KR20140022052A - 심근 경색 후 환자에서의 심부전 및 부정맥 치료를 위한 ａ２ｂ 아데노신 수용체 안타고니스트의 용도 - Google Patents

심근 경색 후 환자에서의 심부전 및 부정맥 치료를 위한 ａ２ｂ 아데노신 수용체 안타고니스트의 용도 Download PDF

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홍얀 종
드완 정
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Abstract

본 발명에서는, 치료학적 유효량의 A2B 아데노신 수용체 안타고니스트를 투여함으로써, 후-심근경색 (MI) 을 앓았던 환자에서 심장 병태를 개선시키는 방법, 및 심부전 및 부정맥으로 인한 심혈관성 사망 및 입원을 감소시키는 방법이 제공된다.

Description

심근 경색 후 환자에서의 심부전 및 부정맥 치료를 위한 Ａ２Ｂ 아데노신 수용체 안타고니스트의 용도 {USE OF A2B ADENOSINE RECEPTOR ANTAGONISTS FOR TREATING HEART FAILURE AND ARRHYTHMIA IN POST-MYOCARDIAL INFARCTION PATIENTS}
관련 출원의 교차 참조
본 출원은 본 출원의 그 전체가 참고문헌으로 각각 포함되는 2011 년 4 월 7 일자로 출원된 미국 가출원 일련번호 제 61/473,110 호, 2011 년 6 월 7 일에 출원된 일련 번호 제 61/494,222 호, 2011 년 12 월 21 일에 출원된 일련 번호 제 61/578,728 호, 및 2012 년 3 월 30 일에 출원된 일련 번호 제 61/618,581 호의 35 U.S.C. § 119(e) 하의 우선권을 주장한다.
기술분야
본 개시내용은 심근 경색 (MI) 후 심기능의 개선 방법, 및 심부전 또는 부정맥으로 인한 심혈관계 원인의 사망 및 입원을 줄이는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 치료 유효량의 A2B 아데노신 수용체 안타고니스트의 투여를 포함한다.
급성 심근 경색 (AMI) 은 심근의 허혈성 괴사에 이은 강한 염증성 반응을 특징으로 한다. 생존 심근의 최초 손실 정도 및 염증성 반응의 강도는 모두 심근 확장 및 기능이상을 특징으로 하는 심장 리모델링이 후속하는 독립적인 예측변수이다.
심근 손상은 부정맥 및 심부전을 유도하는 심장 섬유증을 유도할 수 있다. 매년 약 200,000 명이 급성 STEMI (ST segment elevation myocardial infarction) 을 앓는데, 이들 중 약 20% 는 1 년 이내에 사망한다. 2011 년에는 약 760 만의 심근경색후 증후군 환자가 있었는데, 10 내지 70% 의 환자가 5 년 내에 심부전으로 발전한 것으로 추정되었다.
그러나, 심근 경색 (MI) 에 후속하는 모든 심근 섬유증이 해로운 것은 아니다. 예를 들어, AMI 직후, 경색 지대 내의 조직은 상처 형성이 된 괴사 영역의 벌충적 섬유 보수 하에 있게 된다. 적절한 섬유 보수 및 상처 없이는 심장은 파열할 수 있고, 이는 사망에 이르게 할 수 있다.
대조적으로, 순응기 동안의 병리적 LV 리모델링은 심부전 및 부정맥을 유도할 수 있다. 따라서, 올바른 시간선택 또는 위치선정 없는 심근 섬유증의 맹목적인 억제는 MI 후 환자의 심근 기능 수복 및 사망 감소에 유효하지 않게 된다. 오히려, 그러한 처치는 중증의 부작용을 유도할 수도 있다.
간질성 섬유증 (Interstitial fibrosis) 은 심근 근육세포의 정상적인 커플링을 지연시키고, 부정맥에 대한 기질을 만들어, 급성 심장사를 유도할 수도 있다.
심근 섬유증은 용량 및 압력 과부하의 두가지 모두와 전부 연계되어 있는 것을 포함하여 다양한 심장 질환을 유도하는 심부전 프로세스와 연계되어 있다 (Weber 등, Circ., 83:1849-1865 (1991); Schaper 등, Basic Res. Cardiol., 87:S1303-S1309 (1992); Boluyt 등, Circ. Res., 75:23-32 (1994); 및 Bishop 등, J. Mol. Cell Cardiol., 22:1157-1165 (1990)). 심부전의 경우, 섬유증은 섬유아세포 수 및 기질 침착의 두가지 모두의 증가를 수반하여 (Cardiovasc. Res., 30:537-543 (1995)), 그러한 상태의 발생에서의 섬유아세포의 중요성을 시사해 준다.
아데노신 (Ado) 은 네가지 세포 표면 막 수용체들 중 한가지와의 상호작용을 통해, 충혈을 촉진하고 염증을 조절하는 조직 손상에 대한 응답시 방출되는 도처에 편재하는 소형 분자이다. 염증의 일부 모델에서, A2B AdoR 의 염증 차단은 염증 응답의 강도를 한정하며 치유를 개선시키는 한편, 다른 곳에선 A2B AdoR 신호전달이 염증을 억제하는 것으로 나타났다. 따라서, A2B AdoR 의 역할을 일반적으로 규정하지는 못한다.
개요
본 개시내용은 A2B 아데노신 수용체 안타고니스트가 병리학적 좌심실 (LV) 리모델링을 억제하고 LV 박출 계수를 증가시킨다는 놀랍고 예상치 않은 발견에 관한 것이다. 심근 경색 (MI) 후 환자에서, LV 리모델링의 억제는 LV 기능에서의 향상 및 부정맥의 더 적은 발생으로 옮겨질 수 있는데, 이는 이어서 심혈관계 원인의 (CV) 사망 및 입원을 감소시킬 수 있다.
A2B 아데노신 수용체 (AdoR) 가 인간 심근 섬유아세포 (HCF) 에서 발현되는 주된 서브타입이고, 그러한 수용체의 활성화는 IL-6 의 방출 및 콜라겐의 생산, 섬유증 마커의 발현 및 심혈관 질환 (CVD) 의 바이오마커 방출을 증가시킨다. 특히, A2B 아데노신 수용체 안타고니스트는 그러한 활성화를 완전히 무효화함으로써, 심장 질환에서의 섬유증 응답을 감소시켜, LV 의 확장 및 증가된 LV 박출 계수의 억제를 유도한다는 점을 발견했다.
상기 및 그의 방법 양태들 중 하나의 맥락에서, 개시내용은 심부전의 진행 감소 및/또는 심근 경색 (MI) 를 앓았던 환자에서의 부정맥 및/또는 급성 심장사의 감소 방법에 관한 것이며, 이는 환자에게 치료 유효량의 A2B 아데노신 수용체 안타고니스트를 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 사망 또는 입원은 심부전 또는 부정맥의 치료에 의해 감소한다.
또다른 구현예는 심부전의 진행 감소, 심근 경색 (MI) 을 앓았던 환자에서의 심부전의 감소 또는 치료 방법을 제공하는데, 이는 환자에게 치료 유효량의 A2B 아데노신 수용체 안타고니스트를 투여하는 것을 포함한다.
또다른 구현예는 심근 경색 (MI) 을 앓았던 환자에서의 부정맥 발생 감소 방법을 제공하는데, 이는 환자에게 치료 유효량의 A2B 아데노신 수용체 안타고니스트를 투여하는 것을 포함한다.
또다른 구현예는 심근 경색 (MI) 을 앓았던 환자에서의 급성 심장사의 발생 감소 방법을 제공하는데, 이는 환자에게 치료 유효량의 A2B 아데노신 수용체 안타고니스트를 투여하는 것을 포함한다.
또다른 구현예는 심근 경색 (MI) 을 앓았던 환자에서의 좌심실 박출 계수 (LVEF) 증가 방법을 제공하는데, 이는 환자에게 치료 유효량의 A2B 아데노신 수용체 안타고니스트를 투여하는 것을 포함한다.
또다른 구현예는 심근 경색 (MI) 을 앓았던 환자에서의 좌심실 확대 방지 방법을 제공하는데, 이는 환자에게 치료 유효량의 A2B 아데노신 수용체 안타고니스트를 투여하는 것을 포함한다.
또다른 구현예는 심근 경색 (MI) 을 앓았던 환자에서의 좌심실 수축 종말기 용량 감소 방법을 제공하는데, 이는 환자에게 치료 유효량의 A2B 아데노신 수용체 안타고니스트를 투여하는 것을 포함한다.
또다른 구현예는 심근 경색 (MI) 을 앓았던 환자에서의 좌심실 확장 종말기 용량 감소 방법을 제공하는데, 이는 환자에게 치료 유효량의 A2B 아데노신 수용체 안타고니스트를 투여하는 것을 포함한다.
또다른 구현예는 심근 경색 (MI) 을 앓았던 환자에서의 좌심실 기능이상의 개선 방법을 제공하는데, 이는 환자에게 치료 유효량의 A2B 아데노신 수용체 안타고니스트를 투여하는 것을 포함한다.
또다른 구현예는 심근 경색 (MI) 을 앓았던 환자에서의 심근 수축력 개선 방법을 제공하는데, 이는 환자에게 치료 유효량의 A2B 아데노신 수용체 안타고니스트를 투여하는 것을 포함한다.
또다른 구현예는 심근 경색 (MI) 을 앓았던 환자에서의 심장 세포로부터 IL-6, TNFα, ST2 (종양형성원 2의 억제자) 또는 BNP 의 방출을 감소시키는 방법을 제공하는데, 이는 환자에게 치료 유효량의 A2B 아데노신 수용체 안타고니스트를 투여하는 것을 포함한다.
한 구현예에서, A2B 아데노신 수용체 안타고니스트는 8-시클릭 잔틴 유도체이다. 또다른 구현예에서, A2B 아데노신 수용체 안타고니스트는 화학식 I 또는 II 의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 호변체, 이성질체, 이성질체의 혼합물 또는 전구약물이다:
Figure pct00001
[식 중:
R1 및 R2 는 수소, 임의로 치환된 알킬, 또는 기 -D-E (식 중, D 는 공유 결합 또는 알킬렌이고, E 는 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 알케닐 또는 임의로 치환된 알키닐임) 으로부터 독립적으로 선택되고;
R3 는 수소, 임의로 치환된 알킬 또는 임의로 치환된 시클로알킬이고;
X 는 임의로 치환된 아릴렌 또는 임의로 치환된 헤테로아릴렌이고;
Y 는 공유 결합 또는 알킬렌으로서, 1 개의 탄소 원자가 -O-, -S- 또는 -NH- 로 임의치환되고, 히드록시, 알콕시, 임의로 치환된 아미노 또는 -COR (식 중, R 은 히드록시, 알콕시 또는 아미노임) 로 임의치환된 것이고;
Z 는 임의로 치환된 단환 아릴 또는 임의로 치환된 단환 헤테로아릴이거나; 또는
Z 는, X 가 임의로 치환된 헤테로아릴렌이고 Y 가 공유 결합일 때, 수소임].
특별한 양태에서, A2B 아데노신 수용체 안타고니스트는, 하기 화학식을 갖고, 이후 화합물 A 로 지칭되는 N-(6-아미노-1-에틸-2,4-디옥소-3-프로필-1,2,3,4-테트라히드로-피리미딘-5-일)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-카르복사미드, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 호변체, 이성질체, 이성질체의 혼합물이다:
Figure pct00002
일부 양태에서, A2B 아데노신 수용체 안타고니스트는 본원에 이후 기재되는 화합물 B 또는 C 이다.
도 1A-D 은 IL-6, 콜라겐, ST-2 및 PAPPA 의 방출 및 α-평활근 액틴 (SMAa) 및 α-1 프로-콜라겐 (Col1A1) 의 발현에 대한 NECA 의 유효성이 선택적인 A2B AdoR 안타고니스트, 화합물 A (Comp A) 에 의해 완전히 무효화된다는 것을 보여준다.
도 2 는 마우스에서의 급성 심근 경색 후 비히클에 비해 화합물 A (Comp A) 의 처리가 카스파아제-1 활성 (좌측 패널) 을 현저히 감소시키고, 말단 심장 확장기 직경을 감소시키며 (좌측 중간 패널), LV 박출 계수를 증가시키고 (우측 중간 패널), 심근의 성능 지수를 감소시킨다 (우측 패널) 는 것을 보여준다.
도 3 은 실시예 4 에서의 연구에 대한 시간표이다.
도 4 는 주어진 관상동맥 결찰 직후 A2B AdoR 안타고니스트, 화합물 A (Comp A) 의 투여 (4 mg/kg i.p. 1 일 2 회) 가, 수술 후 72 시간 째에 측정된 심장 조직에서 카스파아제-1 활성화를 막고, 심장에서 백혈구 (CD45+) 유인을 현저히 억제한다는 것을 보여준다. * 샴 (sham) 과 비교하여 P<0.001; # 비히클과 비교하여 P<0.01. 군 당 N=4-6.
도 5 는 A2B AdoR 안타고니스트, 화합물 A 의 처리가 AMI 와 연계된 염증 마커의 혈청 수준의 현저한 감소를 유도한다는 것을 보여주는 챠트를 포함한다. IL-6, TNF-α, sE-셀렉틴, sICAM, 및 sVCAM 의 혈청 농도는 수술후 28 일째에 Luminex 를 이용해 측정했다. ╋ 비히클과 비교하여 P<0.05; * 비히클과 비교하여 P<0.001.
도 6 은 급성 심근 경색 수술 후 2 주째에 비히클로 처리한 마우스 (상단 패널) 및 A2B AdoR 안타고니스트, 화합물 A 로 처리한 것 (하단 패널) 으로부터의 예시 B-모드 및 M-모드 2 심초음파 영상을 제시한다.
도 7A-F 은 관상 동맥 결찰 수술 후, 비히클-처리 마우스에서 좌심실 및 우심실의 유의할 확대 (좌심실 말단-심장 확장기 직경 (LVEDD) (A), 좌심실 말단-심장 수축기 직경 (LVESD) (B) 및 좌심방 말단-심장 확장 면적 (RVEDA)) (E) 의 현저한 확대 및 좌심실 및 우심실 기능 (좌심실 박출 계수 (LVEF) (C), 심근의 성능 지수 (MPI) (D) 및 삼첨판 수축기 윤상면 심장수축 집행 (tricuspidal annular plane systolic exercusion (TAPSE)) (F) 에 있어서의 현저한 저하가 있음을 보여준다. A2B AdoR 안타고니스트, 화합물 A 의 처리 (4 mg i.p. 1 일 2 회) 는 심장 확대 및 기능이상을 현저히 제한했다. * 기준선 (또는 샴 (sham)) 과 비교하여 P<0.001, ╋ 비히클과 비교하여 P<0.001.
도 8A-D 은 네가지 염증 바이오마커, MCP-1, IL-1b, IL-2 및 IL-6 의 발현이 화합물 A 를 이용한 처리에 의해 감소되었고, 그들 중 두가지인 MCP-1 및 IL-1b 에 대해서는, 10 mg/kg/day 군에서의 감소가 통계적으로 유의하다는 점을 보여준다.
도 9A-D 는 28 일째에 ECHO6 를 이용해 측정된 LVEDD (A), LVESD (B), RVEDA (C) 및 MPI (D) 를 보여준다. 값들은 평균 ± SEM 로 제시된다. n = 4-9. *, 샴 대조군과 비교하여 p < 0.05; #, MI 과 비교하여 p < 0.05. 통계치는 Bonferroni 시험에 따라 ANOVA 를 이용해 결정되었다. 이들 도면은 화합물 A 가 바람직하지 않은 MI 후 심근 리모델링을 억제하고 심근 기능을 개선한다는 점을 증명한다.
도 10A-C 는 ST2 (A) IL-6 (B) 및 TNF-α (C) 의 혈청 수준을 보여주고, 값들은 평균 ± SEM 로 제시된다. n = 4-8. *, 샴 대조군과 비교하여 p < 0.05; #, MI 와 비교하여 p < 0.05. 통계치는 Bonferroni 시험에 따라 ANOVA 를 이용해 결정되었다. 이들 도면은 화합물 A 가 MI 후 심근 리모델링의 마우스 모델에서 혈청 염증 싸이토카인 바이오마커를 줄인다는 점을 증명한다.
도 11A-C 는 sE-셀렉틴 (A), sICAM (B) 및 sVCAM (C) 의 혈청 수준을 제시한다. 값들은 평균 ± SEM 로 제시된다. n = 4. *, 샴 대조군과 비교하여 p < 0.05; #, MI 와 비교하여 p < 0.05. 통계치는 Bonferroni 시험에 따라 ANOVA 를 이용해 결정되었다. 이들 도면은 화합물 A 가 MI 후 심근 리모델링의 마우스 모델에서 가용성 부착 분자의 혈청 수준을 감소시키는 것을 보여준다.
도 12A-B 는 화합물 A 가 좌심실 수축 종말기 용량 (A) 을 감소시키고, 좌심실 박출 계수 (B) 를 증가시킨다는 것을 보여주는 챠트를 포함한다. MI 및 MI + 화합물 A 군에서의 (A) 좌심실 수축 종말기 용량 (LVESV) 은 기준선, MI 후 1 주 및 5 주째에 ECHO 를 이용하여 측정되었다. 값들은 평균 ± SEM 로 제시된다. n = 13. *, Bonferroni 시험에 따라 ANOVA 를 이용하여 비히클 대조군과 비교하여 p<0.05. (B) 비히클 대조군 (MI) 및 화합물 A 군 (MI + Compound A) 에서의 LVEF 는 기준선, MI 후 1 주 및 5 주째에 ECHO 를 이용하여 측정되었다. LVEF 는 하기 식을 이용해 산출되었다: (LVEDV - LVESV)/LVEDV * 100. 값들은 평균 ± SEM 로 제시된다. n = 13. *, Bonferroni 시험에 따라 ANOVA 를 이용하여 비히클 대조군과 비교하여 p<0.05.
도 13A-B 는 전도 속도를 보여주는 LV 전벽의 전도 벡터 지도이다. 정해진 MI 영역 부근의 화살표가 작을수록 화합물 A 시료 (B) 와 비교하여 비히클 대조군 (A) 에서 더욱 주목할만하다.
도 14A-C 는 화합물 A 가 경색 지대 및 경색 경계 지대 (IBZ) 에서 전도 속도를 증가시킨다는 것을 보여준다. 다양한 페이싱 싸이클 길이에서의 플라시보 대조군 및 화합물 A-처리 MI 래트에서의 정상 (A), 경계 (B), 및 경색 (C) 지대에 대한 CV. *, 플라시보 대조군과 비교하여 p < 0.05.
도 15A-B 는 고감도 녹색 대비-염색 (연회색) 이 있는 섬유증에 대해 시리우스 레드로 염색 (진회색으로 제시됨) 된 IBZ 의 고출력 전자현미경 (100×) 영상이다. 섬유증은 비히클 대조군 (A) 에 대해 경색 영역으로부터 경계 영역까지 손가락형 분포로 퍼져 있으나, 화합물 A 시료에 대해서는 그 정도가 덜하다. 이들 영상은 화합물 A 가 IBZ 에서 섬유증을 감소시킨다는 것을 보여준다.
