KR102510832B1 - P2y12 수용체 안타고니스트의 피하 투여 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 피하 또는 피내 투여에 의해 약제로서 사용하기 위한, 4-((R)-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-포스포노-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르, (1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로필아미노]-5-(프로필티오)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(2-히드록시에톡시)시클로펜탄-1,2-디올, 및 (1S,2R,3S,4R)-4-[7-[(1R,2S)-2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로필아미노]-5-(프로필티오)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]시클로펜탄-1,2,3-트리올, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 P2Y12 수용체 안타고니스트에 관한 것이다.
Description
본 발명은 피하 또는 피내 투여에 의한 약제로서 사용하기 위한, 4-((R)-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-포스포노-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르 (이하, "화합물 1" 로도 지칭함), (1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로필아미노]-5-(프로필티오)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(2-히드록시에톡시)시클로펜탄-1,2-디올 (이하, "티카그렐로" 로도 지칭함) 및 (1S,2R,3S,4R)-4-[7-[(1R,2S)-2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로필아미노]-5-(프로필티오)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]시클로펜탄-1,2,3-트리올 (이하, "티카그렐로-M" 으로도 지칭함), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 P2Y12 수용체 안타고니스트에 관한 것이다.
혈관 무결도가 손상되는 경우, 순환 혈소판이 손상된 혈관벽 및 골재에 부착되어, 혈관 손실을 방지하기 위해 상해 위치를 막는 플러그 (plug) 를 형성한다. 부검 연구는 죽상 경화성 플라크의 파열이 통제되지 않은 혈소판 혈전 형성 및 혈관 폐색을 유발할 수 있음을 보여 주었다 (Davies MJ et al. (1986) Circulation 73:418-427). 혈소판 응집의 억제는 관상 동맥, 말초 및 뇌 혈관 순환에서 죽상경화성 질환을 갖는 환자에서 죽상혈관 이벤트를 예방하기 위한 효과적인 전략으로 인식되고 있다 (Davi G et al. (2007) N Engl J Med 357:2482-2494).
ADP 수용체 P2Y1 및 P2Y12 는 혈소판 활성화 및 응집에 있어서 중요한 역할을 한다 (Andre P et al. (2003) J Clin Invest 112:398-406). P2Y12 수용체의 억제는 티에노피리딘 티클로피딘, 클로피도그렐 및 프라수그렐에 의해 입증된 바와 같은 급성 관상 동맥 증후군 (ACS) 환자에서의 주요 이상 심혈관 이벤트의 예방을 위한 검증된 개념이다 (Franchi F et al. (2015) Nat Rev Cardiol 12:30-47). 대사 활성화 후 이들 약물은 P2Y12 수용체 및 혈소판 기능을 불가역적으로 차단하여 (Antman EM et al. (2004) Circulation 110:588-636; Anderson JL et al. (2011) Circulation 123:e426-579), 효능 증가 및 출혈 증가를 초래한다 (Wiviott SD et al. (2007) Circulation 116:2923-2932). P2Y12 녹아웃 마우스를 사용하는 연구에서, 클로피도그렐 및 프라수그렐이 비히클과 비교하여 꼬리 절개 후 더 많은 혈액 손실을 유발한 것이 나타났으며, 이는 혈액 손실 증가가 티에노피리딘의 오프-타겟 (off-target) 효과로 인한 것일 수 있음을 나타낸다 (Andre P et al. (2011) J Pharmacol Exp Ther 338:22-30).
직접-작용 및 가역적 결합 P2Y12 안타고니스트 티카그렐로로의 전임상 연구는 클로피도그렐과 비교하여 랫트 및 개 혈전증 모델에서 더 넓은 치료 윈도우를 입증하였다 (van Giezen JJ et al. (2009) Thromb Res 124:565-571; Becker RC et al. (2010) Thromb Haemost 103:535-544). 티카그렐로의 P2Y12 에 대한 결합의 가역성이 이러한 차이를 설명할 수 있다는 것이 주장되었다. 환자에서, 티카그렐로는 클로피도그렐보다 더 높은 정도의 ADP-유도 혈소판 응집 억제를 달성하였으며 (Husted S et al. (2006) Eur Heart J 27:1038-1047; Cannon CP et al. (2010) Lancet 375:283-293), 후-급성 관상 동맥 증후군 환자에서의 중심축 III 상 시험 (PLATO) 에서, 티카그렐로는 클로피도그렐에 대한 주요 출혈 이벤트의 위험성에 있어서 유의한 차이가 없었으며 우수한 효능을 나타내었다. 그러나, 연구 기준에 따른 치명적인 두개내 출혈 및 주요 또는 비주요 출혈에 있어서의 유의한 증가가 티카그렐로에 대해 보고되었다 (Wallentin L et al. (2009) N Engl J Med 361:1045-1057).
몇몇 연구는 혈소판 기능의 억제제, 예를 들어 ST 상승 심근경색 (STEMI), 특히 증상 발병 직후에 나타나는 경우의 환자에서의 당단백질 IIb/IIIa 억제제의 조기 투여의 이점을 확인하였다 (Van't Hof AW et al. (2008) Lancet 372:537-546; Herrmann HC et al. (2009) JACC Cardiovasc Interv 2:917-924; ten Berg JM et al. (2010) J Am Coll Cardiol 55:2446-2455). 또한 다양한 연구 및 메타-분석은, STEMI 환자에서 클로피도그렐로의 전처리가 과다 출혈 없이 허혈성 이벤트의 비율을 감소시킬 수 있음을 제안하였다 (Sabatine MS et al. (2005) JAMA 294:1224-1232; Bellemain-Appaix A et al. (2012) JAMA 308:2507-2516; Zeymer U et al. (2012) Clin Res Cardiol 101:305-312). 그러나, 클로피도그렐의 효과는 작용의 느린 개시 및 가변적 반응에 의해 제한된다 (Oliphant CS et al. (2016) J Pharm Pract 29:26-34). 경구 P2Y12-수용체 안타고니스트 티카그렐로 및 프라수그렐은 1 시간 미만 내에 혈소판 기능을 억제하는 것으로 보고되었다 (Storey RF et al. (2010) J Am Coll Cardiol 56:1456-1462; Wiviott SD et al. (2007) Circulation 116:2923-2932). 그러나, 모순된 연구는 혈소판 기능에 대한 프라수그렐 또는 티카그렐로의 완전한 효과가 STEMI 환자에서는 수 시간이 걸릴 수 있다는 것을 제안하였다 (Alexopoulos D et al. (2012) Circ Cardiovasc Interv 5:797-804; Valgimigli M et al. (2012) JACC Cardiovasc Interv 5:268-277; Parodi G et al. (2013) J Am Coll Cardiol 61:1601-1606; Montalescot G et al. (2014) N Engl J Med 371:2339). 실제로, ATLANTIC 임상 연구에서 (Montalescot G et al. (2013) N Engl J Med 369:999-1010), 2 개의 공동 1차 평가 변수 (coprimary end point) 가 경구 티카그렐로의 조기 병원전 치료를 받은 (구급차에서) 진행중인 STEMI 환자의 군과 병원에서 이후에야 치료를 받은 (카테터 삽입 실험실에서) 군 사이에 유의하게 상이하지 않았다는 것이 발견되었다. 2 개의 공동 1차 평가 변수는 (i) 경피적 관생 동맥 중재술 (PCI) 전에 70% 이상 해상도의 ST-세그먼트 상승을 갖지 않는 환자의 비율 및 (ii) 초기 혈관조영술에서 경색-관련 동맥에 심근경색 플로우 등급 (Myocardial Infarction flow grade) 3 에서의 혈전용해를 갖지 않는 환자의 비율이었다. Montalescot et al. 은, 이 연구에서 PCI 에 대한 매우 짧은 시간 외에 "또 다른 잠재적 한계가 경구 투여된 P2Y12 수용체 안타고니스트의 지연된 흡수와 관련이 있으며", "작용 개시가 연구 집단의 절반에서 모르핀 공동-투여에 의해 더 지연될 수 있었다" 고 언급하였다. 따라서, 예를 들어 급성 관상 동맥 증후군 환자에서 혈소판 응집의 빠르고 높은 억제를 초래하는 치료 옵션에 대한 강한 필요성이 존재하는데, 여기서 혈소판 응집의 억제가 심장 증상 발병 후 가능한 빨리 달성된다. 놀랍게도, 이러한 필요성이 P2Y12 수용체 안타고니스트 (특히 화합물 1) 가 환자에게 피하로 투여되는 경우, 특히 P2Y12 수용체 안타고니스트가 구급차 건강 관리 제공자의 도착 전에도 환자 또는 친척에 의해 투여되는 경우 충족될 수 있다는 것이 발견되었다. 이러한 피하 투여 형태에서 유용하기 위해서는, 대부분의 공지되고 승인된 P2Y12 수용체 안타고니스트와 대조적으로 화합물 1 의 경우에서와 같이 P2Y12 수용체 안타고니스트가 물리화학적 및 약리학적 특성의 특정 조합을 가질 필요가 있다. 화합물 1 은 직접-작용 및 가역적 P2Y12 안타고니스트이며 (Caroff E et al. (2015) J Med Chem 58:9133-9153), 따라서 전형적으로 각각의 개별 환자의 신진대사로부터의 약력학의 상당한 의존성 및 느린 작용 개시를 초래하는 대사 활성화를 필요로 하지 않는다. 화합물 1 또는 이의 전구약물의 경구 투여 후에 임상 I 상 연구에서 출혈 이벤트가 관찰되지 않았으며 (Baldoni D et al. (2014) Clin Drug Investig 34(11):807-818); FeCl3 랫트 혈전증 모델에서, 화합물 1 은 티카그렐로보다 상당히 더 넓은 치료 윈도우를 갖는 것으로 나타났다 (Rey M et al. (2017) Pharma Res Per 5(5):e00338 (doi: 10.1002/prp2.338)). 화합물 1 은 수성 매질 중 매우 강력하고 고도로 가용성이며 (화합물 1 의 동결건조된 디소듐 염에 대해 75 mg/mL, 물에 재구성됨, pH = 8.4) 따라서 전형적인 볼루스-주입으로 피하 투여될 수 있는 제한된 부피와 양립가능하다. 건강한 자원자에서 임상 I 상으로부터의 결과는 화합물 1 의 약동학 및 약력학 특성이 피하 투여에 적합하다는 것을 나타낸다. 예를 들어, ≥ 8 mg 화합물 1 인 용량에서, 피크 %IPA (혈소판 응집의 억제) 는 15 분 미만 내에 85% 를 초과하였다.
