, átomos de carbono.

Alquilo inferior R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{9} es con preferencia metilo o etilo.

Un radical alifático R_{10} que tiene al menos 5 átomos de carbono contiene preferentemente no más de 22 átomos de carbono, en general no más de 10 átomos de carbono, y es un radical hidrocarburo alifático sustituido o preferentemente insustituido, es decir, un radical alquinilo, alquenilo o preferentemente alquilo, sustituido o preferentemente insustituido, tal como alquilo C_{1}-C_{7}, por ejemplo n-pentilo. Un radical aromático R_{10} tiene hasta 20 átomos de carbono y está insustituido o sustituido, por ejemplo en cada caso naftilo insustituido o sustituido, tal como especialmente 2-naftilo, o con preferencia fenilo, seleccionándose preferentemente los sustituyentes entre ciano, alquilo inferior insustituido o sustituido por hidroxi, amino o 4-metilpiperazinilo, tal como especialmente metilo, trifluormetilo, hidroxi libre, eterificado o esterificado, amino libre, alquilado o acilado y carboxi libre o esterificado. En un radical aromático-alifático R_{10}, la mitad aromática se define como anteriormente y la mitad alifática es con preferencia alquilo inferior, tal como especialmente alquilo C_{1}-C_{2}, que está sustituida o preferentemente insustituida, por ejemplo bencilo. Un radical cicloalifático R_{10} tiene especialmente hasta 30, más especialmente hasta 20 y con suma preferencia hasta 10 átomos de carbono, es mono- o poli-cíclico y está sustituido o preferentemente insustituido, por ejemplo un radical cicloalquilo, en especial un radical cicloalquilo de 5 o 6 miembros, tal como preferentemente ciclohexilo. En un radical cicloalifático-alifático R_{10}, la mitad cicloalifática se define como anteriormente y la mitad alifática es con preferencia alquilo inferior, tal como especialmente alquilo C_{1}-C_{2}, que está sustituida o preferentemente insustituida. Un radical heterocíclico R_{10} contiene en especial hasta 20 átomos de carbono y es preferentemente un radical monocíclico saturado o insaturado que tiene 5 o 6 miembros en el anillo y 1-3 heteroátomos seleccionados preferentemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre, especialmente, por ejemplo, tienilo o 2-, 3- o 4-piridilo o un radical bi- o tri-cíclico en donde, por ejemplo, 1 o 2 radicales benceno están fusionados al radical monocíclico mencionado. En un radical heterocíclico-alifático R_{10}, la mitad heterocíclica se define como anteriormente y la mitad alifática es con preferencia alquilo inferior, tal como especialmente alquilo C_{1}-C_{2}, que está sustituida o preferentemente insustituida.

Hidroxi eterificado es con preferencia alcoxi inferior. Hidroxi esterificado es con preferencia hidroxi esterificado por un ácido carboxílico orgánico, tal como un ácido alcanoico inferior, o un ácido mineral tal como un ácido hidrohálico, por ejemplo alcanoil(inferior)oxi o especialmente halógeno, tal como yodo, bromo o especialmente fluor o cloro.

Amino alquilado es, por ejemplo, alquil(inferior)amino, tal como metilamino, o di-alquil(inferior)amino, tal como dimetilamino. Amino acilado es, por ejemplo, alcanoil(inferior)amino o benzoilamino.

Carboxi esterificado es, por ejemplo, alcoxi(inferior)carbonilo, tal como metoxicarbonilo.

Un radical fenilo sustituido puede portar hasta 5 sustituyentes, tal como fluor, pero especialmente en el caso de sustituyentes relativamente grandes está en general sustituido por solo 1 a 3 sustituyentes. Ejemplos de fenilo sustituido que pueden mencionarse especialmente son 4-cloro-fenilo, pentafluor-fenilo, 2-carboxi-fenilo, 2-metoxi-fenilo, 4-fluor-fenilo, 4-ciano-fenilo y 4-metil-fenilo.

Los grupos formadores de sales en un compuesto de fórmula I son grupos o radicales que tienen propiedades básicas o ácidas. Los compuestos que tienen al menos un grupo básico o al menos un radical básico, por ejemplo un grupo amino libre, un radical pirazinilo o un radical piridilo, pueden formar sales de adición de ácido, por ejemplo con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o un ácido fosfórico, o con ácidos carboxílicos o sulfónicos orgánicos adecuados, por ejemplo ácidos mono- o di-carboxílicos alifáticos, tales como ácido trifluoracético, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido hidroximaleico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico o ácido oxálico, o aminoácidos tal como arginina o lisina, ácidos carboxílicos aromáticos, tales como ácido benzoico, ácido 2-fenoxi-benzoico, ácido 2-acetoxi-benzoico, ácido salicílico, ácido 4-aminosalicílico, ácidos carboxílicos aromático-alifáticos, tal como ácido mandélico o ácido cinámico, ácidos carboxílicos heteroaromáticos, tal como ácido nicotínico o ácido isonicotínico, ácidos sulfónicos alifáticos, tal como ácido metano-, etano- o 2-hidroxietano-sulfónico, o ácidos sulfónicos aromáticos, por ejemplo ácido benceno-, p-tolueno- o naftaleno-2-sulfónico. Cuando están presentes varios grupos básicos, se pueden formar sales de adición de mono-ácido o poli-ácido.

Los compuestos de fórmula I que tienen grupos ácidos, por ejemplo un grupo carboxi libre en el radical R_{10}, pueden formar sales metálicas o amónicas, tales como sales de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos, por ejemplo sales de sodio, potasio, magnesio o calcio, o sales amónicas con amoniaco o aminas orgánicas adecuadas, tales como monoaminas terciarias, por ejemplo trietilamina o tri-(2-hidroxietil)-amina, o bases heterocíclicas, por ejemplo N-etil-piperidina o N,N'-dimetil-piperazina.

Los compuestos de fórmula I que tienen grupos tanto ácidos como básicos pueden formar sales internas.

Se da preferencia a los Compuestos de la invención de fórmula I en donde uno o dos de los radicales R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7} y R_{8} son cada uno nitro o un radical de fórmula II en donde

R_{9} es hidrógeno o alquilo inferior,

Y es oxígeno o el grupo NH,

n es 0 o 1 y

y los restantes sustituyentes se definen como anteriormente.

Se da preferencia especialmente a los Compuestos de la invención de fórmula I en donde

R_{1} es piridilo o N-oxo-piridilo, cada uno de los cuales está enlazado en un átomo de carbono,

R_{2} y R_{3} son cada uno hidrógeno,

R_{4} es hidrógeno o alquilo inferior o

R_{5} es hidrógeno, alquilo inferior o trifluormetilo,

R_{6} es hidrógeno,

R_{7} es nitro, alcoxi inferior sustituido por fluor o un radical de fórmula II en donde

R_{9} es hidrógeno,

X es oxo,

n es 0 y

R_{10} es piridilo enlazado en un átomo de carbono, fenilo que está insustituido o sustituido por halógeno, ciano, alcoxi inferior, carboxi, alquilo inferior o por 4-metil-piperazinil-metilo, o alquilo C_{5}-C_{7}, tienilo, 2-naftilo o ciclohexilo y

R_{8} es hidrógeno.

Se da una preferencia especial a los Compuestos de la invención de fórmula I en donde al menos uno de los radicales R_{4} y R_{8} es alquilo inferior y los restantes sustituyentes se definen como anteriormente.

Tienen una preferencia sobre todo los Compuestos de la invención de fórmula I en donde

R_{1} es piridilo enlazado en un átomo de carbono,

R_{2}, R_{3}, R_{5}, R_{6} y R_{8} son cada uno hidrógeno,

R_{4} es alquilo inferior,

R_{7} es un radical de fórmula II en donde

R_{9} es hidrógeno,

X es oxo,

n es 0 y

R_{10} es 4-metil-piperazinil-metilo.

Tiene una preferencia especial sobre todo el Compuesto I que es CGP 57148B {N-{5-[4-(4-metil-piperazino-metil)-benzoilamido]-2-metilfenil}-4-(3-piridil)-2-pirimidinamina}. GP 57148B (de aquí en adelante: "Imatinib" [nombre internacional no registrado]) y su uso, especialmente como un agente anti-tumoral, se describen en el ejemplo 21 de la solicitud de patente europea EP-A-0 564 409, que fue publicada el 6 de octubre de 1993, y en solicitudes y patentes equivalentes en numerosos otros países, por ejemplo, en la patente US 5.521.184 y en la patente japonesa 2706682. Otra preferencia se da a la forma cristalina \beta de metanosulfonato de 4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-N-[4-metil-3-(4-piridin-3-il)pirimidin-2-ilamino)fenil]-benzamida como se describe en la solicitud de patente europea No. 998 473 publicada el 10 de mayo de 2000.

El término "4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-N-[4-metil-3-(4-piridin-3-il)pirimidin-2-ilamino)fenil]-benzamida" incluye la forma cristalina \beta como se describe en la solicitud de patente europea No. 998 473.

Muy preferentemente, un derivado de N-fenil-2-pirimidinamina de fórmula I se emplea en forma de su sal de monomesilato.

Los Compuestos de la invención de fórmula I son genérica y específicamente descritos en las solicitudes de patentes EP 0 564 409 y WO 99/03854, en particular en las reivindicaciones de compuestos y los productos finales de los ejemplos de trabajo, la materia objeto de los productos finales, los preparados farmacéuticos y las reivindicaciones se incorporan aquí en la presente solicitud solo con fines de referencia para tales publicaciones. También están incluidos similarmente los correspondientes estereoisómeros así como los correspondientes polimorfos, por ejemplo, modificaciones cristalinas, que allí se describen.

En EP 0 564 409 A1, los Compuestos I se describen como útiles para la terapia de cáncer, trombosis, psoriasis, fibrosis, dermatosclerosis y aterosclerosis. Sin embargo, nunca han sido descritos como útiles para el tratamiento de enfermedades mediadas por Ang II, tal como hipertrofia cardiovascular o remodelación hipertrófica cardiovascular o enfermedades cardiovasculares inducidas por hipertensión. La arterosclerosis, fibrosis o restenosis y las enfermedades mediadas por Ang II, tales como hipertrofia cardiovascular, remodelación hipertrófica cardiovascular, enfermedades vasculares inducidas por hipertensión o disfunción endotelial mediada por Ang II con estados pro-inflamatorios y pro-oxidantes, son entidades de enfermedades distintas.