도 16A-C 는 MI 후 5 주째에 루미넥스를 이용해 측정된 IL-6 (A), PAI-1 (B) 및 BNP (C) 의 혈청 수준을 보여준다. 값들은 평균 ± SEM 로 제시된다. n = 4-8. *, 정상 대조군과 비교하여 p < 0.05; #, MI 와 비교하여 p < 0.05. 통계치는 Bonferroni 시험에 따라 ANOVA 를 이용해 결정되었다. 이들 도면은 화합물 A 가 MI 후 리모델링의 래트 모델에서 혈청 바이오마커를 줄인다는 것을 보여준다.
도 17 은 표시된 투여량으로 화합물 A, B 또는 C 와 함께 NECA 로 처리된 인간 심근 세포로부터의 IL-6 방출을 보여주는 챠트이다.
도 18 은 화합물 A 가 병적인 MI 후 LV 리모델링을 억제하고, 심장 기능을 개선한다는 제안된 메커니즘을 설명한다.
상세한 설명
본 개시를 보다 상세히 설명하기 전에, 하기 용어를 우선 정의할 것이다.
물론 본 개시가 특정 구현예에 한정되는 것이 아니라 그 자체로 다양할 수 있음이 이해된다. 또한, 본원에 사용되는 용어는 오직 특정 구현예를 기술하기 위한 목적으로만 이해되며, 한정하고자 함이 아니며, 본 발명의 범주는 오직 첨부된 청구의 범위에 의해서만 한정될 것이다.
본원 및 첨부된 청구의 범위에 사용되는 바와 같이, 단수형은 달리 명백히 지시되지 않는 한 복수형을 포함한다는 점에 유의해야 한다.
1. 정의
다르게 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적이고 과학적인 용어들은 본 발명이 속하는 당업계의 통상의 지식 중 하나에 의해 흔히 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원에 사용되는 바와 같이, 하기 용어는 하기 의미를 갖는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "포함하는" 또는 "포함하다" 는 조성물 및 방법이 인용된 요소를 포함하나 다른 것들을 배제하지는 않는 것을 의미하는 것으로 의도된다. 조성물 및 방법을 정의하는 경우 "~로 본질적으로 이루어지는" 은 의도된 사용을 위한 조합에 대한 임의의 필수적인 중요성의 다른 요소를 배제하는 것을 의미할 것이다. 따라서, 본원에 정의된 바와 같은 요소로 본질적으로 이루어지는 조성물은 청구되는 본 개시의 기본적인 신규 특성에 크게 영향을 미치지 않는 물질 또는 단계를 배제하지 않을 것이다. "~로 이루어지는" 은 본 발명의 조성물의 다른 성분의 미량보다 많은 요소를 배제하는 것을 의미할 것이다. 이러한 각각의 과도적 용어들에 의해 정의되는 구현예는 본 발명의 범주 내에 있다.
예를 들어 온도, 시간, 양 및 농도가 이의 범위를 포함하여 수치 정의 전에 사용될 때 용어 "약" 은, (+) 또는 (-) 10%, 5% 또는 1% 로 다양할 수 있는 대략치를 나타낸다.
"치료" 라는 용어는 하기를 포함하는 환자에서의 질환의 임의의 치료를 의미한다: (i) 질환의 예방, 즉, 질환의 임상적 증상이 발달되지 않도록 함; (ii) 질환의 억제, 즉, 임상 증상의 발달을 저지시킴; 및/또는 (iii) 질환의 경감, 즉, 임상 증상의 퇴행을 야기함. 예로서, 우심실 기능 개선 및/또는 증상의 경감을 포함할 수 있으며, 이는 노력성 호흡곤란, 피로, 흉통 및 이의 조합을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "개선하다" 는 병리학적 상태의 중증도와 관련하여 사용되었을 때 대상체의 상태과 관련된 병후 또는 증상이 경감되거나 또는 개선되었음을 의미한다. 모니터링되는 병후 또는 증상이 특별한 병리학적 상태의 특징일 것이며, 숙련된 임상인에게 널리 공지되어 있을 것이고, 이는 병후 및 상태를 모니터링하는 방법에 대해서도 마찬가지이다.
용어 "환자" 는 전형적으로 포유동물, 예컨대 인간을 지칭한다.
"치료학적 유효량" 이라는 용어는 치료를 필요로 하는 포유류에게 투여되는 경우 상기 정의되는 바와 같이 치료에 효과를 주기에 충분한, A2B 아데노신 수용체 안타고니스트와 같은 화합물의 양을 말한다. 치료학적 유효량은 치료되는 대상 및 질환 상태, 대상의 체중 및 연령, 질환 상태의 중증도, 투여 방식 등에 따라 다를 것이며, 이것은 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 또한, 환자가 수용하는 여타 약제가 치료제의 치료 유효량의 결정에 영향을 미칠 것이다.
본원에 사용된 바와 같이, "약학적으로 허용되는 담체" 에는 임의의 모든 용매, 분산매, 코팅, 항박테리아 및 항진균제, 등장화 및 흡수 지연제 등이 포함된다. 약학적으로 활성인 물질에 대한 그러한 매질 및 약제의 이용은 당업계에 널리 공지되어 있다. 임의의 통상적인 매질 또는 약제가 활성 성분과 비사용적인 경우를 제외하고는, 치료 조성물 중 그의 사용이 고려된다. 보충 활성 성분이 또한 조성물에 혼입될 수 있다.
2. 방법
상기 언급된 바와 같이, 본 개시내용은 심근 경색 (MI) 를 앓았던 환자에서의 심부전 및/또는 부정맥 치료 방법에 관한 것이다. 한 구현예에서, 본원에 기술된 방법은 심부전 또는 부정맥을 치료함으로써 환자의 사망 또는 입원을 줄일 수 있다. 나아가, 상기 치료는 심근 경색 (MI) 후 환자의 심장 상태 개선을 이룩한다. 상기 방법은 치료가 필요한 환자에게 치료 유효량의 A2B 아데노신 수용체 안타고니스트를 투여하는 것을 포함한다.
본원에서는 A2B 아데노신 수용체 (AdoR) 가 인간 심근 섬유아세포 (HCF) 에서 발현되는 AdoR 의 주된 서브타입이고, 상기 수용체의 활성화는 IL-6 의 방출 및 콜라겐의 생산, 섬유화 마커의 방출 및 심혈관 질환 (CVD) 의 바이오마커의 방출을 증가시킨다는 것을 발견했다.
나아가, 아데노신의 안정한 유사체인 N-에틸카르복사미드 아데노신 (NECA) 은 농도-의존적 방식으로 IL-6 의 방출을 현저히 증가시킨다. 더욱이, NECA 는 α-평활근 액틴 및 α-1 프로-콜라겐의 발현을 증가시키고, HCF 로부터의 콜라겐 생산을 증가시키고, CVD 의 두가지 신규한 바이오마커인 가용성 ST-2 및 PAPPA (임신-관련 혈청 단백질 A) 의 방출을 증가시킨다. 그러나, HCF 에 대한 NECA 의 영향은 A2B AdoR 안타고니스트에 의해 완전히 무효화된다 (실시예 2).
생리학적 수준에서, 아데노신 수준은 심근 허혈에서 상승한다. 이어서, 증가된 아데노신 수준은 마크로파지, 심근 및 심장 섬유아세포 상의 A2B 수용체를 활성화시키고, 그 결과 좌심실 기능장애에 기여하는 염증 및 섬유증 매개자들의 방출을 제공한다. 이어서, 그러한 활성화를 억제하는 A2B AdoR 안타고니스트의 능력은 그러한 염증 및 섬유증 매개자의 방출 억제를 유도할 수 있다. 또한, A2B AdoR 안타고니스트는 손상된 심장 조직에서 마크로파지 활성화를 억제할 수 있다. 총합하면, 본 개시내용의 A2B 아데노신 수용체 안타고니스트는 심장병에서의 섬유증 응답성을 억제하여, 개선된 좌심실 기능을 유도하는 것으로 나타난다.
그러한 메커니즘 발견과 일치하게, 래트 및 마우스 ST 세그먼트 상승 심근 경색 (STEMI) 모델에서, LV 수축 종말기 용량 및 확장 종말기 용량의 확대 감소 및 LV 박출 계수 증가로 나타난 바와 같이, A2B 아데노신 수용체 안타고니스트는 좌심실 (LV) 확장을 억제했음이 관찰되었다. LV 확장의 억제는 개선된 LV 기능을 유도하고, 경색 경계 지대 (IBZ) 에서의 섬유증 억제가 더 적은 부정맥을 유도하기 때문에, A2B 아데노신 수용체 안타고니스트는 심부전 또는 부정맥으로 인한 심혈관계 원인의 사망 및 입원을 감소시킬 수 있다. 그러한 측면에서, 간질성 섬유증은 부정맥에 대한 기질을 만들어 내는 것으로 간주된다. 따라서, 간질성 섬유증을 줄임으로써, A2B 아데노신 수용체 안타고니스트는 부정맥 및 갑작스런 심장사의 발생을 줄일 수 있다.
그러한 발견사실들의 예상치 않은 양태는 A2B 아데노신 수용체 안타고니스트의 활성이 경색 지대에서의 MI 후 벌충적 섬유형성 응답을 방해하지 않는다는 사실이다. 도 18 에 제시된 바와 같이, 심근 경색의 급성기 (예를 들어 STEMI) 동안, 경색 지대 중의 세포들은 괴사된다. 급성기 후 (예를 들어, MI 후 약 1 주 후), 괴사된 세포로부터의 섬유성 흔적으로 인한 손실을 벌충하려 경색 지대는 얇아지고 늘어나게 된다. 그러한 벌충 메커니즘 (LV 확장으로도 공지되어 있음) 은 LV 의 기능 유지에 유익하다.
그러나, 순응기 동안의 LV 의 추가적인 확장은 심부전 및 부정맥을 유도할 수 있다. 그러한 측면에서, 그러한 시기의 LV 확장은 경색 지대 밖의 영역에서 일어나 구형의 심실 확장을 초래하게 된다. 나아가, 확대된 LV 는 박출 계수 감소를 특징으로 하는 LV 기능이상을 유도하게 된다.
놀랍게도, 본 개시내용의 A2B 아데노신 수용체 안타고니스트는 경색 지대 외부의 심근 조직에서 염증 및 섬유형성 매개자의 방출을 특이적으로 억제하여, 염증 및 섬유증-유도 조직 손상을 감소시키고 박출 계수 및 LC 기능을 개선하게 된다. 따라서, 아데노신의 심장 보호 역할에 관한 통념과는 달리, 본 개시내용의 실험 데이터는 MI 후 심장 보호 및 회복시 A2B 아데노신 수용체 길항체를 이용한 아데노신 활성 억제의 치료적인 유효성을 증명한다.
따라서, MI 후 환자에서 사용시, A2B 아데노신 수용체 안타고니스트는 벌충적인 심근 섬유형성이 종결되기 전에도 그러한 벌충적 응답을 억제할 위험없이 환자에게 투여될 수 있다. 나아가, MI 후 환자들은 치료를 받을 때 혈류역학적으로 안정한 것으로 여겨진다. 더욱이, 안타고니스트는 MI 또는 MI 직후 동안 가능한 빨리 투여될 수 있는 것으로 여겨진다.
A2B 아데노신 수용체 안타고니스트의 치료 유효성 정도가 또한 놀랍다. 예를 들어, 피르페니돈과 같이 LVEF 의 감소를 둔화시키기만 하는 타 항-섬유증 약물과 비교할 때, 본 개시내용의 A2B 아데노신 수용체 안타고니스트는 그러한 감소를 방지 또는 심지어 역행시킬 수 있다 (실시예 6 및 도 12B).
나아가, A2B 아데노신 수용체 안타고니스트의 그러한 유효성은 화합물 A, B (하기에 정의) 및 C (하기에 정의) 를 포함하는 여러 화합물들에서 관찰되며, A2B 아데노신 수용체 안타고니스트가 일반적으로 그러한 치료 능력을 보유하고 있음을 증명한다. 이는 실시예 7 에서 더 설명된다. 생체내 및 임상 연구에 추가하여 본원에 사용된 검정법은 이들 및 타 A2B 아데노신 수용체 안타고니스트의 임상적 사용을 위한 그의 적합성에 대한 선택성 및 PK 프로파일 결정에 이용될 수 있다.
따라서, 본 개시내용은 심근 경색 (MI) 후 환자에서의 심부전 및/또는 부정맥의 치료 방법을 제공한다. 심부전 및/또는 부정맥을 치료함으로써, 심혈관계 원인의 사망 및 입원이 줄어드는 것으로 여겨진다. 심부전의 위험 또는 진행을 감소시키거나 또는 심부전을 감소시키거나, 부정맥을 감소시키거나 또는 개선시키거나, 좌심실 박출 계수 (LVEF) 를 증가시키거나, 좌심실 확장을 억제하거나, 좌심실 수축 종말기 용량을 감소시키거나, 좌심실 확장 종말기 용량을 감소시키거나, 좌심실 기능이상을 개선하거나, 심근 수축력을 개선하거나 또는 심근 섬유증을 감소시키는 방법이 제공된다. 일부 양태에서, 제공된 방법들은 MI 후 환자에서의 심근 섬유증을 치료한 한편, 치료는 경색 지대 상의 영역에서의 표적으로 한 섬유증 감소 및 섬유증의 감소를 달성하며, 벌충적 섬유형성 응답 단계 후 회복을 개선시켰다. 일부 구현예에서, 본원에 사용된 바와 같은 감소, 증가, 개선, 완화 또는 억제는 A2B 아데노신 수용체 안타고니스트의 투여를 수용하지 않은 유사한 상황에 처한 환자와 비교한 것이다.
한 구현예에서, 방법은 치료 유효량의 A2B 아데노신 수용체 안타고니스트를 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
한 양태에서, MI 는 급성 MI 이다. 또다른 양태에서, MI 는 ST 상승 MI (STEMI) 이다. 또다른 양태에서, MI 는 비-ST 상승 MI (NSTEMI) 이다.
한 양태에서, A2B 아데노신 수용체 안타고니스트의 투여는 MI 동안 가능한 빨리 또는 MI 의 직후에 시작한다. 일부 구현예에서, 투여는 환자가 MI 로 진단받았을 때 한다. 또다른 양태에서, 투여는 MI 후 약 1 시간 째에, 또는 대안적으로 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 또는 24 시간 째에 시작한다. 또다른 양태에서, 투여는 MI 후 약 1 일째에, 또는 대안적으로는 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14 일째에, 또는 1, 2, 3 또는 4 주째에 시작한다. 특별한 양태에서, 투여는 MI 환자가 안정화 되자마자 시작한다. 한 양태에서, 투여는 MI 후 1 일 내에 시작한다. 또다른 양태에서, 투여는 MI 후 1 내지 5 일 사이에 시작한다. 즉시투여가 실현불가한 경우, 현재의 데이터는 MI 후 1 또는 2 주째에 시작한 투여가 여전히 유효하다는 것을 보여준다.
일부 양태에서, 투여는 MI 후 늦어도 약 3 일 내에, 또는 대안적으로 5 일, 7 일, 2 주, 3 주 또는 4 주 내에 시작한다.
일부 양태에서, MI 후 환자는 혈류역학적으로 안정하다. 혈류역학적 안정성의 결정 방법 및 기준은 당업계에 공지되어 있다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "혈류역학적으로 안정" 은 하나 이상 또는 모든 측정된 혈류역학적 파라미터가 그의 정상 범위에서 유지됨을 지칭한다. 그러한 정상 범위의 예시는 하기 표에 제공된다.
Figure pct00003
하기에 더욱 상세히 기재된 바와 같이, 안타고니스트는 전신, 경구, 정맥내, 근육내, 복강내 및 흡입을 포함하는 다양한 방식으로 투여될 수 있다.
방법의 또다른 양태에서, 본 개시내용은 해당 세포에 유효량의 A2B 아데노신 수용체 안타고니스트를 접촉시키는 것을 포함하는, 인간 심근 섬유아세포에서의 α-평활근 액틴 및/또는 α-1 프로-콜라겐의 과발현을 억제하는 방법에 관한 것이다.
방법의 또다른 양태에서, 본 개시내용은 세포에 유효량의 A2B 아데노신 수용체 안타고니스트를 접촉시키는 것을 포함하는, 인간 심근 섬유아세포로부터의 IL-6, 콜라겐, ST-2, PAPPA (임신-관련 혈청 단백질 A) 및/또는 카스파아제-1 발현 및/또는 방출을 감소시키는 방법에 관한 것이다.
3. A 2B 아데노신 수용체 안타고니스트
용어 "A2B 아데노신 수용체" 또는 "A2B 수용체" 는 아데노신 수용체의 서브타입을 지칭한다. 타 서브타입은 A1, A2A 및 A3 을 포함한다.
용어 "A2B 아데노신 수용체 안타고니스트" 또는 "A2B 수용체 안타고니스트" 는 A2B 아데노신 수용체의 활성을 억제하거나 또는 그렇지 않으면 조절하는 임의의 화합물, 펩티드, 단백질 (예를 들어, 항체), siRNA 를 지칭한다. 한 구현예에서, 안타고니스트는 아데노신 수용체의 타 서브타입보다도 A2B 수용체를 선택적으로 억제한다. 또다른 구현예에서, 안타고니스트는 A2B 수용체에 대해 부분적으로 선택적이다. 추정되는 안타고니스트인 화합물들은 실시예 1 에서의 과정을 이용해 스크리닝될 수 있다. 본 개시내용의 방법에 적합한 화합물들은 실시예 2 내지 7 에 설명된 실험을 이용하여 스크리닝될 수 있다. 예를 들어, 화합물이 NECA 의 유도된 IL-6 방출을 줄이는 경우, 그 화합물은 본 개시내용의 목적에 적합한 것으로 간주된다. 한 양태에서, 그러한 감소는 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 또는 50% 이다. 안타고니스트의 예시는 하기 섹션에서 논의되는 것을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
다양한 A2B 아데노신 수용체 안타고니스트는 본 발명에서 유용한 것으로 간주된다. 화합물들은 본원에 전문이 참고문헌으로 포함되는 U.S. 특허 6,825,349, 7,105,665 및 6,997,300 에 기재되어 있다. 한 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 또는 II 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 호변체, 이성질체, 이성질체의 혼합물 또는 전구약물의 용도에 관한 것이다:
Figure pct00004
[식 중:
R1 및 R2 는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 또는 기 -D-E (식 중, D 는 공유 결합 또는 알킬렌이고, E 는 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 알케닐 또는 임의로 치환된 알키닐임) 로부터 선택되고;
R3 은 수소, 임의로 치환된 알킬 또는 임의로 치환된 시클로알킬이고;
X 는 임의로 치환된 아릴렌 또는 임의로 치환된 헤테로아릴렌이고;
Y 는 공유 결합 또는, 1 개의 탄소 원자가 -O-, -S-, 또는 -NH- 로 임의로 치환될 수 있고, 히드록시, 알콕시, 임의로 치환된 아미노 또는 -COR (식 중, R 은 히드록시, 알콕시 또는 아미노임) 로 임의로 치환된 알킬렌이고;
Z 가 임의로 치환된 단환 아릴 또는 임의로 치환된 단환 헤테로아릴이거나; 또는
Z 가, X 가 임의로 치환된 헤테로아릴렌이고 Y 가 공유 결합일 때, 수소임].
