JP2020510043A - Ｐ２ｙ１２受容体アンタゴニストの皮下投与 - Google Patents

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Abstract

本発明は、皮下又は皮内投与により医薬として使用するための、４−（（Ｒ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−３−［７−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピルアミノ］−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−５−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロペンタン−１，２−ジオール及び（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［７−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピルアミノ］−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］シクロペンタン−１，２，３−トリオールからなる群より選択されるＰ２Ｙ１２受容体アンタゴニスト又はその薬学的に許容される塩に関する。【選択図】 なし

Description

本発明は、皮下又は皮内投与により医薬として使用するための、４−（（Ｒ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル（４−（（Ｒ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−ｍｅｔｈｏｘｙ−ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌ）−２−ｐｈｅｎｙｌ−ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ−４−ｃａｒｂｏｎｙｌ］−ａｍｉｎｏ｝−３−ｐｈｏｓｐｈｏｎｏ−ｐｒｏｐｉｏｎｙｌ）−ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ−１−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ ｂｕｔｙｌ ｅｓｔｅｒ）（以下、「化合物１」とも記載する。）、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−３−［７−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピルアミノ］−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−５−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロペンタン−１，２−ジオール（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−３−［７−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌａｍｉｎｏ］−５−（ｐｒｏｐｙｌｔｈｉｏ）−３Ｈ−［１，２，３］ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，５−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−３−ｙｌ］−５−（２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｏｘｙ）ｃｙｃｌｏｐｅｎｔａｎｅ−１，２−ｄｉｏｌ）（以下、「チカグレロル」とも記載する。）及び（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［７−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピルアミノ］−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］シクロペンタン−１，２，３−トリオール（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［７−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌａｍｉｎｏ］−５−（ｐｒｏｐｙｌｔｈｉｏ）−３Ｈ−［１，２，３］ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，５−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−３−ｙｌ］ｃｙｃｌｏｐｅｎｔａｎｅ−１，２，３−ｔｒｉｏｌ）（以下、「チカグレロル−Ｍ」とも記載する。）からなる群より選択されるＰ２Ｙ１２受容体アンタゴニスト又はその薬学的に許容される塩に関する。
血管の健常性が損なわれると、循環血小板は損傷を受けた血管壁に付着して凝集し、損傷部位をシールするプラグを形成し、血液の損失を防ぐ。検死研究により、動脈硬化プラークの破裂により、血小板血栓形成の制御が失われ、血管の閉塞を引き起こす可能性があることが示された（Ｄａｖｉｅｓ ＭＪら、（１９８６）Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ７３：４１８−４２７）。血小板凝集の阻害は、冠状動脈、抹消及び脳血管循環の動脈硬化性疾患を有する患者において、アテローム血栓性イベントの予防に対する効果的な戦略であると認識されている（Ｄａｖｉ Ｇら、（２００７）Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３５７：２４８２−２４９４）。
ＡＤＰ受容体Ｐ２Ｙ１及びＰ２Ｙ１２は、血小板の活性化及び凝集において重要な役割を担っている（Ａｎｄｒｅ Ｐら、（２００３）Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ １１２：３９８−４０６）。Ｐ２Ｙ１２受容体を阻害することは、急性冠症候群（ＡＣＳ）の患者において、有害な心血管系事象の主要なものを予防するための有効なコンセプトであることが、チエノピリジンであるチクロピジン（ｔｉｃｌｏｐｉｄｉｎｅ）、クロピドグレル（ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ）及びプラスグレル（ｐｒａｓｕｇｒｅｌ）により示された（Ｆｒａｎｃｈｉ Ｆら、（２０１５）Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｒｄｉｏｌ １２：３０−４７）。これらの薬剤は、代謝による活性化に続いて、Ｐ２Ｙ１２受容体及び血小板の機能を不可逆的に遮断し（Ａｎｔｍａｎ ＥＭら、（２００４）Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １１０：５８８−６３６；Ａｎｄｅｒｓｏｎ ＪＬら、（２０１１）Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １２３：ｅ４２６−５７９）、効果の増大及び出血の増大をもたらす（Ｗｉｖｉｏｔ
ｔ ＳＤら、（２００７）Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １１６：２９２３−２９３２）。Ｐ２Ｙ１２ノックアウトマウスを用いた試験において、クロピドグレル及びプラスグレルは、ベヒクルと比較して、尾切断後より多くの失血を引き起こすことが示され、これは、失血の増大がチエノピリジンのオフターゲット効果に起因する可能性を示している（Ａｎｄｒｅ Ｐら、（２０１１）Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ ３３８：２２−３０）。
直接的に作用し、可逆的に結合するＰ２Ｙ１２アンタゴニストであるチカグレロル（ｔｉｃａｇｒｅｌｏｒ）を用いた前臨床研究により、ラット及びイヌ血栓症モデルにおいて、クロピドグレルよりも広い治療濃度域が示された（ｖａｎ Ｇｉｅｚｅｎ ＪＪら、（２００９）Ｔｈｒｏｍｂ Ｒｅｓ １２４：５６５−５７１；Ｂｅｃｋｅｒ ＲＣら、（２０１０）Ｔｈｒｏｍｂ Ｈａｅｍｏｓｔ １０３：５３５−５４４）。この相違は、チカグレロルがＰ２Ｙ１２に可逆的に結合することで説明できると論じられた。チカグレロルは、患者のＡＤＰ誘発血小板凝集をクロピドグレルよりも高いレベルで阻害し（Ｈｕｓｔｅｄ Ｓら、（２００６）Ｅｕｒ Ｈｅａｒｔ Ｊ ２７：１０３８−１０４７；Ｃａｎｎｏｎ ＣＰら、（２０１０）Ｌａｎｃｅｔ ３７５：２８３−２９３）、ポスト急性冠症候群（ｐｏｓｔ ａｃｕｔｅ ｃｏｒｏｎａｒｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）の患者に対する主要な第３相試験（ＰＬＡＴＯ）において、チカグレロルはクロピドグレルに対して優位な効果を示し、大出血イベントに対するリスクにおいては有意な差はみられなかった。しかしながら、試験基準に基づく致死的な頭蓋内出血及び大量の又は少量の出血の有意な増大がチカグレロルについて報告された（Ｗａｌｌｅｎｔｉｎ Ｌら、（２００９）Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３６１：１０４５−１０５７）。