Para los fines de aislamiento o purificación, así como en el caso de compuestos que se emplean además como compuestos intermedios, también es posible el uso de sales farmacéuticamente aceptables. Sin embargo, solo se emplean para fines terapéuticos las sales no tóxicas farmacéuticamente aceptables y, por tanto, se prefieren dichas sales.

Otros inhibidores adecuados de tirosina quinasa del receptor de PDGF se describen en WO 98/35958, especialmente el compuesto del ejemplo 62, y en US 5.093.330, en cada caso, en particular, en las reivindicaciones de compuestos y los productos finales de los ejemplos de trabajo, cuya materia objeto se incorpora aquí solo con fines de referencia a tales publicaciones, por ejemplo, CGP57148B, CT52923 (4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolin)-N-(3,4-metilendioxibencil)-1-piperazintio-carboxamida), RP-1776, GFB-111, pirrol[3,4-c]-beta-carbolindionas, SU 102 (desarrollado por
SUGEN), AG1296 (CAS Número 146535-11-7), AG1296 (CAS Número 71897-07-9), RPR101511A, etc.

El compuesto CT52923 ha sido descrito por Matsuno K, et al. (1998) Synthesis and structure activity relationships of PDGF receptor phosphorylation inhibitor-1, en el 18th Symposium on Medicinal Chemistry; 1998 Nov 25-27; Kyoto, Japan. The Pharmaceutical Society of Japan, Division of Medicinal Chemistry, Tokio, Japan. Abstract 2-P-05.

El compuesto RP-1776, un nuevo péptido cíclico, fue aislado a partir del caldo de cultivo de Streptomyces sp. KY11784. Fue descrito por Toki S, Agatsuma T, et al, J Antibiot (Tokio) 2001 may; 54(5): 405-14.

El compuesto GFB-111 fue descrito por Blaskovich MA, et al. (Nat Biotechnol 2000 Cot; 18(10): 1065-70).

Las pirrol[3,4-c]-beta-carbolindionas son descritas por Teller, S, (Eur J Med Chem 2000 Apr; 35(4): 413-27).

La estructura de los agentes activos identificados por números de código, nombres genéricos o comerciales, se pueden tomar de la edición actual del compendio estándar "The Merck Index" o de bases de datos, por ejemplo Patents International (por ejemplo, IMS World Publications). El correspondiente contenido de estos documentos se incorpora aquí solo con fines de referencia.

Con preferencia, la presente invención se refiere al uso de inhibidores de tirosina quinasa del receptor de PDGF, especialmente de derivados de N-fenil-2-pirimidinamina de fórmula I o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la preparación de un medicamento de daños inducidos por hipertensión y mediados por Ang II, enfermedades que implican la hipertrofia inducida por angiotensina II o la remodelación hipertrófica inducida por angiotensina II en el sistema cardiovascular y/o en el riñón, daños y enfermedades renales inducidos por angiotensina II, disfunción endotelial con estados pro-inflamatorios y pro-oxidantes.

Con suma preferencia, la presente invención se refiere al uso de inhibidores de tirosina quinasa del receptor de PDGF, especialmente de derivados de N-fenil-2-pirimidinamina de fórmula I o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades que implican hipertrofia inducida por angiotensina II o remodelación hipertrófica inducida por angiotensina II en el sistema cardiovascular.

Por tanto, la presente invención se refiere al uso de inhibidores de tirosina quinasa del receptor de PDGF, especialmente de derivados de N-fenil-2-pirimidinamina de fórmula I o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de fallo cardiaco congestivo, fallo cardiaco, hipertrofia cardiaca, remodelación cardiaca después de infarto de miocardio, congestión pulmonar y fibrosis cardiaca en cardiomiopatía dilatada o hipertrófica, cardiomiopatía hipertrófica, hipertrofia ventricular izquierda o derecha, miopatía diabética, prevención de embolias en fallo cardiaco congestivo, engrosamiento medial hipertrófico en arterias y/o en vasos grandes, daños vasculares inducidos por hipertensión, hipertrofia de vasculatura mesentérica.

Con suma preferencia, la presente invención se refiere al uso de inhibidores de tirosina quinasa del receptor de PDGF, especialmente de derivados de N-fenil-2-pirimidinamina de fórmula I o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de hiperfiltración renal tal como después de ablación renal portal, proteinuria en enfermedad renal crónica, arteriopatía renal como consecuencia de hipertensión, Nefrosclerosis o nefrosclerosis hipertensiva, hipertrofia mesangial.

Según otra modalidad, la presente invención proporciona un método de tratamiento de un animal de sangre caliente, especialmente un ser humano, que presenta o que probablemente contraerá una enfermedad específica mediada por Ang II, que comprende administrar al animal una cantidad útil de los Compuestos de la invención.

Preferentemente, el Compuesto de la invención es imatinib; (4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-N-[4-metil-3-(4-piridin-3-il)pirimidin-2-ilamino)fenil]-benzamida) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, especialmente en forma de su sal de monomesilato.

El término "enfermedades mediadas por Ang II" como aquí se emplea, significa, pero no de forma limitativa, daño inducido por hipertensión y mediado por Ang II, enfermedades que implican hipertrofia inducida por angiotensina II o remodelación hipertrófica inducida por angiotensina II en el sistema cardiovascular y/o en el riñón, daños y enfermedades renales inducidos por angiotensina II, disfunción endotelial con estados pro-inflamatorios y pro-
oxidantes.

El término "daños y enfermedades renales inducidos por angiotensina II" tal y como aquí se emplea significa, pero no de forma limitativa, hiperfiltración renal tal como después de ablación renal portal, proteinuria en enfermedad renal crónica, arteriopatía renal como consecuencia de hipertensión, nefrosclerosis o nefrosclerosis hipertensiva, hipertrofia mesangial.

El término "disfunción endotelial con estados pro-inflamatorios y pro-oxidantes" tal y como aquí se emplea significa, pero no de forma limitativa, daños crónicos en el endotelio en donde la Ang II está profundamente involucrada.

El término "daños inducidos por hipertensión y mediados por Ang II" tal y como aquí se emplea significa enfermedades mediadas por Ang II en animales o seres humanos que padecen de hipertensión, tales como enfermedades cardiovasculares inducidas por hipertensión, especialmente daños vasculares inducidos por hipertensión.

El término "enfermedades que implican hipertrofia inducida por angiotensina II o remodelación hipertrófica inducida por angiotensina II en el sistema vascular o en el riñón" tal y como aquí se emplea significa, pero no de forma limitativa, daños hipertróficos especialmente fallo cardiaco congestivo, fallo cardiaco, hipertrofia cardiaca, remodelación cardiaca después de infarto de miocardio, congestión pulmonar y fibrosis cardiaca en cardiomiopatía dilatada o hipertrófica, cardiomiopatía hipertrófica, miopatía diabética, prevención de embolias en fallo cardiaco congestivo, hipertrofia ventricular izquierda o derecha, engrosamiento medial hipertrófico en arterias y/o en vasos grandes, hipertrofia de la vasculatura mesentérica.

La hipertrofia cardiaca, vascular o renal o remodelación hipertrófica se caracteriza por un incremento de masa del corazón, arterias, vasos grandes o riñón.

Daños en relación a la hipertensión causada por angiotensina II

La hipertensión, un estado de presión sanguínea elevada, afecta a un número importante de la población humana. Las consecuencias de una hipertensión persistente incluyen daños vasculares en los sistemas ocular, renal, cardiaco y cerebral, y el riesgo de que estas complicaciones aumenten a medida que lo hace la presión sanguínea. Los factores básicos que controlan la presión sanguínea son el caudal cardiaco y la resistencia vascular periférica, siendo esta última el mecanismo común predominante que es controlado por diversas influencias. Los daños en relación a la hipertensión causada por angiotensina II, de acuerdo con la invención, son preferentemente, pero no de forma limitativa, fallo cardiaco, hipertrofia cardiaca tal como hipertrofia ventricular derecha o izquierda (LVH) en pacientes hipertensivos, arteriopatía renal y enfermedades vasculares.

Fallo cardiaco: el sistema renina-angiotensina (RAS) juega un papel fundamental en la regulación de la presión sanguínea y en el mantenimiento del equilibrio de fluidos y electrolitos. Sus componentes individuales han sido definidos y también se han caracterizado los receptores estimulados por angiotensina II (Ang II) y sus respuestas celulares. El RAS está implicado íntimamente en la patogénesis de HF. La mayor parte de los efectos adversos de Ang II en HF están mediados por vía del receptor de tipo 1 de Ang II (AT1R), un receptor acoplado a proteína G que contiene regiones 7-transmembránicas. La hipertrofia ventricular izquierda (LVH) es un acompañamiento casi invariable del fallo cardiaco relacionado con la hipertensión.

El fallo cardiaco congestivo (CHF; fallo cardiaco) es un estado en donde existe una función debilitada del corazón junto con una acumulación de fluido corporal. El fallo cardiaco suele ocurrir cuando el caudal cardiaco es insuficiente para satisfacer las demandas metabólicas del cuerpo o cuando el corazón no puede satisfacer las demandas de funcionar a niveles incrementados de presión de llenado/diastólica. El fallo cardiaco congestivo puede ser causado por muchas formas de enfermedades del corazón, tal como estrechamiento de las arterias que suministran sangre al músculo cardiaco (enfermedad cardiaca coronaria); la elevada presión sanguínea; la enfermedad primaria del propio músculo cardiaco (cardiomiopatía); y la infección de las válvulas del corazón y/o del propio músculo (endocarditis y/o miocarditis). Cada uno de estos procesos de enfermedad puede conducir a fallo cardiaco congestivo al reducirse la resistencia de la contracción del músculo cardiaco, al limitarse la capacidad de las cámaras de bombeo del corazón para llenarse con sangre debido a problemas mecánicos o relajación diastólica deteriorada, o bien al llenarse las cámaras del corazón con una cantidad demasiado grande de sangre. Se conocen numerosos compuestos en la técnica como útiles para la prevención y tratamiento de fallo cardiaco congestivo, incluyendo antagonistas \alpha-adrenérgicos, antagonistas de angiotensina II, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE), antagonistas \beta-adrenérgicos, antihipertensivos, bloqueantes de los canales de calcio, diuréticos, vasodilatadores de apertura de los canales de potasio, inhibidores de renina y antagonistas de serotonina.