화학식 I 또는 II 에 대해, 일부 구현예에서,
R1 및 R2 는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 또는 기 -D-E (식 중, D 는 공유 결합 또는 알킬렌이고, E 는 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 알케닐 또는 임의로 치환된 알키닐임) 이나, 단 D 가 공유 결합인 경우, E 는 알콕시가 아니고;
R3 는 수소, 임의로 치환된 알킬 또는 임의로 치환된 시클로알킬이고;
X 는 임의로 치환된 아릴렌 또는 임의로 치환된 헤테로아릴렌이고;
Y 는 공유 결합 또는 1 개의 탄소 원자가 -O-, -S-, 또는 -NH- 로 치환되고, 히드록시, 알콕시, 임의로 치환된 아미노 또는 -COR (식 중, R 이 히드록시, 알콕시 또는 아미노임) 로 임의로 치환된 알킬렌이고;
단, 임의의 치환기가 히드록시 또는 아미노인 경우, 이들은 헤테로원자와 인접할 수 없고;
Z 는 임의로 치환된 단환 아릴 또는 임의로 치환된 단환 헤테로아릴이거나; 또는
Z 는, X 가 임의로 치환된 헤테로아릴렌이고 Y 가 공유 결합일 때, 수소이고;
단, X 가 임의로 치환된 아릴렌인 경우, Z 는 임의로 치환된 단환 헤테로아릴임
또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 호변체, 이성질체, 이성질체의 혼합물 또는 전구약물.
한 구현예에서, 화학식 I 및 II 의 화합물은 R1 및 R2 가 독립적으로 수소, 임의로 치환된 저급 알킬, 또는 기 -D-E (식 중, D 는 공유 결합 또는 알킬렌이고, E 는 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 알케닐, 또는 임의로 치환된 알키닐임) 인 것, 특히 R3 가 수소인 것이다.
상기 군에서, 화합물들의 클래스는 R1 및 R2 가 독립적으로 시클로알킬에 의해 임의로 치환된 저급 알킬, 바람직하게는 n-프로필이고, X 가 임의로 치환된 페닐렌인 것을 포함한다. 상기 클래스에서, 화합물들의 하위클래스는 Y 가 탄소 원자가 산소에 의해 치환된 알킬렌, 바람직하게는 -O-CH2- 을 포함하는 알킬렌, 더욱 특별하게는 산소가 페닐렌의 결합 지점이 되는 것이다. 상기 하위클래스에서, 한 구현예에서, Z 가 임의로 치환된 옥사디아졸, 특별하게는 임의로 치환된 [1,2,4]-옥사디아졸-3-일, 특히 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 피리딜에 의해 치환된 [1,2,4]-옥사디아졸-3-일이다.
화합물의 또다른 클래스는 X 가 임의로 치환된 1,4-피라졸렌인 것을 포함한다. 상기 클래스에서, 화합물들의 하위클래스는 Y 가 공유 결합, 알킬렌, 저급 알킬렌이고, Z 가 수소, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 피리딜 또는 임의로 치환된 옥사디아졸인 것이다. 상기 하위클래스에서, 한가지 구현예는 R1 이 시클로알킬로 임의로 치환된 저급 알킬이고, R2 가 수소인 화합물을 포함한다. 또다른 구현예는 Y 가 -(CH2)- 또는 -CH(CH3)- 이고, Z 가 임의로 치환된 페닐이거나, 또는 Y 가 -(CH2)- 또는 -CH(CH3)- 이고, Z 가 임의로 치환된 옥사디아졸, 특히 3,5-[1,2,4]-옥사디아졸이거나, 또는 Y 가 -(CH2)- 또는 -CH(CH3)- 이고, Z 가 임의로 치환된 피리딜인 화합물을 포함한다. 상기 하위클래스에는, 또한 R1 및 R2 가 독립적으로 시클로알킬로 임의로 치환된 저급 알킬, 특히 n-프로필인 화합물이 포함된다. 다른 구현예에서, Y 가 공유 결합, -(CH2)- 또는 -CH(CH3)- 이고, Z 가 수소, 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 피리딜인, 특히 Y 가 공유 결합이고, Z 가 수소인 화합물이 있다.
여기서, 본 발명에 유용한 화합물은 하기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다:
1-프로필-8-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]-메틸}피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로퓨린-2,6-디온;
1-프로필-8-[1-벤질피라졸-4-일]-1,3,7-트리히드로퓨린-2,6-디온;
1-부틸-8-(1-{[3-플루오로페닐]메틸}피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로퓨린-2,6-디온;
1-프로필-8-[1-(페닐에틸)피라졸-4-일]-1,3,7-트리히드로퓨린-2,6-디온;
8-(1-{[5-(4-클로로페닐)(1,2,4-옥사디아졸-3-일)]메틸}피라졸-4-일)-1-프로필-1,3,7-트리히드로퓨린-2,6-디온;
8-(1-{[5-(4-클로로페닐)(1,2,4-옥사디아졸-3-일)]메틸}피라졸-4-일)-1-부틸-1,3,7-트리히드로퓨린-2,6-디온;
1,3-디프로필-8-피라졸-4-일-1,3,7-트리히드로퓨린-2,6-디온;
1-메틸-3-sec-부틸-8-피라졸-4-일-1,3,7-트리히드로퓨린-2,6-디온;
1-시클로프로필메틸-3-메틸-8-{1-[(3-트리플루오로메틸페닐)메틸]피라졸-4-일}-1,3,7-트리히드로퓨린-2,6-디온;
1,3-디메틸-8-{1-[(3-플루오로페닐)메틸]피라졸-4-일}-1,3,7-트리히드로퓨린-2,6-디온;
3-메틸-1-프로필-8-{1-[(3-트리플루오로메틸페닐)메틸]피라졸-4-일}-1,3,7-트리히드로퓨린-2,6-디온;
3-에틸-1-프로필-8-{1-[(3-트리플루오로메틸페닐)메틸]피라졸-4-일}-1,3,7-트리히드로퓨린-2,6-디온;
1,3-디프로필-8-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로퓨린-2,6-디온;
1,3-디프로필-8-{1-[(3-플루오로페닐)메틸]피라졸-4-일}-1,3,7-트리히드로퓨린-2,6-디온;
1-에틸-3-메틸-8-{1-[(3-플루오로페닐)메틸]피라졸-4-일}-1,3,7-트리히드로퓨린-2,6-디온;
1,3-디프로필-8-{1-[(2-메톡시페닐)메틸]피라졸-4-일}-1,3,7-트리히드로퓨린-2,6-디온;
1,3-디프로필-8-(1-{[3-(트리플루오로메틸)-페닐]에틸}피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로퓨린-2,6-디온;
1,3-디프로필-8-{1-[(4-카르복시페닐)메틸]피라졸-4-일}-1,3,7-트리히드로퓨린-2,6-디온;
2-[4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필(1,3,7-트리히드로퓨린-8-일))피라졸릴]-2-페닐아세트산;
8-{4-[5-(2-메톡시페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메톡시]페닐}-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로퓨린-2,6-디온;
8-{4-[5-(3-메톡시페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메톡시]페닐}-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로퓨린-2,6-디온;
8-{4-[5-(4-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메톡시]페닐}-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로퓨린-2,6-디온:
1-(시클로프로필메틸)-8-[1-(2-피리딜메틸)피라졸-4-일]-1,3,7-트리히드로퓨린-2,6-디온;
1-n-부틸-8-[1-(6-트리플루오로메틸피리딘-3-일메틸)피라졸-4-일]-1,3,7-트리히드로퓨린-2,6-디온;
8-(1-{[3-(4-클로로페닐)(1,2,4-옥사디아졸-5-일)]메틸}피라졸-4-일)-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로퓨린-2,6-디온;
1,3-디프로필-8-[1-({5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]이속사졸-3-일}메틸)피라졸-4-일]-1,3,7-트리히드로퓨린-2,6-디온;
1,3-디프로필-8-[1-(2-피리딜메틸)피라졸-4-일]-1,3,7-트리히드로퓨린-2,6-디온;
3-{[4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로퓨린-8-일)피라졸릴]메틸}벤조산;
1,3-디프로필-8-(1-{[6-(트리플루오로메틸)(3-피리딜)]메틸}피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로퓨린-2,6-디온;
1,3-디프로필-8-{1-[(3-(1H-1,2,3,4-테트라아졸-5-일)페닐)메틸]피라졸-4-일}-1,3,7-트리히드로퓨린-2,6-디온;
6-{[4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로퓨린-8-일)피라졸릴]메틸}피리딘-2-카르복실산;
3-에틸-1-프로필-8-[1-(2-피리딜메틸)피라졸-4-일]-1,3,7-트리히드로퓨린-2,6-디온;
8-(1-{[5-(4-클로로페닐)이속사졸-3-일]메틸}피라졸-4-일)-3-에틸-1-프로필-1,3,7-트리히드로퓨린-2,6-디온;
8-(1-{[3-(4-클로로페닐)(1,2,4-옥사디아졸-5-일)]메틸}피라졸-4-일)-3-에틸-1-프로필-1,3,7-트리히드로퓨린-2,6-디온;
3-에틸-1-프로필-8-(1-{[6-(트리플루오로메틸)(3-피리딜)]메틸}피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로퓨린-2,6-디온;
1-(시클로프로필메틸)-3-에틸-8-(1-{[6-(트리플루오로메틸)(3-피리딜)]메틸}피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로퓨린-2,6-디온; 및
3-에틸-1-(2-메틸프로필)-8-(1-{[6-(트리플루오로메틸)(3-피리딜)]메틸}피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로퓨린-2,6-디온
또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 호변체, 이성질체, 이성질체의 혼합물 또는 전구약물.
상기 기재된 A2B 아데노신 수용체 안타고니스트의 전구약물이 또한 본 발명의 방법에 유용하다는 점이 고려된다. 예시 전구약물은 본원에 그의 전문이 참고문헌으로 포함되는 U.S. 특허 7,625,881 에 교시되어 있다. 따라서, 한 구현예에서, 본 발명의 방법에 유용한 화합물은 하기 화학식을 가진 화학식 III 의 전구약물 및 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다:
Figure pct00005
화학식 III
[식 중:
R10 및 R12 는 독립적으로 저급 알킬이고;
R14 는 임의로 치환된 페닐이고;
X1 는 수소 또는 메틸이고;
Y1 는 -C(O)R (식 중, R 은 독립적으로 임의로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴임) 이거나; 또는
Y1 는 -P(O)(OR5)2 (식 중, R15 는 수소 또는 페닐 또는 헤테로아릴로 임의로 치환된 저급 알킬임) 임].
화학식 III 의 화합물들의 한 군은 R10 및 R12 가 에틸 또는 n-프로필인 것들, 특히 R10 가 n-프로필이고, R12 가 에틸인 화합물이다. 또다른 구현예에서, R14 는 3-(트리플루오로메틸)페닐이고, X1 는 수소이다.
한가지 하위군은 Y1 가 -C(O)R 인 화학식 III 의 화합물, 특히 R 이 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸 또는 n-펜틸이고, 더욱 특별하게는 R 이 메틸, n-프로필 또는 t-부틸인 화합물을 포함한다. 또다른 하위군은 Y1 이 -P(O)(OR5)2 인, 특히 R15 이 수소인 화학식 III 의 화합물을 포함한다.
화학식 III 의 화합물 또는 전구약물은 하기 화합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다:
[3-에틸-2,6-디옥소-1-프로필-8-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로퓨린-7-일]메틸 아세테이트;
[3-에틸-2,6-디옥소-1-프로필-8-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로퓨린-7-일]메틸 2,2-디메틸프로파노에이트;
[3-에틸-2,6-디옥소-1-프로필-8-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로퓨린-7-일]메틸 부타노에이트; 및
[3-에틸-2,6-디옥소-1-프로필-8-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-피라졸-4-일)(1,3,7-트리히드로퓨린-7-일)]메틸 디히드로겐 포스페이트
또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
한 구현예에서, A2B 아데노신 수용체 안타고니스트는 하기 화학식을 가진, ATL-801 로도 공지되어 있는 N-[5-(1-시클로프로필-2,6-디옥소-3-프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)-피리딘-2-일]-N-에틸-니코틴아미드 (화합물 B) 이다:
Figure pct00006
상기 화합물에 대한 더 많은 정보는 문헌 [Kolachala 등, Br J Pharmacol. 155(1):127-37 (2008)] 및 US 특허 출원 번호 2007-0072843 에서 찾을 수 있다.
또다른 구현예에서, A2B 아데노신 수용체 안타고니스트는 하기 화학식을 가진, AS-16 로도 공지되어 있는 (2-(4-벤질옥시-페닐)-N-[5-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드 (화합물 C) 이다:
Figure pct00007
상기 화합물에 대한 더 많은 정보 및 상기 화합물의 제조 방법은 문헌 [Baraldi, P.G. et. al. Journal of Medicinal Chemistry 47:1434-47 (2004)] 에서 찾을 수 있다.
A2B 아데노신 수용체 안타고니스트는 A2B 수용체의 활성을 억제하거나 또는 그렇지 않으면 조절하는 임의의 화합물이다. A2B 아데노신 수용체 안타고니스트는 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 수용체의 몇가지 소형 분자 저해제들이 밝혀진 바 있다. 예시 화합물은 하기를 포함한다:
Figure pct00008
추가적인 A2B 아데노신 수용체 안타고니스트는 8-고리형 잔틴 유도체로서, 고리형 치환기가 고리형 기 전부 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 또는 헤테로시클릭일 수 있는 것이다. 8-고리형 잔틴 유도체의 예시는 예를 들어, 참고문헌 [Baraldi, P. 등, "Design, Synthesis, and Biological Evaluation of New 8-Heterocyclic Xanthine Derivatives as Highly Potent and Selective Human A2B Adenosine Receptor Antagonists", J. Med. Chem., (2003)], 및 또한 WO02/42298, WO03/02566, WO2007/039297, WO02/42298, WO99/42093, WO2009/118759, 및 WO2006/044610 에서 찾을 수 있으며, 이들은 전부 본원에 전문이 참고문헌으로 포함된다.
한 구현예에서, A2B 수용체 안타고니스트는 하기 화학식:
Figure pct00009
및 명칭 3-에틸-1-프로필-8-(1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온 또는 3-에틸-1-프로필-8-(1-((3-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로퓨린-2,6-디온을 가진 화합물이다. 이는 종종 "화합물 A" 또는 "CVT-6833" 로 언급된다. 상기 화합물은 본원에 전문이 참고문헌으로 포함되는 U.S. 특허 6,825,349 에 기재되어 있다.
"알킬" 이라는 용어는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20 의 1 라디칼 분지형 또는 비분지형의 포화 탄화수소 사슬을 말한다. 상기 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, t-부틸, n-헥실, n-데실, 테트라데실 등과 같은 기에 의해 예시된다.
"치환된 알킬" 이라는 용어는 다음을 말한다:
1) 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환기를 갖는, 상기 정의된 바와 같은 알킬기. 정의상 다르게 해석되지 않는다면, 모든 치환기는 임의로, 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노 및 -S(O)nR20 (식 중, R20 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의해 추가로 치환될 수 있다; 또는
2) 산소, 황 및 NRa- (식 중, Ra 는 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로부터 선택됨) 로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 10 개의 원자가 삽입된 상기 정의된 바와 같은 알킬기. 모든 치환기는 임의로 알킬, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 또는 -S(O)nR20 (식 중, R20 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 에 의해 추가로 치환될 수 있다; 또는
3) 상기 정의된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기를 갖고, 또한 상기 정의된 바와 같은 1 내지 10 개의 원자가 삽입된 상기 정의된 바와 같은 알킬기.
용어 "히드록시아미노" 는 -NHOH 기를 지칭한다.
용어 "알콕시아미노" 는 -NHOR 기 (이때 R 은 임의 치환되는 알킬) 를 지칭한다.
"저급 알킬" 이라는 용어는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 의 1 라디칼 분지형 또는 비분지형의 포화 탄화수소 사슬을 말한다. 상기 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, t-부틸, n-헥실 등과 같은 기에 의해 예시된다.
"치환된 저급 알킬" 이라는 용어는 치환된 알킬에 대해 정의된 1 내지 5 개의 치환기 (전형적으로는 1, 2 또는 3 개의 치환기) 를 갖는 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬, 또는 치환된 알킬에 대해 정의된 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 원자가 삽입된 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬기, 또는 상기 정의된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기를 갖고 또한 상기 정의된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 원자가 삽입된 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬기를 말한다.
"알킬렌" 이라는 용어는, 전형적으로는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20 (예를 들어, 탄소수 1 내지 10, 또는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6) 의 분지형 또는 비분지형 포화 탄화수소 사슬의 2 라디칼을 말한다. 상기 용어는 메틸렌 (-CH2-), 에틸렌 (-CH2CH2-), 프로필렌 이성질체 (예를 들어, -CH2CH2CH2- 및 -CH(CH3)CH2-) 등과 같은 기에 의해 예시된다.
"알콕시" 라는 용어는 기 R'-O- (식 중, R' 은 임의로 치환된 알킬 또는 임의로 치환된 시클로알킬이거나, 또는 R' 은 기 -Y'-Z' 이고, 식 중 Y' 는 임의로 치환된 알킬렌이고 Z' 는 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐; 또는 임의로 치환된 시클로알케닐 (알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 및 시클로알케닐은 본원에 정의된 바와 같음) 임) 를 말한다. 전형적인 알콕시기는 알킬-O- 이고, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥실옥시, 1,2-디메틸부톡시 등이 포함된다.
"알킬티오" 라는 용어는 기 R'-S- (식 중, R' 은 알콕시에 대해 정의된 바와 같음) 를 말한다.
"알케닐" 이라는 용어는, 전형적으로는 탄소수 2 내지 20 (더욱 전형적으로는 탄소수 2 내지 10, 예를 들어, 탄소수 2 내지 6) 이고 1 내지 6 개의 탄소-탄소 이중 결합, 바람직하게는, 1 개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 (비닐) 분지형 또는 비분지형 불포화 탄화수소기의 1 라디칼을 말한다. 전형적인 알케닐기에는 에테닐 또는 비닐, (즉, -CH=CH2), 1-프로필렌 또는 알릴, (-CH2CH=CH2), 이소프로필렌 (-C(CH3)=CH2), 비시클로[2.2.1]헵텐 등이 포함된다.
"치환된 알케닐" 이라는 용어는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기 (전형적으로는 1, 2 또는 3 개의 치환기) 를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알케닐기를 말한다. 정의상 다르게 해석되지 않는다면, 모든 치환기는 임의로, 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노 및 -S(O)nR' (식 중, R' 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의해 추가로 치환될 수 있다.