血小板機能阻害薬、例えばグリコプロテインＩＩｂ／ＩＩＩａ阻害剤をＳＴ上昇心筋梗塞（ＳＴＥＭＩ）の患者、特に症状の発現直後の患者に早期投与することの有効性が幾つかの研究により確認された（Ｖａｎ’ｔ Ｈｏｆ ＡＷら、（２００８）Ｌａｎｃｅｔ ３７２：５３７−５４６；Ｈｅｒｒｍａｎｎ ＨＣら、（２００９）ＪＡＣＣ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｉｎｔｅｒｖ ２：９１７−９２４；ｔｅｎ Ｂｅｒｇ ＪＭら、（２０１０）Ｊ Ａｍ Ｃｏｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ ５５：２４４６−２４５５）。さらに、ＳＴＥＭＩの患者をクロピドグレルで前処置すると、過度の出血を起こすことなく虚血イベントの割合を減少させることができることが種々の研究及びメタアナリシスにより示唆された（Ｓａｂａｔｉｎｅ ＭＳら、（２００５）ＪＡＭＡ ２９４：１２２４−１２３２；Ｂｅｌｌｅｍａｉｎ−Ａｐｐａｉｘ Ａら、（２０１２）ＪＡＭＡ ３０８：２５０７−２５１６；Ｚｅｙｍｅｒ Ｕら、（２０１２）Ｃｌｉｎ Ｒｅｓ Ｃａｒｄｉｏｌ １０１：３０５−３１２）。しかしながら、クロピドグレルの有効性は、作用の発現が遅く、反応が可変的であるために限定される（Ｏｌｉｐｈａｎｔ ＣＳら、（２０１６）Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｐｒａｃｔ ２９：２６−３４）。経口Ｐ２Ｙ１２受容体アンタゴニストであるチカグレロル及びプラスグレルが血小板機能を１時間未満の間に阻害することが報告された（Ｓｔｏｒｅｙ ＲＦら、（２０１０）Ｊ Ａｍ Ｃｏｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ ５６：１４５６−１４６２；Ｗｉｖｉｏｔｔ ＳＤら、（２００７）Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １１６：２９２３−２９３２）。しかしながら、これとは反対に、プラスグレル又はチカグレロルが血小板機能に対してその効果を完全に生じるのには、ＳＴＥＭＩの患者において数時間を要することを示唆した研究がある（Ａｌｅｘｏｐｏｕｌｏｓ Ｄら、（２０１２）Ｃｉｒｃ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｉｎｔｅｒｖ ５：７９７−８０４；Ｖａｌｇｉｍｉｇｌｉ Ｍら、（２０１２）ＪＡＣＣ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｉｎｔｅｒｖ ５：２６８−２７７；Ｐａｒｏｄｉ Ｇら、（２０１３）Ｊ Ａｍ Ｃｏｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ ６１：１６０１−１６０６；Ｍｏｎｔａｌｅｓｃｏｔ Ｇら、（２０１４）Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３７１：２３３９）。実際に、ＡＴＬＡＮＴＩＣ臨床試験において（Ｍｏｎｔａｌｅｓｃｏｔ Ｇら、（２０１３）Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３６９：９９９−１０１０）、進行中の（ｏｎｇｏｉｎｇ）ＳＴＥＭＩの患者で、経口チカグレロ
ルによる（救急車内での）早期プレホスピタル治療を受けた群と遅い段階で病院で（カテーテル室内で）はじめて治療を受けた群との間で、２種のｃｏｐｒｉｍａｒｙエンドポイントに有意な差がないことがわかった。上記２種のｃｏｐｒｉｍａｒｙエンドポイントは、（ｉ） 経皮的冠動脈形成術（ＰＣＩ）前にＳＴ上昇の７０％以上の改善（ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ）を有さなかった患者の比率、及び（ｉｉ） 初回血管造影法（ｉｎｉｔｉａｌ ａｎｇｉｏｇｒａｐｈｙ）において梗塞責任血管（ｉｎｆａｒｃｔ−ｒｅｌａｔｅｄ
ａｒｔｅｒｙ）における心筋梗塞ｆｌｏｗ ｇｒａｄｅ３の血栓溶解を有さなかった患者の比率であった。Ｍｏｎｔａｌｅｓｃｏｔらは、この試験におけるＰＣＩまでの極めて短い時間の他に、「別の潜在的な制限が経口投与されたＰ２Ｙ１２受容体アンタゴニストの吸収の遅延に関与しており」、「試験個体数の半数において、作用の開始はモルヒネ同時投与によりさらに遅延したのかもしれない」と述べた。従って、例えば急性冠症候群の患者において、血小板凝集の速やかで高度な阻害が得られ、血小板凝集の阻害を心臓症状の発症後できるだけ早期に達成することができる治療オプションが強く要望されている。驚くべきことに、Ｐ２Ｙ１２受容体アンタゴニスト（特に化合物１）を患者に皮下投与すると、特に、Ｐ２Ｙ１２受容体アンタゴニストを、救急医療提供者の到着前に、患者又は親類により投与すると、この要望が達成されることがわかった。そのような皮下投与形態に有用であるためには、Ｐ２Ｙ１２受容体アンタゴニストは、ほとんどの公知かつ承認されたＰ２Ｙ１２受容体アンタゴニストとは対照的に、化合物１のように、物理化学的及び薬理学的特性の特異的な組み合わせを具備する必要がある。化合物１は直接的に作用する可逆的なＰ２Ｙ１２アンタゴニストであり（Ｃａｒｏｆｆ Ｅら、（２０１５）Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ５８：９１３３−９１５３）、従って、通常、作用の開始を遅め、個々の患者の代謝における薬力学に著しく依存する代謝的活性化を要しない。第１相臨床試験において、化合物１又はそのプロドラッグの経口投与後、出血イベントは観察されず（Ｂａｌｄｏｎｉ Ｄら、（２０１４）Ｃｌｉｎ Ｄｒｕｇ Ｉｎｖｅｓｔｉｇ ３４（１１）：８０７−８１８）；ＦｅＣｌ３ラット血栓症モデルにおいて、化合物１は、チカグレロルと比較しても顕著に広い治療濃度域を有することが示された（Ｒｅｙ Ｍら、（２０１７）Ｐｈａｒｍａ Ｒｅｓ Ｐｅｒ ５（５）：ｅ００３３８（ｄｏｉ：１０．１００２／ｐｒｐ２．３３８））。化合物１は非常に優れた効能を有し、水性媒体に対して溶解性が高いため（化合物１の凍結乾燥二ナトリウム塩を水で元に戻した場合７５ｍｇ／ｍＬ、ｐＨ＝８．４）、通常のボーラス注射（ｂｏｌｕｓ−ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）において皮下投与可能な体積の限度に対して適合性を有する。健常なボランティアにおける第１相臨床試験の結果により、化合物１の薬物動態学的及び薬力学的特性は皮下投与に好適であることが示された。例えば、化合物１、８ｍｇ以上の用量で、％ＩＰＡピーク（血小板凝集の阻害）は１５ｍｉｎ以内に８５％を超えた。
図１は、雄性Ｂａｌｂ／ｃマウスに化合物１の塩酸塩（０．２ｍｇ／ｋｇ）を皮下投与した後のＡＦ４８８−フィブリノーゲン結合強度の時間依存性を示す。 図２は、雄性Ｂａｌｂ／ｃマウスにチカグレロル（１．０ｍｇ／ｋｇ）を皮下投与した後のＡＦ４８８−フィブリノーゲン結合強度の時間依存性を示す。 図３は、雄性Ｂａｌｂ／ｃマウスにエリノグレル（Ｅｌｉｎｏｇｒｅｌ）（３０ｍｇ／ｋｇ）を皮下投与した後のＡＦ４８８−フィブリノーゲン結合強度の時間依存性を示す。 図４は、雄性Ｂａｌｂ／ｃマウスにカングレロール（Ｃａｎｇｒｅｌｏｒ）（０．２ｍｇ／ｋｇ）を皮下投与した後のＡＦ４８８−フィブリノーゲン結合強度の時間依存性を示す。
本発明の詳細な記述
本発明の種々の態様を以下に記載する：
１） 本発明の第１の態様は、疾患の予防又は治療（好ましくは治療）において使用するためのＰ２Ｙ１２受容体アンタゴニスト又はその薬学的に許容される塩であって、上記疾患が急性動脈血栓症（ａｃｕｔｅ ａｒｔｅｒｉａｌ ｔｈｒｏｍｂｏｓｅｓ）及び急性静脈血栓症（ａｃｕｔｅ ｖｅｎｏｕｓ ｔｈｒｏｍｂｏｓｅｓ）から選択され；上記Ｐ２Ｙ１２受容体アンタゴニストが、４−（（Ｒ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル（化合物１）、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−３−［７−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピルアミノ］−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−５−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロペンタン−１，２−ジオール（チカグレロル）及び（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［７−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピルアミノ］−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］シクロペンタン−１，２，３−トリオール（チカグレロル−Ｍ）からなる群より選択され；上記Ｐ２Ｙ１２受容体アンタゴニストが皮内又は皮下投与により患者に投与され及び／又は投与されることが意図される、Ｐ２Ｙ１２受容体アンタゴニスト又はその薬学的に許容される塩に関する。
２） 本発明のさらなる態様は、前記疾患が急性動脈血栓症から選択される、態様１）に従って使用するためのＰ２Ｙ１２受容体アンタゴニスト（特に化合物１）又はその薬学的に許容される塩に関する。