El fallo cardiaco congestivo puede estar asociado con diabetes.

La hipertrofia cardiaca o hipertrofia miocítica cardiaca es un proceso adaptivo del corazón para reducir la tensión en la pared cuando se impone una carga de presión incrementada sobre el miocardio. Se ha postulado que la activación del sistema renina-angiotensina juega un papel principal en la patofisiología de hipertrofia cardiaca y fallo cardiaco. Estudios in vivo han demostrado que la angiotensina II aumenta la masa ventricular izquierda y contribuye a la modulación fenotípica cardiaca independientemente de su efecto sobre la presión arterial. A través de estudios in vitro se ha demostrado que la angiotensina II causa hipertrofia miocítica cardiaca y modula la fibrosis intersticial. Dado que en algunos modelos en animales de fallo cardiaco experimental solo se ha observado una activación del sistema renina-angiotensina del tejido, al tiempo que el sistema renina-angiotensina en circulación permanece inalterado, se ha sugerido un papel especial para el sistema renina-angiotensina del tejido.

Remodelación cardiaca adversa después del infarto de miocardio: La pérdida de tejido contráctil por infarto de miocardio (MI) se ve compensada en parte por la hipertrofia del resto del miocardio sobreviviente. Los infartos transmurales más grandes tienden a expansionarse y el ventrículo entero reacciona por dilatación. La adaptación a una mayor carga de miocardio residual incluye el fortalecimiento del miocardio a través de una mayor deposición de colágeno. El proceso entero se conoce como remodelación del corazón (remodelación cardiaca) y es controlado al parecer por factores mecánicos y humorales (niveles de angiotensina II). De manera importante, la remodelación incluye cambios morfológicos, histológicos, celulares y moleculares, groseros, del infarto y de la cicatriz, así como del miocardio residual. La dilatación progresiva viene acompañada por una disfunción ventricular izquierda (LV) progresiva y por inestabilidad eléctrica del corazón. Los pacientes después de un MI agudo entran en riesgo de isquemia recurrente, arritmia y remodelación incluso en el caso de que sean asintomáticos. En la evaluación de pacientes después del MI, es importante identificar el paciente en riesgo de remodelación y aplicar terapia preventiva secundaria que incluye la introducción o retardo del proceso de remodelación.

Congestión pulmonar y fibrosis cardiaca en cardiomiopatía dilatada o hipertrófica. La cardiomiopatía hipertrófica (HCM), la causa más común de muerte cardiaca repentina en jóvenes, se caracteriza por hipertrofia cardiaca, desorden miocítico y fibrosis intersticial.

Prevención de embolias en el fallo cardiaco congestivo. La patogénesis de la hipertrofia ventricular izquierda (LVH) hipertensiva implica factores mecánicos, hormonales y neurales. Varios informes anteriores demostraron que ciertos agentes antihipertensivos, aunque equipotentes en la disminución de la presión arterial en animales hipertensivos, pueden ser más eficaces que otros a la hora de reducir la masa ventricular izquierda (LV) y que el sistema renina-angiotensina puede estar implicado independientemente de su efecto presor. Esta noción está además soportada por los resultados de estudios in vivo e in vitro que demuestran que la angiotensina II (Ang II) aumenta la síntesis de proteínas y masa miocardiaca y que este efecto estimulador de Ang II sobre el crecimiento del miocardio puede ser bloqueado por antagonistas específicos del receptor de Ang II. Además de estos cambios cuantitativos, la LVH implica también la expresión de genes cardiacos y sus respectivas proteínas desde el modelo adulto al modelo fetal. Están implicadas varias proteínas y sus mRNAs, incluyendo proteínas contráctiles, creatina quinasa y péptido natriurético atrial.

La nefrosclerosis o nefrosclerosis hipertensiva se caracteriza por la acumulación intersticial de los componentes de la matriz extracelular: colágeno tipos I, III, IV, V y VI y fibronectina (remodelación). Estos cambios de la matriz vinieron acompañados por una infiltración progresiva de células mononucleares en el intersticio cortical, sugiriendo ello que los macrofagos y linfocitos T contribuyen al desarrollo de fibrogénesis. Se sabe que la inhibición de la vía de la angiotensina II previene la nefrosclerosis.

Arteriopatía renal como consecuencia de la hipertensión. Esta enfermedad conduce al engrosamiento de la pared arterial caracterizado por una desorganización elástica, células del músculo liso hipertrofiadas y madejas de colágeno.

Proteinuria en la enfermedad renal crónica (independiente de la diabetes). La hipertensión intraglomerular promueve la proteinuria, lo cual activa aún más el sistema renina-angiotensina (RAS). La angiotensina II, además de sus efectos vasoconstrictores, induce moléculas de señalización proinflamatorias y profibróticas locales que dan como resultado la cicatrización renal.

Hiperfiltración renal tal como después de la ablación renal portal. La ablación parcial de masa renal inicia un ciclo de daño glomerular progresivo en el resto. Este proceso está asociado con hipertrofia glomerular, hiperfiltración e hipertensión sistémica.

En la presente descripción, el término "tratamiento" incluye el tratamiento tanto profiláctico como preventivo así como el tratamiento curativo o supresito de la enfermedad, incluyendo el tratamiento de pacientes en riesgo de contraer la enfermedad o de los que se sospecha que han contraído la enfermedad, así como pacientes enfermos. Este término incluye además el tratamiento para retardar el progreso de la enfermedad.

El término "curativo" tal y como aquí se emplea significa la eficacia en el tratamiento de enfermedades en avance que involucran daños inducidos por angiotensina II.

El término "profiláctico" significa la prevención del inicio o aparición de enfermedades que involucran daños inducidos por angiotensina II.

El término "retardo del progreso" tal y como aquí se emplea significa la administración del compuesto activo a pacientes que se encuentran en una fase previa o en una fase precoz de la enfermedad a tratar, en cuyos pacientes se diagnostica, por ejemplo, una pre-forma de la enfermedad correspondiente o cuyos pacientes se encuentran en un estado, por ejemplo durante un tratamiento médico o un estado resultante de un accidente, bajo el cual es probable que se desarrolle la correspondiente enfermedad.

Posibles preparados farmacéuticos que contienen una cantidad eficaz del Compuesto I se describen en la solicitud de patente PCT WO 99/03854 publicada el 28 de enero de 1999. Dependiendo de la especie, edad, estado individual, modo de administración y del cuadro clínico en cuestión, se administran dosis eficaces, por ejemplo dosis diarias de alrededor de 100-1.000 mg, con preferencia 200-600 mg, especialmente 400 mg, a animales de sangre caliente con un peso corporal de 70 kg aproximadamente. Para pacientes adultos, se puede recomendar una dosis de partida de 400 mg al día. Para pacientes con una respuesta inadecuada después de una evaluación de la respuesta a la terapia con 400 mg al día, se puede considerar de manera segura un porcentaje de aumento de la dosis y los pacientes pueden ser tratados en tanto en cuanto los mismos se beneficien del tratamiento y en ausencia de toxicidades limitativas. En los ejemplos 2 y 3 se describen dos composiciones farmacéuticas.

La invención se refiere también a un método de administración a un ser humano, que es objeto de enfermedades mediadas por angiotensina II, de Imatinib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende administrar una cantidad farmacéuticamente eficaz de Imatinib o una sal farmacéuticamente del mismo al ser humano en cuestión una vez al día y durante un periodo específico. La invención se refiere especialmente a dicho método en donde se administra una dosis diaria de 200 a 600 mg, en especial de 400-600 mg, preferentemente 400 mg, de mesilato de Imatinib.

De manera sorprendente, se ha comprobado que el retardo de la progresión o tratamiento de enfermedades inducidas por hipertensión, en particular del tratamiento de daños cardiovasculares (es decir, hipertrofia cardiovascular o remodelación hipertrófica cardiovascular, inducida por hipertensión), de una combinación como la que aquí se define es mayor que los efectos que pueden lograrse con cualquier tipo de socio de la combinación por sí solo, es decir, mayor que los efectos de una monoterapia que utiliza solo uno de los socios (a) y (b) de la combinación como aquí se definen.

La entidad solicitante ha descubierto de manera sorprendente que la combinación de los Compuestos de la invención, especialmente del compuesto I y de al menos un compuesto seleccionado entre un antihipertensivo, un antagonista de aldosterona, un inhibidor de aldosterona sintasa y/o un agente bloqueante del receptor de angiotensina presenta un alto e inesperado efecto beneficioso sobre la prevención o tratamiento de enfermedades inducidas por
hipertensión.

De este modo, esta invención se refiere a una combinación, tal como un preparado combinado o una composición farmacéutica, que comprende (a) al menos un Compuesto de la invención, preferentemente N-{5-[4-(4-metil-piperazino-metil)-benzoilamido]-2-metilfenil}-4-(3-piridil)-2-pirimidinamina y al menos un compuesto seleccionado entre (b) un antihipertensivo, un antagonista de aldosterona, un inhibidor de aldosterona sintasa y/o un agente bloqueante del receptor de angiotensina, en donde los ingredientes activos están presentes independientemente entre sí en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable, para uso simultáneo, por separado o secuencial. Dicha combinación será referida de aquí en adelante como la Combinación de la invención.