"알키닐" 이라는 용어는, 전형적으로는 탄소수 2 내지 20 (전형적으로는 탄소수 2 내지 10, 더욱 전형적으로는 탄소수 2 내지 6) 이고, 예를 들어, 1 개 이상, 바람직하게는 아세틸렌 (삼중 결합) 불포화의 1-6 부위의 1 라디칼을 말한다. 전형적인 알키닐기에는 에티닐 (-C≡CH), 프로파르길 (또는 프로프-1-인-3-일, -C≡CCH3) 등이 포함된다.
"치환된 알키닐" 이라는 용어는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기 (전형적으로는 1, 2 또는 3 개의 치환기) 를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알키닐기를 말한다. 정의상 다르게 해석되지 않는다면, 모든 치환기는 임의로, 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노 및 -S(O)nR' (식 중, R' 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의해 추가로 치환될 수 있다.
"아미노카르보닐" 이라는 용어는 기 -C(O)NR'R' (식 중, 각각의 R' 은 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴이고 또는 두 R 기는 연결되어 헤테로시클릭기 (예를 들어, 모르폴리노) 를 형성함) 을 말한다. 정의상 다르게 해석되지 않는다면, 모든 치환기는 임의로, 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노 및 -S(O)nR' (식 중, R' 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기에 의해 추가로 치환될 수 있다.
"아실아미노" 라는 용어는 기 -NR'C(O)R' (식 중, 각각의 R' 은 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴임) 을 말한다. 모든 치환기는 임의로 알킬, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 또는 -S(O)nR' (식 중, R' 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 에 의해 추가로 치환될 수 있다.
용어 "아미노카르보닐아미노" 는 -NR'-C(O)-NR'R' 기 (이때 R' 는 독립적으로 H 또는 치환된 아미도에 대해 정의되는 바와 같음) 를 지칭한다.
"아실옥시" 라는 용어는 기 -O(O)C-알킬, -O(O)C-시클로알킬, -O(O)C-아릴, -O(O)C-헤테로아릴, 및 -O(O)C-헤테로시클릴을 말한다. 정의상 다르게 해석되지 않는다면, 모든 치환기는 임의로, 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노 및 -S(O)nR' (식 중, R' 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 에 의해 추가로 치환될 수 있다.
용어 "알콕시카르보닐아미노" 는 알킬-O-C(O)-NR' 기 (R' 는 아실아미노에 대해 정의된 바와 같음) 를 지칭한다.
"아릴" 이라는 용어는 단일 고리 (예를 들어, 페닐) 또는 다중 고리 (예를 들어, 바이페닐), 또는 다중 축합 (융합) 고리 (예를 들어, 나프틸, 플루오레닐, 및 안트릴) 를 갖는 탄소수 6 내지 20 의 방향미족 탄소환 기를 말한다. 전형적인 아릴에는 페닐, 나프틸, 등이 포함된다.
"아릴렌" 이라는 용어는, 상기 정의된 바와 같은 아릴 기의 2 라디칼을 지칭한다. 이 용어의 예는 1,4-페닐렌, 1,3-페닐렌, 1,2-페닐렌, 1,4'-바이페닐렌 기 등이다.
아릴 또는 아릴렌 치환기에 대한 정의상 다르게 해석되지 않는다면, 이러한 아릴 또는 아릴렌기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의, 바람직하게는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 정의상 다르게 해석되지 않는다면, 모든 치환기는 임의로, 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노 및 -S(O)nR' (식 중, R' 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기에 의해 추가로 치환될 수 있다.
"아릴옥시" 라는 용어는 기 아릴-O- (식 중, 아릴기는 상기 정의된 바와 같음) 을 말하고, 또한 상기 정의된 바와 같은 임의로 치환된 아릴기가 포함된다. "아릴티오" 라는 용어는 기 R'-S- (식 중, R'은 상기 정의된 바와 같음) 를 말한다.
"아미노" 라는 용어는 기 -NH2 를 말한다.
"치환된 아미노" 라는 용어는 기 -NR'R' (식 중, 각각의 R' 은 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 단, 두 R' 기는 수소가 아님), 또는 기 -Y'-Z' (식 중, Y' 는 임의로 치환된 알킬렌이고, Z' 는 알케닐, 시클로알케닐, 또는 알키닐임) 를 말한다. 정의상 다르게 해석되지 않는다면, 모든 치환기는 임의로, 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노 및 -S(O)nR' (식 중, R' 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기에 의해 추가로 치환될 수 있다. R' 가 -OH 일 때, 이는 히드록시아미노로 지칭된다. 유사하게, R' 가 알콕시일 때, 이는 "알콕시아미노"이다.
"카르복시알킬" 이라는 용어는 기 -C(O)O-알킬, -C(O)0-시클로알킬 (알킬 및 시클로알킬은 상기 정의된 바와 같고, 임의로 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노 또는 -S(O)nR' (식 중, R' 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 에 의해 추가로 치환될 수 있음) 을 말한다.
"시클로알킬" 이라는 용어는 단일 환형 고리 또는 다중 축합 또는 가교 고리를 갖는 탄소수 3 내지 20 의 환형 알킬기를 말한다. 이러한 시클로알킬기에는 예를 들어, 단일 고리 구조, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로옥틸 등, 또는 다중 고리 구조, 예컨대 아다만타닐, 및 비시클로[2.2.1]헵탄, 1,3,3-트리메틸바이시클로[2.2.1]헵트-2-일, (2,3,3-트리메틸바이시클로[2.2.1]-헵트-2-일) 또는 아릴기가 융합된 환형 알킬기, 예를 들어 인단 등이 포함된다.
"치환된 시클로알킬" 이라는 용어는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기 (전형적으로는 1, 2 또는 3 개의 치환기) 를 갖는 시클로알킬기를 말한다. 정의상 다르게 해석되지 않는다면, 모든 치환기는 임의로, 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노 및 -S(O)nR' (식 중, R' 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의해 추가로 치환될 수 있다.
"시클로알케닐" 이라는 용어는 또는 불포화 (또는 이중 결합) 의 2-6 지점으로부터 또는 하나 이상의 불포화를 갖는 상기 정의된 바와 같은 시클로알킬기를 지칭한다.
"할로겐" 또는 "할로" 라는 용어는 플루오로, 브로모, 클로로 및 요오도를 말한다.
"아실" 이라는 용어는 기 -C(O)R' (식 중, R' 은 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 아릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴임) 을 표시한다.
"헤테로아릴" 이라는 용어는 하나 이상의 고리 내에 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15 개의 탄소 원자 및 산소, 질소, 및 황으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로원자를 포함하는 기를 말한다. 이러한 헤테로아릴기는 단일 고리 (예를 들어, 피리딜 또는 푸릴) 또는 다중 축합 고리 (예를 들어, 인돌리지닐, 벤조티아졸, 또는 벤조티에닐) 를 가질 수 있다. 헤테로아릴의 예에는 [1,2,4]옥사디아졸, [1,3,4]옥사디아졸, [1,2,4]티아디아졸, [1,3,4]티아디아졸, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌리진, 이소인돌, 인돌, 인다졸, 퓨린, 퀴놀리진, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프틸피리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프테리딘, 카르바졸, 카르볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 페난트롤린, 이소티아졸, 페나진, 이속사졸, 페녹사진, 페노티아진, 이미다졸리딘, 이미다졸린 등 뿐 아니라 N-옥시드 및 N-알콕시-질소 함유 헤테로아릴 화합물 (예를 들어, 피리딘-N-옥시드 유도체) 이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다.
"헤테로아릴렌" 이라는 용어는 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴기의 2 라디칼을 지칭한다. 상기 용어의 예는 예컨대 2,5-이미다졸렌, 3,5-[1,2,4]옥사디아졸렌, 2,4-옥사졸렌, 1,4-피라졸렌 기 등이다. 예를 들어, 1,4-피라졸렌은 하기이다:
Figure pct00010
[식 중, A 는 부착 지점을 나타냄].
헤테로아릴 또는 헤테로아릴렌 치환기에 대해 정의상 다르게 해석되지 않는다면, 이러한 헤테로아릴기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 아르알킬, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기 (전형적으로는 1 내지 3 개의 치환기) 로 임의로 치환될 수 있다. 정의상 다르게 해석되지 않는다면, 모든 치환기는 임의로, 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노 및 -S(O)nR' (식 중, R' 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기에 의해 추가로 치환될 수 있다.
"헤테로아릴옥시" 라는 용어는 기 헤테로아릴-O- 를 말한다.
"헤테로시클릴" 이라는 용어는 고리 내에 1 내지 40 개의 탄소 원자 및 질소, 황, 인, 및/또는 산소로부터 선택되는 1 내지 10 개의 헤테로 원자, 바람직하게는 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로원자를 갖는 단일 고리 또는 다중 축합 또는 가교 고리를 갖는 1 라디칼 포화 또는 부분적 불포화기를 말한다. 헤테로시클릭기는 단일 고리 또는 다중 축합 고리를 가질 수 있고, 테트라히드로푸라닐, 모르폴리노, 피페리디닐, 피페라지노, 디히드로피리디노, 등이 포함된다.
헤테로환형 치환기에 대한 정의상 다르게 해석되지 않는다면, 이러한 헤테로환형기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의, 바람직하게는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 정의상 다르게 해석되지 않는다면, 모든 치환기는 임의로, 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노 및 -S(O)nR' (식 중, R' 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기에 의해 추가로 치환될 수 있다.
"헤테로시클릴옥시" 라는 용어는 기 -O-헤테로시클릴을 말한다.
"치환된 알킬티오" 라는 용어는 -S-치환된 알킬 기를 말한다.
"헤테로아릴티오" 라는 용어는 기 -S-헤테로아릴 (식 중, 헤테로아릴기는 또한 상기 정의된 바와 같은 임의로 치환된 헤테로아릴기를 비롯하여 상기 정의된 바와 같음) 를 말한다.
"헤테로시클릴티오" 는 헤테로시클릴-S- 기를 지칭한다.
"술폭시드" 라는 용어는 -S(O)R' (식 중, R' 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임) 기를 말한다. "치환된 술폭시드" 는 기 -S(O)R' (식 중, R' 은 상기 정의된 바와 같은 치환된 알킬, 치환된 아릴, 또는 치환된 헤테로아릴임) 을 말한다.
"술폰" 이라는 용어는 기 -S(O)2R' (식 중, R' 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임) 을 말한다. "치환된 술폰" 이라는 용어는 기 -S(O)2R' (식 중, R' 은 상기 정의된 바와 같은 치환된 알킬, 치환된 아릴, 또는 치환된 헤테로아릴임) 을 말한다.
용어 "아미노술포닐" 은 -SO2- 임의 치환되는 아미노 기를 지칭한다.
"케토" 또는 라는 용어는 기 -C(O)- 를 말한다. "티오카르보닐" 이라는 용어는 기 -C(S)- 를 말한다. "카르복시" 라는 용어는 기 -C(O)-OH 를 말한다.
"임의의" 또는 "임의로" 는 후속하여 설명되는 사건 또는 상황이 일어날 수도 일어나지 않을 수도 있고, 설명에 상기 사건 또는 상황이 일어나는 사례와 일어나지 않는 사례가 포함되는 것을 의미한다.
"화학식 I, II 또는 III 의 화합물" 이라는 용어는 기재된 본 발명의 화합물, 및 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 에스테르, 수화물, 다형체, 및 전구약물을 포함하는 것으로 의도된다. 부가적으로는, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있으며, 라세믹 혼합물로서 또는 개별 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로서 생성될 수 있다. 제시된 화학식의 임의의 제시된 화합물 내에 존재하는 입체이성질체의 수는 존재하는 비대칭 중심의 수에 따라 다르다 (가능한 2n 입체이성질체가 있고, n 은 비대칭 중심의 수임). 개별 입체이성질체는 합성의 일부 적합한 스테이지에서 중간체의 라세믹 또는 비-라세믹 혼합물의 해상에 의해, 또는 통상의 수단에 의한 화합물의 해상에 의해 수득될 수 있다. 개별 입체이성질체 (개별 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 포함) 뿐 아니라 입체이성질체의 라세믹 및 비-라세믹 혼합물은 본 발명의 범주 내에 포함되고, 이의 모두는 다르게 구체적으로 표시되지 않는다면 본 명세서의 구조에 의해 묘사되는 것으로 의도된다.
"이성질체" 는 동일한 분자식을 갖는 상이한 화합물이다.
"입체이성질체" 는 원자가 공간 내에 배열된 방식만이 상이한 이성질체가다.
"거울상이성질체" 는 서로의 겹쳐지지 않는 거울 이미지인 입체이성질체의 쌍이다. 거울상이성질체의 쌍의 1:1 혼합물은 "라세믹" 혼합물이다. "(±)" 라는 용어는 적합한 라세믹 혼합물을 나타내기 위해 사용된다.
"부분입체이성질체" 는 2 개 이상의 비대칭 원자를 갖지만, 서로의 거울 이미지가 아닌 입체이성질체가다.
절대적 입체화학은 Cahn Ingold Prelog R-S 시스템에 따라 구체화된다. 화합물이 순수한 거울상이성질체인 경우 각각의 키랄 탄소에서의 입체화학은 R 또는 S 에 의해 구체화될 수 있다. 절대 배열이 알려지지 않은 해상된 화합물은 나트륨 D 라인의 파장에서 편광면을 회전시키는 방향미 (우회전성 또는 좌회전성) 에 따라 (+) 또는 (-) 로 지정된다.
"호변체" 라는 용어는 양자의 위치가 상이한 화합물의 대안적 형태를 지칭하며, 예컨대 에놀, 케토, 및 이민 에나민 호변체 또는 둘 모두의 고리 NH 부분 및 고리 =N 부분 예컨대 피라졸, 이미다졸, 벤즈이미다졸, 트리아졸, 및 테트라졸에 부착 되는 고리 원자를 함유하는 헤테로아릴 기의 호변체 형태가 있다.
본원에 사용되는 바와 같이, "전구약물" 이라는 용어는, 생체 내에서 이의 활성 약물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 생물학적으로 활성인 대사물로 전환될 수 있고/있거나 분해될 수 있는 화학적 기를 포함하는 본 개시의 화합물을 지칭한다. 적합한 기는 당업계에 익히 공지되어 있으며, 특히 하기를 포함한다: 카르복실산 부분에 대해서, 전구약물은 알킬 알코올, 치환된 알킬 알코올, 히드록시 치환된 아릴 및 헤테로아릴 등; 아미드; 히드록시메틸, 알데히드 및 이의 유도체로부터 유래되는 것을 포함하나, 이에 한정되지 않는 에스테르로부터 선택된다. 그러한 전구약물의 구조는 하기 화학식 III 일 수 있다.
본원에 주어진 임의의 화학식 또는 구조는 또한 화합물의 동위원소 라벨링된 형태뿐 아니라 라벨링되지 않은 형태를 나타내도록 의도된다. 동위원소 라벨링된 화합물은, 하나 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 원자 번호를 갖는 원자에 의해 대체된다는 점을 제외하고는 본원에 주어진 화학식으로 나타낸 구조를 갖는다. 본 개시의 화합물에 혼입될 수 있는 동의원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예컨대 2H (듀테륨, D), 3H (트리튬), 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 61Cl 및 125I 를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 개시의 다양한 동위원소 라벨링된 화합물은 예를 들어 방사성 동위원소, 예컨대 3H, 13C 및 14C 가 혼입된 것이다. 그러한 동위원소 라벨링된 화합물은 물질대사 연구, 반응 역학 연구, 검출 또는 이미징 기술, 예컨대 환자의 방사선 치료 또는 약물 또는 기질 조직 분포 검정을 포함하는 단일-광자 방출 컴퓨터 토모그래피 (SPECT) 또는 포지트론 방출 토모그래피 (PET) 에서 유용할 수 있다.
또한 본 개시는 본원에 개시된 임의의 화학식의 화합물을 포함하며, 이때 탄소 원자에 부착된 1 내지 "n" 수소는 중수소에 으해 대체되며, 이때 n 은 분자 내에서 수소의 수이다. 그러한 화합물은 대사에서 증가된 저항성을 나타내고 따라서 포유동물에 투여될 때 임의의 화합물의 반감기를 증가시키는데 유용하다. 예를 들어 문헌 [Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism", Trends Pharmacol. Sci. 5(12):524-527 (1984)] 을 참조한다. 그러한 화합물은 당업계에 익히 공지되어 있는 수단으로 합성되며, 예를 들어 하나 이상의 수소가 중수소로 대체된 출발 물질을 사용함으로써 합성된다.
본 개시의 중수소 라벨링된 치료학적 화합물 또는 중수소 치환된 치료학적 화합물은 개선된 DMPK (약물 대사 및 약동학) 특성 (분포 관련), 대사 및 분비 (ADME) 을 가질 수 있다. 중 동위원소, 예컨대 중수소로 치환되는 것은, 예를 들어 증가된 생체 내 반감기 또는 감소된 용량 요건에 대해 대사적으로 더 큰 안정도를 갖는다는 특정 치료학적 이점이 존재할 수 있다. 18F 라벨링된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 대해 유용할 수 있다. 동위원소적으로 라벨링된 본 개시의 화합물 및 이의 전구약물은, 비동위원소적으로 라벨링된 시약 대신 용이하게 이용가능한 동위원소적으로 라벨링된 시약으로 치환함으로써 하기 기술되는 예 및 제조 또는 반응식에서 개시된 절차를 수행하여 일반적으로 제조될 수 있다. 또한, 중 동위원소, 특히 중수소 (즉, 2H 또는 D) 로 치환하는 것은, 예를 들어 치료학적 지표에서 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 용량 요건에 대해 더 큰 대사적으로 안정성이 있다는 특정 치료학적 이점을 나타낼 수 있다. 본 문맥에서 중수소가 화학식 I 또는 임의의 본원에 개시된 화학식의 화합물에서 치환체로서 고려됨을 숙지한다.
그러한 중 동위원소, 구체적으로는 중수소의 농도는 동위원소 풍부한 인자에 의해 규정된다. 본 개시의 화합물에서, 특정 동위원소로서 지정되는 임의의 원자는 그러한 원자의 안정적인 동위원소를 나타내고자 하는 것이다. 달리 지시되지 않는 한, 위치가 "H" 또는 "수소" 로서 구체적으로 지정될 때, 그 위치는 이의 자연적으로 풍부한 동위원소 조성에서 수소를 갖는 것으로 이해된다. 따라서, 본 개시의 화합물에서, 구체적으로 중수소 (D) 로서 지정되는 임의의 원자는 중수소를 나타내고자 하는 것이다.