３） 本発明のさらなる態様は、前記疾患が、急性冠症候群（ａｃｕｔｅ ｃｏｒｏｎａｒｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ）、心筋梗塞（ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ）、末梢性虚血（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｉｓｃｈａｅｍｉａ）、黒内障（ａｍａｕｒｏｓｉｓ）、心臓突然死（ｓｕｄｄｅｎ ｃａｒｄｉａｃ ｄｅａｔｈ）、虚血性脳卒中（ｉｓｃｈａｅｍｉｃ ｓｔｒｏｋｅ）及び一過性脳虚血発作（ｔｒａｎｓｉｅｎｔ ｉｓｃｈａｅｍｉｃ ａｔｔａｃｋ）から選択される、態様１）に従って使用するためのＰ２Ｙ１２受容体アンタゴニスト（特に化合物１）又はその薬学的に許容される塩に関する。
４） 本発明のさらなる態様は、前記疾患が、急性冠症候群、末梢性虚血、黒内障、虚血性脳卒中及び一過性脳虚血発作から選択される、態様１）に従って使用するためのＰ２Ｙ１２受容体アンタゴニスト（特に化合物１）又はその薬学的に許容される塩に関する。
５） 本発明のさらなる態様は、前記疾患が急性冠症候群である、態様１）に従って使用するためのＰ２Ｙ１２受容体アンタゴニスト（特に化合物１）又はその薬学的に許容される塩に関する。
６） 本発明のさらなる態様は、前記疾患が心筋梗塞である、態様１）に従って使用するためのＰ２Ｙ１２受容体アンタゴニスト（特に化合物１）又はその薬学的に許容される塩に関する。
７） 本発明のさらなる態様は、前記疾患が末梢性虚血である、態様１）に従って使用するためのＰ２Ｙ１２受容体アンタゴニスト（特に化合物１）又はその薬学的に許容される塩に関する。
８） 本発明のさらなる態様は、前記疾患が黒内障である、態様１）に従って使用するためのＰ２Ｙ１２受容体アンタゴニスト（特に化合物１）又はその薬学的に許容される塩に関する。
９） 本発明のさらなる態様は、前記疾患が心臓突然死である、態様１）に従って使用するためのＰ２Ｙ１２受容体アンタゴニスト（特に化合物１）又はその薬学的に許容される塩に関する。
１０） 本発明のさらなる態様は、前記疾患が、虚血性脳卒中及び一過性脳虚血発作から選択される、態様１）に従って使用するためのＰ２Ｙ１２受容体アンタゴニスト（特に化合物１）又はその薬学的に許容される塩に関する。
１１） 本発明のさらなる態様は、前記Ｐ２Ｙ１２受容体アンタゴニストが、病院収容（ｈｏｓｐｉｔａｌｉｚａｔｉｏｎ）前に投与され及び／又は投与されることが意図される、態様１）〜１０）のいずれか１つに従って使用するためのＰ２Ｙ１２受容体アンタゴニスト（特に化合物１）又はその薬学的に許容される塩に関する。
１２） 本発明のさらなる態様は、前記Ｐ２Ｙ１２受容体アンタゴニストが、患者による自己投与により投与され及び／又は投与されることが意図される、態様１１）に従って使用するためのＰ２Ｙ１２受容体アンタゴニスト（特に化合物１）又はその薬学的に許容される塩に関する。
１３） 本発明のさらなる態様は、前記Ｐ２Ｙ１２受容体アンタゴニストが、医療専門家により投与され及び／又は投与されることが意図される、態様１１）に従って使用するためのＰ２Ｙ１２受容体アンタゴニスト（特に化合物１）又はその薬学的に許容される塩に関する。
１４） 本発明のさらなる態様は、急性冠症候群（ＡＣＳ）が疑われる場合の救急処置において、病院収容前に患者による自己投与により使用するためのＰ２Ｙ１２受容体アンタゴニスト又はその薬学的に許容される塩であって；上記Ｐ２Ｙ１２受容体アンタゴニストが、４−（（Ｒ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル（化合物１）、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−３−［７−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピルアミノ］−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−５−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロペンタン−１，２−ジオール（チカグレロル）及び（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［７−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピルアミノ］−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］シクロペンタン−１，２，３−トリオール（チカグレロル−Ｍ）からなる群より選択され；上記Ｐ２Ｙ１２受容体アンタゴニストが、皮内又は皮下投与により患者に投与され及び／又は投与されることが意図される、Ｐ２Ｙ１２受容体アンタゴニスト又はその薬学的に許容される塩に関する。
１５） 本発明のさらなる態様は、前記Ｐ２Ｙ１２受容体アンタゴニストが、皮下投与により患者に投与され及び／又は投与されることが意図される、態様１）〜１４）のいずれか１つに従って使用するためのＰ２Ｙ１２受容体アンタゴニスト（特に化合物１）又はその薬学的に許容される塩に関する。
１６） 本発明のさらなる態様は、前記Ｐ２Ｙ１２受容体アンタゴニストが、オートインジェクター装置の使用により投与され及び／又は投与されることが意図される、態様１）〜１５）のいずれか１つに従って使用するためのＰ２Ｙ１２受容体アンタゴニスト（特に化合物１）又はその薬学的に許容される塩に関する。
１７） 本発明のさらなる態様は、前記Ｐ２Ｙ１２受容体アンタゴニストが、皮下投与により、かつ、オートインジェクター装置の使用による患者による自己投与により患者に投与され及び／又は投与されることが意図される、態様１）〜１１）のいずれか１つに従って使用するためのＰ２Ｙ１２受容体アンタゴニスト（特に化合物１）又はその薬学的に許容される塩に関する。
１８） 本発明のさらなる態様は、治療されるべき患者がアテローム性動脈硬化疾患の患者である、態様１）〜１７）のいずれか１つに従って使用するためのＰ２Ｙ１２受容体アンタゴニスト（特に化合物１）又はその薬学的に許容される塩に関する。
１９） 本発明のさらなる態様は、治療されるべき患者が、急性冠症候群の症状を以前に発症した、既知の冠動脈疾患の患者である、態様１）〜１７）のいずれか１つに従って使用するためのＰ２Ｙ１２受容体アンタゴニスト（特に化合物１）又はその薬学的に許容される塩に関する。
２０） 本発明のさらなる態様は、前記Ｐ２Ｙ１２受容体アンタゴニストが４−（（Ｒ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル（化合物１）又はその薬学的に許容される塩である、態様１）〜１９）のいずれか１つに従って使用するためのＰ２Ｙ１２受容体アンタゴニスト又はその薬学的に許容される塩に関する。
２１） 本発明のさらなる態様は、前記Ｐ２Ｙ１２受容体アンタゴニストが、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−３−［７−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピルアミノ］−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−５−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロペンタン−１，２−ジオール（チカグレロル）若しくはその薬学的に許容される塩又は（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［７−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピルアミノ］−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］シクロペンタン−１，２，３−トリオール（チカグレロル−Ｍ）若しくはその薬学的に許容される塩である、態様１）〜１９）のいずれか１つに従って使用するためのＰ２Ｙ１２受容体アンタゴニスト又はその薬学的に許容される塩に関する。好ましくは、前記Ｐ２Ｙ１２受容体アンタゴニストは、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−３−［７−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピルアミノ］−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−５−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロペンタン−１，２−ジオール（チカグレロル）又はその薬学的に許容される塩である。
２２） 本発明のさらなる態様は、投与され及び／又は投与されることが意図される前記Ｐ２Ｙ１２受容体アンタゴニスト（特に化合物１）の量が、各投与毎に１ｍｇから７５ｍｇの間である、態様１）〜２１）のいずれか１つに従って使用するためのＰ２Ｙ１２受容体アンタゴニスト（特に化合物１）又はその薬学的に許容される塩に関する。
前記Ｐ２Ｙ１２受容体アンタゴニスト（特に化合物１）の量の下限は、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ及び２０ｍｇである。上限は、３５ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ及び７５ｍｇである。各下限は各上限と組み合わせることができるものとする。従って、すべての組み合わせが本明細書中に具体的に開示されていることになる。前記Ｐ２Ｙ１２受容体アンタゴニスト（特に化合物１）の好ましい量は、各投与毎に１０ｍｇ〜４０ｍｇである。
別の好ましい態様において、前記Ｐ２Ｙ１２受容体アンタゴニスト（特に化合物１）の量は、各投与毎に５ｍｇ〜２０ｍｇである。