De este modo, en otra modalidad, la presente invención proporciona un método de tratamiento de un animal de sangre caliente, especialmente un ser humano, que presenta o que probablemente contraerá una enfermedad inducida por la hipertensión, en particular el tratamiento de daños cardiovasculares (es decir, hipertrofia cardiovascular o remodelación hipertrófica cardiovascular, inducida por la hipertensión), que comprende administrar al animal una combinación, tal como un preparado combinado o una composición farmacéutica, que comprende (a) al menos un Compuesto de la invención, preferentemente N-{5-[4-(4-metil-piperazino-metil)-benzoilamido]-2-metilfenil}-4-(3-piridil)-2-pirimidinamina y al menos un compuesto seleccionado entre (b) un antihipertensivo, un antagonista de aldosterona, un inhibidor de aldosterona sintasa y/o un agente bloqueante del receptor de angiotensina, en donde los ingredientes activos están presentes independientemente entre sí en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Preferentemente, los ingredientes activos están presentes en una cantidad que, de manera conjunta es terapéuticamente eficaz contra enfermedades mediadas por la hipertensión, en particular el tratamiento de daños cardiovasculares.

Según otro aspecto preferido, esta invención se refiere a una combinación, uso o método como anteriormente se ha descrito, en donde (a) es al menos un Compuesto de la invención y (b) es Valsartan y opcionalmente hidroclorotiazida. De manera sorprendente, el Valsartan como un socio (b) de la combinación exhibe un efecto beneficioso e inesperado, por ejemplo un acentuamiento mutuo del efecto de los socios (a) y (b) de la combinación, en particular un efecto sinérgico, por ejemplo un efecto mayor que el aditivo, otros efectos ventajosos, menos efectos secundarios, un efecto terapéutico combinado en una dosis no efectiva de uno o ambos socios (a) y (b) de la combinación y muy preferentemente un fuerte sinergismo de los socios (a) y (b) de la combinación.

El término "un preparado combinado", como aquí se utiliza, define especialmente un "kit o envase de partes" en el sentido de que los socios (a) y (b) de la combinación como se han definido anteriormente, pueden ser dosificados de forma independiente o mediante el uso de diferentes combinaciones fijas con cantidades distinguidas de los socios (a) y (b) de la combinación, es decir, simultáneamente o momentos de tiempo diferentes. Las partes del kit de partes pueden ser entonces administradas, por ejemplo, de manera simultánea o escalonadas cronológicamente, es decir en diferentes momentos de tiempo y con iguales o distintos intervalos de tiempo para cualquier parte del kit de partes. Muy preferentemente, los intervalos de tiempo se eligen de manera que el efecto sobre la enfermedad tratada en el uso combinado de las partes sea mayor que el efecto que se obtendría mediante el uso solo de uno cualquiera de los socios (a) y (b) de la combinación. La relación de las cantidades totales del socio (a) de la combinación al socio (b) de la combinación a administrar en el preparado combinado, se puede variar, por ejemplo, con el fin de satisfacer las necesidades de una sub-población de pacientes a tratar, o bien las necesidades del paciente individual con distintas necesidades se pueden deber a la enfermedad particular, edad, sexo, peso corporal, etc de los pacientes. Preferentemente, existe al menos un efecto beneficioso, por ejemplo, un aumento mutuo del efecto de los socios (a) y (b) de la combinación, en particular un efecto sinérgico, por ejemplo un efecto mayor que el aditivo, otros efectos ventajosos, menos efectos secundarios, un efecto terapéutico combinado en una dosificación no efectiva de uno o ambos socios (a) y (b) de la combinación, y muy preferentemente un fuerte sinergismo de los socios (a) y (b) de la combinación.

Las combinaciones de la presente invención inhiben enfermedades mediadas por la hipertensión, en particular el tratamiento de daños cardiovasculares (es decir, hipertrofia cardiovascular o remodelación hipertrófica cardiovascular inducida por hipertensión). Además, en función de la combinación particular usada, se pueden obtener diferentes descensos de la hipertrofia cardiovascular o remodelación hipertrófica cardiovascular. Las combinaciones aquí descritas son también adecuadas para prevenir la disfunción endotelial con estados pro-inflamatorios y pro-oxidantes y daños vasculares inducidos por la hipertensión. Las combinaciones aquí descritas son en particular adecuadas para el tratamiento de daños vasculares inducidos por la hipertensión, tal como hipertrofia vascular o remodelación hipertrófica.

El término "enfermedades mediadas por la hipertensión" tal y como aquí se emplea representa, pero no de forma limitativa, enfermedades que implican hipertrofia inducida por angiotensina II o remodelación hipertrófica inducida por angiotensina II en el sistema cardiovascular y/o en el riñón, daños y enfermedades renales inducidos por angiotensina II, disfunción endotelial con estados pro-inflamatorios y pro-oxidantes, daños vasculares inducidos por hipertensión, daños cardiovasculares inducidos por hipertensión.

El término "hipertrofia cardiovascular o remodelación hipertrófica cardiovascular inducida por hipertensión" tal y como aquí se emplea representa, pero no de forma limitativa, daños hipertróficos especialmente fallo cardiaco congestivo, fallo cardiaco, hipertrofia cardiaca, remodelación cardiaca después de infarto de miocardio, congestión pulmonar y/o fibrosis cardiaca en cardiomiopatía dilatada o hipertrófica, prevención de embolias en el fallo cardiaco congestivo, engrosamiento medial hipertrófico en arterias y/o en vasos grandes, hipertrofia de la vasculatura mesentérica.

Ha de entenderse que las referencias a los socios (a) y (b) de la combinación están destinadas también a incluir las sales farmacéuticamente aceptables. Si estos socios (a) y (b) de la combinación tienen, por ejemplo, al menos un centro básico, los mismos pueden formar sales de adición de ácido. También se pueden formar las correspondientes sales de adición de ácido que tienen, si se desea, otro centro básico presente. Los socios (a) y (b) de la combinación que tienen un grupo ácido (por ejemplo, COOH) pueden formar también sales con bases. El socio (a) o (b) de la combinación o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se puede emplear también en forma de un hidrato o incluir otros disolventes usados para la cristalización. La N-{5-[4-(4-metil-piperazino-metil)-benzoilamido]-2-metilfenil}-4-(3-piridil)-2-pirimidinamina, es decir el socio (a) de la combinación, se emplea preferentemente en la presente invención en forma de su sal de monomesilato (STI571).

El socio (a) o Compuesto I de la combinación se puede preparar y administrar en la forma descrita en WO 99/03854, especialmente la sal de monomesilato de N-{5-[4-(4-metil-piperazino-metil)-benzoilamido]-2-metilfenil}-4-(3-piridil)-2-pirimidinamina se puede formular en la forma descrita en los ejemplos 4 y 6 de WO 99/03854.

El término "Compuesto I" incluye todas sus sales farmacéuticamente aceptables y también se puede emplear en forma de un hidrato o incluye formas cristalinas tal como se describe en la solicitud de patente europea No. 998.473 publicada el 10 de mayo de 2000.

La estructura de los agentes activos identificados por números de código, nombres genéricos o comerciales se puede tomar de la edición actual del compendio estándar "The Merck Index" o de bases de datos, por ejemplo, Patents International (por ejemplo, IMS World Publications).

Una combinación que comprende (a) al menos un Compuesto de la invención, preferentemente N-{5-[4-(4-metil-piperazino-metil)-benzoilamido]-2-metilfenil}-4-(3-piridil)-2-pirimidinamina, y al menos un compuesto seleccionado entre (b) un antihipertensivo, un antagonista de aldosterona, un inhibidor de aldosterona sintasa y/o un agente bloqueante del receptor de angiotensina, en donde los ingredientes activos están presentes en cada caso en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable, se referirá de aquí en adelante como una Combinación de la invención.

Lo que resulta de lo más sorprendente es el hallazgo experimental de que in vivo la administración de una
Combinación de la invención, especialmente aquella que comprende un bloqueante del receptor de angiotensina como socio (b) de la combinación, no solo se traduce en un efecto beneficioso, especialmente un efecto terapéutico sinérgico, por ejemplo con respecto a decelerar, detener o revertir la enfermedad mediada por hipertensión, especialmente los daños hipertróficos y vasculares, sino también en otros efectos beneficiosos sorprendentes, por ejemplo, menos efectos secundarios, una calidad de vida mejorada y una menor mortalidad y morbididad en comparación con una monoterapia que aplica solo uno de los ingredientes farmacéuticamente activos usados en la Combinación de la invención, en particular en el tratamiento de enfermedades mediadas por la hipertensión, más preferentemente en el tratamiento de daños cardiovasculares (es decir, hipertrofia cardiovascular o remodelación hipertrófica cardiovascular inducida por hipertensión). En particular, se observa una mayor absorción del socio (b) de la combinación en células, cuando se aplica en combinación con el socio (a) de la combinación.

Otra ventaja es que se pueden emplear dosis más bajas de los ingredientes activos de la Combinación de la invención, por ejemplo, que no es necesario que las dosis sean frecuentemente más pequeñas, sino que también se aplican de manera menos frecuente, o se pueden emplear con el fin de disminuir la incidencia de efectos secundarios. Esto está de acuerdo con los deseos y necesidades de los pacientes que han de ser tratados.

Se puede demostrar mediante modelos de ensayo establecidos y, en particular, por aquellos modelos de ensayos descritos aquí, que la Combinación de la invención se traduce en un retardo más eficaz en el progreso o tratamiento de una enfermedad mediada por la hipertensión, en particular el tratamiento de daños cardiovasculares (es decir, hipertrofia cardiovascular o remodelación hipertrófica cardiovascular inducida por hipertensión), en comparación con los efectos observados con los socios individuales de la combinación. El experto en la materia está capacitado plenamente para seleccionar un modelo de ensayo relevante para demostrar las indicaciones terapéuticas y efectos beneficiosos anteriormente y a continuación mencionados. La actividad farmacológica de una
Combinación de la invención se puede demostrar, por ejemplo, en un estudio clínico o en un procedimiento de ensayo como esencialmente se describe a continuación.