[도면의 간단한 설명]
도 1 은 수컷 Balb/c 마우스에서 화합물 1 히드로클로라이드 (0.2 mg/kg) 의 피하 투여 후 AF488-피브리노겐 결합 강도의 시간 의존성을 나타낸다.
도 2 는 수컷 Balb/c 마우스에서 티카그렐로 (1.0 mg/kg) 의 피하 투여 후 AF488-피브리노겐 결합 강도의 시간 의존성을 나타낸다.
도 3 은 수컷 Balb/c 마우스에서 엘리노그렐 (30 mg/kg) 의 피하 투여 후 AF488-피브리노겐 결합 강도의 시간 의존성을 나타낸다.
도 4 는 수컷 Balb/c 마우스에서 칸그렐로 (0.2 mg/kg) 의 피하 투여 후 AF488-피브리노겐 결합 강도의 시간 의존성을 나타낸다.
본 발명의 다양한 구현예가 이하 제시된다:
1) 본 발명의 제 1 구현예는 질환의 예방 또는 치료 (바람직하게는 치료) 에서 사용하기 위한 P2Y12 수용체 안타고니스트, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이며, 여기서 질환은 급성 동맥 혈전 및 급성 정맥 혈전에서 선택되고; P2Y12 수용체 안타고니스트는 4-((R)-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-포스포노-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르 (화합물 1), (1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로필아미노]-5-(프로필티오)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(2-히드록시에톡시)시클로펜탄-1,2-디올 (티카그렐로) 및 (1S,2R,3S,4R)-4-[7-[(1R,2S)-2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로필아미노]-5-(프로필티오)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]시클로펜탄-1,2,3-트리올 (티카그렐로-M) 로 이루어지는 군에서 선택되며; P2Y12 수용체 안타고니스트는 피내 또는 피하 투여에 의해 환자에게 투여되고/되거나 투여될 것이다.
2) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 에 따라 사용하기 위한 P2Y12 수용체 안타고니스트 (특히 화합물 1), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이며, 여기서 질환은 급성 동맥 혈전에서 선택된다.
3) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 에 따라 사용하기 위한 P2Y12 수용체 안타고니스트 (특히 화합물 1), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이며, 여기서 질환은 급성 관상 동맥 증후군, 심근경색, 말초 허혈, 흑내장, 돌연 심장사, 허혈성 뇌졸중 및 일과성 허혈성 발작에서 선택된다.
4) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 에 따라 사용하기 위한 P2Y12 수용체 안타고니스트 (특히 화합물 1), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이며, 여기서 질환은 급성 관상 동맥 증후군, 말초 허혈, 흑내장, 허혈성 뇌졸중 및 일과성 허혈성 발작에서 선택된다.
5) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 에 따라 사용하기 위한 P2Y12 수용체 안타고니스트 (특히 화합물 1), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이며, 여기서 질환은 급성 관상 동맥 증후군이다.
6) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 에 따라 사용하기 위한 P2Y12 수용체 안타고니스트 (특히 화합물 1), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이며, 여기서 질환은 심근경색이다.
7) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 에 따라 사용하기 위한 P2Y12 수용체 안타고니스트 (특히 화합물 1), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이며, 여기서 질환은 말초 허혈이다.
8) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 에 따라 사용하기 위한 P2Y12 수용체 안타고니스트 (특히 화합물 1), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이며, 여기서 질환은 흑내장이다.
9) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 에 따라 사용하기 위한 P2Y12 수용체 안타고니스트 (특히 화합물 1), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이며, 여기서 질환은 돌연 심장사이다.
10) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 에 따라 사용하기 위한 P2Y12 수용체 안타고니스트 (특히 화합물 1), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이며, 여기서 질환은 허혈성 뇌졸중 및 일과성 허혈성 발작에서 선택된다.
11) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 10) 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 P2Y12 수용체 안타고니스트 (특히 화합물 1), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이며, 여기서 P2Y12 수용체 안타고니스트는 입원 전에 투여되고/되거나 투여될 것이다.
12) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 11) 에 따라 사용하기 위한 P2Y12 수용체 안타고니스트 (특히 화합물 1), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이며, 여기서 P2Y12 수용체 안타고니스트는 환자 자가-투여에 의해 투여되고/되거나 투여될 것이다.
13) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 11) 에 따라 사용하기 위한 P2Y12 수용체 안타고니스트 (특히 화합물 1), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이며, 여기서 P2Y12 수용체 안타고니스트는 건강 관리 전문가에 의해 투여되고/되거나 투여될 것이다.
14) 본 발명의 추가 구현예는 입원 전에 환자 자가-투여에 의해 의심 급성 관상 동맥 증후군 (ACS) 의 응급 치료에서 사용하기 위한 P2Y12 수용체 안타고니스트, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이며; 여기서 P2Y12 수용체 안타고니스트는 4-((R)-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-포스포노-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르 (화합물 1), (1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로필아미노]-5-(프로필티오)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(2-히드록시에톡시)시클로펜탄-1,2-디올 (티카그렐로) 및 (1S,2R,3S,4R)-4-[7-[(1R,2S)-2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로필아미노]-5-(프로필티오)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]시클로펜탄-1,2,3-트리올 (티카그렐로-M) 로 이루어지는 군에서 선택되고; P2Y12 수용체 안타고니스트는 피내 또는 피하 투여에 의해 환자에게 투여되고/되거나 투여될 것이다.
15) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 14) 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 P2Y12 수용체 안타고니스트 (특히 화합물 1), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이며, 여기서 P2Y12 수용체 안타고니스트는 피하 투여에 의해 환자에게 투여되고/되거나 투여될 것이다.
16) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 15) 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 P2Y12 수용체 안타고니스트 (특히 화합물 1), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이며, 여기서 P2Y12 수용체 안타고니스트는 자동주사기 장치를 사용하여 투여되고/되거나 투여될 것이다.
17) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 11) 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 P2Y12 수용체 안타고니스트 (특히 화합물 1), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이며, 여기서 P2Y12 수용체 안타고니스트는 피하 투여에 의해 및 자동주사기 장치 사용에 의한 환자 자가-투여에 의해 환자에게 투여되고/되거나 투여될 것이다.
18) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 17) 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 P2Y12 수용체 안타고니스트 (특히 화합물 1), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이며, 여기서 치료할 환자는 죽상경화증 질환 환자이다.
19) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 17) 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 P2Y12 수용체 안타고니스트 (특히 화합물 1), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이며, 여기서 치료할 환자는 급성 관상 동맥 증후군의 사전 증상 에피소드를 가졌던 공지된 관상 동맥 질환 환자이다.
20) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 19) 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 P2Y12 수용체 안타고니스트, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이며, 여기서 P2Y12 수용체 안타고니스트는 4-((R)-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-포스포노-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르 (화합물 1), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
21) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 19) 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 P2Y12 수용체 안타고니스트, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이며, 여기서 P2Y12 수용체 안타고니스트는 (1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로필아미노]-5-(프로필티오)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(2-히드록시에톡시)시클로펜탄-1,2-디올 (티카그렐로), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 (1S,2R,3S,4R)-4-[7-[(1R,2S)-2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로필아미노]-5-(프로필티오)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]시클로펜탄-1,2,3-트리올 (티카그렐로-M), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. 바람직하게는 P2Y12 수용체 안타고니스트는 (1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로필아미노]-5-(프로필티오)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(2-히드록시에톡시)시클로펜탄-1,2-디올 (티카그렐로), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
22) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 21) 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 P2Y12 수용체 안타고니스트 (특히 화합물 1), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이며, 여기서 투여되고/되거나 투여될 P2Y12 수용체 안타고니스트 (특히 화합물 1) 의 양은 투여 당 1 mg 내지 75 mg 으로 구성된다.
P2Y12 수용체 안타고니스트 (특히 화합물 1) 의 양의 하한치는 1 mg, 5 mg, 10 mg 및 20 mg 이다. 상한치는 35 mg, 40 mg, 50 mg 및 75 mg 이다. 각각의 하한치는 각각의 상한치와 조합될 수 있다는 것이 이해될 것이다. 따라서 여기서의 모든 조합은 구체적으로 개시될 것이다. P2Y12 수용체 안타고니스트 (특히 화합물 1) 의 바람직한 양은 투여 당 10 mg 내지 40 mg 이다.
또 다른 바람직한 구현예에서, P2Y12 수용체 안타고니스트 (특히 화합물 1) 의 양은 투여 당 5 mg 내지 20 mg 이다.
23) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 22) 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 P2Y12 수용체 안타고니스트 (특히 화합물 1), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이며, 여기서 P2Y12 수용체 안타고니스트 (특히 화합물 1) 는, 임의로는 하나 이상의 치료적 불활성 부형제(들) 과 함께 약학적으로 허용가능한 액체에 용해되어 용액을 제공하며, 투여되고/되거나 투여될 용액의 부피는 투여 당 0.1 mL 내지 3.0 mL 로 구성된다.
용액의 하한치는 0.1 mL, 0.2 mL, 0.5 mL 및 0.8 mL 이다. 상한치는 1.0 mL, 1.4 mL, 2.0 mL 및 3.0 mL 이다. 각각의 하한치가 각각의 상한치와 조합될 수 있다는 것이 이해될 것이다. 따라서 여기서의 모든 조합은 구체적으로 개시될 것이다. 용액의 바람직한 부피는 0.5 mL 내지 1.4 mL 이다.
24) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 23) 에 따라 사용하기 위한 P2Y12 수용체 안타고니스트 (특히 화합물 1), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이며, 여기서 용액은 1 초 내지 90 초의 투여 시간 내에 투여되고/되거나 투여될 것이다.
투여에 대한 하한치는 1 초, 3 초, 5 초 및 8 초이다. 상한치는 15 초, 30 초, 60 초 및 90 초이다. 각각의 하한치가 각각의 상한치와 조합될 수 있다는 것이 이해될 것이다. 따라서 여기서의 모든 조합은 구체적으로 개시될 것이다. 바람직한 투여 시간은 5 초 내지 30 초이다.
25) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 24) 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 P2Y12 수용체 안타고니스트 (특히 화합물 1), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이며, 여기서 P2Y12 수용체 안타고니스트 (특히 화합물 1) 는 볼루스 주입으로 투여되고/되거나 투여될 것이다.
26) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 24) 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 P2Y12 수용체 안타고니스트 (특히 화합물 1), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이며, 여기서 P2Y12 수용체 안타고니스트 (특히 화합물 1) 는 볼루스 주입인 제 1 피하 주입으로, 및 적어도 하나의 추가 피하 주입으로 투여되고/되거나 투여될 것이다.
27) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 26) 에 따라 사용하기 위한 P2Y12 수용체 안타고니스트 (특히 화합물 1), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이며, 여기서 추가 피하 주입은 최대 5 시간 동안 지속되는 연속 주입이다.
연속 주입이 최대 5 시간, 최대 4 시간, 최대 3 시간, 최대 2 시간, 최대 1 시간, 최대 30 분 또는 최대 15 분 동안 지속될 수 있다는 것이 이해될 것이다. 연속 주입이 볼루스 주입보다 더 느린 유량으로 투여되고/되거나 투여될 것임이 또한 이해된다. 연속 주입의 유량은 볼루스 주입 유량의 0.01% 내지 10% 범위 내일 수 있다. 연속 주입 유량의 하한치는 볼루스 주입 유량의 0.01%, 0.05%, 0.1% 및 0.5% 이다. 상한치는 0.5%, 1%, 2%, 5% 및 10% 이다. 각각의 하한치가 각각의 상한치와 조합될 수 있다는 것이 이해될 것이다. 따라서 여기서의 모든 조합은 구체적으로 개시될 것이다. 연속 주입은 볼루스 주입 종료 직후에 시작할 수 있거나 볼루스 주입 종료 후 최대 2 시간, 최대 1 시간, 최대 30 분 또는 최대 15 분의 지연으로 시작될 수 있다.
28) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 26) 에 따라 사용하기 위한 P2Y12 수용체 안타고니스트 (특히 화합물 1), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이며, 여기서 추가 피하 주입은 1 내지 10 회의 추가 볼루스 주입이다.
추가 볼루스 주입 수의 하한치는 1 및 2 이다. 상한치는 3, 5, 7 및 10 이다. 각각의 하한치가 각각의 상한치와 조합될 수 있다는 것이 이해될 것이다. 따라서 여기서의 모든 조합은 구체적으로 개시될 것이다. 임의의 2 회 연속 볼루스 주입 사이의 시간은 5 분 내지 120 분 범위 내일 수 있다. 임의의 2 회 연속 볼루스 주입 사이의 시간의 하한치는 5 분, 10 분, 15 분 및 30 분이다. 상한치는 30 분, 60 분, 90 분 및 120 분이다. 각각의 하한치가 각각의 상한치와 조합될 수 있다는 것이 이해될 것이다. 따라서 여기서의 모든 조합은 구체적으로 개시될 것이다. 추가 볼루스 주입으로 투여되고/되거나 투여될 부피는 제 1 볼루스 주입 부피의 5% 내지 100% 범위이다. 추가 볼루스 주입 부피의 하한치는 제 1 볼루스 주입 부피의 5%, 10%, 20% 및 30% 이다. 상한치는 30%, 50%, 70% 및 100% 이다. 각각의 하한치가 각각의 상한치와 조합될 수 있다는 것이 이해될 것이다. 따라서 여기서의 모든 조합은 구체적으로 개시될 것이다.
29) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 28) 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 P2Y12 수용체 안타고니스트 (특히 화합물 1), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이며, 여기서 환자의 적어도 80% 에서 P2Y12 수용체 안타고니스트 투여 개시 후 30 분 내에 적어도 75% 의 혈소판 응집 억제에 도달된다.
30) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 29) 에 따라 사용하기 위한 P2Y12 수용체 안타고니스트 (특히 화합물 1), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이며, 여기서 적어도 80% 의 혈소판 응집 억제에 도달된다.
31) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 29) 에 따라 사용하기 위한 P2Y12 수용체 안타고니스트 (특히 화합물 1), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이며, 여기서 적어도 85% 의 혈소판 응집 억제에 도달된다.
32) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 29) 내지 31) 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 P2Y12 수용체 안타고니스트 (특히 화합물 1), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이며, 혈소판 응집 억제는 환자의 적어도 80% 에서 P2Y12 수용체 안타고니스트 투여 개시 후 25 분 내에 도달된다.
33) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 29) 내지 31) 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 P2Y12 수용체 안타고니스트 (특히 화합물 1), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이며, 여기서 혈소판 응집 억제는 환자의 적어도 80% 에서 P2Y12 수용체 안타고니스트 투여 개시 후 20 분 내에 도달된다.
34) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 29) 내지 33) 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 P2Y12 수용체 안타고니스트 (특히 화합물 1), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이며, 여기서 혈소판 응집 억제는 환자의 적어도 85% 에서 도달된다.
35) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 29) 내지 33) 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 P2Y12 수용체 안타고니스트 (특히 화합물 1), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이며, 여기서 혈소판 응집 억제는 환자의 적어도 90% 에서 도달된다.
36) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 35) 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 P2Y12 수용체 안타고니스트 (특히 화합물 1), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이며, 여기서 적어도 75% (특히 적어도 80%, 특히 적어도 85%) 의 혈소판 응집 억제는 환자의 적어도 80% 에서 도달되며 P2Y12 수용체 안타고니스트의 투여 개시 후 적어도 3 시간 동안 지속된다.
37) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 35) 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 P2Y12 수용체 안타고니스트 (특히 화합물 1), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이며, 여기서 적어도 75% (특히 적어도 80%, 특히 적어도 85%) 의 혈소판 응집 억제는 환자의 적어도 80% 에서 도달되며 P2Y12 수용체 안타고니스트의 투여 개시 후 3 시간 내지 12 시간의 억제 시간 동안 지속된다.
억제 시간의 하한치는 3 시간 및 4 시간이다. 상한치는 4 시간, 5 시간, 6 시간, 7 시간, 8 시간, 10 시간 및 12 시간이다. 각각의 하한치가 각각의 상한치와 조합될 수 있다는 것이 이해될 것이다. 따라서 여기서의 모든 조합은 구체적으로 개시될 것이다. 바람직한 억제 시간은 4 시간 내지 8 시간이다.
38) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 37) 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 P2Y12 수용체 안타고니스트 (특히 화합물 1), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이며, 여기서 P2Y12 수용체 안타고니스트는 피하 투여에 의해 환자에게 투여된다.
39) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 37) 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 P2Y12 수용체 안타고니스트 (특히 화합물 1), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이며, 여기서 P2Y12 수용체 안타고니스트는 피하 투여에 의해 환자에게 투여될 것이다.
40) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 37) 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한, 활성 성분으로서 화합물 1, 티카그렐로 및 티카그렐로-M 에서 선택되는 P2Y12 수용체 안타고니스트 (특히 화합물 1), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이며, 여기서 약학 조성물은 피하 투여에 의해 환자에게 투여되고/되거나 투여될 것이고, 약학 조성물은 적어도 하나의 치료적 불활성 부형제를 추가로 포함한다.
화합물 1 (또는 티카그렐로 또는 티카그렐로-M) 의 피하 약학 조성물의 제조는, 화합물 1 (또는 티카그렐로 또는 티카그렐로-M) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 적합한, 비-독성, 불활성, 약학적으로 허용가능한 고체 또는 액체 담체 물질, 및 필요시 통상의 약학적 아쥬반트/부형제와 함께 생약 투여 형태로 유도함으로써 당업계의 임의의 숙련자에게 친숙할 방식으로 이루어질 수 있다 (예를 들어 Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Part 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [published by Lippincott Williams & Wilkins] 참조).
P2Y12 수용체 안타고니스트 (화합물 1 및/또는 티카그렐로 및/또는 티카그렐로-M), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 질환의 예방 또는 치료 (특히 치료) 에 유용한 것으로 기재될 때마다, P2Y12 수용체 안타고니스트 (화합물 1 및/또는 티카그렐로 및/또는 티카그렐로-M), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 또한 상기 질환의 예방 또는 치료 (특히 치료) 를 위한 약제의 제조에 유용한 것으로 이해된다. 따라서 본 발명은 특히 하기의 추가적인 구현예를 포함한다:
41) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 39) 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 약제의 제조를 위한, 화합물 1, 티카그렐로 및 티카그렐로-M 에서 선택되는 P2Y12 수용체 안타고니스트, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
42) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 20) 또는 22) 내지 39) 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 약제의 제조를 위한 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
43) 본 발명의 추가 구현예는 질환 치료용 약제의 제조를 위한 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이며, 여기서 질환은 급성 동맥 혈전 및 급성 정맥 혈전에서 선택되고, 약제는 피하 투여에 의해 환자에게 투여되고/되거나 투여될 것이다.
44) 본 발명의 추가 구현예는 질환 치료용 약제의 제조를 위한 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이며, 여기서 질환은 급성 동맥 혈전에서 선택되고, 약제는 피하 투여에 의해 환자에게 투여되고/되거나 투여될 것이다.
45) 본 발명의 추가 구현예는 질환 치료용 약제의 제조를 위한 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이며, 여기서 질환은 급성 관상 동맥 증후군, 심근경색, 말초 허혈, 흑내장, 돌연 심장사, 허혈성 뇌졸중 및 일과성 허혈성 발작에서 선택되고, 약제는 피하 투여에 의해 환자에게 투여되고/되거나 투여될 것이다.
46) 본 발명의 추가 구현예는 질환 치료용 약제의 제조를 위한 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이며, 여기서 질환은 급성 관상 동맥 증후군, 말초 허혈, 흑내장, 허혈성 뇌졸중 및 일과성 허혈성 발작에서 선택되고, 약제는 피하 투여에 의해 환자에게 투여되고/되거나 투여될 것이다.
47) 본 발명의 추가 구현예는 급성 관상 동맥 증후군 치료용 약제의 제조를 위한 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이며, 여기서 약제는 피하 투여에 의해 환자에게 투여되고/되거나 투여될 것이다.
48) 본 발명의 추가 구현예는 심근경색 치료용 약제의 제조를 위한 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이며, 여기서 약제는 피하 투여에 의해 환자에게 투여되고/되거나 투여될 것이다.
49) 본 발명의 추가 구현예는 말초 허혈 치료용 약제의 제조를 위한 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이며, 여기서 약제는 피하 투여에 의해 환자에게 투여되고/되거나 투여될 것이다.
50) 본 발명의 추가 구현예는 흑내장 치료용 약제의 제조를 위한 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이며, 여기서 약제는 피하 투여에 의해 환자에게 투여되고/되거나 투여될 것이다.
51) 본 발명의 추가 구현예는 돌연 심장사 치료용 약제의 제조를 위한 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이며, 여기서 약제는 피하 투여에 의해 환자에게 투여되고/되거나 투여될 것이다.
52) 본 발명의 추가 구현예는 질환 치료용 약제의 제조를 위한 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이며, 여기서 질환은 허혈성 뇌졸중 및 일과성 허혈성 발작에서 선택되고, 약제는 피하 투여에 의해 환자에게 투여되고/되거나 투여될 것이다.
53) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 41) 내지 52) 중 어느 하나에 따른 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이며; 여기서 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 피하 투여에 의해 환자에게 투여된다.
54) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 41) 내지 52) 중 어느 하나에 따른 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이며; 여기서 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 피하 투여에 의해 환자에게 투여될 것이다.
55) 본 발명의 추가 구현예는 입원 전에 환자 자가-투여에 의해 의심 급성 관상 동맥 증후군 (ACS) 의 응급 치료에서 사용하기 위한 약제의 제조를 위한, 화합물 1, 티카그렐로 및 티카그렐로-M 에서 선택되는 P2Y12 수용체 안타고니스트 (바람직하게는 화합물 1), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이며; 여기서 P2Y12 수용체 안타고니스트는 피하 투여에 의해 환자에게 투여된다.
56) 본 발명의 추가 구현예는 입원 전에 환자 자가-투여에 의해 의심 급성 관상 동맥 증후군 (ACS) 의 응급 치료에서 사용하기 위한 약제의 제조를 위한, 화합물 1, 티카그렐로 및 티카그렐로-M 에서 선택되는 P2Y12 수용체 안타고니스트 (바람직하게는 화합물 1), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이며; 여기서 P2Y12 수용체 안타고니스트는 피하 투여에 의해 환자에게 투여될 것이다.
상기 개시된 바와 같은 상이한 구현예의 종속성을 기반으로 하여, 그에 따라 특히 하기 구현예가 가능하며 의도되고 여기에서 개별화된 형태로 구체적으로 개시된다:
상기 목록에 있어서, 숫자는 상기 본원에서 제공된 이들 번호화에 따른 구현예를 나타내는 한편, "+" 는 또 다른 구현예로부터의 종속성을 나타낸다. 상이한 개별화된 구현예는 쉼표에 의해 분리된다. 즉, 예를 들어 "11+3+1" 은 구현예 1) 에 종속하는 구현예 3) 에 종속하는 구현예 11) 을 나타내며, 즉, 구현예 "11+3+1" 은 구현예 3) 및 11) 의 특징에 의해 더 한정되는 구현예 1) 에 상응한다.
구현예 1) 내지 38) 중 어느 하나에 따라 질환의 치료 또는 예방에서 유용할 것으로 기재되는 P2Y12 수용체 안타고니스트 (특히 화합물 1) 가 또한 약학적 활성량의 P2Y12 수용체 안타고니스트, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 인간 대상에게 피하 투여하는 것을 포함하는, 질환의 치료 및/또는 예방 방법에서 유용하다는 것이 이해된다.