많은 경우에서, 본 발명의 화합물은 아미노 및/또는 카르복실 기 또는 이와 유사한 기의 존재에 의해 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다. 화학식 I, II 또는 III 의 화합물의 "약학적으로 허용가능한 염" 이라는 용어는 제시된 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하는 염을 말하며, 이들은 생물학적으로 또는 다르게는 바람직하다. 약학적으로 허용가능한 염기 부가 염은 무기 및 유기 염기로부터 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 염에는 단지 예를 들어, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘 및 마그네슘 염이 포함된다. 유기 염기로부터 유래되는 염에는 1 차, 2 차 및 3 차 아민, 예컨대 알킬 아민, 디알킬 아민, 트리알킬 아민, 치환된 알킬 아민, 디(치환된 알킬) 아민, 트리(치환된 알킬) 아민, 알케닐 아민, 디알케닐 아민, 트리알케닐 아민, 치환된 알케닐 아민, 디(치환된 알케닐) 아민, 트리(치환된 알케닐) 아민, 시클로알킬 아민, 디(시클로알킬) 아민, 트리(시클로알킬) 아민, 치환된 시클로알킬 아민, 이치환된 시클로알킬 아민, 삼치환된 시클로알킬 아민, 시클로알케닐 아민, 디(시클로알케닐) 아민, 트리(시클로알케닐) 아민, 치환된 시클로알케닐 아민, 이치환된 시클로알케닐 아민, 삼치환된 시클로알케닐 아민, 아릴 아민, 디아릴 아민, 트리아릴 아민, 헤테로아릴 아민, 디헤테로아릴 아민, 트리헤테로아릴 아민, 헤테로환형 아민, 디헤테로환형 아민, 트리헤테로환형 아민, 혼합된 디- 및 트리-아민 (아민 상의 치환기 중 2 개 이상은 상이하며, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭 등으로 이루어지는 군으로부터 선택됨) 의 염이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. 또한 포함되는 것은 2 또는 3 개의 치환기가 아미노 질소와 함께, 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴기를 형성하는 아민이다.
적합한 아민의 구체적인 예에는 단지 예를 들어, 이소프로필아민, 트리메틸 아민, 디에틸 아민, 트리(이소-프로필) 아민, 트리(n-프로필) 아민, 에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 트로메타민, 라이신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 히드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 글루코사민, N-알킬글루카민, 테오브로민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, 모르폴린, N-에틸피페리딘 등이 포함된다.
약학적으로 허용가능한 산 부가 염은 무기 및 유기 산으로부터 제조될 수 있다. 무기산으로부터 유래되는 염에는 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등이 포함된다. 유기산으로부터 유래되는 염에는 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔-술폰산, 살리실산 등이 포함된다.
명명법
본 발명의 화합물의 명명 및 넘버링은 화학식 I 의 대표적인 화합물로 기술하며 (이때 R1 은 n-프로필이고, R2 는 n-프로필이고, R3 은 수소이고, X 는 페닐렌이고, Y 는 -O-(CH2) 이고, Z 는 5-(2-메톡시페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일임), 이의 명칭은 8-{4-[5-(2-메톡시페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일메톡시]-페닐}-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로퓨린-2,6-디온이다.
4. 병용 치료
병용 치료가 또한 제공된다. 하나의 구현예에서, 본 방법은 환자에게 앤지오텐신-전환 효소 (ACE) 저해제를 투여하는 것을 포함한다. ACE 저해제의 비제한적 예는 카프토프릴, 에날라프릴, 리시노프릴, 페린도프릴, 라미프릴, 등을 포함한다.
또다른 구현예에서, 본 방법은 추가로 앤지오텐신 II 수용체 안타고니스트 (앤지오텐신 수용체 차단제 (ARB) 로서도 공지되어 있음) 을 환자에게 투여하는 것을 포함한다. ARB 의 비제한적 예에는 로사르탄, EXP 3174, 칸데사르탄, 발사르탄, 이르베사르탄, 텔미사르탄, 에프로사르탄, 올메사르탄, 아질사르탄 등이 포함된다.
A2B 아데노신 수용체 안타고니스트는 심장 섬유증 요법 또는 작용제와 조합으로 투여될 수 있으며, 이에는 Resveratrol (3,5,4'-트리히드록시-트랜스스틸벤) 이 포함되나 이에 한정되는 것은 아니다 (Sutra et al., J Agric Food Chem 56(24):11683-11687 (2008)). Resveratrol 은 페놀의 천연 유형인 스틸베노이드이고, 박테리아 또는 곰팡이와 같은 병원체가 공격할 때 몇몇 식물에 의해 자연적으로 생산되는 파이토알렉신이다.
각각의 상이한 치료학적 기전으로 인해 A2B 아데노신 수용체 안타고니스트 및 기타 심장 섬유증 요법 사이에서 상승 효과가 고려된다. 예를 들어, ACE 저해제는 앤지오텐신 I 을 앤지오텐신 II 로 전환하는 것을 방지한다. 따라서, 이들은 세동맥 저항성을 낮추고 정맥 수용력을 증가시키고, 심장 출력, 심장 지표, 발작 워크, 및 부피를 증가시키고; 리노혈관 저항성을 낮추고; 증가된 나트륨배설 항진을 야기한다 (유린의 나트륨의 분비). 대조적으로, A2B 아데노신 수용체 안타고니스트는 심장 염증 및 섬유증을 감소시킨다. 따라서, A2B 아데노신 수용체 안타고니스트 및 ACE 저해제의 조합은, 심장 기능을 증강시킬 수 있고 각각의 개별적 작용제의 치료학적 투여량을 감소시킨다. 차례로, 치료학적 투여량의 감소는 잠재적인 반대 효과를 감소시키거나 예방하는 것을 돕는다.
투여 면에서, 둘 이상의 작용제가 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 둘 이상의 작용제가 동시에 투여되는 경우, 이들은 단일 투여량 또는 별도의 투여량으로서 투여될 수 있다. 또한, 임상의사가 추가의 작용제의 요구되는 투여량, 투여 계획 및 투여의 바람직한 경로를 용이하게 결정할 것으로 고려된다. 그러한 조성물은 약학 업계에서 익히 공지된 방식으로 제조된다 (예를 들어 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, PA 17th Ed. (1985)] 및 ["Modern Pharmaceutics", Marcel Dekker, Inc. 3rd Ed. (G.S. Banker & C.T. Rhodes, Eds)] 참조).
5. 투여
본 개시의 화합물은 직장, 구강, 비강내 및 경피 경로, 동맥내 주사에 의해, 정맥내로, 복막내로, 비경구로, 근육내로, 피하로, 경구로, 국소적으로, 흡입제로서, 또는 예를 들어, 스텐트와 같은 함침 또는 코팅 장치, 또는 동맥-삽입 원통형 중합체를 통한 것들을 포함하여 예를 들어 참조로서 인용된 특허 및 특허 출원에 기재된 바와 같은 유사한 유용성을 갖는 작용제의 허용되는 투여 방식 중 임의의 방식에 의해 단일 또는 복합 투여량으로 투여될 수 있다.
약학 조성물은 경구, 비강내, 안내, 비경구적으로 또는 흡입 치료로 투여될 수 있고, 정제, 로젠지, 과립, 캡슐, 알약, 앰플, 좌제 또는 에어로졸 형태로 복용할 수 있다. 또한, 이를 현탁액, 수성 또는 비수성 희석액 중 핵심 성분의 용액 및 에멀젼, 시럽, 과립물 또는 분말 형태로 복용할 수 있다. 본 발명의 작용제 이외에도, 약학 조성물은 또한 기타 약학적으로 활성인 화합물 또는 복수의 화합물들을 함유할 수 있다.
몇몇 구현예에서, 본 발명의 조성물 (활성 성분으로서 본원에서 지칭됨) 은 임의의 적합한 경로로 예를 들어 경구, 비강, 국소 (경피, 에어로졸, 볼 및 설하 포함), 비경구 (피하, 근내, 정맥내 및 피부내) 및 폐를 통해 투여될 수 있다. 바람직한 경로는 치료될 수용자의 병태, 나이 및 질병에 따라 다양할 것임이 이해될 것이다.
A. 주사
투여가 비경구인 하나의 방식은 특히 주사, 예컨대 정맥내 (IV) 주사이다. 본 개시의 조성물이 주사 투여용으로 혼입될 수 있는 조성물 형태는, 수성 또는 유성 현탁액, 또는 에멀젼을 참기름, 옥수수유, 면실유 또는 땅콩유, 및 엘릭시르, 만니톨, 엑스트로스, 또는 살균 수용액, 및 유사 약학 비히클을 포함한다. 또한, 염수 용액이 통상적으로 주사용으로 사용되나, 본 발명에서는 덜 바람직한 경우이다. 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등 (및 이의 적합한 혼합물), 시클로덱스트린 유도체, 및 식물성 오일이 사용될 수 있다. 예를 들어, 분산액의 경우 요구되는 입자 크기의 유지에 의해, 및 계면활성제의 사용에 의해 레시틴과 같은 코팅제의 사용에 의해 적절한 유동성이 유지될 수 있다. 미생물 작용을 예방하는 것은 다양한 항균제 및 항진균제에 의해 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르빈산, 티메로살 등으로 예방할 수 있다.
하나의 양태에서, 본 개시는 A2B 아데노신 수용체 안타고니스트의 선택 농도를 포함하는 IV 용액을 제공한다. 구체적으로, IV 용액은 바람직하게는 약학적으로 허용가능한 수용액의 ml 당 약 1 내지 약 5000 mg 의 A2B 아데노신 수용체 안타고니스트를 포함한다. 대안적으로는, IV 용액 중 A2B 아데노신 수용체 안타고니스트의 농도는 약 5 내지 약 1000 mg, 또는 대안적으로는 약 10 내지 약 800 mg, 또는 대안적으로는 약 20 내지 약 800 mg, 또는 대안적으로는 약 50 내지 약 700 mg, 또는 대안적으로는 약 50 내지 약 500 mg 이다. 또다른 양태에서, IV 용액 중 A2B 아데노신 수용체 안타고니스트의 농도는 약 100 내지 약 1000 mg, 또는 대안적으로는 약 100 내지 약 800 mg, 또는 대안적으로는 약 100 내지 약 500 mg, 또는 대안적으로는 약 200 내지 약 500 mg, 또는 대안적으로는 약 200 내지 약 400 mg, 또는 대안적으로는 약 200 내지 약 300 mg 이다. 또다른 양태에서, 농도는 약 250 mg 이다. 환자에서 A2B 아데노신 수용체 안타고니스트의 신속한 정맥 플로우를 허용하기 위해, IV 용액은 바람직하게는 예를 들어 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜 (예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 400) 을 포함하는 점성 성분을 함유하지 않는다. 점도를 실질적으로 변경하지 않는 미량의 점성 성분이 본 개시의 정맥내 제형에 포함될 수 있는 것으로 이해한다. 특히 바람직한 구현예에서, IV 용액의 점도는 바람직하게는 10 cSt (centistokes) 미만 (20℃), 더욱 바람직하게는 5 cSt 미만 (20 ℃), 심지어 더욱 바람직하게는 2 cSt 미만 (20 ℃) 이다.
멸균 주사 용액은 위에서 열거된 다양한 다른 성분과 함께 적당한 용매 중에 성분을 요구되는 양으로 통합시킨 후에, 여과 멸균시킴으로써 제조된다. 일반적으로는, 분산액은 기본 분산 매질 및 위에서 열거된 요구되는 다른 성분을 함유하는 멸균 비히클 내로 다양한 멸균 활성 성분을 통합시킴으로써 제조된다. 멸균 주사 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 바람직한 제조 방법은 활성 성분 + 임의의 부가적 원하는 성분의 분말을 이전의 그의 멸균-여과된 용액으로부터 산출하는 진공 건조 및 동결 건조 기술이다.
B. 경구 투여
경구 투여는 본 발명에 따른 화합물의 또다른 투여 경로이다. 투여는 캡슐 또는 장용 코팅 정제 등을 통해 일어날 수 있다. 본원에 기재된 하나 이상의 화합물을 포함하는 약학 조성물의 제조시, 유효성분은 통상적으로 부형제에 의해 희석되고/거나 캡슐, 사켓, 종이 또는 다른 용기의 형태일 수 있는 그러한 담체 내에 동봉된다. 부형제가 희석제로서의 역할을 하는 경우, 이것은 유효성분에 대한 비히클, 담체 또는 매질로서 작용하는 고체, 반고체, 또는 액체 물질 (상기와 같은) 의 형태일 수 있다. 그러므로, 조성물은 정제, 알약, 분말, 마름모꼴 정제, 사켓, 카켓, 엘릭시르, 현탁액, 에멀젼, 용액, 시럽, 에어로졸 (고체로서 또는 액체 매질 내에), 예를 들어 10 중량% 까지의 활성 화합물을 함유하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 멸균 주사용 용액, 및 멸균 패키지 분말의 형태일 수 있다.
적합한 부형제의 일부 예에는 락토오스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 검, 인산칼슘, 알기네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 칼슘 실리케이트, 미세결정성 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스, 멸균수, 시럽 및 메틸 셀룰로오스가 포함된다. 제형에는 부가적으로 윤활제, 예컨대 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 미네랄 오일; 습윤제; 유화제 및 현탁화제; 보존제, 예컨대 메틸- 및 프로필히드록시벤조에이트; 감미제; 및 풍미제가 포함될 수 있다.
본 발명의 조성물은 당업계에 공지된 절차를 사용하여 환자에게 투여 후 유효성분의 빠른, 지속적인 또는 지연된 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다. 경구 투여를 위한 조절 방출 약물 전달 시스템에는 중합체-코팅 저장소 또는 약물-중합체 기질 제형을 함유하는 삼투압 펌프 시스템 및 용해 시스템이 포함된다. 조절 방출 시스템의 예는 미국 특허 제 3,845,770 호; 제 4,326,525 호; 제 4,902,514 호; 및 제 5,616,345 호에 제시되어 있다. 본 발명의 방법에서 사용하기 위한 또다른 제형은 경피 전달 장치 ("패치") 를 사용한다. 이러한 경피 패치는 조절된 양으로의 본 발명의 화합물의 연속 또는 불연속 주입을 제공하기 위해 사용될 수 있다. 약제의 전달을 위한 경피 패치의 구성 및 용도가 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어 미국 특허 제 5,023,252 호, 제 4,992,445 호 및 제 5,001,139 호를 참조한다. 이러한 패치는 약제의 지속형, 맥박형, 또는 요구형 전달을 위해 구성될 수 있다.
조성물은 바람직하게는 단위 투여량 형태로 제형화된다. "단위 투여량 형태" 라는 용어는 인간 대상 및 다른 포유류에 대한 단위 투여량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 말하며, 각각의 단위는 적합한 약학 부형제 (예를 들어, 정제, 캡슐, 앰플) 와 연관되어 바람직한 치료 효과를 산출하도록 계산된 소정의 양의 활성 물질을 함유한다. 화학식 I 의 화합물은 일반적으로 약학적 유효량으로 투여된다.
몇몇 양태에서, 경구 투여용으로, 각각의 투여량 단위는 10 mg 내지 2 g, 보다 바람직하게는 10 내지 700 mg 의 본원에 기재된 화합물을 함유하고, 비경구 투여용으로는, 바람직하게는 10 내지 700 mg, 보다 바람직하게는 약 50-200 mg 의 본원에 기재된 화합물을 함유한다. 그러나 실제 투여되는 화합물의 양은 통상적으로, 치료되는 상태, 선택된 투여 경로, 투여되는 실제 화합물 및 이의 상대적인 활성, 개별 환자의 연령, 체중 및 반응, 환자의 증상의 중증도 등을 비롯한 관련 상황을 고려하여 주치의에 의해 결정될 것이라는 것으로 이해될 것이다.
정제와 같은 고체 조성물의 제조를 위해, 주요 유효성분을 약학 부형제와 혼합하여 본 발명의 화합물의 균질 혼합물을 함유하는 고체 선행제형 (pre제형) 조성물을 형성한다. 상기 선행제형 조성물이 균질한 것으로 언급되는 경우, 유효성분이 조성물 전체에 균등하게 분산되어 조성물이 정제, 알약 및 캡슐과 같은 동등하게 효과적인 단위 투여량 형태로 쉽게 다시 나뉠 수 있는 것을 의미한다.
본 발명의 정제 또는 알약은 연장된 작용 이점을 제공하는 투여량 형태를 제공하기 위해, 또는 위의 산성 조건으로부터 보호하기 위해 코팅되거나 다르게 조제될 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 알약은 내부 투여량 및 외부 투여량 성분을 포함할 수 있으며, 외부 투여량 성분은 내부 투여량 성분에 대한 외피 형태로 있다. 2 가지 성분은 위 내 붕해에 저항성이고 내부 성분이 십이지장으로 손상되지 않고 통과할 수 있도록 또는 방출을 지연시키기 위해 장용 층에 의해 분리될 수 있다. 다양한 물질이 이러한 장용 층 또는 코팅에 사용될 수 있고, 이러한 물질은 다수의 중합체성 산 및 중합체성 산과 셸락, 세틸 알코올, 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 물질의 혼합물을 포함한다.
C. 흡입 및 통기
흡입 또는 통기용 조성물에는 약학적으로 허용가능한, 수성 또는 유기 용매, 또는 이의 혼합물 중의 용액 및 현탁액, 및 분말이 포함된다. 액체 또는 고체 조성물은 상기 기재된 바와 같은 적합한 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유할 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 국부적 또는 전신적 효과를 위한 구강 또는 비강 호흡기 경로에 의해 투여된다. 바람직하게는 약학적으로 허용가능한 용매 중의 조성물은 비활성 기체의 사용에 의해 분무된다. 분무된 용액은 분무 장치로부터 직접 흡입될 수 있고 또는 분무 장치가 안면마스크 텐트, 또는 간헐적 양압 호흡기에 부착 될 수 있다. 용액, 현탁액, 또는 분말 조성물은 적합한 방식으로 제형을 전달하는 장치로부터 바람직하게는 경구 또는 비강으로 투여될 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현예를 입증하기 위해 하기의 실시예가 포함된다. 하기의 실시예에서 개시되는 기술이 본 발명의 실행에서 잘 기능하도록 발명자에 의해 발견된 기술을 나타내며, 따라서 이의 실행을 위한 바람직한 방식을 구성하는 것으로 고려될 수 있다는 것이 당업자에게 이해되어야 한다. 그러나, 본 개시물의 견지에서, 당업자는 개시되는 특이적 구현예에서 많은 변화가 만들어질 수 있으며 본 발명의 취지와 범주에서 벗어남이 없이 거의 같거나 유사한 결과를 수득할 수 있음을 이해해야 한다.
제형예 1
하기 성분을 함유하는 경질 젤라틴 캡슐을 제조한다:
성분 (mg/캡슐)
활성 성분 30.0
전분 305.0
스테아르산 마그네슘 5.0
상기 성분을 혼합하고 경질 젤라틴 캡슐에 충전시킨다.
제형예 2
정제 제형을 하기 성분을 이용하여 제조한다:
성분 (mg/정제)
활성 성분 25.0
셀룰로오스, 미정질 200.0
콜로이드성 이산화규소 10.0
스테아르산 5.0
성분을 배합하고 압착하여 정제를 형성한다.
제형예 3
하기 성분을 함유하는 건조 분말 흡입기 제형을 제조한다:
성분 중량%
활성 성분 5
락토오스 95
활성 성분을 락토오스와 혼합하고 혼합물을 건조 분말 흡입 기구에 첨가한다.