Estudios clínicos adecuados son, por ejemplo, los estudios de diseño abierto, no aleatorizados, con aumento de la dosis, en pacientes con hipertensión avanzada. Dichos estudios demuestran en particular el sinergismo de los ingredientes activos de las Combinaciones de la invención. Los efectos beneficiosos sobre enfermedades mediadas por la hipertensión se pueden determinar directamente a través de los resultados de estos estudios o mediante cambios en el diseño del estudio, como ya es conocido para el experto en la materia. Dichos estudios son, en particular, adecuados para comparar el efecto de una monoterapia que utiliza los ingredientes activos y una
Combinación de la invención. Preferentemente, el socio (a) de la combinación se administra con una dosis fija y la dosis del socio (b) de la combinación se aumenta gradualmente hasta que se alcanza la Dosificación Máxima Tolerada. En una modalidad preferida del estudio, cada paciente recibe dosis diarias del socio (a) de la combinación. La eficacia del tratamiento se puede determinar en tales estudios, por ejemplo, después de 18 o 24 semanas, por evaluación del sistema cardiovascular cada 6 semanas.

Alternativamente, se puede emplear un estudio de doble ciego, controlado con placebo, con el fin de demostrar los beneficios de la Combinación de la invención aquí mencionada.

El agente antihipertensivo se elige, pero no de forma limitativa, entre un diurético, un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina, un fármaco bloqueante de los canales de calcio, un inhibidor de HMG-Co-A reductasa, un inhibidor doble de enzima convertidora de angiotensina/endopeptidasa neutra (ACE/NEP), un antagonista de endotelina, vasodilatadores y un fármaco bloqueante \beta-adrenérgico.

Un diurético es, por ejemplo, un derivado de tiazida seleccionado del grupo consistente en clorotiazida, hidroclorotiazida, furosemida, diuril, amilorida, hidrodiuril, metilclotiazida y clorotalidon. El más preferido es hidroclorotiazida.

La interrupción de la degradación enzimática de angiotensina I a angiotensina II con los así llamados inhibidores de ACE (también conocidos como inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina) constituye una variante de éxito para la regulación de la presión sanguínea y, de este modo, posibilita también un método terapéutico para el tratamiento de fallo cardiaco congestivo. La clase de inhibidores de ACE comprende compuestos que tienen diferentes características estructurales. Por ejemplo, se pueden mencionar los compuestos seleccionados del grupo consistente en alacepril, benazepril, benazeprilat, captopril, ceronapril, cilazapril, delapril, enalapril, enaprilat, fosinopril, imidapril, lisinopril, moveltopril, perindopril, quinapril, ramipril, spirapril, temocapril y trandolapril o, en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los inhibidores de ACE preferidos son aquellos agentes que se encuentran ya en el mercado, con suma preferencia benazepril y enalapril.

La clase de CCBs (bloqueantes de los canales de calcio) comprende esencialmente dihidropiridinas (DHPs) y no-DHPs, tales como CCBs del tipo de diltiazem y del tipo de verapamil. Un CCB útil en dicha combinación es preferentemente una DHP representativa seleccionada del grupo consistente en amlodipina, felodipina, ryosidina, isradipina, lacidipina, nicardipina, nifedipina, niguldipina, niludipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina y nivaldipina, y preferentemente es una no-DHP representativa seleccionada del grupo consistente en flunarzina, prenylamina, diltiazem, fendilina, gallopamil, mibefradil, anipamil, tiapamil y verapamil y, en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas. Todos estos CCBs se emplean terapéuticamente, por ejemplo, como fármacos antihipertensivos, anti-angina de pecho o anti-arrítmicos. Los CCBs preferidos comprenden amlodipina, diltiazem, isradipina, nicardipina, nifedipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina y verapamil o, por ejemplo, dependiendo del CCB específico, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Especialmente preferida como DHP es amiodipina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, especialmente su besilato. Un representante especialmente preferido de no-DHPs es verapamil o una sal farmacéuticamente aceptable, especialmente el hidrocloruro, del mismo.

Ha de entenderse que los inhibidores de HMG-Co-A reductasa (conocidos también como inhibidores de \beta-hidroxi-\beta-metilglutaril-co-enzima-A reductasa) son aquellos agentes activos que se pueden emplear para rebajar los niveles de lípidos, incluyendo colesterol en sangre. La clase de inhibidores de HMG-Co-A reductasa comprende compuestos que tienen diferentes características estructurales. Por ejemplo, se pueden mencionar los compuestos seleccionados del grupo consistente en atorvastatin, cerivastatin, compactin, dalvastatin, dihidrocompactin, fluindostatin, fluvastatin, lovastatin, pitavastatin, mevastatin, pravastatin, rivastatin, simvastatin y velostatin o, en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los inhibidores de HMG-Co-A reductasa preferidos son aquellos agentes que se encuentran en el mercado, con suma preferencia fluvastatin y pitavastatin y también atorvastatin o, en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Para el tratamiento de patologías cardiovasculares se pueden emplear compuestos que tienen un efecto inhibidor tanto sobre la enzima convertidora de angiotensina como sobre la endopeptidasa neutra, conocidos también como inhibidores dobles de ACE/NEP. Un inhibidor doble preferido de enzima convertidora de angiotensina/endopeptidasa neutra (ACE/NEP) es, por ejemplo, omapatrilato (véase, EP 629627), fasidotril o fasidotrilato o Z 13752A (véase, WO 97/24342) o, si resulta adecuado, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

La endotelina (ET) es un vasoconstrictor peptídico altamente potente, sintetizado y liberado por el endotelio vascular. La endotelina existe en tres isoformas (ET-1, ET-2 y ET-3) (ET representará todas y cada una de las isoformas de ET). Se han registrado niveles elevados de ET en plasma de pacientes con, por ejemplo, hipertensión esencial. El antagonista del receptor de endotelina se puede emplear para inhibir los efectos vasoconstrictivos inducidos por ET. Un antagonista de endotelina preferido es, por ejemplo, bosentan (véase EP 526708 A), enrasentan (véase WO 94/25013), atrasentan (véase WO 96/06095), especialmente hidrocloruro de atrasentan, darusentan (véase EP 785926 A), BMS 193884 (véase EP 702012 A), sitaxentan (véase US 5594021), especialmente sitaxsentan sódico, YM 598 (véase EP 882719 A), S 0139 (véase WO 97/27314), J 104132 (véase EP 714897 A o WO 97/37665), además, tezosentan (véase WO 96/19459) o, en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Ejemplos de antagonistas del receptor \beta-adrenérgico conocidos incluyen atenolol, propranolol, timolol y metoprolol.

Ha de entenderse que los antagonistas del receptor AT_{1} (conocidos también como antagonistas de receptor de angiotensina II) son aquellos ingredientes activos que se unen al subtipo de receptor AT_{1} del receptor de angiotensina II, pero que no dan lugar a la activación del receptor. Como consecuencia de la inhibición del receptor AT_{1}, dichos antagonistas se pueden emplear, por ejemplo, como antihipertensivos o para el tratamiento del fallo cardiaco congestivo.

La clase de antagonistas del receptor AT_{1} comprende compuestos que tienen diferentes características estructurales, siendo especialmente preferidos los no peptídicos. Por ejemplo, se pueden mencionar los compuestos seleccionados del grupo consistente en valsartan (como se describe en la solicitud de patente europea No. 0 443 983 o en la patente US No. 5.399.578-CAS: 137963-53-4, nombre comercial: Diovan), losartan (descrito en la solicitud de patente europea No. EP253310), candesartan (descrito en la solicitud de patente europea No. 459136), eprosartan (descrito en la solicitud de patente europea No. 403159), irbesartan (descrito en la solicitud de patente europea No. 454511), olmesartan (descrito en la solicitud de patente europea No. 503785), tasosartan (descrito en la solicitud de patente europea No. 539086), telmisartan (descrito en la solicitud de patente europea No. 522314), cilexetil, el compuesto con la designación E-1477, SC-52458, ZD-8731 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En una modalidad preferida de la invención, el antagonista de aldosterona se elige, pero no de forma limitativa, entre espironolactonas y un grupo de diuréticos ahorradores de potasio que actúan a través de la inhibición de aldosterona.

El inhibidor de aldosterona sintasa es una enzima que convierte corticosterona a aldosterona por hidroxilación de cortocosterona para formar 18-OH-corticosterona y 18-OH-corticosterona a aldosterona. La clase de inhibidores de aldosterona sintasa conocidos por aplicarse en el tratamiento de hipertensión y aldosteronismo primario, comprende inhibidores de aldosterona sintasa esteroidales y no esteroidales, siendo los últimos los más preferidos.

Tienen preferencia los inhibidores de aldosterona sintasa comercialmente disponibles o aquellos inhibidores de aldosterona sintasa que han sido aprobados por las autoridades sanitarias.

La clase de inhibidores de aldosterona sintasa comprende compuestos que tienen diferentes características estructurales. Por ejemplo, se pueden mencionar los compuestos seleccionados del grupo consistente en los inhibidores de aromatasa no esteroidales anastrozol, fadrozol (incluyendo su enantiómero (+)), así como el inhibidor de aromatasa esteroidal exemestano o, en cada caso, cuando sea aplicable, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

El inhibidor de aldosterona sintasa no esteroidal sumamente preferido es el enantiómero (+) del hidrocloruro de fadrozol (patentes US No. 4617307 y 4889861). Un antagonista de aldosterona esteroidal preferido es eplerenona (véase EP 122232 A).

Preferentemente, la Combinación de la invención comprende, como socio (b) de la combinación, al menos un compuesto seleccionado del grupo consistente en valsartan, fluvastatin, atorvastatin, pitavastatin, bezepril, enalapril, amlodipina, especialmente el besilato de los mismos, el enantiómero (+) de fadrozol, eplerenona, omapatrilato, Z 13752A, sitaxsentan, especialmente sitaxsentan sódico, darusentan e hidroclorotiazida.

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En la mejor modalidad, el bloqueante del receptor de angiotensina es valsartan. El valsartan es un potente antagonista del receptor de angiotensina II, oralmente activo, y que a dosis de 80 y 160 mg una vez al día ha demostrado que es tan eficaz y mejor tolerado que los inhibidores de ACE normalmente empleados, incluyendo enalapril, para el tratamiento de hipertensión esencial suave a moderada. La dosis diaria preferida de acuerdo con la Combinación de la invención está comprendida entre 40 y 180 mg, con preferencia entre 80 y 160 mg.