２３） 本発明のさらなる態様は、前記Ｐ２Ｙ１２受容体アンタゴニスト（特に化合物１）を、任意に１又は２種以上の治療上不活性な賦型剤とともに、薬学的に許容される液体中に溶解して溶液とし、投与され及び／又は投与されることが意図される前記溶液の量が、各投与毎に０．１ｍＬから３．０ｍＬの間である、態様１）〜２２）のいずれか１つに従って使用するためのＰ２Ｙ１２受容体アンタゴニスト（特に化合物１）又はその薬学的に許容される塩に関する。
前記溶液の量の下限は、０．１ｍＬ、０．２ｍＬ、０．５ｍＬ及び０．８ｍＬである。上限は、１．０ｍＬ、１．４ｍＬ、２．０ｍＬ及び３．０ｍＬである。各下限は各上限と組み合わせることができるものとする。従って、すべての組み合わせが本明細書中に具体的に開示されていることになる。前記溶液の好ましい量は０．５ｍＬ〜１．４ｍＬである。
２４） 本発明のさらなる態様は、１秒〜９０秒の間の投与時間内に前記溶液が投与され及び／又は投与されることが意図される、態様２３）に従って使用するためのＰ２Ｙ１２受容体アンタゴニスト（特に化合物１）又はその薬学的に許容される塩に関する。
投与時間の下限は、１秒、３秒、５秒及び８秒である。上限は、１５秒、３０秒、６０秒及び９０秒である。各下限は各上限と組み合わせることができるものとする。従って、すべての組み合わせが本明細書中に具体的に開示されていることになる。好ましい投与時間は５秒〜３０秒である。
２５） 本発明のさらなる態様は、前記Ｐ２Ｙ１２受容体アンタゴニスト（特に化合物１）が、ボーラス注射で投与され及び／又は投与されることが意図される、態様１）〜２４）のいずれか１つに従って使用するためのＰ２Ｙ１２受容体アンタゴニスト（特に化合物１）又はその薬学的に許容される塩に関する。
２６） 本発明のさらなる態様は、前記Ｐ２Ｙ１２受容体アンタゴニスト（特に化合物１）が、ボーラス注射である第１の皮下注射、及び少なくとも１回のさらなる皮下注射で投与され及び／又は投与されることが意図される、態様１）〜２４）のいずれか１つに従って使用するためのＰ２Ｙ１２受容体アンタゴニスト（特に化合物１）又はその薬学的に許容される塩に関する。
２７） 本発明のさらなる態様は、前記さらなる皮下注射が、最大５時間の間継続する連続注射（ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）である、態様２６）に従って使用するためのＰ２Ｙ１２受容体アンタゴニスト（特に化合物１）又はその薬学的に許容される塩に関する。
上記連続注射は、最大５時間、最大４時間、最大３時間、最大２時間、最大１時間、最大３０分又は最大１５分継続してよいものとする。さらに、上記連続注射は、上記ボーラス注射よりも低い流速で投与され及び／又は投与されることが意図されるものとする。上記連続注射の流速は、上記ボーラス注射の流速の０．０１％〜１０％の範囲内であってよい。上記連続注射の流速の下限は、上記ボーラス注射の流速の０．０１％、０．０５％、０．１％及び０．５％である。上限は、０．５％、１％、２％、５％及び１０％である。各下限は各上限と組み合わせることができるものとする。従って、すべての組み合わせが本明細書中に具体的に開示されていることになる。上記連続注射は、上記ボーラス注射の終了直後に開始してもよく、又は、上記ボーラス注射の終了後最大２時間、最大１時間、
最大３０分又は最大１５分遅れて開始してもよい。
２８） 本発明のさらなる態様は、前記さらなる皮下注射が１〜１０回のさらなるボーラス注射である、態様２６）に従って使用するためのＰ２Ｙ１２受容体アンタゴニスト（特に化合物１）又はその薬学的に許容される塩に関する。
さらなるボーラス注射の回数の下限は１及び２である。上限は、３、５、７及び１０回である。各下限は各上限と組み合わせることができるものとする。従って、すべての組み合わせが本明細書中に具体的に開示されていることになる。２回の連続するボーラス注射間の時間は、いずれも５分〜１２０分の範囲内であってよい。２回の連続するボーラス注射間の時間の下限は、５分、１０分、１５分及び３０分である。上限は、３０分、６０分、９０分及び１２０分である。各下限は各上限と組み合わせることができるものとする。従って、すべての組み合わせが本明細書中に具体的に開示されていることになる。さらなるボーラス注射において投与され及び／又は投与されることが意図される体積は、第１のボーラス注射の体積の５％〜１００％の範囲内である。さらなるボーラス注射の体積の下限は、第１のボーラス注射の体積の５％、１０％、２０％及び３０％である。上限は、３０％、５０％、７０％及び１００％である。各下限は各上限と組み合わせることができるものとする。従って、すべての組み合わせが本明細書中に具体的に開示されていることになる。
２９） 本発明のさらなる態様は、前記Ｐ２Ｙ１２受容体アンタゴニストの投与開始後３０分以内に、少なくとも８０％の患者において、血小板凝集の阻害が少なくとも７５％に達する、態様１）〜２８）のいずれか１つに従って使用するためのＰ２Ｙ１２受容体アンタゴニスト（特に化合物１）又はその薬学的に許容される塩に関する。
３０） 本発明のさらなる態様は、血小板凝集の阻害が少なくとも８０％に達する、態様２９）に従って使用するためのＰ２Ｙ１２受容体アンタゴニスト（特に化合物１）又はその薬学的に許容される塩に関する。
３１） 本発明のさらなる態様は、血小板凝集の阻害が少なくとも８５％に達する、態様２９）に従って使用するためのＰ２Ｙ１２受容体アンタゴニスト（特に化合物１）又はその薬学的に許容される塩に関する。
３２） 本発明のさらなる態様は、前記Ｐ２Ｙ１２受容体アンタゴニストの投与開始後２５分以内に、少なくとも８０％の患者において、血小板凝集が阻害される、態様２９）〜３１）のいずれか１つに従って使用するためのＰ２Ｙ１２受容体アンタゴニスト（特に化合物１）又はその薬学的に許容される塩に関する。
３３） 本発明のさらなる態様は、前記Ｐ２Ｙ１２受容体アンタゴニストの投与開始後２０分以内に、少なくとも８０％の患者において、血小板凝集が阻害される、態様２９）〜３１）のいずれか１つに従って使用するためのＰ２Ｙ１２受容体アンタゴニスト（特に化合物１）又はその薬学的に許容される塩に関する。
３４） 本発明のさらなる態様は、少なくとも８５％の患者において血小板凝集が阻害される、態様２９）〜３３）のいずれか１つに従って使用するためのＰ２Ｙ１２受容体アンタゴニスト（特に化合物１）又はその薬学的に許容される塩に関する。
３５） 本発明のさらなる態様は、少なくとも９０％の患者において血小板凝集が阻害される、態様２９）〜３３）のいずれか１つに従って使用するためのＰ２Ｙ１２受容体アンタゴニスト（特に化合物１）又はその薬学的に許容される塩に関する。
３６） 本発明のさらなる態様は、少なくとも８０％の患者において、血小板凝集の阻害が少なくとも７５％（特に少なくとも８０％、とりわけ少なくとも８５％）に達し、上記阻害が、前記Ｐ２Ｙ１２受容体アンタゴニストの投与開始後少なくとも３時間持続する、態様１）〜３５）のいずれか１つに従って使用するためのＰ２Ｙ１２受容体アンタゴニスト（特に化合物１）又はその薬学的に許容される塩に関する。
３７） 本発明のさらなる態様は、少なくとも８０％の患者において、血小板凝集の阻害が少なくとも７５％（特に少なくとも８０％、とりわけ少なくとも８５％）に達し、上記阻害が、前記Ｐ２Ｙ１２受容体アンタゴニストの投与開始後から始まり、阻害時間の持続が３時間〜１２時間である、態様１）〜３５）のいずれか１つに従って使用するためのＰ２Ｙ１２受容体アンタゴニスト（特に化合物１）又はその薬学的に許容される塩に関する。
上記阻害時間の下限は３時間及び４時間である。上限は、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、１０時間及び１２時間である。各下限は各上限と組み合わせることができるものとする。従って、すべての組み合わせが本明細書中に具体的に開示されていることになる。好ましい阻害時間は４時間〜８時間である。
３８） 本発明のさらなる態様は、前記Ｐ２Ｙ１２受容体アンタゴニストが皮下投与により患者に投与される、態様１）〜３７）のいずれか１つに従って使用するためのＰ２Ｙ１２受容体アンタゴニスト（特に化合物１）又はその薬学的に許容される塩に関する。
３９） 本発明のさらなる態様は、前記Ｐ２Ｙ１２受容体アンタゴニストが皮下投与により患者に投与されることが意図される、態様１）〜３７）のいずれか１つに従って使用するためのＰ２Ｙ１２受容体アンタゴニスト（特に化合物１）又はその薬学的に許容される塩に関する。
４０） 本発明のさらなる態様は、化合物１、チカグレロル及びチカグレロル−Ｍから選択されるＰ２Ｙ１２受容体アンタゴニスト（特に化合物１）又はその薬学的に許容される塩を活性成分として有する、態様１）〜３７）のいずれか１つに従って使用するための医薬組成物であって、皮下投与により患者に投与され及び／又は投与されることが意図され、少なくとも１種の治療上不活性な賦型剤をさらに有する、医薬組成物に関する。
化合物１（又はチカグレロル又はチカグレロル−Ｍ）の皮下投与用医薬組成物の製造は、いずれの当業者にもよく知られた方法で（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００５）、Ｐａｒｔ ５、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ」［ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｂｙ Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ
＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ］参照。）、化合物１（若しくはチカグレロル若しくはチカグレロル−Ｍ）又はその薬学的に許容される塩を、適切な無毒の不活性な薬学的に許容される固体又は液体の担体材料及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバント／賦形剤と共に、製剤投与形態とすることにより遂行することができる。