제형예 4
각각 30 mg 의 활성 성분을 함유하는 정제를 하기와 같이 제조한다:
성분 (mg/정제)
활성 성분 30.0 mg
전분 45.0 mg
미정질 셀룰로오스 35.0 mg
폴리비닐피롤리돈
(살균수에서 10% 용액) 4.0 mg
나트륨 카르복시메틸 전분 4.5 mg
스테아르산 마그네슘 0.5 mg
활석 1.0 mg
총 120 mg
활성 성분, 전분 및 셀룰로오스를 No. 20 메쉬 U.S. 체를 통과시키고 철저히 혼합한다. 폴리비닐피롤리돈 용액을 생성되는 분말과 혼합하고, 이어서 이를 16 메쉬 U.S. 체를 통과시킨다. 이렇게 생성된 과립을 50 ℃ 내지 60 ℃ 에서 건조시키고 16 메쉬 U.S. 체를 통과시킨다. 이어서, 나트륨 카르복시메틸 전분, 스테아르산 마그네슘, 및 활석 (No. 30 메쉬 U.S. 체를 이미 통과시킴) 을 과립에 첨가하고, 혼합 후, 이를 정제기 상에 압착하여 각각 120 mg 중량의 정제를 산출한다.
제형예 5
각각 25 mg 의 활성 성분을 함유하는 좌제를 하기와 같이 제조한다:
성분 양
활성 성분 25 mg
포화 지방산 글리세라이드 2,000 mg 이 되게하는 양
활성 성분을 No. 60 메쉬 U.S. 체를 통과시키고, 필요한 최소 열을 사용하여 미리 용융된 포화 지방산 글리세라이드에 현탁한다. 이어서, 혼합물을 명목상 2.0 g 용량의 좌제 몰드에 붓고 식혔다.
제형예 6
5.0 mL 투여량 당 50 mg 의 활성 성분을 각각 함유하는 현탁액을 하기와 같이 제조한다:
성분 양
활성 성분 50.0 mg
잔탄 검 4.0 mg
나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스 (11%)
미정질 셀룰로오스 (89%) 50.0 mg
수크로오스 1.75 g
나트륨 벤조에이트 10.0 mg
향미 및 색 q.v.
정제수 5.0 mL 이 되게 하는 양
활성 성분, 수크로오스 및 잔탄검을 배합하고, No. 10 메쉬 U.S. 체를 통과시키고, 이어서 물 중에서 미리 제조된 미정질 셀룰로오스 및 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스 용액과 혼합한다. 나트륨 벤조에이트, 향미 및 색을 어느 정도의 물과 희석하고 교반 하에 첨가한다. 이어서 충분한 물을 첨가하여 필요 부피로 만든다.
제형예 7
피하 제형을 하기와 같이 제조할 수 있다:
성분 양
활성 성분 5.0 mg
옥수수 오일 1.0 mL
제형예 8
주사 제제를 하기 조성으로 제조한다:
성분 양
활성 성분 2.0 mg/mL
만니톨, USP 50 mg/mL
글루콘산, USP 충분량 (pH 5-6)
물 (희석, 살균) 1.0 mL 이 되게 하는 충분량
질소 가스, NF 충분량
제형예 9
국소 제제를 하기 조성으로 제조한다:
성분 g
활성 성분 0.2-10
Span 60 2.0
Tween 60 2.0
미네랄 오일 5.0
광유 0.10
메틸 파라벤 0.15
프로필 파라벤 0.05
BHA (부틸화 히드록시 아니솔) 0.01
물 100 이 되게 하는 충분량
물을 제외한 상기 성분 모두를 결합하고 교반 하에 60 ℃ 로 가열한다. 이어서, 60 ℃ 에서 물의 충분량을 강한 교반 하에 첨가하여 성분을 에멀젼화하고, 이어서 물을 충분히 첨가하여 100 g 이 되게 한다.
실시예
본 개시는 또한 하기 실시예를 참조로 하여 정의된다. 본 발명의 범주를 벗어나지 않는 많은 변형이 본원의 맥락 및 방법에 가해질 수 있음이 당업자에게 명백하다.
축약어
다르게 언급하지 않는 한, 모든 온도는 섭씨 온도 ( ℃) 이다. 또한, 이러한 실시예 및 다른 곳에서, 축약어는 하기의 의미를 갖는다:
μg = 마이크로그램
μL = 마이크로리터
μM = 마이크로몰
Ado = 아데노신
AdoR = 아데노신 수용체
AMI = 급성 심근경색
BPM = 분당 박동
CV = 심혈관
CVD = 심혈관 질병
EF = 박출계수
ELISA = 효소-링크 면역흡착제 검정
g = 그램
HCF = 인간 심장 섬유아세포
IBZ = 경색 경계부 대역
hr = 시간
ip 또는 i.p. = 복막내
LV = 좌심실
LVEDD = 좌심실 확장말기 직경
LVEF = 좌심실 박출계수
LVESD = 좌심실 수축말기 직경
LVESV = 좌심실 수축말기 부피
LVPWDT = LV 둔부 벽 심장확장 두께
mg = 밀리그램
mL = 밀리리터
mM = 밀리몰
MI = 심근경색
MPI = 심근 성능 지표
NECA = N-에틸카르복사미드 아데노신
nM = 나노몰
RVEDA = 우심실 확장말기 면적
RT-PCR = 역전사-폴리머라아제 사슬 반응
STEMI = ST 세그먼트 상승 심근경색
SV = 박출량
TAPSE = 삼첨판 환상판 심장수축 엑서쿠션
방법론 및 시약
세포 및 시약
화합물 A 를 미국 특허 6,825,349 에서 제공되는 바와 같이 Gilead Sciences, Inc. (Foster City, California) 에 의해 합성하였다. 다른 화학식의 화합물을 Sigma-Aldrich (St. Louis, Missouri) 로부터 수득하였다.
실시간 RT - PCR
Stratagene PCR 장치 (La Jolla, California) 를 사용하여 공개된 바와 같이 실시간 RT-PCR 을 수행하였다. 문헌 [Zhong H., et al. "A2B adenosine receptor increase sytokine release by brochial smoothe muscle cells", American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology, 30(1): 118-125 (2004)].
실시예 1: 아데노신 수용체 검정
A2B 안타고니스트에 대한 스크리닝을 위해, 전형적으로 검정의 2 가지 유형을 사용하였다: 1) 주어진 화합물이 하기 기술되는 바와 같은 A2B 수용체에 결합되는지 여부를 결정하기 위한 방사선리간드 결합 검정, 및 2) 화합물이 아고니스트인지 (수용체를 활성화시키는 것) 또는 안타고니스트인지 (수용체의 활성화를 저해하는 것) 여부를 결정하기 위한 기능 검정 (cAMP 검정 또는 기타)
A2B 아데노신 수용체를 위한 방사선리간드 결합 검정을 사용하여 A2B 아데노신 수용체에 대한 화합물의 친화도를 결정하였다. 반면, A1, A2A 및 A3 아데노신 수용체에 대한 화합물의 친화도를 결정하기 위해 다른 아데노신 수용체에 대한 방사선리간드 결합 검정을 수행하였다. 화합물은 아데노신 수용체 이외의 A2B 수용체에 대해 더욱 높은 친화도 (3 배 이상) 를 가져야만 한다.
A2B 수용체에 대한 cAMP 검정은, 화합물이 안타고니스트이고 cAMP 에서 A2B 수용체-매개 증가를 차단할 것인지를 확인하기 위해 종종 사용된다.
A 2B 아데노신 수용체에 대한 방사선리간드 결합
A2B 수용체의 추정 안타고니스트인 화합물을 하기 검정을 기초로 하여 필수 활성에 대해 스크리닝할 수 있다. 인간 A2B 아데노신 수용체 cDNA 를 HEK-293 세포 (HEK-A2B 세포로서 지칭됨) 로 안정적으로 형질감염시켰다. HEK-A2B 세포의 단일층을 PBS 로 1 회 세척하고 10 mM HEPES (pH 7.4), 10 mM EDTA 및 프로테아제 저해제을 함유하는 완충제에서 수확하였다. 이들 세포를 4 의 설정에서 1 분 동안 폴리트론에서 균질화하고 4 ℃ 에서 15 분 동안 29000 g 에서 원심분리하였다. 세포 펠릿을 10 mM HEPES (pH 7.4), 1 mM EDTA 및 프로테아제 저해제를 함유하는 완충제로 1 회 세척하고, 10% 스크로오스로 보충된 동일한 완충제에서 재현탁하였다. 동결 분취액을 -80 ℃ 에서 유지시켰다. 다양한 농도의 시험 화합물을 갖는 10 nM 3H-ZM241385 (Tocris Cookson) 및 1 Unit/mL 아데노신 디아미나아제로 보충된 TE 완충제 (50 mM Tris 및 1 mM EDTA) 중 50 ㎍ 막 단백질을 혼합함으로써 경쟁 검정을 시작하였다. 검정을 90 분 동안 인큐베이션하고, Packard Harvester 를 사용하여 여과함으로써 중지시키고 빙냉 TM 완충제 (10 mM Tris, 1 mM MgCl2, pH 7.4) 로 4 회 세척하였다. 비특이적 결합을 10 μM ZM241385 의 존재 하에서 결정하였다. 화합물의 친화도 (즉, Ki 값) 를 GraphPad 소프트웨어를 사용하여 계산하였다.
기타 아데노신 수용체에 대한 방사선리간드 결합
인간 A1, A2A, A3 아데노신 수용체 cDNA 를 CHO 또는 HEK-293 세포 (CHO-A1 HEK-A2A, CHO-A3 로서 지칭됨) 로 안정적으로 형질감염시켰다. 상기 기술된 바와 동일한 프로토콜을 사용하여 이들 세포로부터 막을 제조하였다. 1 Unit/mL 아데노신 디아미나아제로 보충된 TEM 완충제 (50 mM Tris, 1 mM EDTA 및 10 mM MgCl2 (CHO-A3 에 대해)) 또는 TE 완충제 (50 mM Tris 및 CHO-A1 의 1 mM EDTA 및 HEK-A2A) 중 다양한 농도의 시험 화합물 및 원근 막을 갖는 0.5 nM 3H- CPX (CHO-A1 에 대해), 2 nM 3H-ZM241385 (HEK-A2A) 또는 0.1 nM 125I-AB-MECA (CHO-A3) 을 혼합함으로써 경쟁 검정을 시작하였다. 90 분 동안 검정물을 인큐베이션하고, Packard Harvester 를 사용하여 여과함으로써 중지시키고 빙냉 TM 완충제 (10 mM Tris, 1 mM MgCl2, pH 7.4) 로 4 회 세척하였다. 1 μM CPX (CHO-A1), 1 μM ZM214385 (HEK-A2A) 및 1 μM IB-MECA (CHO-A3) 의 존재 하에 비특이적 결합을 측정하였다. 화합물의 친화도 (즉, Ki 값) 를 GraphPad 소프트웨어를 사용하여 계산하였다.
cAMP 측정
형질감염된 세포의 단일층을 5 mM EDTA 를 함유하는 PBS 중에서 수집하였다. 세포를 DMEM 로 1 회 세척하고 100,000 500,000 세포/mL 의 밀도에서 1 Unit/mL 아데노신 디아미나아제를 함유하는 DMEM 중에서 재현탁하였다. 100 ㎕ 의 세포 현탁액을 다양한 아고니스트 및/또는 안타고니스트 함유물 25 ㎕ 와 혼합하고 반응을 37 ℃ 에서 15 분 동안 유지시켰다. 15 분의 마지막에, 125 ㎕ 0.2N HCl 을 첨가하여 반응을 중지시켰다. 세포를 1000 rpm 에서 10 분 동안 원심분리하였다. 100 ㎕ 의 상청액을 제거하고 아세틸화하였다. AssayDesign 으로부터 직접적인 cAMP 검정을 사용하여 상청액의 cAMP 의 농도를 측정하였다.
A2A 및 A2B 아데노신 수용체를 Gs 단백질에 커플링하고 이에 따라 A2A 아데노신 수용체 (예컨대 CGS21680) 또는 A2B 아데노신 수용체 (예컨대 NECA) 에 대한 아고니스트는 cAMP 축적을 증가시키는 반면 이들 수용체에 대한 안타고니스트는 아고니스트에 의해 cAMP 축적에서의 증가를 방지하였다. A1 및 A3 아데노신 수용체를 Gi 단백질에 커플링하고 이에 따른 A1 아데노신 수용체 (예컨대 CPA) 또는 A3 아데노신 수용체 (예컨대 IB-MECA) 에 대한 아고니스트는 포르스콜린에 의해 유도되는 cAMP 축적에서의 증가를 저해하였다. A1 및 A3 수용체에 대한 안타고니스트는 cAMP 축적에서의 저해를 방지하였다.
상기 검정 프로토콜을 기초로 하여 화합물이 A2B 수용체의 안타고니스트인지 여부를 결정하는 것은 당업자의 숙련도 이내이다. 3배, 또는 특정 경우에서 기타 아데노신 수용체에 대항하여 A2B 수용체에 대한 10배 선택성은 선택적인 A2B 수용체 안타고니스트로서 화합물을 정량화하기 위해 고려될 수 있다.
실시예 2: A 2B 아데노신 수용체가 심장 섬유증 바이오마커를 약하게 함
이러한 실시예는, A2B 아데노신 수용체 (AdoR) 가 주요 인간 심장 섬유아세포 (HCF) 에서 발현되는 AdoR 의 우세한 하위유형임을 나타내는 것이며, 이는 심장 질병에서 섬유증의 반응을 중재함을 제시하는 것이다. 따라서, A2B AdoR 안타고니스트는 심장 섬유증을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
AdoR, α-평활근 액틴 및 α-1 프로-콜라겐의 발현을 실시간 RT-PCR 을 사용하여 측정하였다. 세포에서, IL-6, 가용성 ST-2 및 PAPPA (임신-관련혈장 단백질 A) 의 농도를 ELISA 를 사용하여 측정하였고, 가용성 콜라겐의 농도를 SircolTM 콜라겐 검정을 사용하여 측정하였다.
AdoR 의 4 개의 하위유형 중에서, A2B AdoR 를 HCF 에서 최고 수준으로 발현하였다. 아데노신의 안정적인 유사체인 N-에틸카르복사미드 아데노신 (NECA) 은 기저 수준에 걸쳐 2.4±0.1 배의 최대 증가로 농도 의존적 방식으로 IL-6 의 방출을 현저히 증가시켰다. 또한, NECA (10μM) 는 α-평활근 액틴 및 α-1 프로-콜라겐의 발현을 증가시키고, HCF 로부터 콜라겐 (1.8±0.1 배 유도, 3.4±0.2 내지 6.0±0.4 μg/mL, p<0.05) 의 제조를 증가시켰다. 또한, NECA 는 심혈관 질병 (CVD) 의 신규한 바이오마커 2 개의 방출을 증가시키고, 가용성 ST-2 (1.7±0.1 배 유도, 1.5±0.1 내지 2.6±0.1 ng/mL, p<0.05) 및 PAPPA (4.4±0.6 배 유도, 1.4±0.5 내지 6.2±0.8 ng/mL, p<0.05) 의 방출을 증가시킨다. IL-6, 콜라겐, ST-2 및 PAPPA 의 방출, 및 a-평활근 액틴 및 a-1 프로-콜라겐의 발현에 대한 NECA 의 영향은 선택적인 A2B AdoR 안타고니스트, 화합물 A 에 의해 완전히 없어졌다 (도 1A-D).
따라서, 이러한 실시예는, A2B AdoR 가 주요 인간 HCF 에서 발현되는 AdoR 의 우세한 하위유형이고, 이러한 수용체의 활성화가 IL-6 의 방출 및 콜라겐의 생산, 섬유증 마커의 발현 및 CVD 바이오마터의 방출을 증가시킴을 나타낸다. 이러한 발견은, A2B AdoR 가 심장병에서 섬유증 반응을 매개할 수 있음을 제시하는 것이다. 따라서, A2B AdoR 의 활성화를 저해하는 것을 통해 A2B AdoR 안타고니스트는 심장 섬유증을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
실시예 3: A 2B 안타고니스트가 심장 리모델링을 호전시킴
이러한 실시예는 아데노신 A2B 수용체의 선택적인 봉쇄가 마우스에서 급성 심근경색에 따른 심장 리모델링을 호전시킬 수 있음을 나타낸다. 아데노신은 손상 조직에 반응하여 방출되고 충혈 및 염증을 촉진한다. A2B 수용체를 통한 아데노신의 염증지지 효과는 추가의 조직 손상을 일으킨다. 이러한 실시예는 급성 심근경색 동안 A2B 수용체의 선택적 봉쇄가 더욱 유리한 심장 리모델링을 야기하는지 여부를 시험한다.
수컷 ICR 마우스를 관상 동맥 결찰 또는 샴 수술 (그룹 당 N=8-10) 을 겪게 한다. 선택적인 A2B 안타고니스트 (제형화된 투여 현탁액에서 화합물 A 4 mg/kg, 매 12 시간 i.p.) 는 수술 직후 시작되고 14 일 동안 계속된다. 흉강을 통한 초음파 심장검사는 수술 전 수행되고 이어서 수술 7, 14 및 28 일 후 수행된다. 마우스의 하위그룹은 수술 72 시간 후 살생되고 caspase-1 (핵심 염증지지 매개제) 의 활성을 심장 조직에서 측정하였다.
모든 샴 수술한 마우스는 4 주간 생존한 반면, 비히클-처리된 마우스의 42% 및 화합물 A 처리된 마우스의 25% 는 수술 4 주 후 죽었다. 화합물 A 로 처리한 것은 caspase-1 활성을 현저히 감소시키고, 비히클 처리와 비교시 확장말기 직경 및 심근 성능 지표, 및 증가된 LV 박출계수를 나타냈다 (도 2).
따라서, 이러한 실시예는 선택적인 A2B 안타고니스트, 화합물 A 를 이용한 아데노신 A2B 수용체의 선택적인 봉쇄가 심장에서 caspase-1 활성을 제한하고 마우스에서 급성 심근경색 후 더욱 유리한 심장 리모델링을 야기함을 나타낸다.
실시예 4: A 2B 안타고니스트가 급성 심근경색에 따른 심장 리모델링을 약하게 함
이러한 실시예는 생체 내 마우스 모델을 사용하여, 안타고니스트를 이용한 A2B AdoR 의 선택적 봉쇄가 심장에서 caspase-1 활성을 감소시켜 급성 심근경색 (AMI) 후 더욱 유리한 심장 리모델링을 야기함을 나타낸다.
방법
실험적 AMI 모델
성인 아웃-브레드 수컷 CD1 마우스 (8-12 주) 를 Harlan Sprague Dawley (Indianapolis, IN) 에서 공급받았다. National Institutes of Health (No. 85-23, 1996 개정) 에 의해 공개된 "guidelines of laboratory animals for biomedical research" 하에서 실험을 수행하였다. 연구 프로토콜은 "Virginia Commonwealth University Institutional Animal Care and Use Committee" 에 의해 승인받았다. 좌심실의 대략 30% 를 포함하는 큰 비-재관류된 경색을 유도하기 위해 영구적인 관상 동맥 결찰에 의해 실험적 AMI 를 유도하고 국소 빈혈성 확장형 심근병증를 야기했다 (Mezzaroma et al. Proc Natl Acad Sci 2011 - in press and Abbate et al. Circulation 2008;117:2670-83). 간단하게, 마우스를 마취시키고 오로트래칠리 삽관하고 (펜토바르비탈 50 내지 70 mg/kg), 우측 와위 위치에 두고, 이어서 좌개흉, 좌측 개흉, 심막절제술, 및 기부 좌측 관상 동맥의 결찰로 처리하였다. 흉곽을 닫고, 동물을 회복시켰다. 수술에서 살아 남은 마우스를 무작위로 상이한 치료 그룹 (그룹 당 N=6-15) 으로 지정하였다. 샴 수술을 수행하였으며, 이때 동물은 관상 동맥 결찰 없이 동일한 수술 절차를 겪었다 (그룹 당 N=4-8). 연구의 프로토콜의 타임라인을 도 3 에 나타낸다.