En una modalidad preferida, el número de socio (b) de la combinación está comprendido entre 1 y 3 y con suma preferencia la Combinación de la invención comprende uno o dos socios (b) de la combinación.

Además, la presente invención se refiere al uso de una Combinación de la invención para la prevención, el retardo del avance o el tratamiento de enfermedades inducidas por hipertensión, en particular el tratamiento de daños cardiovasculares (es decir, hipertrofia cardiovascular o remodelación hipertrófica cardiovascular inducida por hipertensión) y en la preparación de un medicamento para el retardo del avance o el tratamiento de enfermedades inducidas por hipertensión, en particular para el tratamiento de daños cardiovasculares (es decir, hipertrofia cardiovascular o remodelación hipertrófica cardiovascular inducida por hipertensión).

Con suma preferencia, en dicha modalidad, la Combinación de la invención comprende un bloqueante del receptor de angiotensina, especialmente Valsartan (CAS: 137862-53-4).

Otra modalidad de la invención se refiere al uso de una Combinación de la invención en la preparación de un medicamento para la prevención, retardo del avance o el tratamiento de una disfunción endotelial con estados pro-inflamatorios y pro-oxidantes.

La Combinación de la invención puede ser un preparado combinado o una composición farmacéutica.

Un objeto de esta invención consiste en proporcionar una composición farmacéutica que comprende una cantidad, que de manera conjunta es terapéuticamente eficaz contra enfermedades inducidas por hipertensión, en particular el tratamiento de daños cardiovasculares (es decir, hipertrofia cardiovascular o remodelación hipertrófica cardiovascular inducida por hipertensión) que comprende la Combinación de la invención. En esta composición, los socios (a) y (b) de la combinación se pueden administrar juntos, uno tras el otro o por separado en una forma de dosificación unitaria combinada o en dos formas de dosificación unitaria separadas. La forma de dosificación unitaria puede ser también una combinación fija.

Las composiciones farmacéuticas para la administración por separado de los socios (a) y (b) de la combinación y para la administración de una combinación fija, es decir, una sola composición galénica que comprende al menos dos socios (a) y (b) de la combinación, de acuerdo con la invención, se pueden preparar de manera conocida per se y son aquellas que resultan adecuadas para administración enteral, tal como oral o rectal, y parenteral a mamíferos (animales de sangre caliente), incluyendo el ser humano, que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un socio de la combinación farmacológicamente activo solo o en combinación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, en especial adecuados para la aplicación enteral o parenteral.

La nueva composición farmacéutica contiene, por ejemplo, de alrededor de 10 a 100%, con preferencia de alrededor de 20 a 60%, de los ingredientes activos. Los preparados farmacéuticos a emplear en la terapia de combinación para administración enteral o parenteral son, por ejemplo, aquellos que se encuentran en formas de unidades de dosificación, tales como comprimidos revestidos con azúcar, comprimidos, cápsulas o supositorios y además ampollas. Salvo que se indique otra cosa, estos se preparan de manera conocida per se, por ejemplo por medio de procesos convencionales de mezcla, granulación, revestimiento con azúcar, disolución o liofilización. Podrá apreciarse que el contenido unitario de un socio de la combinación contenido en una dosis individual de cada forma de dosificación no tiene porqué constituir por sí mismo una cantidad eficaz, puesto que la cantidad eficaz necesaria se puede lograr por administración de una pluralidad de unidades de dosificación.

En particular, una cantidad terapéuticamente eficaz de cada uno de los socios de la Combinación de la invención se puede administrar simultáneamente o en secuencia y en cualquier orden, y los componentes se pueden administrar por separado o como una combinación fija. Por ejemplo, el método de retardo del avance o tratamiento de enfermedades inducidas por hipertensión, en particular el tratamiento de daños cardiovasculares (es decir, hipertrofia cardiovascular o remodelación hipertrófica cardiovascular inducida por hipertensión) de acuerdo con la invención, puede comprender (i) la administración del socio (a) de la combinación en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable y (ii) la administración de un socio (b) de la combinación en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, de manera simultánea o secuencial en cualquier orden, en cantidades que de manera conjunta son terapéuticamente eficaces, con preferencia en cantidades sinérgicamente eficaces, por ejemplo en dosis diarias correspondientes a las cantidades aquí descritas. Los socios individuales de la Combinación de la invención se pueden administrar por separado en diferentes tiempos durante el transcurso de la terapia o de manera simultánea en formas divididas o individuales de la combinación. Además, el término "administración" abarca también el uso de un pro-fármaco de un socio de la combinación que se convierte in vivo al socio de la combinación como tal. Por tanto, ha de entenderse que la presente invención abarca todos esos regímenes de tratamiento simultáneo o alternante y el término "administración" ha de interpretarse en consecuencia.

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La dosis eficaz de cada uno de los socios empleados en la Combinación de la invención puede variar dependiendo del compuesto o composición farmacéutica particular a utilizar, del modo de administración, del estado a tratar, de la severidad del estado a tratar. De este modo, el régimen de dosificación de la Combinación de la invención se elige de acuerdo con diversos factores que incluyen la vía de administración y la función renal y hepática del paciente. El médico, clínico o veterinario con una experiencia normal puede determinar y prescribir fácilmente la cantidad eficaz de los ingredientes activos individuales requerida para prevenir, contrarrestar o detener el progreso del estado. La precisión óptima a la hora de conseguir la concentración de los ingredientes activos dentro del intervalo que proporciona eficacia sin toxicidad requiere un régimen basado en la cinética de la disponibilidad de los ingredientes activos hacia los puntos diana.

El monomesilato de N-{5-[4-(4-metil-piperazino-metil)-benzoilamido]-2-metilfenil}-4-(3-piridil)-2-pirimidinamina se administra preferentemente a un ser humano en una dosis del orden de alrededor de 2,5 a 850 mg/día, más preferentemente de 5 a 600 mg/día y con suma preferencia de 20 a 300 mg/día. Salvo que se indique otra cosa, el compuesto se administra preferentemente de 1 a 4 veces al día.

En valsartan se puede administrar por vía oral a un ser humano en una dosis que varía de alrededor de 40 a 160 mg/día, con preferencia de alrededor de 60 a 160 mg/día.

La hidroclorotiazida se puede administrar oralmente a un ser humano en una dosis que varía de alrededor de 4 a 40 mg/día, con preferencia de alrededor de 8 a 20 mg/día.

Además, la presente invención proporciona un envase comercial que comprende como ingredientes activos la Combinación de la invención, junto con instrucciones para el uso simultáneo, por separado o secuencial de la misma en el retardo de la progresión o en el tratamiento de enfermedades inducidas por hipertensión, en particular el tratamiento de daños cardiovasculares (es decir, hipertrofia cardiovascular o remodelación hipertrófica cardiovascular inducida por hipertensión).

El término "un envase comercial" tal y como aquí se emplea define especialmente un "kit de partes" en el sentido de que los componentes (a) y (b) como se han definido anteriormente se pueden dosificar de manera independiente o mediante el uso de diferentes combinaciones fijas con cantidades distinguidas de los componentes (a) y (b), es decir, simultáneamente o en distintos momentos de tiempo. Además, estos términos comprenden un envase comercial que incluye (especialmente que combina) como ingredientes activos los componentes (a) y (b), junto con instrucciones para su uso simultáneo, secuencial (escalonado cronológicamente, en una secuencia de tiempo específica, preferentemente) o (menos preferentemente) para su uso por separado en el retardo de la progresión o en el tratamiento de enfermedades mediadas por hipertensión. Las partes del kit de partes pueden ser entonces, por ejemplo, administradas de manera simultánea o escalonadas cronológicamente, es decir en diferentes momentos de tiempo y con iguales o distintos intervalos de tiempo para cualquier parte del kit de partes. Muy preferentemente, los intervalos de tiempo se eligen de manera que el efecto sobre la enfermedad tratada en el uso combinado de las partes sea mayor que el efecto que se obtendría mediante el uso de solo uno cualquiera de los socios (a) y (b) de la combinación (tal como se puede determinar de acuerdo con métodos estándar, por ejemplo, la determinación del Indice de Combinación o el uso de isobologramas). La relación de las cantidades totales del socio (a) de la combinación al socio (b) de la combinación a administrar en el preparado combinado, se pueden variar, por ejemplo, con el fin de satisfacer las necesidades de una sub-población de pacientes a tratar, o bien las necesidades del paciente individual cuyas diferentes necesidades pueden deberse a la enfermedad particular, edad, sexo, peso corporal, etc de los pacientes. Con preferencia, existe al menos un efecto beneficioso, por ejemplo, un acentuamiento mutuo del efecto de los socios (a) y (b) de la combinación, en particular un efecto más que aditivo, el cual por tanto podría conseguirse con dosis más bajas de cada uno de los fármacos combinados, respectivamente, en comparación con las tolerables en el caso de tratamiento con los fármacos individuales por sí solos sin combinación, produciendo otros efectos ventajosos, por ejemplo menos efectos secundarios o un efecto terapéutico combinado en una dosificación no eficaz de uno o ambos socios de la combinación (componentes) (a) y (b), y muy preferentemente un fuerte sinergismo (Indice de Combinación por encima de 4) de los socios (a) y (b) de la combinación.

El siguiente ejemplo ilustra la invención anteriormente descrita, el cual, sin embargo, no deberá ser considerado de modo alguno como limitativo del alcance de la invención. Los efectos beneficiosos de la Combinación de la invención se pueden también determinar por otros métodos de ensayo conocidos como tales para el experto en la materia o mediante pruebas clínicas.

El experto en la materia será capaz plenamente de poder seleccionar un modelo de ensayo relevante para demostrar las indicaciones terapéuticas y efectos beneficiosos que aquí se indican (es decir, buen margen terapéutico, ausencia de acción sobre la hipertensión y otras ventajas). La actividad farmacológica se puede demostrar, por ejemplo, en un estudio clínico o en el procedimiento de ensayo como el descrito esencialmente a continuación y ello de manera conocida para el experto en la materia.