Ｐ２Ｙ１２受容体アンタゴニスト（化合物１及び／若しくはチカグレロル及び／若しくはチカグレロル−Ｍ）又はその薬学的に許容される塩が、ある疾患の予防又は治療（特に治療）に対して有用であると記載されている場合には常に、前記Ｐ２Ｙ１２受容体アンタゴニスト（化合物１及び／若しくはチカグレロル及び／若しくはチカグレロル−Ｍ）又はその薬学的に許容される塩は、当該疾患の予防又は治療（特に治療）のための医薬の製造に対しても有用であることが理解されるべきである。従って、本発明は、特に下記のさら
なる態様を包含する：
４１） 本発明のさらなる態様は、態様１）〜３９）のいずれか１つに従って使用するための医薬の製造のための、化合物１、チカグレロル及びチカグレロル−Ｍから選択されるＰ２Ｙ１２受容体アンタゴニスト又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。
４２） 本発明のさらなる態様は、態様１）〜２０）又は２２）〜３９）のいずれか１つに従って使用するための医薬の製造のための、化合物１又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。
４３） 本発明のさらなる態様は、疾患の治療のための医薬の製造のための化合物１又はその薬学的に許容される塩の使用であって、上記疾患が、急性動脈血栓症及び急性静脈血栓症から選択され、上記医薬が、皮下投与により患者に投与され及び／又は投与されることが意図される、使用に関する。
４４） 本発明のさらなる態様は、疾患の治療のための医薬の製造のための化合物１又はその薬学的に許容される塩の使用であって、上記疾患が急性動脈血栓症から選択され、上記医薬が、皮下投与により患者に投与され及び／又は投与されることが意図される、使用に関する。
４５） 本発明のさらなる態様は、疾患の治療のための医薬の製造のための化合物１又はその薬学的に許容される塩の使用であって、上記疾患が、急性冠症候群、心筋梗塞、末梢性虚血、黒内障、心臓突然死、虚血性脳卒中及び一過性脳虚血発作から選択され、上記医薬が、皮下投与により患者に投与され及び／又は投与されることが意図される、使用に関する。
４６） 本発明のさらなる態様は、疾患の治療のための医薬の製造のための化合物１又はその薬学的に許容される塩の使用であって、上記疾患が、急性冠症候群、末梢性虚血、黒内障、虚血性脳卒中及び一過性脳虚血発作から選択され、上記医薬が、皮下投与により患者に投与され及び／又は投与されることが意図される、使用に関する。
４７） 本発明のさらなる態様は、急性冠症候群の治療のための医薬の製造のための化合物１又はその薬学的に許容される塩の使用であって、上記医薬が、皮下投与により患者に投与され及び／又は投与されることが意図される、使用に関する。
４８） 本発明のさらなる態様は、心筋梗塞の治療のための医薬の製造のための、化合物１又はその薬学的に許容される塩の使用であって、上記医薬が、皮下投与により患者に投与され及び／又は投与されることが意図される、使用に関する。
４９） 本発明のさらなる態様は、末梢性虚血の治療のための医薬の製造のための、化合物１又はその薬学的に許容される塩の使用であって、上記医薬が、皮下投与により患者に投与され及び／又は投与されることが意図される、使用に関する。
５０） 本発明のさらなる態様は、黒内障の治療のための医薬の製造のための、化合物１又はその薬学的に許容される塩の使用であって、上記医薬が、皮下投与により患者に投与され及び／又は投与されることが意図される、使用に関する。
５１） 本発明のさらなる態様は、心臓突然死の治療のための医薬の製造のための、化合物１又はその薬学的に許容される塩の使用であって、上記医薬が、皮下投与により患者に投与され及び／又は投与されることが意図される、使用に関する。
５２） 本発明のさらなる態様は、疾患の治療のための医薬の製造のための化合物１又はその薬学的に許容される塩の使用であって、上記疾患が虚血性脳卒中及び一過性脳虚血発作から選択され、上記医薬が、皮下投与により患者に投与され及び／又は投与されることが意図される、使用に関する。
５３） 本発明のさらなる態様は、態様４１）〜５２）のいずれか１つに従う化合物１又はその薬学的に許容される塩の使用であって、化合物１又はその薬学的に許容される塩が皮下投与により患者に投与される、使用に関する。
５４） 本発明のさらなる態様は、態様４１）〜５２）のいずれか１つに従う化合物１又はその薬学的に許容される塩の使用であって、化合物１又はその薬学的に許容される塩が皮下投与により患者に投与されることが意図される、使用に関する。
５５） 本発明のさらなる態様は、急性冠症候群（ＡＣＳ）が疑われる場合の救急処置において、病院収容前に患者による自己投与により使用するための医薬の製造のための、化合物１、チカグレロル及びチカグレロル−Ｍから選択されるＰ２Ｙ１２受容体アンタゴニスト（好ましくは化合物１）又はその薬学的に許容される塩の使用であって、前記Ｐ２Ｙ１２受容体アンタゴニストが皮下投与により患者に投与される、使用に関する。
５６） 本発明のさらなる態様は、急性冠症候群（ＡＣＳ）が疑われる場合の救急処置において、病院収容前に患者による自己投与により使用するための医薬の製造のための、化合物１、チカグレロル及びチカグレロル−Ｍから選択されるＰ２Ｙ１２受容体アンタゴニスト（好ましくは化合物１）又はその薬学的に許容される塩の使用であって、前記Ｐ２Ｙ１２受容体アンタゴニストが皮下投与により患者に投与されることが意図される、使用に関する。
従って、上記部分で開示した種々の態様の従属関係に基づいて、特に下記の態様が可能であり、意図されており、そして個々の形態としてここに具体的に開示される：
１、２＋１、３＋１、４＋１、５＋１、６＋１、７＋１、８＋１、９＋１、１０＋１、１１＋１、１１＋３＋１、１１＋５＋１、１２＋１１＋１、１２＋１１＋３＋１、１２＋１１＋５＋１、１３＋１１＋１、１３＋１１＋３＋１、１３＋１１＋５＋１、１４、１５＋１、１５＋３＋１、１５＋５＋１、１５＋１１＋１、１５＋１１＋３＋１、１５＋１１＋５＋１、１５＋１２＋１１＋１、１５＋１２＋１１＋３＋１、１５＋１２＋１１＋５＋１、１５＋１４、１６＋１、１６＋３＋１、１６＋５＋１、１６＋１１＋１、１６＋１１＋３＋１、１６＋１１＋５＋１、１６＋１２＋１１＋１、１６＋１２＋１１＋３＋１、１６＋１２＋１１＋５＋１、１６＋１４、１６＋１５＋１、１６＋１５＋３＋１、１６＋１５＋５＋１、１６＋１５＋１１＋１、１６＋１５＋１１＋３＋１、１６＋１５＋１１＋５＋１、１６＋１５＋１２＋１１＋１、１６＋１５＋１２＋１１＋３＋１、１６＋１５＋１２＋１１＋５＋１、１６＋１５＋１４、１７＋１、１７＋３＋１、１７＋５＋１、１７＋１１＋１、１７＋１１＋３＋１、１７＋１１＋５＋１、１８＋１、１８＋３＋１、１８＋５＋１、１８＋１１＋１、１８＋１１＋３＋１、１８＋１１＋５＋１、１８＋１２＋１１＋１、１８＋１２＋１１＋３＋１、１８＋１２＋１１＋５＋１、１８＋１４、１８＋１５＋１、１８＋１５＋３＋１、１８＋１５＋５＋１、１８＋１５＋１１＋１、１８＋１５＋１１＋３＋１、１８＋１５＋１１＋５＋１、１８＋１５＋１２＋１１＋１、１８＋１５＋１２＋１１＋３＋１、１８＋１５＋１２＋１１＋５＋１、１８＋１５＋１４、１９＋１、１９＋３＋１、１９＋５＋１、１９＋１１＋１、１９＋１１＋３＋１、１９＋１１＋５＋１、１９＋１２＋１１＋１、１９＋１２＋１１＋３＋１、１９＋１２＋１１＋５＋１、１９＋１４、１９＋１５＋１、１９＋１５＋３＋１、１９＋１５＋５＋１、１９＋１５＋１１＋１、１９＋１５＋１１＋３＋１、１９＋１５＋１１＋５＋１、１９＋１５＋１２＋１１＋１、１９＋１５＋１２＋１１＋３＋１、１９＋１５＋１２＋１１＋５＋１、１９＋１
５＋１４、１９＋１６＋１、１９＋１６＋３＋１、１９＋１６＋５＋１、１９＋１６＋１１＋１、１９＋１６＋１１＋３＋１、１９＋１６＋１１＋５＋１、１９＋１６＋１２＋１１＋１、１９＋１６＋１２＋１１＋３＋１、１９＋１６＋１２＋１１＋５＋１、１９＋１６＋１４、１９＋１６＋１５＋１、１９＋１６＋１５＋３＋１、１９＋１６＋１５＋５＋１、１９＋１６＋１５＋１１＋１、１９＋１６＋１５＋１１＋３＋１、１９＋１６＋１５＋１１＋５＋１、１９＋１６＋１５＋１２＋１１＋１、１９＋１６＋１５＋１２＋１１＋３＋１、１９＋１６＋１５＋１２＋１１＋５＋１、１９＋１６＋１５＋１４、