치료
A2B AdoR 안타고니스트, 화합물 A, 를 Gilead Sciences, Foster City, CA 로부터 입수하였다. 마우스를 무작위 지정하여 화합물 A (4 mg/kg) 로 처리하고 관상 동맥 결찰 수술 직 후 시작하여 14 일 동안 매 12 시간 매칭 투여량의 비히클을 복막 내 투여하였다 (최종 부피 0.13 mL). 추가적인 마우스 그룹은 화합물 A 의 더욱 낮은 투여량 (2 mg/kg) 을 투여받아 투여량-반응 관계를 나타냈다. 2 개의 추가 마우스 그룹은 수술 1 시간 후 화합물 A (4 mg/kg) 를 투여받기 시작하여 치료 지연의 임상적 시나리오를 모의실험하였다. 추가의 마우스 그룹을 추가 대조군으로서 NaCl (0.9%) 0.13 mL 로 처리하였으나, 비히클 처리의 데이터가 NaCl 처리의 데이터에 비해 현저히 상이하지 않기 때문에, 오직 비히클 처리 결과를 이러한 실시예에 포함시켰다. 임상적으로 관련 시나리오를 모의실험하기 위해 (이때, AMI 후 어느정도의 지연을 갖고 약물을 처리할 수 있음), 이러한 실시예를 지연 없이 화합물 A 로 처리한 군 (이때, 1 시간의 지연 후 A2B AdoR 안타고니스트를 제공함) 과 비교하였다.
Caspase -1 활성화
추가의 부분집합의 마우스를 수술 72 시간 후 살생시켰다 (처리 그룹 당 N=4-6). 심장을 상기 기술된 바와 같이 제거하였다. caspase-1 의 조직 활성을, 형광원 기질의 분해에 의해 측정하였다 (CaspACE, Promega, Madison, WI) (Abbate et al. Circulation 2008;117:2670-83). 프로테아제 저해제 (Sigma Aldrich) 칵테일을 함유하는 RIPA 버퍼 (Sigma Aldrich) 를 사용한 균질화 및 16,000 rpm 에서 20 분 간의 원심분리 후, 각 샘플로부터 75 μg 의 단백질을 공급처의 지시사항에 따라 검정을 위해 사용하였다. 60 분 후 형광성을 측정하고 분당 샘플의 1 마이크로그램으로 제조된 부정형 형광성 단위로서 표시하고 (형광성/μg/분) 샴 수술한 마우스의 심장의 균질현탁액에서 caspase-1 활성과 비교하였다.
염증성 침투
AMI 동안 심장에서 염증성 침투를 정량화하기 위해, 이 실시예를 웨스턴 블롯을 사용하여 심장에서의 CD45 발현 (백혈구용 마커) 을 측정하였다. AMI 72 h 후 회수된 심장을, 프로테아제 저해제 칵테일 (Sigma Aldrich) 로 보완된 Ripa 버퍼 (Sigma Aldrich, St Louis, MO) 에서 균질화하고 16,200 x g 에서 20 분 동안 원심분리하였다. 각 샘플의 30 마이크로그램을 Laemmli 버퍼에 희석시키고, 10 분 동안 96℃ 에서 변성시키고 8% 아크릴아미드 겔을 사용하여 SDS/PAGE 로 단백질을 분리하였다. 단백질을 니트로셀룰로오스막에 이동시켰다. 포스페이트 완충된 염수에서 5% 우유로 포화 후 막을 CD45 (R&D 시스템, Minneapolis, MN) 에 대항하여 래트 항-마우스 항체로 인큐베이션하였다. 정상화하기 위해 b-액틴 (Sigma Aldrich) 의 모노클로날 항체를 적재한 단백질을 사용하였다. 증강-화학루미네센스 (ECL) 검정 및 생물자기방사법을 CD45 및 b-액틴에 상응하는 밴드를 검출하기 위해 사용하였다. Scion Image 소프트웨어를 사용한 밀도계 분석에 의해 밴드 강도를 결정하고 결과를 대조군 샴 샘플에 비교하여 강도에서의 % 증가로서 표시하였다.
사이토카인의 순환 수준 및 가용성 부착 분자의 측정
IL-1β 및 인터루킨-1 (IL-6), 종양 괴사 인자-α (TNF-α) 및 가용성 부착 분자 (E-셀렉틴, 세포사이 부착 분자-1 [ICAM-1] 및 혈관 세포성 부착 분자 [VCAM]) (IL-1b 에 의해 유도됨) 의 혈관 농도를, 제조자의 지시사항에 따라 Millipore (Billerica, MA) 로부터 입수한 Luminex 키트를 사용하여 수술 28 일 후 측정하였다. 동물을 살생하기 직전 직접적으로 심장에 구멍을 뚫어 혈액 샘플을 수득하였다.
초음파심장검사
기선 (수술 전), 및 수술 (살생 전) 7, 14 및 28 일 후에 경흉강 초음파심장검사를 모든 마우스에 대해 실시했다. 30-MHz 탐침을 갖는 Vevo770 이미징 시스템 (VisualSonics Inc, Toronto, Ontario, Canada) 을 이용하여 초음파심장검사를 수행하였다. 파라스테날 단축 및 정점 뷰로부터 B-모드로 심장을 가시화하였다. 이 실시예에선, 상기 기술된 바와 같이, 좌심실 (LV) 확장말기 및 수축말기 면적 (B-Mode) 및 LV 확장말기 직경 (LVEDD), LV 수축말기 직경 (LVESD), LV 앞 벽 심장확장 두께 (LVAWDT), 및 LV 둔부 벽 심장확장 두께 (LVPWDT) (M-Mode) 를 측정하였다 (Abbate et al. Circulation 2008;117:2670-83; Toldo et al. PloS One 2011;6:e18102) (미국 사회의 초음파심장검사 권고사항 (Gardin et al. J Am Soc Echocardiogr 2002;15:272-90) 에 따름). LV 분획 쇼트닝 (FS), LV 박출계수 (EF), LV 질량 및 비정상 (LVEDD/LVPWDT 비) 를 계산하였다 (Abbate et al. Circulation 2008;117:2670-83; Toldo et al. PloS One 2011;6:e18102; Gardin et al. J Am Soc Echocardiogr 2002;15:272-90). 승모판을 통해 및 Doppler 스펙트럼 유출 관으로부터 좌심실을 정점 4-챔버 뷰로 기록하고, 심근 성능 지표 (MPI 또는 Tei 지표) 를 배출 시간으로 나눈 등장성부피 농도 및 완화 시간의 비로서 계산하였다 (Tei et al. Am J Cardiol 1995;26:357-366). LV 박출량을 LV 유출 관 면적으로 곱한 LV 유출 관 플로우의 Velocity-Time Integral (VTI) 를 사용하여 계산하고, LV 박출량을 심박수로 곱하여 심장 출력을 계산하였다 (Abbate et al. Circulation 2008;117:2670-83; Toldo et al. PloS One 2011;6:e18102; Gardin et al. J Am Soc Echocardiogr 2002;15:272-90). 파라스테날 단축 뷰 미드-심실 구획으로 RV 확장말기 면적을 측정하여 우심실 (RV) 확대를 평가하고, M-Mode 로 삼첨판 환상판 심장수축 익스큐션 (TAPSE) 을 이용하여 RV 심장수축 기능을 추정하였다 (Toldo et al. PloS One 2011;6:e18102; Gardin et al. J Am Soc Echocardiogr 2002;15:272-90). 초음파심전도를 수행하고 판독하는 조사관은 처리군 배당을 모르게 하였다.
경색 크기 평가
28-일 초음파심전도 후, 펜토바르비탈 과용량 및/또는 경부 전위로, 모든 마우스를 살생시켰다. 심장을 체외 이식하고 적어도 48 시간 동안 10% 포르말린으로 고정시켰다. 심장의 세번째 중간 횡단 구획을 잘게 절단하고, 파라핀 처리되고, 5 μm 슬라이드로 절단하고, Masson's trichrome (Sigma-Aldrich) 으로 염색하였다 (Abbate et al. Circulation 2008;117:2670-83). 섬유증 면적 및 전체 좌심실을 Image Pro Plus 6.0 소프트웨어를 사용하는 컴퓨터 모르포메트리를 사용하여 결정하였다.
혈류역학 측정
마우스의 하위그룹 (그룹 당 N=4) 에서, 수술 1 시간 후 LV 정점을 구멍을 뚫고 압력 변환기에 연결된 Millar 카테터를 삽입하여 LV 피크 심장수축 압력, 및 심박수을 측정하였다 (Toldo et al. PloS One 2011;6:e18102).
통계 분석
그룹 사이의 차이를 Bonferroni 테스트 이후 원웨이 ANOVA 를 사용하여 분석하였다. 의학초음파 심장검사 데이터의 반복 측정에서의 변화를 반복-측정에 대한 무작위 ANOVA 효과를 사용하여 분석하여 시간, 그룹, 및 그룹-시간 상호작용을 결정하였다. Kaplan-Meyer 생존 곡선을 생성하고 로그 회귀 분석을 사용하여 생존 분석을 수행하였다. Windows (SPSS, Chicago, IL) 용 SPSS 15.0 패키지를 사용하여 계산을 완료하였다.
결과
A 2B AdoR 안타고니즘은 급성 심근경색 동안 혈류역학적 영향을 미치지 않음
Ado 가 혈관확장신경이기 때문에, 그리고 리모델링에서의 차이가 혈류역학으로 인한 차이인 것을 배제하기 위해, A2B AdoR 안타고니즘에 대해 2차적으로 변화를 주고, 이 실시예에서, A2B AdoR 안타고니스트 화합물 A 로 처리한 마우스 및 비히클로 처리한 마우스에서, 좌심실 피크 심장수축 압력 (LVPSP) 및 심박수 (HR) 를 측정하였다. 관상 동맥 결찰 1 시간 후 LVPSP 는 현저하게 감소되었으나, 처리에 의해 영향을 받지 않았다 (표 1)
[표 1] 그로스 및 혈류역학 데이터
Figure pct00011
혈류역학 데이터를 수술 1 시간 후 기록하였다.
약어: A2B AdoR=아데노신 A2B 수용체; HR= 심박수; LV= 좌심실; LVSP= 피크 LV 심장수축 압력; MI=심근경색
* P<0.001 vs 샴
A 2B AdoR 안타고니즘은 caspase -1 활성화 및 염증을 저해함
Caspase-1 활성화는 허혈성 손상에 대한 반응에서 염증촉진성 기전에서 핵심 부분 중 하나이다. 화합물 A 로 처리하는 것은, AMI 동안 심장에서 caspase-1 활성화를 예방한다 (도 4). 또한, 웨스턴 블롯에서 CD45 발현으로서 측정된 백혈구 (CD45+) 침투의 강도는, AMI 72 시간 후 화합물 A 로 처리하여 현저히 감소되었다 (도 4). Caspase-1 활성화는 매우 낮은 조직 농도에서 통상적으로 존재하는 활성 IL-1b 의 방출 및 가공을 야기하고 2차 사이토카인 및 부착 분자의 발현을 유도함으로써 염증성 반응을 신속하게 증폭시킨다. IL-1b 혈장 수준은 AMI 를 갖는 2 를 제외한 모든 마우스에서 검출불가능했으나, 반면 2차 사이토카인 (즉 IL-6) 의 혈장 수준은 AMI 에서 수술 28 일 후 증가하였다 (도 5). 화합물 A 로 처리한 군은 IL-6, TNF-a, E-셀렉틴, ICAM-1 및 VCAM 혈장 수준이 현저하게 감소되었다 (도 5).
관상 동맥 결찰 수술 후 A 2B AdoR 안타고니즘이 생존에 미치는 영향
샴 수술한 마우스 중 어느 것도 죽지 않았다. 비히클-처리된 마우스의 절반 (50%) 이 관상 동맥 결찰 수술 28 일 후 생존한 (P<0.001 vs 샴) 반면, 화합물 A 처리된 마우스는 75% 가 생존하였다 (P=0.14).
A 2B AdoR 안타고니즘이 심장 리모델링에 미치는 영향
심장 리모델링을 경흉강 초음파심장검사를 사용하여 비-침습성으로 측정하였다. B-Mode 및 M-Mode 기록의 예를 도 6 에 나타낸다. 수술 시작 후 매 12 시간 마다 화합물 A 를 투여하는 것은, 제 7 일에서 좌측 및 우심실 확대 및 기능 장애가 현저히 약해지는 것을 야기했으며, 이는 제 14 일 및 제 28 일에도 유지되었으며, 14 일 후 약물을 마지막으로 투여했다 (도 7). 제 28 일에, AMI 후 LV 확대를 화합물 A 에 의해 대략 40% 로 감소시켰다. 또한, LV 심장수축 기능은 화합물 A 그룹에서 현저히 증가하였다 (5% 평균 LVEF 에서 절대 차이). 심장 리모델링에서 취약해진 것은 심근 심장확장/심장수축 성능 (심근 성능 지표) 의 보존과 평행한 것이다 (도 7A-F). 또한, 화합물 A 로 처리한 마우스의 심장은 우심실 확대 및 기능 장애가 덜 나타났다 (도 7A-F).
심근 허혈 및 수반되는 세포성 손상은, 추가의 기능 장애 및 심부전을 촉진하는 살균 염증성 반응을 촉발하는 세포 함유물의 방출을 야기하는 것으로 알려져 있다. 이러한 연구는 우선, A2BAdoR 에 대한 Ado 결합의 저해가 염증성 반응을 제한하고 더욱 유리한 심장 리모델링을 야기함을 보여준다.
실제로, 조직 저산소증 및 허혈 동안 Ado 는 신속하게 방출되고, 편재성의 특이적 G-단백질-커플링된 수용체 (AdoR) 에 신속하게 결합될 필요가 있다. AdoR 의 4 개의 하위유형이 존재한다: A1AdoR (대부분 심장에서 발현되고, 전기 조건을 조절함); A3AdoR (설취류 마스트 세포에서 발현되고 마우스에서의 활성화 및 탈과립화를 조절함); A2AAdoR 및 A2BAdoR (혈관 톤 및 염증에 연관됨). A2AAdoR 은 내피 세포, 백혈구, 및 심장근육세포를 포함하는 다양한 세포 유형의 막에서 발현되는 높은 친화성의 AdoR 이다. A2BAdoR 은 A2AAdoR 를 발현하는 동일한 세포에서 때때로 공동 발현되는 낮은 친화도의 수용체이며, 적어도 스트레스 받지 않는 조건에서 이들 세포에서 Ado 시그널링에 최소한으로 관련된 것으로 여겨진다. 둘 모두의 A2AAdoR 및 A2BAdoR G-단백질 커플링된 수용체는 아데닐 사이클라아제를 통해 시그널링되는 동안, A2BAdoR 는 또한 포스폴리파아제 C 및 소 GTP-결합 단백질 p21ras 를 통해 시그널링되며, 이는 p38 미토겐 활성화된 포스포키나아제 (MAPK) 및 세포외 신호-조절 키나아제 (ERK) 를 포함하는 염증성 시그널링에 연관된다. 중요하게는, A2BAdoR 의 발현이 저산소증 유도성 인자-α (HIF-α) 의 안정화에 의존적이고 따라서 저산소증 및 염증에 매우 민감하다.
따라서, 스트레스가 없는 조건에서 A2BAdoR 를 통한 Ado 시그널링은 유의하지 않으나, 조직 손상 맥락에서 A2BAdoR 는 중요한 역할을 할 수 있다.
이러한 실시예는, 둔해진 화합물 A 를 사용한 A2BAdoR 의 선택적인 봉쇄가, caspase-1 활성에서 거의 완전한 감소에 의해 반영되는 바와 같이 경색 동안 염증성 반응, 및 AMI 의 과정에서 이름 염증성 세포를 일찍 염증화하는데 현저한 감소, 및 AMI 28 일 후 혈장 사이토카인 및 부착 분자에서의 현저한 감소를 나타냄을 보여주는 것이다. Caspase-1 은 염증조절복합체의 효소적으로 활성인 성분이고, IL-1β 의 성숙 프로세싱 및 세포 사망에 관련된 '위험' 센서로서 기능하는 거대분자 구조이다. 또한, 심장에서 caspase-1 의 염증조절복합체 및 활성화는 심부전을 야기한다. A2BAdoR 의 선택적인 봉쇄와, 심장에서 caspase-1 활성에서의 현저한 감소는, A2BAdoR 의 염증촉진 시그널링과 일치한다. 그러나, 심근 허혈에서의 A2BAdoR 의 역할은 논쟁의 여지가 있다. 허혈/재관류로 인한 급성 심근 손상의 모델에서, Ado 는 허혈성 조건화의 유리한 효과를 지속적으로 재생한다. A2BAdoR 를 통한 시그널링이 붕괴될 때 Ado 의 조건화-유사 효과가 제거된다. 그러나, 허혈성 재조건화의 부재 하에서 A2BAdoR 의 봉쇄는 그러한 모델에서 심장에 영향을 미치지 않는다. 이는, 예비조건화의 몇몇 양태를 조절할 수 있는 반면, A2BAdoR 시그널링은 고유적으로 보호성이 아니고, 예비조건화의 단독 중재자와 유사하지 않음을 제시하는 것이다.
큰 재관류되지 않은 심근경색의 마우스 모델에서, A2BAdoR 안타고니즘은 좌심실 확대 및 심장수축 및 심장확장 기능 장애를 현저하게 제한한다. A2BAdoR 의 보호성 결과는 경색 크기에 대해 독립적으로 영향을 미친다. 이는, 래트에서 재관류되지 않은 심근경색에서, 아데노신이 경색 크기에 대해 영향을 미치지 않음을 보여주는 것이다.
이러한 재관류되지 않은 심근경색 모델에서, 심장 리모델링은 전체적이고 영향을 받지 않는 멀리 떨어진 좌심실 및 우심실 뿐만 아니라 경색 및 경계부 대역을 포함한다. A2BAdoR 의 봉쇄는 경색 크기에 영향을 미치지 않는 것으로 나타난 반면, A2BAdoR 봉쇄는 경계부 대역 및 멀리 떨어진 심근을 보호하는 것으로 나타났으며, 이는 좌측 및 우심실 치수에서의 개선 및 중요하게는 LV 기능에서의 개선에 의해 증빙될 수 있다.
심장에서 감소된 caspase-1 활성의 발견 및 더욱 유리한 심장 리모델링은, 심근 반응에서 심근 허혈에 대한 caspase-1 의 중심 역할을 확인한다. 마우스에서 caspase-1 의 과다발현은 더 큰 면적의 허혈성 손상을 야기하고, 더욱 심각한 심장 확대를 야기하고, AMI 후 감소된 생존을 야기하는 반면, caspase-1-결핍된 마우스는 AMI 후 보호된다.