본 발명은 특히 입원 전 약학적 활성량의 화합물 1, 티카그렐로 또는 티카그렐로-M (특히 화합물 1), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 환자 자가-투여에 의한 급성 관상 동맥 증후군 (ACS) 의 응급 치료 방법에 관한 것이며, 여기서 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 피하 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 약학적 활성량의 화합물 1, 티카그렐로 또는 티카그렐로-M (특히 화합물 1), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 인간 대상에게 피하 투여하는 것을 포함하는, 혈소판 활성화 및/또는 혈소판 응집의 억제에 반응하는 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 약학적 활성량의 화합물 1, 티카그렐로 또는 티카그렐로-M (특히 화합물 1), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 인간 대상에게 피하 투여하는 것을 포함하는, P2Y12 수용체 안타고니스트에 반응하는 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
P2Y12 수용체 안타고니스트 (화합물 1, 티카그렐로, 또는 티카그렐로-M), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물은 수용액 또는 유성 용액, 현탁액 또는 유액 (바람직하게는 수용액) 의 형태일 수 있으며, 임의로는 하나 이상의 추가적인 부형제를 함유할 수 있다. 추가적인 부형제는 예를 들어 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기 (약학 조성물의 pH 값을 조정하기 위함) 또는 약학적으로 허용가능한 염 예컨대 소듐 클로라이드 (약학 조성물의 등장성을 적합하게 하기 위함) 일 수 있다.
약학 조성물은 즉시사용가능 (ready-to-use) 용액, 현탁액 또는 유액의 형태, 또는 P2Y12 수용체 안타고니스트를 포함하는 주사용 분말의 형태일 수 있으며, 여기서 주사용 분말은 피하 투여 전 수용액 또는 유성 용액, 현탁액 또는 유액이 제공되도록 약학적으로 허용가능한 액체 중 재구성을 필요로 한다. 상기 고체는 결정질 또는 비정질 형태 또는 이의 임의의 혼합물일 수 있다.
상기 및/또는 이하에 사용된 일반적인 용어 및 표현은 바람직하게는 본 개시물 내에서 하기의 의미를 갖는다:
용어 "급성 관상 동맥 증후군" (ACS) 은 일부 관상 동맥에서 혈류의 급격한 감소 또는 중단으로 인한 증후군을 나타낸다. 급성 관상 동맥 증후군은 ST 상승 심근경색 (STEMI), 비 ST 상승 심근경색 (NSTEMI) 또는 불안정 협심증을 포함한다. ACS 의 예방 또는 치료에 유용한 것으로 개시되는 P2Y12 수용체 안타고니스트가 마찬가지로, STEMI, NSTEMI 및/또는 불안정 협심증의 예방 또는 치료에 유용하다는 것이 이해된다.
용어 "의심 급성 관상 동맥 증후군의 응급 치료" 는, 환자가 갑자기 발생하는 흉통, 흉부 불편감 (간헐적 또는 비간헐적), 적어도 10 분 동안 지속되는 좌측 팔, 목, 등 또는 턱에 발산되는 지속적 흉골후 압력 또는 무거움, 구역/구토, 숨가쁨, 피로, 심계항진, 어지러움 또는 실신과 같은 ACS 의 증상 (및 갑자기 발생하는 흉통, 흉부 불편감 (간헐적 또는 비간헐적), 또는 적어도 10 분 동안 지속되는 좌측 팔, 목, 등 또는 턱에 발산되는 지속적 흉골후 압력 또는 무거움과 같은 ACS 의 특히 명백한 증상) 을 나타내고; 환자가 심전도, 흉부 X-선 및/또는 혈액 시험이 수행될 수 있기 전에 치료를 필요로 하고/하거나 치료될 것인, 환자의 치료를 나타낸다. 한 구현예에서, 환자는 예를 들어 급성 관상 동맥 증후군의 사전 증상 에피소드를 갖는 공지된 관상 동맥 질환을 갖는 환자와 같은, ACS 의 증상 (특히 명백한 증상) 이 발생하기 전에 ACS 로 고통받을 높은 위험성을 갖는 것으로 이미 공지된 환자이다. 추가 구현예에서, 치료는 입원 전 환자 자가-투여에 의해 이루어지고; 환자가 임의의 이러한 자가-투여 전에 ACS 의 증상을 보다 잘 평가하기 위해 건강 관리 전문가에 의해 훈련을 받는 것이 바람직하다.
용어 "관상 동맥 질환" (CAD) 은 심근경색, 불안정 협심증, 안정 협심증 및 돌연 심장사를 포함하는 질환의 군을 나타낸다.
용어 "급성 관상 동맥 증후군의 사전 증상 에피소드를 갖는 환자" 는 심근경색 (STEMI 또는 NSTEMI) 또는 불안정 협심증을 갖는 환자를 나타낸다.
용어 "피하 투여" 는 약학 조성물을 주사에 의해 피하 조직에 투여하는 것을 나타낸다. 전형적인 투여 위치는 상부 팔의 외부 영역, 복부 (배꼽에 가까운 영역은 피함), 대퇴부 전면, 흉곽, 목, 등 상부 및 엉덩이의 상부 영역이며; 복부 및 대퇴부 전면이 바람직하다. 피하 투여는 예를 들어 주사기 또는 자동주사기 장치와 같은 임의 종류의 적합한 주사 장치를 사용하여 수행될 수 있다.
용어 "피내 투여" 는 약학 조성물을 주사에 의해 진피에 투여하는 것을 나타낸다. 전형적인 투여 위치는 팔뚝의 내부 표면 및 등 상부 (견갑골 아래) 이다.
피하 투여/주사의 맥락에서 사용되는 경우 용어 "볼루스 주입" 은 상대적으로 단시간 (전형적으로 1 초 내지 90 초) 내의 개별적인 양의 P2Y12 수용체 안타고니스트 (특히 피하 투여에 적합한 약학 조성물 중) 의 주사를 나타낸다.
용어 "환자" 는 P2Y12 수용체 안타고니스트로 예방 또는 치료될 수 있는 질환 또는 장애를 갖는 포유동물, 특히 인간을 나타낸다. 바람직한 구현예에서, 환자는 P2Y12 수용체 안타고니스트로 예방 또는 치료 (특히 치료) 될 수 있는 질환 또는 장애를 갖는 인간이며, 여기서 상기 인간은 질환 또는 장애로 발전할 통계적으로 증가한 위험성을 갖는 것으로 이미 전에 공지되었다.
용어 "환자 자가-투여" 는 환자 스스로 또는 최소한의 의료적 훈련을 받은 지인, 예컨대 친척, 친구 또는 이웃 (특히 환자 스스로) 에 의해 약학 조성물을 환자에게 투여하는 것을 나타낸다.
용어 "건강 관리 전문가에 의한 투여" 는 예를 들어 간호사 또는 의사와 같은, 이러한 투여를 수행하도록 전문적으로 훈련된 사람에 의해 약학 조성물을 환자에게 투여하는 것을 나타낸다. 임의의 이러한 투여가 환자의 입원 전에 (예를 들어 구급차에서 또는 환자가 병원에 도착하기 전 임의의 다른 장소에서) 수행되는 것이 바람직하다.
용어 "자동주사기 장치" 는 트리거 (trigger) 또는 액티베이터 (activator) 등을 누른 후 약학 조성물의 자동화된 주사를 위한 의료 장치를 나타낸다. 자동주사기 장치는 예를 들어 펜 장치, 패치 장치 또는 패치 펌프의 형태일 수 있다.
이 명세서에서의 P2Y12 수용체 안타고니스트에 대한 임의의 언급은 이러한 P2Y12 수용체 안타고니스트의 약학적으로 허용가능한 염을 또한 나타내는 것으로 이해될 것이다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염" 은, 대상 화합물의 원하는 생물학적 활성을 보유하며 최소한의 원치 않는 독성학적 효과를 나타내는 염을 나타낸다. 이러한 염은, 대상 화합물에서의 염기성 및/또는 산성 기의 존재에 따라, 무기 또는 유기 산 및/또는 염기 부가 염을 포함한다. 참고문헌으로는, 예를 들어 ['Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use.', P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Wiley-VCH, 2008 and 'Pharmaceutical Salts and Co-crystals', Johan Wouters and Luc Quere (Eds.), RSC Publishing, 2012] 를 참조한다.
화합물 1 의 바람직한 약학적으로 허용가능한 염은 화합물 1 의 히드로클로라이드 염이다. 또 다른 바람직한 화합물 1 의 약학적으로 허용가능한 염은 2-아미노-2-(히드록시메틸)-1,3-프로판디올 또는 화합물 1 의 소듐 염이다.
용어 "약학적으로 허용가능한 액체" 는, P2Y12 수용체 안타고니스트 (특히 화합물 1), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을, 임의로는 하나 이상의 치료적 불활성 부형제(들) 과 함께 혼합하는 경우 주사가능 용액, 현탁액 또는 유액 (특히 용액) 을 제공하며 최소한의 원치않는 독성학적 효과를 보이는 액체를 나타낸다. 약학적으로 허용가능한 액체에 대한 바람직한 예는 물, 특히 주사용수, 특히 주사용 멸균수이다.