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Parte experimental Ejemplo 1

Animales: se anestesiaron 48 ratas Sprague Dawley machos de 8 semanas de edad con enflurano (Abbot Australasia, Kumal, NSW, Australia) y se insertó una minibomba osmótica (Alzet Modelo 2002, Alzet Corporation, Palo Alto) en la región interscapular. Las ratas fueron aleatorizadas para recibir minibombas llenas de vehículo (0,15 M NaCl, 1 mmol/litro ácido acético) con o sin angiotensina II (58 Ng/min), como ya ha sido descrito (Cao Z et col. Kidney Int 58: 2437-2451, 2000). Los animales fueron entonces aleatorizados adicionalmente para recibir o bien ningún tratamiento o bien el Compuesto I en una dosis de 60 mg/kg mediante una sonda diaria y sacrificados 12 días después. Las ratas tenían un acceso restringido a agua y pienso estándar para ratas. La presión sanguínea sistólica (SBP) se midió mediante pletismografía indirecta en el rabo en los animales sin anestesiar y previamente calentados como ya se ha descrito (Bunag RD; Journal of Applied Physiology 34: 179-182, 1973). En cada grupo de 16 animales, se emplearon 8 de ellos para estudios histológicos y otros 8 se emplearon para análisis de expresión génica. En el último grupo, los animales fueron sacrificados por decapitación, tras lo cual se retiraron los vasos mesentéricos y se eliminó de los mismos la grasa circundante, el tejido conectivo y las venas para proporcionar un árbol arterial mesentérico superior como ya ha sido descrito (Rumble J et al.: J Hypertension 14: 601-607, 1996). Los vasos fueron pesados, congelados en nitrógeno líquido y posteriormente guardado a -80ºC.

Histoquímica e inmunohistoquímica: se realizaron estudios histológicos de arquitectura vascular en un subconjunto de animales (n = 8/grupo). Los animales de este subgrupo fueron anestesiados con pentobarbital sódico (Nembutal, Bomac Laboratories, Asquith, Australia) y los vasos fueron perfusionados a la presión arterial con formalina al 10% tamponada a pH neutro por vía de una cánula intra-aórtica. Los tejido fueron preparados entonces como ya es conocido (Cooper ME et col.: Diabetes 43: º1221-1228, 1994). De forma breve, los vasos mesentéricos se colocaron en tampón de fosfato enfriado con hielo en donde se retiraron la grasa, el tejido conectivo y las venas mediante disección roma. El preparado de vasos resultante fue entonces embebido en parafina. Se tiñeron entonces secciones histoquímica o inmunohistoquímicamente. El teñido histoquímico comprendía el uso de hematoxilina y eosina o tricromo de Masson (Masson P; J Tech Methods 2: 75-90, 1929) para examinar la matriz extracelular. El músculo liso fue inmuno-teñido empleando un anticuerpo policlonal de \alpha-actina de músculo liso (Biogenes, San Ramon, CA) y se realizó una inmunohistoquímica empleando el método indirecto con complejo de avidita-biotina como ya es conocido (Rumble JR et cal.; J Clin Invest 99: 1016-1027, 1997).

Cuantificación de histopatología: la proporción de la pared del vaso ocupada por el medio fue identificada mediante inmuno-marcado respecto a \alpha-actina de músculo liso y se cuantificó la relación de la pared:lumen empleando un sistema de imágenes de video (vides Pro 32, Leading Edge, Bedford Park, South Australia, Australia), conectado a un microscopio de luz (Zeiss, Oberkocken, Germany) with photographic attachment (Axiophot, Zeiss, Oberkocken, Germany). Empleando este dispositivo, se determinaron los promedios (áreas teñidas con el anticuerpo anti-actina) y las correspondientes áreas luminales en una media de 20 (intervalo 10-35) vasos por animal y se expresó como la relación pared:lumen, como ya ha sido descrito en otros modelos de hipertrofia vascular (Kakinuma Yet col.; Kidney Int 42: 46-55, 1992).

La cuantificación de ECM se efectuó en secciones teñidas con tricromo calculando la proporción de área ocupada por EMC empleando análisis de imágenes asistido por ordenador como ya es conocido (Lehr HA, et col. J Histochem Cytochem 45: 1559-1565, 1997). De forma resumida, se seleccionaron los intervalos de color para matriz (azul en secciones teñidas con tricromo), músculo liso en promedio (rojo en secciones teñidas con tricromo) y se realizó un análisis de imágenes empleando una técnica de separación de cromógeno (Lehr Ha, et col.). La sección entera fue examinada mediante microscopía de luz (Olympus BX-50, Olympus Optical, Tokyo, Japan) y digitalizada una cámara de alta resolución (Fukix HC-2000, Fujifilm, Tokyo, Japan). Todas las imágenes se obtuvieron empleando una lente de objetivo de 20X. Las imágenes digitalizadas fueron entonces capturadas en un ordenador Power Macintosh G3 (Apple Computer Inc., Supertino, CA) equipado con una tarjeta gráfica incorporada y evaluadas empleando software analítico (Analytical Imaging Software, Notario).

Extracción de RNA y síntesis de cDNA: tejido vascular mesentérico congelado, guardado a -80ºC, fue homogenizado (Ultra-Turrax, Janke and Kunkel, Staufen, Germany) y se aisló el RNA total mediante el método de extracción ácida con guanidinio-tiocianato-fenol-cloroformo (Chomczynski P, Sacchi N; Anal Biochem 162: 156-159, 1987). El RNA purificado se disolvió en agua estéril, se cuantificó espectrofotométricamente y se ajustó su concentración a 1 \mug/\mul. Se mezclaron 10 \mug de RNA total en 10 \mul de agua con 1 \mul (0,05 \mug) de hexámeros al azar (Life Technologies, Rockville, MD) y se incubó durante 10 minutos a 70ºC. Después de enfriar en hielo durante 2 minutos, se añadieron, en este orden, 2 \mul de tampón 10 x PCR, 2 \mul de MgCl_{2} 25 mM, 1 \mul de mezcla de dNTP 10 mM y 2 \mul de DTT 0,1 M. Los tubos fueron incubados a 25ºC durante 5 minutos, tras lo cual se añadió 1 \mul de transcriptasa inversa SuperScript (200U; Life Technologies, Rockville, MD) y se incubó a 25ºC durante 10 minutos y a 42ºC durante 50 minutos. Se terminaron las reacciones a 70ºC durante 15 minutos antes de enfriar en hielo. A cada muestra se añadió 1 \mul de RNasa H y se incubó a 37ºC, tras lo cual las muestras se guardaron a -40ºC para su futuro uso. Se llevaron a cabo reacciones paralelas para cada muestra de RNA en ausencia de SuperScript II (controles genómicos) para evaluar el grado de cualquier DNA genómico contaminante.

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RT-PCR cuantitativa en tiempo real: la expresión génica del factor de crecimiento y transformación-\beta1 (TGF-\beta1) y del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) fue cuantificada por RT-PCR en tiempo real empleando cebadores específicos de secuencias como ya ha sido descrito por esta entidad solicitante (Ahola H, et col.; American Journal of Pathology 155: 907-913, 1999). Para controlar las desigualdades de la carga, se utilizó, como el gen de la casa, un kit de control 18S pre-desarrollado, comercial, marcado con el colorante de información fluorescente [VIC] en el extremo 5' y el atenuador [TAMRA] en el extremo 3' (PE Biosystems, Foster City, CA). Los cebadores y las sondas para los genes diana se obtuvieron en PE Biosystems (Foster City, CA). Ambas sondas incluían un informador de fluorescencia (6-carboxifluoresceína [FAM]) en el extremo 5' y un atenuador fluorescente (6-carboxitetrametilrodamina [TAMRA]) en el extremo 3'. Para la cuantificación relativa del gen diana y del RNA ribosómico 18S endógeno de referencia (18S), se realizó una RT-PCR cuantitativa en tiempo real empleando un Detector de Secuencias (GeneAmp 5700 (PE Biosystems, Foster City, CA) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Los valores normalizados derivados son los promedios de 4 pruebas.

Estadística: todos los datos se muestran como valores medios \pmSE, salvo que se indique lo contrario. Los datos fueron analizados por análisis de varianza (ANOVA) empleando el programa StatView IV (Brainpower, Calabasas, CA) en un Macintosh G3. Se realizaron comparaciones entre los promedios de los grupos mediante un método de diferencias mínimas importantes de Fisher. Un valor p de menos de 0,05 fue considerado estadísticamente importante.

Resultados

Datos en animales: la infusión de angiotensina II estuvo asociada con una mayor presión sanguínea sistólica (SBP) en comparación con los animales tratados con vehículo (14\pm2 mmHg versus 202\pm7 mmHg, vehículo versus angiotensina II, p < 0,001). También se aumentó el peso del vaso mesentérico en las ratas infusionadas con angiotensina II (52 mg, p < 0,001), en comparación con los animales de control que recibieron vehículo (32 mg, p < 0,001). El Imatinib no tuvo efecto sobre la presión sanguínea sistólica (205\pm10 mmHg), pero redujo de manera importante el peso mesentérico en animales que recibieron angiotensina II (42 mg, p < 0,001).

Histología e inmunohistoquímica: el análisis histomorfométrico reveló un importante incremento de la relación media pared:lumen en ratas infusionadas con angiotensina II (vehículo \rightarrow 0,39; ratas infusionadas con angiotensina II \rightarrow 0,52, p < 0,001). El tratamiento con Imatinib redujo de manera importante la relación pared:lumen en ambos grupos a niveles próximos a aquellos en los animales de control (0,4, p < 0,001). Las secciones teñidas con tricromo demostraron tanto hipertrofia media como expansión de ECM colagenosa en los vasos mesentéricos de animales que recibieron infusión de angiotensina II. El tratamiento con Imatinib redujo de manera importante tanto la hipertrofia media como el grado de expansión ECM en animales infusionados con angiotensina II.