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＋２０＋９＋１、３９＋２０＋１０＋１、３９＋２０＋１１＋１、３９＋２０＋１１＋３＋１、３９＋２０＋１１＋５＋１、３９＋２０＋１２＋１１＋１、３９＋２０＋１２＋１１＋３＋１、３９＋２０＋１２＋１１＋５＋１、３９＋２０＋１３＋１１＋１、３９＋２０＋１３＋１１＋３＋１、３９＋２０＋１３＋１１＋５＋１、３９＋２０＋１４、３９＋２０＋１５＋１、３９＋２０＋１５＋３＋１、３９＋２０＋１５＋５＋１、３９＋２０＋１５＋１１＋１、３９＋２０＋１５＋１１＋３＋１、３９＋２０＋１５＋１１＋５＋１、３９＋２０＋１５＋１２＋１１＋１、３９＋２０＋１５＋１２＋１１＋３＋１、３９＋２０＋１５＋１２＋１１＋５＋１、３９＋２０＋１５＋１４、３９＋２０＋１６＋１、３９＋２０＋１６＋３＋１、３９＋２０＋１６＋５＋１、３９＋２０＋１６＋１１＋１、３９＋２０＋１６＋１１＋３＋１、３９＋２０＋１６＋１１＋５＋１、３９＋２０＋１６＋１２＋１１＋１、３９＋２０＋１６＋１２＋１１＋３＋１、３９＋２０＋１６＋１２＋１１＋５＋１、３９＋２０＋１６＋１４、３９＋２０＋１６＋１５＋１、３９＋２０＋１６＋１５＋３＋１、３９＋２０＋１６＋１５＋５＋１、３９＋２０＋１６＋１５＋１１＋１、３９＋２０＋１６＋１５＋１１＋３＋１、３９＋２０＋１６＋１５＋１１＋５＋１、３９＋２０＋１６＋１５＋１２＋１１＋１、３９＋２０＋１６＋１５＋１２＋１１＋３＋１、３９＋２０＋１６＋１５＋１２＋１１＋５＋１、３９＋２０＋１６＋１５＋１４、３９＋２０＋１７＋１、３９＋２０＋１７＋３＋１、３９＋２０＋１７＋５＋１、３９＋２０＋１７＋１１＋１、３９＋２０＋１７＋１１＋３＋１、３９＋２０＋１７＋１１＋５＋１、３９＋２０＋１８＋１、３９＋２０＋１８＋３＋１、３９＋２０＋１８＋５＋１、３９＋２０＋１８＋１１＋１、３９＋２０＋１８＋１１＋３＋１、３９＋２０＋１８＋１１＋５＋１、３９＋２０＋１８＋１２＋１１＋１、３９＋２０＋１８＋１２＋１１＋３＋１、３９＋２０＋１８＋１２＋１１＋５＋１、３９＋２０＋１８＋１４、３９＋２０＋１８＋１５＋１、３９＋２０＋１８＋１５＋３＋１、３９＋２０＋１８＋１５＋５＋１、３９＋２０＋１８＋１５＋１１＋１、３９＋２０＋１８＋１５＋１１＋３＋１、３９＋２０＋１８＋１５＋１１＋５＋１、３９＋２０＋１８＋１５＋１２＋１１＋１、３９＋２０＋１８＋１５＋１２＋１１＋３＋１、３９＋２０＋１８＋１５＋１２＋１１＋５＋１、３９＋２０＋１８＋１５＋１４、３９＋２０＋１９＋１、３９＋２０＋１９＋３＋１、３９＋２０＋１９＋５＋１、３９＋２０＋１９＋１１＋１、３９＋２０＋１９＋１１＋３＋１、３９＋２０＋１９＋１１＋５＋１、３９＋２０＋１９＋１２＋１１＋１、３９＋２０＋１９＋１２＋１１＋３＋１、３９＋２０＋１９＋１２＋１１＋５＋１、３９＋２０＋１９＋１４、３９＋２０＋１９＋１５＋１、３９＋２０＋１９＋１５＋３＋１、３９＋２０＋１９＋１５＋５＋１、３９＋２０＋１９＋１５＋１１＋１、３９＋２０＋１９＋１５＋１１＋３＋１、３９＋２０＋１９＋１５＋１１＋５＋１、３９＋２０＋１９＋１５＋１２＋１１＋１、３９＋２０＋１９＋１５＋１２＋１１＋３＋１、３９＋２０＋１９＋１５＋１２＋１１＋５＋１、３９＋２０＋１９＋１５＋１４、３９＋２０＋１９＋１６＋１、３９＋２０＋１９＋１６＋３＋１、３９＋２０＋１９＋１６＋５＋１、３９＋２０＋１９＋１６＋１１＋１、３９＋２０＋１９＋１６＋１１＋３＋１、３９＋２０＋１９＋１６＋１１＋５＋１、３９＋２０＋１９＋１６＋１２＋１１＋１、３９＋２０＋１９＋１６＋１２＋１１＋３＋１、３９＋２０＋１９＋１６＋１２＋１１＋５＋１、３９＋２０＋１９＋１６＋１４、３９＋２０＋１９＋１６＋１５＋１、３９＋２０＋１９＋１６＋１５＋３＋１、３９＋２０＋１９＋１６＋１５＋５＋１、３９＋２０＋１９＋１６＋１５＋１１＋１、３９＋２０＋１９＋１６＋１５＋１１＋３＋１、３９＋２０＋１９＋１６＋１５＋１１＋５＋１、３９＋２０＋１９＋１６＋１５＋１２＋１１＋１、３９＋２０＋１９＋１６＋１５＋１２＋１１＋３＋１、３９＋２０＋１９＋１６＋１５＋１２＋１１＋５＋１、３９＋２０＋１９＋１６＋１５＋１４、３９＋２２＋１、３９＋２２＋３＋１、３９＋２２＋５＋１、３９＋２２＋１１＋１、３９＋２２＋１１＋３＋１、３９＋２２＋１１＋５＋１、３９＋２２＋１２＋１１＋１、３９＋２２＋１２＋１１＋３＋１、３９＋２２＋１２＋１１＋５＋１、３９＋２２＋１４、３９＋２２＋１６＋１、３９＋２２＋１６＋３＋１、３９＋２２＋１６＋５＋１、３９＋２２＋１６＋１１＋１、３９＋２２＋１６＋１１＋３＋１、３９＋２２＋１６＋１１＋５＋１、３９＋２２＋１６＋１２＋１１＋１、３９＋２２＋１６＋１
２＋１１＋３＋１、３９＋２２＋１６＋１２＋１１＋５＋１、３９＋２２＋１６＋１４、３９＋２２＋１６＋１５＋１、３９＋２２＋１６＋１５＋３＋１、３９＋２２＋１６＋１５＋５＋１、３９＋２２＋１６＋１５＋１１＋１、３９＋２２＋１６＋１５＋１１＋３＋１、３９＋２２＋１６＋１５＋１１＋５＋１、３９＋２２＋１６＋１５＋１２＋１１＋１、３９＋２２＋１６＋１５＋１２＋１１＋３＋１、３９＋２２＋１６＋１５＋１２＋１１＋５＋１、３９＋２２＋１６＋１５＋１４、
３９＋２２＋２０＋１、３９＋２２＋２０＋２＋１、３９＋２２＋２０＋３＋１、３９＋２２＋２０＋４＋１、３９＋２２＋２０＋５＋１、３９＋２２＋２０＋６＋１、３９＋２２＋２０＋７＋１、３９＋２２＋２０＋８＋１、３９＋２２＋２０＋９＋１、３９＋２２＋２０＋１０＋１、３９＋２２＋２０＋１１＋１、３９＋２２＋２０＋１１＋３＋１、３９＋２２＋２０＋１１＋５＋１、３９＋２２＋２０＋１２＋１１＋１、３９＋２２＋２０＋１２＋１１＋３＋１、３９＋２２＋２０＋１２＋１１＋５＋１、３９＋２２＋２０＋１３＋１１＋１、３９＋２２＋２０＋１３＋１１＋３＋１、３９＋２２＋２０＋１３＋１１＋５＋１、３９＋２２＋２０＋１４、３９＋２２＋２０＋１５＋１、３９＋２２＋２０＋１５＋３＋１、３９＋２２＋２０＋１５＋５＋１、３９＋２２＋２０＋１５＋１１＋１、３９＋２２＋２０＋１５＋１１＋３＋１、３９＋２２＋２０＋１５＋１１＋５＋１、３９＋２２＋２０＋１５＋１２＋１１＋１、３９＋２２＋２０＋１５＋１２＋１１＋３＋１、３９＋２２＋２０＋１５＋１２＋１１＋５＋１、３９＋２２＋２０＋１５＋１４、３９＋２２＋２０＋１６＋１、３９＋２２＋２０＋１６＋３＋１、３９＋２２＋２０＋１６＋５＋１、３９＋２２＋２０＋１６＋１１＋１、３９＋２２＋２０＋１６＋１１＋３＋１、３９＋２２＋２０＋１６＋１１＋５＋１、３９＋２２＋２０＋１６＋１２＋１１＋１、３９＋２２＋２０＋１６＋１２＋１１＋３＋１、３９＋２２＋２０＋１６＋１２＋１１＋５＋１、３９＋２２＋２０＋１６＋１４、３９＋２２＋２０＋１６＋１５＋１、３９＋２２＋２０＋１６＋１５＋３＋１、３９＋２２＋２０＋１６＋１５＋５＋１、３９＋２２＋２０＋１６＋１５＋１１＋１、３９＋２２＋２０＋１６＋１５＋１１＋３＋１、３９＋２２＋２０＋１６＋１５＋１１＋５＋１、３９＋２２＋２０＋１６＋１５＋１２＋１１＋１、３９＋２２＋２０＋１６＋１５＋１２＋１１＋３＋１、３９＋２２＋２０＋１６＋１５＋１２＋１１＋５＋１、３９＋２２＋２０＋１６＋１５＋１４、３９＋２２＋２０＋１７＋１、３９＋２２＋２０＋１７＋３＋１、３９＋２２＋２０＋１７＋５＋１、３９＋２２＋２０＋１７＋１１＋１、３９＋２２＋２０＋１７＋１１＋３＋１、３９＋２２＋２０＋１７＋１１＋５＋１、３９＋２２＋２０＋１８＋１、３９＋２２＋２０＋１８＋３＋１、３９＋２２＋２０＋１８＋５＋１、３９＋２２＋２０＋１８＋１１＋１、３９＋２２＋２０＋１８＋１１＋３＋１、３９＋２２＋２０＋１８＋１１＋５＋１、
３９＋２２＋２０＋１８＋１２＋１１＋１、３９＋２２＋２０＋１８＋１２＋１１＋３＋１、３９＋２２＋２０＋１８＋１２＋１１＋５＋１、３９＋２２＋２０＋１８＋１４、３９＋２２＋２０＋１８＋１５＋１、３９＋２２＋２０＋１８＋１５＋３＋１、３９＋２２＋２０＋１８＋１５＋５＋１、３９＋２２＋２０＋１８＋１５＋１１＋１、３９＋２２＋２０＋１８＋１５＋１１＋３＋１、３９＋２２＋２０＋１８＋１５＋１１＋５＋１、３９＋２２＋２０＋１８＋１５＋１２＋１１＋１、３９＋２２＋２０＋１８＋１５＋１２＋１１＋３＋１、３９＋２２＋２０＋１８＋１５＋１２＋１１＋５＋１、３９＋２２＋２０＋１８＋１５＋１４、３９＋２２＋２０＋１９＋１、３９＋２２＋２０＋１９＋３＋１、３９＋２２＋２０＋１９＋５＋１、３９＋２２＋２０＋１９＋１１＋１、３９＋２２＋２０＋１９＋１１＋３＋１、３９＋２２＋２０＋１９＋１１＋５＋１、３９＋２２＋２０＋１９＋１２＋１１＋１、３９＋２２＋２０＋１９＋１２＋１１＋３＋１、３９＋２２＋２０＋１９＋１２＋１１＋５＋１、３９＋２２＋２０＋１９＋１４、３９＋２２＋２０＋１９＋１５＋１、３９＋２２＋２０＋１９＋１５＋３＋１、３９＋２２＋２０＋１９＋１５＋５＋１、３９＋２２＋２０＋１９＋１５＋１１＋１、３９＋２２＋２０＋１９＋１５＋１１＋３＋１、３９＋２２＋２０＋１９＋１５＋１１＋５＋１、３９＋２２＋２０＋１９＋１５＋１２＋１１＋１、３９＋２２＋２０＋１９＋１５＋１２＋１１＋３＋１、３９＋２２＋２０＋１９＋１５＋１２＋１１＋５＋１、３９＋２２＋２０＋１９＋１５＋１４、３
９＋２２＋２０＋１９＋１６＋１、３９＋２２＋２０＋１９＋１６＋３＋１、３９＋２２＋２０＋１９＋１６＋５＋１、３９＋２２＋２０＋１９＋１６＋１１＋１、３９＋２２＋２０＋１９＋１６＋１１＋３＋１、３９＋２２＋２０＋１９＋１６＋１１＋５＋１、３９＋２２＋２０＋１９＋１６＋１２＋１１＋１、３９＋２２＋２０＋１９＋１６＋１２＋１１＋３＋１、３９＋２２＋２０＋１９＋１６＋１２＋１１＋５＋１、３９＋２２＋２０＋１９＋１６＋１４、３９＋２２＋２０＋１９＋１６＋１５＋１、３９＋２２＋２０＋１９＋１６＋１５＋３＋１、３９＋２２＋２０＋１９＋１６＋１５＋５＋１、３９＋２２＋２０＋１９＋１６＋１５＋１１＋１、３９＋２２＋２０＋１９＋１６＋１５＋１１＋３＋１、３９＋２２＋２０＋１９＋１６＋１５＋１１＋５＋１、３９＋２２＋２０＋１９＋１６＋１５＋１２＋１１＋１、３９＋２２＋２０＋１９＋１６＋１５＋１２＋１１＋３＋１、３９＋２２＋２０＋１９＋１６＋１５＋１２＋１１＋５＋１、３９＋２２＋２０＋１９＋１６＋１５＋１４、４０、４１。
上記のリスト中、数字は上記の番号に応じた態様を意味し、「＋」は他の態様からの従属関係を表す。種々の態様は読点により個々に分けられている。換言すると、例えば「１１＋３＋１」は、態様１）に従属する態様３）に従属する態様１１）を意味し、すなわち、態様「１１＋３＋１」は、態様３）及び１１）の特徴によりさらに限定された態様１）に相当する。
態様１）〜３８）のいずれか１つに従う疾患の治療又は予防において有用であると記載されるＰ２Ｙ１２受容体アンタゴニスト（特に化合物１）は、上記疾患の治療及び／又は予防の方法においても有用であると理解され、上記方法は、薬学的に有効な量のＰ２Ｙ１２受容体アンタゴニスト又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とするヒトである対象に皮下投与する工程を有する。