온도와 관련하여 사용되지 않는 한, 본 출원에서 수치 값 "X" 앞에 위치한 용어 "약" 은 X - X 의 10% 내지 X + X 의 10% 로 확장되는 간격, 바람직하게는 X - X 의 5% 내지 X + X 의 5% 로 확장되는 간격을 나타낸다. 온도의 특별한 경우에, 본 출원에서 온도 "Y" 앞에 위치한 용어 "약" 은 온도 Y - 10℃ 내지 Y + 10℃ 로 확장되는 간격, 바람직하게는 Y - 5℃ 내지 Y + 5℃ 로 확장되는 간격을 나타낸다.
단어 "내지" 를 사용하여 수치 범위를 기재할 때마다, 표시된 범위의 종말점이 범위 내에 명백히 포함되는 것으로 이해될 것이다. 예를 들어: 부피 범위가 0.1 mL 내지 3.0 mL 인 것으로 기재되는 경우, 이는 종말점 0.1 mL 및 3.0 mL 가 그 범위 내에 포함된다는 것을 의미한다; 또는 변수가 1 내지 4 의 정수인 것으로서 정의되는 경우, 이는 변수가 정수 1, 2, 3 또는 4 인 것을 의미한다.
실험 부분
약어:
명세서 및 실시예 전체에 걸쳐 하기 약어가 사용된다:
ACS 급성 관상 동맥 증후군
aq. 수성
ET 외부 온도
FACS 형광-활성화 세포 분류
h 시간(들)
IPC 공정중 제어 (In-process control)
IT 내부 온도
min 분(들)
PBS 인산염 완충 식염수
PCI 경피적 관상 동맥 중재술
PEG 400 폴리(에틸렌 글리콜)
RT 실온
sat. 포화
sec 초(들)
vol. 출발 물질 kg 당 용매 L
화합물 1 및 그의 HCl 염의 제조:
화합물 1 은 WO 2009/069100 (실시예 2) 또는 [Caroff E et al., J. Med . Chem . (2015), 58, 9133-9153] 에서 개시된 바와 같은 절차에 따라 제조될 수 있다. 대안적으로, 화합물 1 및 그의 HCl 염은 하기 절차에 따라 제조될 수 있다:
15 L 반응기를 소듐 (S)-6-(3-메톡시피롤리딘-1-일)-2-페닐피리미딘-4-카르복실레이트 (584 g, 1.82 mol) 및 1-히드록시-벤조트리아졸 모노히드레이트 (HOBt) (274 g, 1.1 eq.) 로 충전하였다. 물 (1305 mL, 2.0 vol.) 을 첨가하였다. 현탁액의 pH 는 5-6 이었다. 부틸 (R)-4-(2-아미노-3-(디에톡시포스포릴)프로파노일)피페라진-1-카르복실레이트 (665.7 g, 1.0 eq) 를 테트라히드로푸란 (THF) (1960 ml, 3.0 vol.) 에 용해하였다. 용액을 20-30℃ 에서 5-10 분 동안 반응에 첨가하였다. 수 (1305 ml, 2.0 vol.) 중 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (EDCl) (389 g, 1.2 eq.) 의 용액을 20-30℃ 에서 15-30 분 동안 반응에 첨가하였다. 반응의 pH 는 6-7 에서 유지되었다. 반응을 4 h 동안 20-30℃ 에서 교반하였다. IPC 는 93% 전환을 나타내었다. 반응을 디클로로메탄 (DCM) (3265 ml, 5.0 vol.) 및 ½ sat. 소듐 히드로겐카르보네이트 수용액 (3265 ml, 5.0 vol.) 으로 희석하였다. 층을 분리하였다. 유기층을 ½ sat. 소듐 히드로겐카르보네이트 수용액 (3265 ml, 5.0 vol.) 으로 다시 세척하였다. 층을 분리하였다. IPC 는 HOBt 의 완전한 제거를 나타내었다. 유기층을 aq. 10% 시트르산 (3265 ml, 5.0 vol.) 으로 세척하였다. 합하여 3.75 L 의 용매를 최소 800 mbar 및 ET = 75-80℃ 에서 40 분 동안 증류해내었다. 잔류 용액을 20-30℃ 로 냉각시켰다. Aq. 32% HCl (3 L, 19 eq.) 을 5-10 분 동안 20-30℃ 에서 첨가하였다. 교반 4 h 후 IPC 는 완전한 가수분해를 나타내었다. 물 (5.2 L, 8 vol.) 을 20-30℃ 에서 첨가하였다. 반응을 DCM (5.2 L, 8 vol.) 으로 희석하였다. 층을 분리하였다. 수성층을 DCM (5.2 L, 8 vol.) 으로 2 x 다시 추출하였다. 모든 DCM 층을 조합하고 polycap 75 HD 필터를 통해 여과하였다. 합하여 14 L 의 용매를 2 h 동안 대기압 및 ET = 75-80℃ 에서 증류해내었다. 아세톤 (21.6 L, 33 vol.) 을 ET = 70-75℃ 에서 환류 반응 혼합물에 첨가하였다. 환류 미세 현탁액에 물 (325 mL, 0.5 vol.) 을 첨가하였다. 미세한, 옅은 현탁액을 1.5 h 동안 환류 하 교반하였고, 짙은 백색 슬러리를 수득하였다. 슬러리를 IT = 25℃ 로 1 h 동안 냉각시켰다 (램프). 고체 생성물을 여과에 의해 단리하였다. 필터 케이크를 아세톤 (4.5 L, 7 vol.) 으로 헹구고, 질소 블로우 스루 (blowing nitrogen through) 에 의해 건조시켜, 750 g (69%) 의 ((R)-3-(4-(부톡시카르보닐)피페라진-1-일)-2-(6-((S)-3-메톡시피롤리딘-1-일)-2-페닐피리미딘-4-카르복사미도)-3-옥소프로필)포스폰산 히드로클로라이드를 백색 고체로서 수득하였다. LC MS 순도는 > 99% a/a 였고, 1H-NMR 검정 순도는 98% w/w 였다.
화합물
1 의 제형
(
1 mg
/
mL 의
저용량
):
2-아미노-2-(히드록시메틸)-1,3-프로판디올의 수용액 (Tris 염기, 21.6 mL, 1.0 M) 을 유리 용기 중 4.80 L 주사용수 (WFI) 에 첨가하였다. 4-((R)-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-포스포노-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르 히드로클로라이드 (6.00 g) 및 만니톨 (210 g) 을 연속하여 첨가하고, 혼합물을 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 추가적인 Tris 염기를 pH = 7.4 ± 0.1 로 첨가하였다. 용액을 WFI 를 사용하여 6.00 L 의 최종 부피로 희석하고, 유리 바이알에 재충전하고 (바이알 당 1.1 mL), 동결건조에 의해 건조시키고 투여 전 1.0 mL WFI 로 재구성하여, 피하 투여를 위한 화합물 1 의 용액을 수득하였다.
화합물
1 의 제형
(
20 mg
/
mL 의
고용량):
2-아미노-2-(히드록시메틸)-1,3-프로판디올의 수용액 (Tris 염기, 21.6 mL, 1.0 M) 을 유리 용기 중 4.80 L 주사용수 (WFI) 에 첨가하였다. 4-((R)-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-포스포노-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르 히드로클로라이드 (120 g) 및 만니톨 (120 g) 을 연속하여 첨가하고, 혼합물을 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 추가적인 Tris 염기를 pH = 7.4 ± 0.1 로 첨가하였다. 용액을 WFI 를 사용하여 6.00 L 의 최종 부피로 희석하고, 유리 바이알에 재충전하고 (바이알 당 1.1 mL), 동결건조에 의해 건조시키고 투여 전 1.0 mL WFI 로 재구성하여, 피하 투여를 위한 화합물 1 의 용액을 수득하였다.
P2Y
12
수용체
안타고니스트의
피하 투여 후 시간 의존적 혈소판 억제의
생체내
측정:
동물:
수컷 Balb/c 마우스를 Charles River laboratories (Sulzfeld, Germany) 로부터 구입하였다. 모든 동물은 바젤-랜즈샤프트주 수의사 사무소 (Basel-Landschaft cantonal veterinary office) 의 지침에 따라 동일한 조건 하에 유지되었다. 축산은 그룹-케이지, 표준 식이/식수 자유식, 및 표준 조명 및 기후 조건을 제공하는 전문 동물 사육 시설에서 달성되었다. 기술 조수는 하루에 적어도 1 회 검사를 수행하였다. 동물이 실험 환경에 익숙해지도록 충분한 시간이 제공되었다. 케이지의 강화, 및 암환경 사육으로 취침 가능성 제공 (광 스펙트럼의 적색 범위에서 알비노 마우스의 색맹을 이용함) 에 의해 스트레스 감소가 제공되었다. 적색 사육시설 내부는 동물이 암환경 속에 있는 느낌을 갖는 한편, 이러한 사육시설은 정상적인 인간의 시력으로 볼 수 있게 남아 있다.