이들 데이터는, 심근 허혈 후 경색 치유에서 A2BAdoR 는 현저한 염증지지성을 갖고 해로운 역할을 한다.
결론적으로, 화합물 A 를 갖는 A2B AdoR 의 선택적인 봉쇄는 허혈의 개시 후 투여되고 재관류되지 않은 심근경색의 마우스 모델에서 AMI 후 더욱 유리한 심장 리모델링을 야기한다.
실시예 5: 심근경색의 마우스 모델에서 화합물 A 의 영향
A2B 안타고니스트, 화합물 A (3 mg/kg/일 또는 10 mg/kg/일) 를 28 일 동안 6 주된 ob/ob 모델 마우스에 제공하였다. 28 일 투여의 말단에서, 수많은 염증성 바이오마커, MCP-1, IL-1b, IL-2 및 IL-6 의 발현이 대조군 (비히클) 과 비교하여 이들 마우스에서 측정되었다.
도 8A-D 에서 나타내는 바와 같이, 모든 4 개의 염증성 바이오마커의 발현이 감소되었고 (이들 둘에 대해 MCP-1 및 IL-1b), 10 mg/kg/일 그룹에 대한 감소가 통계적으로 현저하다. 이들 데이터는, A2B 안타고니스트 화합물 A 가 처리 동물에서 염증을 저해하는 것을 입증한다.
심근경색 마우스 모델에서 화합물 A 의 효과를 또한 측정하였다. 수컷 마우스는 영구적인 관상 동맥 결찰 또는 샴 수술을 겪었다. 화합물 A (4 mg/kg) 는 i.p. BID 시작 즉시 제공되거나 수술 1 시간 후 제공되고 14 일 동안 계속되었다. LV 확장말기/심장수축 직경 (LVEDD 또는 LVESD) 를 측정하기 위해 경흉 ECHO, RV 확장말기 면적 (RVEDA) 및 심근 성능 지표 (MPI) 를 수술 전 및 7, 14 및 28 일 후 수행하였다. 조직 염증 및 손상의 바이오마커의 분석을 MI 28 일 후 수행하였다.
모든 샴 수술한 마우스는 제 4 주에서 생존하였다. MI 를 갖는 비히클-처리된 마우스의 42% 는 4 주 동안 죽었다. 대조적으로, MI 를 갖는 화합물 A-처리된 마우스의 사망율은 오직 25% 였다.
MI 를 갖는 마우스를 반대 조직 리모델링으로 발전시키고 반대 조직 리모델링으로 발전하고 LVEDD 및 LVESD 에서의 현저한 증가에 의해 입증된다 (샴 마우스에 비해 RVEDA 및 MPI) (도 9A-D). 화합물 A 로 처리 직후 또는 수술 1 시간 후 처리는, MI 를 갖는 마우스에서 개선된 심근 기능 및 역 심근 리모델링을 저해하는 것을 제시한다.
염증 및 심근 손상의 혈장 바이오마커를 MI 28 일 후 분석하였다. 샴 수술한 마우스와 비교하여 MI 를 갖는 마우스에서 IL-6, TNF-a 및 ST2 의 혈장 농도가 현저히 증가하였다. 수술 직후 화합물 A 로 처리한 것은, MI 를 갖는 마우스에서 모든 혈장 바이오마커의 농도를 현저히 감소시켰다 (도 10A-C). 화합물 A 는 샴 수술한 마우스에서 혈장 바이오마커에 영향을 미치지 않았다. 가용성 세포 부착 분자 (CAM), 예컨대 sE-셀렉틴, sICAM 및 sVCAM 를 심혈관 질병에서 염증성 진행에 대해서 중요한 순환 바이오마커이다. 화합물 A 로 처리하는 것은 MI 를 갖는 마우스에서 가용성 세포 부착 분자의 혈장 수준의 증가를 현저히 저해했다 (도 11A-C).
요약하면, 화합물 A 로 처리하는 것은 심근 기능을 현저히 개선시키고, 염증성 순환 바이오마커를 감소시키고, 따라서 후-MI 리모델링의 마우스 모델에서 사망률을 감소시킨다.
실시예 6: 화합물 A 의 임상전 평가
이 실시예는 후-심근경색 (MI) 동물의 케어에서 화합물 A 의 효능을 나타내는 다양한 임상전 실험을 포함한다.
후-심근경색 ( MI ) 리모델링 및 심실 빈맥 ( VT ) 의 래트 모델
후-MI 리모델링 및 VT 의 래트 모델에서 화합물 A 의 효과를 측정하였다. MI 는 재관류에 따르는 관상동맥 결찰 좌측 앞 하강부에서 폐색 25 분으로 야기하였다. 1 주 후, 래트는 비히클 또는 화합물 A 중 하나를 경구 위관 영향으로 1일 1회 투여받았다 (100 mg/kg). LV 박출계수 (LVEF), 박출량 및 LV 수축말기 부피 (LVESV) 을 측정하기 위한 시리즈 초음파심전도 (ECHO) 를 기선, 후-MI 제 1 주 및 제 5 주에서 수득하였다. 전기생리학적 연구, 광학 맵핑, 조직학 및 바이오마커 분석을 후-MI 5 주에서 수행하였다.
기선, 제 1 주 및 제 5 주 후-MI 에서 수득된 ECHO 는 MI 래트에서 LV 박출계수 및 박출량에서 현저한 감소, 및 LV 수축말기 부피에서 현저한 증가를 포함하는 진행성 LV 리모델링의 증거를 나타낸다. 이러한 모델에서, LVEF 는 후-MI 제 1 주 및 제 5 주 사이에서 추가의 거절로 지속적으로 관찰되었다. 이와 일치되게, 현 연구에서 LVEF 는 56.0 ± 2.1% (후-MI 제 1 주) 에서 40.7 ± 2.2% (후-MI 제 5 주) 로 감소하였다. 대조적으로, 화합물 A 로 처리된 동물에서, LVEF 는 53.1 ± 3.2% 에서 55.6 ± 2.6% 로 약간 증가하였다 (도 12B). 더욱이, 화합물 A 는 LVESV 에서의 증가를 현저히 감소시켰다 (도 12A). 모든 이들 결과는, 화합물 A 가 래트에서 후-MI 심장 기능 및 리모델링을 개선시킴을 제시하는 것이다. 대조적으로, 피르페니돈 (이는 A2B 안타고니스트는 아니나, 좌심실 섬유증을 완화시킬 수 있는 것으로 나타남) 은 LVESV 를 증가시키지 않았으나, 이의 추가의 감소를 약간 저해했다 (도 12B).
심실 빈맥 (VT) 은 후-MI 환자에서 사망률의 통상적인 원인이고, 심지어 관상동맥 재혈관화 처리에서도 그러하다. 후-MI 리모델링의 이러한 래트 모델에서, VT 는 동물의 절반 보다 많이 지속적으로 유도성을 띤다. 따라서, VT 유도성에서 화합물 A 의 효과는 후-MI 제 5 주 에서 측정하였다 하기 표 3 에서 나타내는 바와 같이, VT 유도의 비율은 비히클 대조군에서 54% 인 (11 중 6) 반면, 화합물 A 는 VT 유도를 9% 로 감소시켰다 (11 중 1).
[표 3] 후-MI 리모델링 래트 모델에서 VT 유도성
Figure pct00012
*, p<0.05 ('Chi-square test' 를 사용한 비히클 대조군에 비교)
경색 경계부 대역 (IBZ) 에서 비정상 전기 펄스 전도는 후-MI 부정맥의 발병학에서 중요하다. 전도 벡터 맵에서 나타내는 바와 같이 (도 13A-B), 비히클 대조군은 화합물 A 처리된 동물 보다 전도 속도가 훨씬 더 느리다. 전도 특성에 대한 화합물 A 의 영향을 정량화하기 위해, 전도 속도 (CV) 를 경색, 경계부 및 LV 심근의 정상 대역에 대해 측정하였다. 정상 대역에서 CV 는 모든 대역 중에서 가장 빠르며, 이는 플라시보 군과 화합물 A 군 사이에서 유사하다 (도 14A). 더욱이, 플라시보 대조군의 경색 대역에서 CV 는 모든 대역 중에서 가장 느리고 이는 화합물 A 에 의해 현저히 개선되었다 (도 14C). 최종적으로, 둘 모두의 그룹의 IBZ 에서의 CV 는 비경색 대역과 경색 대역 사이에서 존재한다. 그러나, 화합물 A 그룹의 IBZ 에서의 CV 는 플라시보 대조군 IBZ 보다 현저히 빠르다 (도 14B).
IBZ 에서 비정상 유도는 조직 리모델링으로 인한 것이다. IBZ 에서 과도한 섬유증은 VT 약점에 대해 중요한 기질이다. 도 15A-B 에서 나타내는 바와 같이, 비히클 대조군 IBZ 의 분석은 더욱 비균질한 것으로 나타났고, 경색 대역으로부터 IBZ 로 섬유증의 패치 투사이다. 이들 섬유증 투사는 화합물 A 처리군의 IBZ 에서 더욱 적으며, 이는, 화합물 A 가 개선된 전도 속도와 연계되어 IBZ 에서 섬유증을 저해함을 제시하는 것이며, 이것으로 VT 의 현저히 감소된 유도성을 설명할 수 있다.
염증 (IL-6), 및 조직 손상 (BNP 및 (PAI-1) 의 혈장 바이오마커는 후-MI 제 5 주에서 분석하였다. IL-6 및 PAI-1 의 혈장 농도는 정상 래트와 비교하여 후-MI 래트에서 현저히 증가하였다. 화합물 A 로 처리하는 것은 후-MI 래트에서 이들 혈장 바이오마커 모두를 현저히 감소시켰다. 또한, 화합물 A 가 후-MI 래트에서 BNP (P=0.16) 의 증가를 저해하는 경향이 존재한다 (도 16A-C).
또한, 약물이 재관류 요법 후 투여되고 LV 기능 장애가 이미 수립된 임상적 관련 처리 플랜이 이러한 실시예에서 사용된다. 더욱이, 임상적으로 관련 임계치, 예컨대 좌심실 수축말기 부피 및 LVEF 를 사용하여 처리 효과를 측정하였다.
후-MI 리모델링의 래트 모델에서 연구 결과는, 화합물 A 의 처리가 심근 기능을 개선시키고 VT 취약점을 개선시키는 것을 나타낸다. 이는 염증성 매개제를 감소시키는 것으로 인한 것이며 허혈 심근의 경계부 대역에서 섬유증을 저해한다.
실시예 7: 기타 A 2B 아데노신 수용체 안타고니스트
이 실시예에선, NECA-유도된 IL-6 방출에 대한 이들 효과 면에서 2 개의 기타 A2B 아데노신 수용체 안타고니스트를 시험하기 위해 인간 심장 근세포를 사용한다.
인간 심장 근세포 (HCM)는 NECA 단독 또는 화합물 A, 화합물 B (N-[5-(1-시클로프로필-2,6-디옥소-3-프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)-피리딘-2-일]-N-에틸-니코틴아미드, ATL-801 로도 공지되어 있음) 또는 화합물 C (2-(4-벤질옥시-페닐)-N-[5-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드) 와 조합으로 처리되었다. 도 17 에서 나타낸 바와 같이, NECA 는 인간 심장 근세포 (HCM) 로부터 IL-6 방출을 현저히 증가시킨다. 그러나, HCM 에 대한 NECA 의 효과는 시험된 A2B AdoR 안타고니스트, 화합물 A, B 및 C 각각에 의해 완전히 없어졌다.
따라서, 이러한 실시예는, A2B AdoR 안타고니스트가 일반적으로 인간 심장 근세포로부터 NECA-유도된 IL-6 방출을 저해하기 위한 능력을 가짐을 입증하는 것이다.
비록 본원에 명시적으로 나타내지 않았을지라도, 본원의 원리를 구체화하고 본원의 취지 및 범주 내의 다양한 조합을 고려할 수 있음이 당업자에게 숙지될 것이다. 또한, 본원에 인용되는 모든 조건적 용어는 본 개시의 원리 및 당업계의 발명자에 의해 부여된 개념을 이해하기 위한 것으로 의도된 것이며, 구체적으로 인용되는 조건에 한정되고자 함이 아니다. 또한, 본원에 인용되는 본 개시의 원래, 양태 및 구현예는 이의 구조적 및 기능적 등가물을 포함하는 것으로 의도된다. 또한, 그러한 등가물은 현재 공지되어 있는 등가물 및 앞으로 개발될 등가물, 즉, 구조와 상관없이 동일한 기능을 수행하기 위해 개발되는 임의의 요소 모두를 포함하는 것으로 의도된다. 그러므로, 본 개시의 범주는 본원에 나타내고 기술되는 예시적 구현예에 한정되고자 함이 아니다. 오히려, 본 개시의 범주 및 취지는 첨부되는 특허청구범위에 의해 구체화된다.

Claims (29)

  1. 치료학적 유효량의 A2B 아데노신 수용체 안타고니스트를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 심근경색 (MI) 을 앓았던 환자에서 심부전 및/또는 부정맥을 치료하는 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 심부전 및/또는 부정맥의 치료에 의해 사망 또는 입원이 감소되는 방법.
  3. 치료학적 유효량의 A2B 아데노신 수용체 안타고니스트를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 심근경색 (MI) 을 앓았던 환자에서 심부전의 진행을 감소시키는 방법.
  4. 치료학적 유효량의 A2B 아데노신 수용체 안타고니스트를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 심근경색 (MI) 을 앓았던 환자에서 부정맥을 감소시키는 방법.
  5. 치료학적 유효량의 A2B 아데노신 수용체 안타고니스트를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 심근경색 (MI) 을 앓았던 환자에서 돌연 심장사 발생정도를 감소시키는 방법.
  6. 치료학적 유효량의 A2B 아데노신 수용체 안타고니스트를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 심근경색 (MI) 을 앓았던 환자에서 좌심실 박출계수 (LVEF) 를 증가시키는 방법.
  7. 치료학적 유효량의 A2B 아데노신 수용체 안타고니스트를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 심근경색 (MI) 을 앓았던 환자에서 좌심실 확대를 저해하는 방법.
  8. 치료학적 유효량의 A2B 아데노신 수용체 안타고니스트를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 심근경색 (MI) 을 앓았던 환자에서 좌심실 수축말기용적을 감소시키는 방법.
  9. 치료학적 유효량의 A2B 아데노신 수용체 안타고니스트를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 심근경색 (MI) 을 앓았던 환자에서 좌심실 확장말기용적을 감소시키는 방법.
  10. 치료학적 유효량의 A2B 아데노신 수용체 안타고니스트를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 심근경색 (MI) 을 앓았던 환자에서 좌심실 기능 장애를 호전시키는 방법.
  11. 치료학적 유효량의 A2B 아데노신 수용체 안타고니스트를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 심근경색 (MI) 을 앓았던 환자에서 심근 수축능을 개선시키는 방법.
  12. 치료학적 유효량의 A2B 아데노신 수용체 안타고니스트를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 심근경색 (MI) 을 앓았던 환자에서 심장 세포로부터 IL-6, TNFa, BNP, 또는 ST2 (종양형성억제유전자 2) 의 방출을 감소시키는 방법.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, A2B 아데노신 수용체 안타고니스트가 8-시클릭 잔틴 유도체인 방법.
  14. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, A2B 아데노신 수용체 안타고니스트가 하기 화학식 I 또는 II 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 호변체, 이성질체, 이성질체 혼합물 또는 전구약물인 방법:
    Figure pct00013

    [식 중:
    R1 및 R2 는 독립적으로 수소, 임의 치환되는 알킬, 또는 -D-E 기로부터 선택되고, 이때 D 는 공유 결합 또는 알킬렌이고, E 는 임의 치환되는 알콕시, 임의 치환되는 시클로알킬, 임의 치환되는 아릴, 임의 치환되는 헤테로아릴, 임의 치환되는 헤테로시클릴, 임의 치환되는 알케닐 또는 임의 치환되는 알키닐이고;
    R3 은 수소, 임의 치환되는 알킬 또는 임의 치환되는 시클로알킬이고;
    X 는 임의 치환되는 아릴렌 또는 임의 치환되는 헤테로아릴렌이고;
    Y 는 공유 결합 또는 알킬렌이고 이때 하나의 탄소 원자는 -O-, -S- 또는 -NH- 에 의해 임의 대체될 수 있고, 히드록시, 알콕시, 임의 치환되는 아미노, 또는 -COR 에 의해 임의 치환되고, 이때 R 은 히드록시, 알콕시 또는 아미노이고;
    Z 는 임의 치환되는 모노시클릭 아릴 또는 임의 치환되는 모노시클릭 헤테로아릴이거나; 또는
    X 가 임의 치환되는 헤테로아릴렌이고 Y 가 공유 결합 일 때 Z 는 수소임].
  15. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, A2B 아데노신 수용체 안타고니스트가 하기 화학식을 갖는 화합물 및 명칭 3-에틸-1-프로필-8-(1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-4-일)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온 또는 3-에틸-1-프로필-8-(1-((3-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로퓨린-2,6-디온의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 호변체, 이성질체 또는 이성질체 혼합물인 방법:
    Figure pct00014
    .
  16. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, A2B 아데노신 수용체 안타고니스트가 N-[5-(1-시클로프로필-2,6-디옥소-3-프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)-피리딘-2-일]-N-에틸-니코틴아미드인 방법.
  17. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, A2B 아데노신 수용체 안타고니스트가 (2-(4-벤질옥시-페닐)-N-[5-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]-아세트아미드인 방법.
  18. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, MI 가 급성 MI 인 방법.
  19. 제 18 항에 있어서, MI 가 ST 상승 MI (STEMI) 또는 비-ST 상승 MI (NSTEMI) 인 방법.
  20. 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 생리혈류역학적으로 안정한 방법.
  21. 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서, A2B 아데노신 수용체 안타고니스트의 투여가 MI 동안 또는 MI 직후 시작되는 방법.
  22. 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서, A2B 아데노신 수용체 안타고니스트의 투여가 적어도 MI 약 24 시간 후 시작되는 방법.
  23. 제 22 항에 있어서, A2B 아데노신 수용체 안타고니스트의 투여가 적어도 MI 약 3 일 후 시작되는 방법.
  24. 제 22 항에 있어서, A2B 아데노신 수용체 안타고니스트의 투여가 적어도 MI 약 5 일 후 시작되는 방법.
  25. 제 22 항에 있어서, A2B 아데노신 수용체 안타고니스트의 투여가 적어도 MI 약 7 일 후 시작되는 방법.
  26. 제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서, 앤지오텐신-전환 효소 (ACE) 저해제를 환자에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  27. 제 1 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서, ACE 저해제가 카프토프릴, 에날라프릴, 리시노프릴, 페린도프릴 및 라미프릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  28. 제 1 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 인간인 방법.
  29. 제 1 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 전신, 경구, 정맥내, 근육내, 복막내 투여 또는 흡입 투여인 방법.
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