本発明は、特に、薬学的に有効な量の化合物１、チカグレロル若しくはチカグレロル−Ｍ（特に化合物１）又はその薬学的に許容される塩を病院収容前に患者により自己投与することによる、急性冠症候群（ＡＣＳ）の救急処置のための方法であって、それを必要とする上記患者に皮下投与する工程を有する、方法に関する。
本発明はまた、薬学的に有効な量の化合物１、チカグレロル若しくはチカグレロル−Ｍ（特に化合物１）又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とするヒトである対象に皮下投与する工程を有する、血小板活性化及び／又は血小板凝集の阻害に反応する疾患を治療するための方法にも関する。
本発明はまた、薬学的に有効な量の化合物１、チカグレロル若しくはチカグレロル−Ｍ（特に化合物１）又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とするヒトである対象に皮下投与する工程を有する、Ｐ２Ｙ１２受容体アンタゴニストに反応する疾患を治療するための方法にも関する。
Ｐ２Ｙ１２受容体アンタゴニスト（化合物１、チカグレロル又はチカグレロル−Ｍ）又はその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物は、水若しくは油溶液、懸濁液又は乳濁液（好ましくは水溶液）の形態であってよく、任意で１又は２種以上の賦形剤をさらに含んでいてもよい。賦形剤は、例えば、（医薬組成物のｐＨ値を調整するための）薬学的に許容される酸若しくは塩基又は（医薬組成物の張性を適合させるための）塩化ナトリウム等の薬学的に許容される塩であってよい。
医薬組成物は、Ｐ２Ｙ１２受容体アンタゴニストを含有する使用準備済みの（ｒｅａｄｙ−ｔｏ−ｕｓｅ）溶液、懸濁液若しくは乳濁液の形態又は注射用粉末の形態であってよく、上記注射用粉末は、皮下投与に先立って、薬学的に許容される液体中で元に戻して、
水若しくは油溶液、懸濁液又は乳濁液とすることが必要である。当該固体は、結晶若しくは非晶質形態又はそれらのいかなる混合物であってよい。
本明細書の上記部分及び／又は下記部分において使用する一般的用語及び表現は、本開示において、好ましくは下記の意味を有する：
「急性冠症候群」（ＡＣＳ）という用語は、幾つかの冠動脈における血流の突然の減少又は遮断に起因する症候群を意味する。急性冠症候群は、ＳＴ上昇心筋梗塞（ＳＴＥＭＩ）、非ＳＴ上昇心筋梗塞（ＮＳＴＥＭＩ）又は不安定狭心症を包含する。ＡＣＳの予防又は治療に有用であると開示されるＰ２Ｙ１２受容体アンタゴニストは、ＳＴＥＭＩ、ＮＳＴＥＭＩ及び／又は不安定狭心症の予防又は治療においても同様に有用であると理解される。
「急性冠症候群が疑われる場合の救急処置」という用語は、突発的な胸痛、胸部不快感（間欠性若しくは非間欠性）、少なくとも１０分間継続する持続性の胸骨後圧迫感（ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔ ｒｅｔｒｏｓｔｅｒｎａｌ ｐｒｅｓｓｕｒｅ）又は左腕、首、背中若しくは顎に広がる疼き（ｈｅａｖｉｎｅｓｓ）、吐き気／嘔吐、息切れ、疲労、動悸、ふらつき感又は失神等のＡＣＳの症状（特に、突発的な胸痛、胸部不快感（間欠性若しくは非間欠性）又は少なくとも１０分間継続する持続性の胸骨後圧迫感又は左腕、首、背中若しくは顎に広がる疼き等のＡＣＳの明確な症状）を示し；心電図、胸部Ｘ線及び／又は血液検査の実施が可能となる前に治療されるべきであり及び／又は治療が必要な患者の治療を意味する。態様の１つにおいて、上記患者は、ＡＣＳの上記症状（特に明確な症状）が起こる前に、ＡＣＳを患うリスクが高いことが知られていた患者であり、例えば、急性冠症候群の症状を以前に発症した既知の冠動脈疾患の患者である。さらなる態様において、治療は、病院収容前に患者による自己投与により行われ；上記患者は、そのような自己投与前に、医療専門家により、ＡＣＳの症状をより正しく判断するする訓練を受けていることが好ましい。
「冠動脈疾患」（ＣＡＤ）という用語は、心筋梗塞、不安定狭心症、安定狭心症及び心臓突然死を含む疾患群を意味する。
「急性冠症候群の症状を以前に発症した患者」という用語は、心筋梗塞（ＳＴＥＭＩ若しくはＮＳＴＥＭＩ）又は不安定狭心症を起こした患者を意味する。
「皮下投与」という用語は、注射による皮下組織内への医薬組成物の投与を意味する。典型的な投与部位は、上腕の外側の領域、腹部（臍に近い領域は避ける）、大腿の前部、胸部、首、上背及び臀部の上域であり；好ましくは、腹部及び大腿の前部である。皮下投与は、例えば、シリンジ又はオートインジェクター装置等の任意の種類の適宜な注射用具を用いて行うことができる。
「皮内投与」という用語は、注射による真皮内への医薬組成物の投与を意味する。典型的な投与部位は、前腕の内側表面及び肩甲骨の下側の上背である。
「ボーラス注射」という用語は、皮下投与／注射に関連して使用する場合、（特に、皮下投与に適切な医薬組成物の形態で）小分けした量（ｄｉｓｃｒｅｔｅ ａｍｏｕｎｔ）のＰ２Ｙ１２受容体アンタゴニストを比較的短時間内（通常、１秒〜９０秒の間）に注射することを意味する。
「患者」という用語は、Ｐ２Ｙ１２受容体アンタゴニストで予防又は治療することができる疾患又は障害を有する哺乳類、特にヒトを意味する。好ましい態様において、患者は、Ｐ２Ｙ１２受容体アンタゴニストで予防又は治療（特に治療）することができる疾患又
は障害を有するヒトであり、当該ヒトについては、上記疾患又は障害が進行するという統計的に高いリスクを有することが前もって既に知られている。
「患者による自己投与」という用語は、患者自身、又は、最小限の医療訓練を受けた親類、友人若しくは隣人等の知人により（特に、患者自身により）、患者に医薬組成物を投与することを意味する。
「医療専門家による投与」という用語は、そのような投与を行う職業的な訓練を受けた人物、例えば看護師又は外科医により患者に医薬組成物を投与することを意味する。そのような投与はいずれも、患者の病院収容に先立って（例えば、患者が病院に到着する前に、救急車内あるいは任意の他の場所において）行われることが好ましい。
「オートインジェクター装置」という用語は、トリガー又はアクチベーター等を押した後に、医薬組成物が自動的に注射される医療装置を意味する。オートインジェクター装置は、例えば、ペン型器具、パッチ型器具、パッチ式ポンプの形態であってよい。
本明細書におけるＰ２Ｙ１２受容体アンタゴニストへのなんらかの言及は、そのようなＰ２Ｙ１２受容体アンタゴニストの薬学的に許容される塩にも言及しているものとする。
「薬学的に許容される塩」という用語は、対象化合物の所望の生物活性を保持し、かつ最小の望ましくない毒性作用を示す塩を意味する。そのような塩としては、対象化合物中の塩基性基及び／又は酸性基の存在に応じた、無機又は有機の酸及び／又は塩基付加塩が挙げられる。参考としては、例えば、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ．」、Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ Ｓｔａｈｌ、Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ．）、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００８；及び「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ ａｎｄ Ｃｏ−ｃｒｙｓｔａｌｓ」、Ｊｏｈａｎ Ｗｏｕｔｅｒｓ ａｎｄ Ｌｕｃ
Ｑｕｅｒｅ（Ｅｄｓ．）、ＲＳＣ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、２０１２を参照されたい。
化合物１の好ましい薬学的に許容される塩は化合物１の塩酸塩である。化合物１の別の好ましい薬学的に許容される塩は、化合物１の２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール又はナトリウム塩である。
「薬学的に許容される液体」という用語は、Ｐ２Ｙ１２受容体アンタゴニスト（特に化合物１）又はその薬学的に許容される塩と、任意で１又は２種以上の治療上不活性な賦型剤とともに混合した場合、注射可能な溶液、懸濁液又は乳濁液（特に溶液）を与え、かつ、最小の望ましくない毒性作用を示す液体を意味する。薬学的に許容される液体の好ましい例は、水、特に注射用水、とりわけ注射用蒸留水である。
温度に関して使用されていない場合には、数値「Ｘ」の前に置かれる「約」という用語は、本出願において、Ｘ−１０％ＸからＸ＋１０％Ｘの間、好ましくはＸ−５％ＸからＸ＋５％Ｘの間を表す。温度の特定の場合には、温度「Ｙ」の前に置かれる「約」の用語は、本出願において、Ｙ−１０℃からＹ＋１０℃にわたる範囲、好ましくはＹ−５℃からＹ＋５℃にわたる範囲を表す。
数値範囲を記述するために「間」の語が使用される場合は常に、示された範囲の末端の点は明示的にその範囲に含まれると解される。例えば、体積範囲が０．１ｍＬから３．０ｍＬの間であると記述される場合、末端の点である０．１ｍＬと３．０ｍＬはその範囲に含まれることを意味し、あるいは、可変数が１から４の間の整数であると定義される場合、可変数は整数の１、２、３又は４であることを意味する。
実験の部
略語：
明細書及び実施例を通じて下記の略語が使用される：
ＡＣＳ 急性冠症候群
ａｑ． 水溶液
ＥＴ 外部温度
ＦＡＣＳ 蛍光標識細胞分取
ｈ 時間
ＩＰＣ インプロセス制御
ＩＴ 内部温度
ｍｉｎ 分
ＰＢＳ リン酸緩衝食塩水
ＰＣＩ 経皮的冠動脈形成
ＰＥＧ４００ ポリ（エチレングリコール）
ＲＴ 室温
ｓａｔ． 飽和
ｓｅｃ 秒
ｖｏｌ． 出発物質１ｋｇ当たりの溶媒（Ｌ）
化合物１及びそのＨＣｌ塩の製造：