시약: 상기 언급된 절차에 따라 화합물 1 의 히드로클로라이드 염을 합성하였다. 티카그렐로를 시판 정제 (Brilique) 로부터 추출하였다.
Human Plasma Alexa Fluor TM 488 접합체로부터의 피브리노겐, 카탈로그 번호 F-13191 을 Molecular Probes 로부터 구입하였고, 공급자의 데이터 시트에 기재된 바와 같이 처리하였다.
시험 화합물의 제조: 화합물 1 히드로클로라이드 (0.04 mg/mL), 티카그렐로 (0.2 mg/mL), 엘리노그렐 (6 mg/mL) 또는 칸그렐로 (0.04 mg/mL) 를 25% PEG 400 / 물에 용해하였다.
실험군: 하복부에 피하 주사하여 화합물을 투여하였다:
화합물 1 히드로클로라이드, 0.2 mg/kg (각각 5 mL/kg)
티카그렐로, 1 mg/kg (각각 5 mL/kg)
엘리노그렐, 30 mg/kg (각각 5 mL/kg)
칸그렐로, 0.2 mg/kg (각각 5 mL/kg)
동물 준비: 적어도 7 일의 적응 기간 후, 마우스를 이소플루란 (2-5%) 으로 마취하였다. 그런 다음, 자동 온도 조절 장치-제어되는 가열 테이블에 동물을 두어 체온을 36-38℃ 에서 유지시켰다. 폴리우레탄 카테터 (BTPU-027) 를 우측 경정맥에 삽입하고, 헤파린의 주입 및 혈액 채취를 위해 대정맥으로 진전시켰다. 정확한 혈소판 검정을 수행하기 위해, 혈액 채취가 혈소판 활성화를 일으키지 않는다는 것을 보장하는 것이 필요하다. 따라서, 헤파린 (4000U/kg/2.5 mL) 을 정맥내 주사하여 혈액 응고를 방지하였다.
실험 절차: 헤파린 주사 2 분 후, 60 μL 의 전혈을 대정맥 카테터를 통해 채취하였다 (기준선). 기준선 혈액 샘플링 후, 시험 화합물을 동물의 하복부에 피하 주사하였다. 시험 화합물의 피하 주사 10, 20, 30, 40 및 60 분 후, 피브리노겐 결합 검정을 위해 60 μL 의 전혈을 대정맥 카테터를 통해 채취하였다.
AF488-피브리노겐 결합 검정:
이 검정은 특히 시험관내 및 생체내 조건 하에서 마우스 혈소판에 대한 P2Y12 안타고니스트의 효과의 신뢰할만한 연구에 매우 적합하다. 검정은 단지 6 μL 전혈에서, 그리고 세척 단계 없이, 마우스 혈소판 상의 ADP-유도 AF488-피브리노겐 결합이 측정되게 한다.
혈액을 먼저 4 μL 비히클 또는 4 μL 화합물 1 히드로클로라이드 (희석된 혈액 중 2 μM 최종 농도를 제공하기 위함) 와 함께 15 분 동안 RT 에서 인큐베이션하였다. 화합물 1 히드로클로라이드의 이러한 농도는 혈소판 상의 100% 의 ADP-유도 AF488-피브리노겐 결합을 억제하는 것으로 사전 실험에서 결정되었으며 비특이적 신호를 나타낸다. 다음으로, 10 μL 의 AF488-피브리노겐 (0.5 mg/mL 최종 농도를 제공하기 위함) 을 첨가한 후 5 분 인큐베이션하였다. AF488-피브리노겐 결합을 유도하기 위해, 혈소판을 이후 10 μL ADP (20 μM 최종 농도를 제공하기 위함) 와 5 분 동안 인큐베이션하였다. 또한, 혈소판 특이적 알로피코시아닌 (APC) 항-마우스 CD61 (인테그린 베타 3) 항체 (클론 2C9.G2) 와의 인큐베이션을 10 분 동안 수행하였다. 그런 다음, 혈소판을 34 μL 냉각 파라포름알데히드 용액 (0.1% 최종 농도를 제공하기 위함) 을 첨가하여 고정시키고, 4℃ 에서 약 20 분 동안 저장하였다. 샘플을 1.8 mL 냉각 PBS 로 최종적으로 희석하고, 유세포분석에 의해 측정하기 전에, 온화한 적혈구 용해에 필요한 시간인 적어도 2 시간 동안 4℃ 에서 유지시켰다.
데이터 획득:
FACSCanto II 기기 (BD Bioscience) 를 사용하여 유세포 분석을 수행하였다. 2 개의 상이한 레이저를 사용함으로 인해, 형광 보정 설정이 필요하지 않았다.
혈소판은 APC-CD61 의 혈소판 특이적 형광 신호 (660 nm 에서의 형광 방출 피크에 대한 APC-설정) 를 사용하여 먼저 검출되었다. 그런 다음, 혈소판 집단을 전방-산란 (FSC) 및 측면-산란 (SSC) 을 사용하여 게이팅하고 이들의 FITC-표지된 피브리노겐 신호 (525 nm 에서의 형광 방출 피크에 대한 FITC-설정) 를 5000 개 혈소판의 평균 형광 강도 (MFI) 로서 정량화하였다. 각각의 샘플에 대해, 상응하는 비특이적 샘플로부터의 MFI 를 차감하였다.
표 1: 혈소판에 대한 AF488-피브리노겐 결합의 평균 형광 강도
건강한 자원자에게 화합물
1 을
피하 투여한 후 혈소판 응집의 시간 의존적 억제 (IPA) 의
생체내
측정:
화합물 1 의 피하 투여 후 혈장 농도 및 혈소판 응집 억제 (IPA) 의 시간- 및 용량-의존성을 건강한 남성 대상의 임상 I 상 연구에서 조사하였다.
연구 설계:
무작위화, 이중 맹검, 위약-제어 연구에서, 공복 상태에 있는 48 명의 대상을 1 내지 32 mg (1 mg, 2 mg, 4 mg, 8 mg, 16 mg 및 32 mg) 의 화합물 1 범위의 단일한 피하 용량에 노출시켰다 (용량 수준 당, 화합물 1 에서 n = 6, 및 위약에서 n = 2).
화합물 1 의 피하 제형:
s.c. 투여를 위한 화합물 1 은 20 mg 의 강도로 밀봉된 유리 바이알로서 이용가능하였다. 바이알은, 20 mg/mL 의 저장액을 제조하기 위해 1 mL 의 주사용수로 재구성될 동결건조된 화합물 1 을 함유하였다 (상기 참조: 화합물 1 의 제형 (20 mg/mL 의 고용량)). 이러한 저장액을 0.9% 소듐 클로라이드로 추가 희석하여, 2, 4, 8, 16 및 20 mg/mL 용액을 제조하였다. 주사 부피는 용량 수준 1, 2, 4 및 8 mg 에 대해 0.5 mL 였다. 용량 수준 16 및 32 mg 에 대해, 20 mg/mL 용액으로부터 0.8 mL 의 1 또는 2 회 주사(들) 를 수행하였다.
주사용 용액은 s.c. 주사에 적합한 주사기로 투여하기 위해 제조되었다. 용액을 대퇴부에 주사(들) 로서 투여하였다.
약동학 (PK) 매개변수의 평가:
화합물 1 의 혈장 PK 매개변수는 혈장 농도-시간 프로파일의 비-구획 분석에 의해 유도되었다. 하기 매개변수를 수득하였다:
최대 혈장 농도 (C최대); C최대 에 도달하는 시간 (t최대); 정량 한계 초과의 마지막 측정 농도의 0 내지 시간 t 의 혈장 농도-시간 곡선하 면적 (AUC) (AUC0 -t); 및 말단 제거 반감기 (t½).
1) 혈액 샘플링
4 mL Monovette® 또는 동등한 튜브 (에틸렌 디아민 테트라-아세트산을 함유) 에서 팔의 전주와 정맥에 있는 i.v. 카테터를 통해, 또는 직접 정맥천자에 의해 혈액을 채취하였다. 필요한 혈액 부피를 채취한 직후, Monovettes® 를 천천히 앞뒤로 기울여 (진탕하지 않음) 항응고제를 용액에 이동시키고, 얼음 상에서 즉시 냉각시켰다. 채취 30 분 내에, Monovettes® 를 대략 1500 g 에서 10 분 동안 4℃ 에서 원심분리하였다. 혈장을 1 개의 표지된 폴리프로필렌 튜브에 옮겨, 적혈구의 이월 (carry-over) 을 방지하였다. 모든 샘플을 -70℃ 미만의 직립 위치에서 저장하였다.