Expresión génica: el mRNA de TGF-\beta1 de vasos mesentéricos se incrementó dos veces en animales que recibieron infusiones de angiotensina II en comparación con animales de control que recibieron vehículo. En los animales que recibieron tratamiento con Imatinib, se observó otro incremento en la expresión de TGF-\beta en comparación con sus contrapartidas sin tratar también sometidas a infusión de angiotensina II. En contraste, la expresión del gen de PDGF no aumentó en los animales infusionados con angiotensina II y resultó inafectada por el tratamiento con
Imatinib.

Ejemplo 2 Cápsulas con Imatinib (4-[(4-metil-1-piperazin-1-ilmetil)-N-[4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]fenil]benzamida), metanosulfonato, forma cristalina \beta

Se preparan cápsulas conteniendo 119,5 mg del compuesto indicado en el título (= SAL I) correspondientes a 100 mg de Imatinib (base libre) como sustancia activa, con la siguiente composición:

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Composición
SAL I	119,5 mg
Celulosa MK GR	92,0 mg
Crospovidona XL	15,0 mg
Aerosil 200	2,0 mg
Estearato de magnesio	1,5 mg
	\overline{230.0 \ mg}

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Las cápsulas se preparan mezclando los componentes e introduciendo la mezcla en cápsulas de gelatina dura, tamaño 1.

Ejemplo 3 Cápsulas con (4-[(4-metil-1-piperazin-1-ilmetil)-N-[4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]fenil]benzami-da), metanosulfonato, forma cristalina \beta

Se preparan cápsulas conteniendo 119,5 mg de SAL I correspondientes a 100 mg de Compuesto I (base libre) como sustancia activa, con la siguiente composición:

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Composición
Sustancia activa	119,5 mg
Avicel	200,0 mg
PVPPXL	15,0 mg
Aerosil	2,0 mg
Estearato de magnesio	1,5 mg
	\overline{338.0 \ mg}

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Esta diversidad impredecible de propiedades significa que el uso de los Compuestos de la invención es de interés particular en la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades mediadas por Ang II, especialmente hipertrofia inducida por angiotensina II o remodelación hipertrófica inducida por angiotensina II en el sistema cardiovascular o en el riñón.

Este efecto puede ser en especial clínicamente relevante para pacientes en daños relacionados con la hipertensión, tal y como aquí se ha descrito.

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Ejemplo 2 Cápsulas con (4-[(4-metil-1-piperazin-1-ilmetil)-N-[4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]fenil]benzami-da), metanosulfonato, forma cristalina \beta y valsartan

Se preparan cápsulas conteniendo 100 mg de Imatinib y 80 mg de valsartan como sustancias activas, con la siguiente composición:

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Composición
Imatinib	100,0 mg
Valsartan	80,0 mg
Avicel	200,0 mg
PVPPXL	15,0 mg
Aerosil	2,0 mg
Estearato de magnesio	1,5 mg
	\overline{398.0 \ mg}

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Ejemplo 3 Cápsulas con (4-[(4-metil-1-piperazin-1-ilmetil)-N-[4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]fenil]benzami-da), metanosulfonato, forma cristalina \beta y valsartan e hidroclorotiazida

Se preparan cápsulas conteniendo 100 mg de Imatinib, 80 mg de valsartan y 12,5 mg de hidroclorotiazida, como sustancias activas, con la siguiente composición:

\vskip1.000000\baselineskip

Composición
Imatinib	100,0 mg
Valsartan	80,0 mg
Hidroclorotiazida	12,5 mg
Avicel	189,0 mg
PVPPXL	15,0 mg
Aerosil	2,0 mg
Estearato de magnesio	1,5 mg
	\overline{400.0 \ mg}

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Ejemplo 4 Cápsulas con (4-[(4-metil-1-piperazin-1-ilmetil)-N-[4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]fenil]benzami-da), metanosulfonato, forma cristalina \beta y valsartan

2

El comprimido se prepara, por ejemplo, como sigue:

Granulación/secado: el valsartan y la celulosa microcristalina se granulan por aspersión en un granulador de lecho fluidificado con una solución de granulación consistente en povidona y laurilsulfato sódico disueltos en agua purificada. El granulado obtenido se seca en un secador de lecho fluidificado. Molienda/mezcla: el granulado seco se muele junto con crospovidona y estearato de magnesio. La masa se mezcla entonces en un mezclador del tipo de husillo cónico durante 10 minutos aproximadamente.

Encapsulación: se llenan cápsulas de gelatina dura vacías con los gránulos en bruto mezclados bajo condiciones controladas de temperatura y humedad. Las cápsulas llenas son desempolvadas, inspeccionadas visualmente, comprobadas en cuanto a su peso y garantizadas hasta por el departamento de evaluación de la calidad.

Claims

1. Uso de un inhibidor de tirosina quinasa del receptor de PDGF o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por Ang II, en donde la enfermedad mediada por angiotensina II se elige entre fallo cardiaco congestivo, fallo cardiaco, hipertrofia cardiaca, remodelación cardiaca después de infarto de miocardio, congestión pulmonar y fibrosis cardiaca en cardiomiopatía dilatada o hipertrófica, cardiomiopatía hipertrófica, miopatía diabética, prevención de embolias en fallo cardiaco congestivo, hipertrofia ventricular izquierda o derecha, engrosamiento medial hipertrófico en arterias y/o en vasos grandes, hipertrofia de vasculatura mesentérica, hiperfiltración renal tal como después de ablación renal portal, proteinuria en enfermedad renal crónica, arteriopatía renal como consecuencia de hipertensión, nefrosclerosis o nefrosclerosis hipertensiva, hipertrofia mesangial, disfunción endotelial con estados pro-inflamatorios y pro-oxidantes.

2. Uso de derivados de N-fenil-2-pirimidinamina de fórmula I,

3

en donde

(II),-N(R_{9})-C(=X)-(Y)_{n}-R_{10}

en donde

R_{9} es hidrógeno o alquilo (hasta C_{7} inclusive),

Y es oxígeno o el grupo NH,

n es 0 o 1 y

o de una sal de dicho compuesto que tiene al menos un grupo formador de sales,

3. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en donde la enfermedad mediada por angiotensina II se elige entre disfunción endotelial con estados pro-inflamatorios y pro-oxidantes.

4. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en donde la enfermedad mediada por angiotensina II se elige entre fallo cardiaco congestivo, fallo cardiaco, hipertrofia cardiaca, remodelación cardiaca después de infarto de miocardio, congestión pulmonar y fibrosis cardiaca en cardiomiopatía dilatada o hipertrófica, cardiomiopatía hipertrófica, hipertrofia ventricular izquierda o derecha, miopatía diabética, prevención de embolias en fallo cardiaco congestivo, engrosamiento medial hipertrófico en arterias y/o en vasos grandes, daños vasculares inducidos por hipertensión, hipertrofia de vasculatura mesentérica.

5. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en donde la enfermedad mediada por angiotensina II es hiperfiltración renal tal como después de ablación renal portal, proteinuria en enfermedad renal crónica, arteriopatía renal como consecuencia de hipertensión, nefrosclerosis o nefrosclerosis hipertensiva, hipertrofia mesangial.

6. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en donde se administra una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de 4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-N-[4-metil-3-(4-piridin-3-il)pirimidin-2-il-amino)fenil]-benzamida de fórmula I.

7. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en donde se administra una sal de metanosulfonato de 4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-N-[4-metil-3-(4-piridin-3-il)pirimidin-2-il-amino)fenil]-benzamida de fórmula I.

8. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en donde se administra a un humano adulto una dosis diaria de 200 a 600 mg de una sal de monometanosulfonato de 4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-N-[4-metil-3-(4-piridin-3-il)pirimidin-2-il-amino)fenil]-benzamida de fórmula I.

9. Una combinación, que comprende (a) N-{5-[4-(4-metil-piperazino-metil)-benzoilamido]-2-metilfenil}-4-(3-piridil)-2-pirimidinamina y al menos un compuesto seleccionado entre (b) un antihipertensivo, un antagonista de aldosterona, un inhibidor de aldosterona sintasa y/o un agente bloqueante del receptor de angiotensina, en donde los ingredientes activos están presentes independientemente entre sí en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable, para uso simultáneo, por separado o secuencial.

10. Una combinación según la reivindicación 9, en donde el compuesto (a) se emplea en forma de su sal de monometanosulfonato.

11. Una combinación según la reivindicación 9 o 10, que es un preparado combinado o una composición farmacéutica.

12. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad que de forma conjunta es terapéuticamente eficaz contra enfermedades mediadas por la hipertensión, de una combinación según la reivindicación 10 u 11 y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.

13. Uso de una combinación según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11 para el retardo del progreso o para el tratamiento de una enfermedad mediada por la hipertensión.

14. Uso de una combinación según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11 en la preparación de un medicamento para el retardo del progreso o para el tratamiento de hipertrofia cardiovascular o remodelación hipertrófica cardiovascular inducida por hipertensión.

15. Uso o combinación según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11 en donde existe al menos un socio (b) de la combinación seleccionado del grupo consistente en valsartan, fluvastatin, atorvastatin, pitavastatin, bezepril, enalapril, amlodipina, especialmente el besilato de los mismos, el enantiómero (+) de fadrozol, eplerenona, omapatrilato, Z 13752A, sitaxsetan, especialmente sitaxsetan sódico, darusentan y hidroclorotiazida.

16. Uso o combinación según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 14, en donde el socio (b) de la combinación es valsartan y/o hidroclorotiazida.

17. Un envase comercial que comprende (a) N-{5-[4-(4-metil-piperazino-metil)-benzoilamido]-2-metilfenil}-4-(3-piridil)-2-pirimidinamina y al menos un compuesto seleccionado entre (b) un antihipertensivo, un antagonista de aldosterona, un inhibidor de aldosterona sintasa y/o un agente bloqueante del receptor de angiotensina, junto con instrucciones para su uso simultáneo, por separado o secuencial en el retardo del avance o para el tratamiento de enfermedades mediadas por hipertensión.

18. Una combinación, que comprende (a) un inhibidor de tirosina quinasa del receptor de PDGF y (b) valsartan y opcionalmente hidroclorotiazida, en donde los ingredientes activos están presentes independientemente entre sí en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable, para uso simultáneo, por separado o secuencial.