2) 생체분석
탠덤 질량 분석 검정에 연결된 검증된 액체 크로마토그래피를 사용하여 혈장 내 화합물 1 의 분석을 수행하였다. 정량 하한치 (LLOQ) 는 1 ng/mL 이었다. 교정 곡선으로부터의 내삽에 의해 농도를 계산하였다. 품질관리 (QC) 샘플을 연구 전체에 걸쳐 분석하였다. 이들 측정 농도를 사용하여, 분석의 실행간 및 전체 정밀도 및 정확도를 결정하였다.
3) 결과
표 2: 1 내지 32 mg 의 피하 용량 후 화합물 1 의 약동학 매개변수의 요약 표
G.M.: 기하 평균; 95% CI: 기하 평균의 95% 신뢰 구간
약력학 (PD) 매개변수의 평가 (혈소판 응집의 억제):
1) 혈액 샘플링
PD 혈액 샘플을, 18-21 게이지 바늘을 사용하여 팔에서 전주와 정맥에 있는 i.v. 카테터를 통해, 또는 직접 정맥천자에 의해 채취하였다. 혈액의 첫 2 mL 는 폐기하고, 그 후, 2 개의 개방 3.5 mL 채취 튜브에 혈액을 부드럽게 끌어내었다. LTA (광 투과 혈소판응집능검사) 검정용 채취 튜브는 항응고제로서 페닐알라닌-프롤린-아르기닌-클로르메틸케톤 (PPACK) 을 함유하였다.
2) 생체분석
아데노신 디포스페이트 (ADP)-유도 혈소판 응집을, 광 투과율의 증가로서 혈소판-유도 응집을 측정하는 LTA 검정에 의해 평가하였다 (Michelson AD, Methods for the measurement of platelet function (2009) Am J Cardiol 103(3):20A-26A).
LTA 검정: 2 개의 3.5 mL 혈액 샘플을 원심분리하여, 혈소판-풍부 혈장 (PRP) 및 혈소판-부족 혈장 (PPP) 을 제조하였다. 필요하다면, PRP 는, 동일한 공여자로부터의 PPP 로 희석하여, 1 리터 당 260 x 109 혈소판의 최종 혈소판 카운트로 조정하였다. 8-채널 혈소판 응집계로 검정을 수행하여, 6 분 동안 아고니스트로서 20 μM ADP 를 첨가한 후 응집을 기록하였다. 결과는 최대 (피크) 혈소판 응집 (MPA) 에서의 광 투과율에 있어서의 변화 백분율로서 표현되며, 0% 의 기준선 신호에 대해 계산된다. 측정을 이반복으로 수행하였다.
3) 결과
표 3: 1 내지 32 mg 의 피하 용량 후 약력학 매개변수 (최대 혈소판 응집 값을 사용하여 계산된 %IPA (혈소판 응집의 억제)) 의 요약 표
SD: 표준 편차
표 3 에서 관찰할 수 있는 바와 같이, 각각의 용량 수준에서, 투여 후 대략 15-30 분 내에 피크 %IPA 가 달성되었다. 피크 %IPA 는 용량 ≥ 4 mg (15 분 미만에서도 용량 ≥ 8 mg) 에서 85% 를 초과하였다. PD 효과의 지속기간은 용량-의존적이었다. 평균 %IPA ≥ 85% 는 각각 16 mg 및 32 mg 화합물 1 의 투여 후 대략 5 h 및 12 h 동안 유지되었다.
Claims (20)
- 질환의 예방 또는 치료에서의 사용을 위한 P2Y12 수용체 안타고니스트, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제로서, 질환이 급성 동맥 혈전 및 급성 정맥 혈전에서 선택되고; P2Y12 수용체 안타고니스트가 4-((R)-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-포스포노-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르이며; P2Y12 수용체 안타고니스트가 피하 투여에 의해 환자에게 투여되고/되거나 투여될 것인, 약제.
- 제 1 항에 있어서, 질환이 급성 관상 동맥 증후군, 심근경색, 말초 허혈, 흑내장, 돌연 심장사, 허혈성 뇌졸중 및 일과성 허혈성 발작에서 선택되는, 사용을 위한 P2Y12 수용체 안타고니스트, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제.
- 제 1 항에 있어서, 질환이 급성 관상 동맥 증후군인, 사용을 위한 P2Y12 수용체 안타고니스트, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제.
- 제 1 항에 있어서, 질환이 심근경색인, 사용을 위한 P2Y12 수용체 안타고니스트, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제.
- 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, P2Y12 수용체 안타고니스트가 입원 전에 투여되고/되거나 투여될 것인, 사용을 위한 P2Y12 수용체 안타고니스트, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제.
- 제 5 항에 있어서, P2Y12 수용체 안타고니스트가 환자 자가-투여에 의해 투여되고/되거나 투여될 것인, 사용을 위한 P2Y12 수용체 안타고니스트, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제.
- 입원 전에 환자 자가-투여에 의해 의심 급성 관상 동맥 증후군의 응급 치료에서의 사용을 위한 P2Y12 수용체 안타고니스트, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제로서; P2Y12 수용체 안타고니스트가 4-((R)-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-포스포노-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르이며; P2Y12 수용체 안타고니스트가 피하 투여에 의해 환자에게 투여되고/되거나 투여될 것인, 약제.
- 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 투여되고/되거나 투여될 4-((R)-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-포스포노-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르의 양이 투여 당 1 mg 내지 75 mg 인, 사용을 위한 P2Y12 수용체 안타고니스트, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제.
- 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 투여되고/되거나 투여될 4-((R)-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-포스포노-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르의 양이 투여 당 5 mg 내지 35 mg 인, 사용을 위한 P2Y12 수용체 안타고니스트, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제.
- 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 투여되고/되거나 투여될 4-((R)-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-포스포노-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르의 양이 투여 당 16 mg 인, 사용을 위한 P2Y12 수용체 안타고니스트, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제.
- 제 5 항에 있어서, 투여되고/되거나 투여될 4-((R)-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-포스포노-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르의 양이 투여 당 16 mg 인, 사용을 위한 P2Y12 수용체 안타고니스트, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제.
- 제 7 항에 있어서, 투여되고/되거나 투여될 4-((R)-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-포스포노-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르의 양이 투여 당 16 mg 인, 사용을 위한 P2Y12 수용체 안타고니스트, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제.
- 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, P2Y12 수용체 안타고니스트가 볼루스 주입으로 투여되고/되거나 투여될 것인, 사용을 위한 P2Y12 수용체 안타고니스트, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제.
- 제 5 항에 있어서, P2Y12 수용체 안타고니스트가 볼루스 주입으로 투여되고/되거나 투여될 것인, 사용을 위한 P2Y12 수용체 안타고니스트, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제.
- 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 75% 의 혈소판 응집의 억제가 환자의 적어도 80% 에서 P2Y12 수용체 안타고니스트의 투여 개시 후 30 분 내에 도달되는 것인, 사용을 위한 P2Y12 수용체 안타고니스트, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제.
- 제 5 항에 있어서, 적어도 75% 의 혈소판 응집의 억제가 환자의 적어도 80% 에서 P2Y12 수용체 안타고니스트의 투여 개시 후 30 분 내에 도달되는 것인, 사용을 위한 P2Y12 수용체 안타고니스트, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제.
- 제 14 항에 있어서, 적어도 75% 의 혈소판 응집의 억제가 환자의 적어도 80% 에서 P2Y12 수용체 안타고니스트의 투여 개시 후 30 분 내에 도달되는 것인, 사용을 위한 P2Y12 수용체 안타고니스트, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제.
- 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 따른 사용을 위한 P2Y12 수용체 안타고니스트 4-((R)-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-포스포노-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로서 포함하는 약학 조성물로서, 약학 조성물이 피하 투여에 의해 환자에게 투여되고/되거나 투여될 것이며, 약학 조성물이 적어도 하나의 치료적 불활성 부형제를 추가로 포함하는, 약학 조성물.
- 4-((R)-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-포스포노-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 사용하여 제조된 약제로서, 약제가 급성 관상 동맥 증후군 및 심근경색에서 선택되는 질환의 치료에서 사용하기 위한 것이며, 약제가 피하 투여에 의해 환자에게 투여되고/되거나 투여될 것인, 약제.
- P2Y12 수용체 안타고니스트 4-((R)-2-{[6-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-포스포노-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 사용하여 제조된 약제로서, 약제가 입원 전에 환자 자가-투여에 의해 의심 급성 관상 동맥 증후군의 응급 치료에서 사용하기 위한 것이며; P2Y12 수용체 안타고니스트가 피하 투여에 의해 환자에게 투여될 것인, 약제.
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Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011137459A1 (en) * | 2010-04-30 | 2011-11-03 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Dosage forms of elinogrel and methods of injectable administration thereof |
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|---|---|---|---|---|
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
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| Journal of Medicinal Chemistry. Vol.58, No.23, pp.9133-9153 (2015.)* |
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