化合物１は、ＷＯ２００９／０６９１００（実施例２）又はＣａｒｏｆｆ Ｅら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２０１５）、５８、９１３３−９１５３に開示されている手順に従って製造してもよい。あるいは、化合物１及びそのＨＣｌ塩は下記の手順に従って製造してもよい：
１５Ｌ反応器に、ナトリウム （Ｓ）−６−（３−メトキシピロリジン−１−イル）−２−フェニルピリミジン−４−カルボキシレート（５８４ｇ、１．８２ｍｏｌ）及び１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール一水和物（ＨＯＢｔ）（２７４ｇ、１．１ｅｑ．）を仕込んだ。水（１３０５ｍＬ、２．０ｖｏｌ．）を添加した。懸濁液のｐＨは５−６であった。ブチル （Ｒ）−４−（２−アミノ−３−（ジエトキシホスホリル）プロパノイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（６６５．７ｇ、１．０ｅｑ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１９６０ｍＬ、３．０ｖｏｌ．）中に溶解した。溶液を反応液に２０−３０℃にて５−１０分の間添加した。１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣｌ）（３８９ｇ、１．２ｅｑ．）を水（１３０５ｍＬ、２．０ｖｏｌ．）中に溶解したものを、反応液に２０−３０℃にて１５−３０分の間添加した。反応液のｐＨは６−７の間のままであった。反応液を２０−３０℃にて４ｈの間撹拌した。ＩＰＣは９３％の変換を示した。反応液を、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（３２６５ｍＬ、５．０ｖｏｌ．）及び１／２飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３２６５ｍＬ、５．０ｖｏｌ．）で希釈した。層を分離した。有機層を１／２飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３２６５ｍＬ、５．０ｖｏｌ．）で再び洗浄した。層を分離した。ＩＰＣは、ＨＯＢｔが完全に除かれたことを示した。有機層を１０％クエン酸（３２６５ｍＬ、５．０ｖｏｌ．）で洗浄した。全部で３．７５Ｌの溶媒を、最小で８００ｍｂａｒ及びＥＴ＝７５−８０℃にて４０分の間蒸留により除いた。残った溶液を２０−３０℃に冷却した。Ａｑ．３２％ＨＣｌ（３Ｌ、１９ｅｑ．）を２０−３０℃にて５−１０分の間添加した。４ｈの撹拌後、ＩＰＣは加水分解が完結したことを示した。水（５．２Ｌ、８ｖｏｌ．）を２０−３０℃にて添加した。反応液をＤＣＭ（５．２Ｌ、８ｖｏｌ．）で希釈した。層を分離した。水層をＤＣＭ（５．２Ｌ、８ｖｏｌ．）で２回再び抽出した。すべてのＤＣＭ層を合わせて、ｐｏｌｙｃａｐ ７５ＨＤフィルターを通してろ過した。全部で１４Ｌの溶媒を、大気圧及びＥＴ＝７５−８０℃にて２ｈの間蒸留により除いた。アセトン（２１．６Ｌ、３３ｖｏｌ．）を還流反応混合物にＥＴ＝７０−７５℃にて添加した。微細懸濁液に、還流下、水（３２５ｍＬ、０．５ｖｏｌ．）を添加した。微細な薄色の懸濁液を、還流下にて１．５
ｈの間撹拌し、濃厚な白色のスラリーを得た。スラリーを１ｈの間にＩＴ＝２５℃に（徐々に）冷却した。固体生成物をろ過により単離した。フィルターケークをアセトン（４．５Ｌ、７ｖｏｌ．）でリンスし、その中に窒素を通すことにより乾燥して、７５０ｇ（６９％）の（（Ｒ）−３−（４−（ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−２−（６−（（Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル）−２−フェニルピリミジン−４−カルボキサミド）−３−オキソプロピル）ホスホン酸 塩酸塩を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳによる純度は＞９９％ａ／ａであり、１Ｈ−ＮＭＲアッセイによる純度は９８％ｗ／ｗであった。
化合物１の製剤（１ｍｇ／ｍＬの低用量）：
２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオールの水溶液（トリス塩基、２１．６ｍＬ、１．０Ｍ）を、ガラス容器内の４．８０Ｌの注射用水（ＷＦＩ）に添加した。４−（（Ｒ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル 塩酸塩（６．００ｇ）とマンニトール（２１０ｇ）を連続的に添加し、混合物を完全に溶解するまで撹拌した。トリス塩基をさらに添加して、ｐＨ＝７．４±０．１とした。溶液をＷＦＩで６．００Ｌの最終体積に希釈し、ガラスバイアル内に再充填し（バイアル当たり１．１ｍＬ）、凍結乾燥により乾燥し、投与前に１．０ｍＬのＷＦＩで元に戻して、化合物１の皮下投与用の溶液を得た。
化合物１の製剤（２０ｍｇ／ｍＬのより高い用量）：
２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオールの水溶液（トリス塩基、２１．６ｍＬ、１．０Ｍ）を、ガラス容器内の４．８０Ｌの注射用水（ＷＦＩ）に添加した。４−（（Ｒ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル 塩酸塩（１２０ｇ）とマンニトール（１２０ｇ）を連続的に添加し、混合物を完全に溶解するまで撹拌した。トリス塩基をさらに添加して、ｐＨ＝７．４±０．１とした。溶液をＷＦＩで６．００Ｌの最終体積に希釈し、ガラスバイアル内に再充填し（バイアル当たり１．１ｍＬ）、凍結乾燥により乾燥し、投与前に１．０ｍＬのＷＦＩで元に戻して、化合物１の皮下投与用の溶液を得た。
Ｐ２Ｙ１２受容体アンタゴニストの皮下投与後の時間依存性血小板阻害のイン ヴィヴォにおける測定：
動物：
雄性Ｂａｌｂ／ｃマウスをＣｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｓｕｌｚｆｅｌｄ、ドイツ）から購入した。すべての動物を、Ｂａｓｅｌ−Ｌａｎｄｓｃｈａｆｔカントン獣医事務所のガイドラインに従って同一の条件下で維持した。管理は、集合ケージ、基準に沿った餌／水の自由摂取並びに基準に沿った照明及び環境条件を提供する専門的な動物収容設備において遂行した。技術アシスタントが毎日少なくとも１回の観察を行った。動物には実験環境に慣れるための十分な時間を与えた。ケージ内の設備を充実化し、（アルビノマウスが光スペクトルの赤色領域において色盲であることを利用して）暗色のハウジングに退避できるようにすることによってもストレスの減少が行われた。赤色のハウジング内では、動物は暗闇の中にいると感じるが、ヒトの正常な視覚ではこのハウジングは見えている。
試薬：化合物１の塩酸塩を上記の手順に従って合成した。チカグレロルを市販の錠剤（Ｂｒｉｌｉｑｕｅ）から抽出した。
Ｈｕｍａｎ Ｐｌａｓｍａ Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ＴＭ４８８ ｃｏｎｊｕｇａｔ
ｅ、カタログ番号Ｆ−１３１９１のフィブリノーゲンをＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓから購入し、供給者のデータシートに記載されている通りに取り扱った。
試験化合物の調製：化合物１の塩酸塩（０．０４ｍｇ／ｍＬ）、チカグレロル（０．２ｍｇ／ｍＬ）、エリノグレル（６ｍｇ／ｍＬ）又はカングレロール（０．０４ｍｇ／ｍＬ）を、２５％ＰＥＧ４００／水中に溶解した。
実験群：化合物を皮下注射により下腹部に投与した：
化合物１の塩酸塩、０．２ｍｇ／ｋｇ（それぞれ５ｍＬ／ｋｇ）
チカグレロル、１ｍｇ／ｋｇ（それぞれ５ｍＬ／ｋｇ）
エリノグレル、３０ｍｇ／ｋｇ（それぞれ５ｍＬ／ｋｇ）
カングレロール、０．２ｍｇ／ｋｇ（それぞれ５ｍＬ／ｋｇ）
動物の処置：少なくとも７日間の順化期間の後に、マウスをイソフルラン（２−５％）で麻酔した。次いで、動物を温度制御した加熱テーブル上に置いて、体温を３６−３８℃に維持した。ポリウレタンカテーテル（ＢＴＰＵ−０２７）を右頸静脈内に挿入し、血液を採集するために、前もって大静脈にヘパリンを注入した。正確な血小板試験を行うためには、血液の採集が血小板の活性化を引き起こさないようにすることが必要である。そのため、ヘパリン（４０００Ｕ／ｋｇ／２．５ｍＬ）を静脈内に注入して血液の凝固を防いだ。
実験手順：ヘパリンの注入の２分後、６０μＬの全血を大静脈カテーテルを介して採集した（ベースライン）。ベースラインの血液を採取した後、試験化合物を動物の下腹部に皮下注射した。試験化合物の皮下注射から１０、２０、３０、４０及び６０分後、フィブリノーゲン結合試験のために、６０μＬの全血を大静脈カテーテルを介して採集した。
ＡＦ４８８−フィブリノーゲン結合試験：
本試験は特に、イン ヴィトロ及びイン ヴィヴォ条件下において、Ｐ２Ｙ１２アンタゴニストのマウス血小板に対する効果を高い信頼性で調べる目的に適合させたものである。本試験により、６μＬの全血のみを用い、洗浄工程なしで、マウス血小板に対するＡＤＰ誘発ＡＦ４８８−フィブリノーゲン結合を測定することができる。
まず、血液を４μＬのベヒクル又は（希釈血液中の最終濃度を２μＭとするために）４μＬの化合物１の塩酸塩と、ＲＴにて１５分インキュベートした。先行実験において、この濃度の化合物１の塩酸塩は、血小板に対するＡＤＰ誘発ＡＦ４８８−フィブリノーゲン結合を１００％阻害することを測定しており、非特異的シグナルを示す。次に、（最終濃度を０．５ｍｇ／ｍＬとするために）１０μＬのＡＦ４８８−フィブリノーゲンを添加し、次いで５分間インキュベートした。次いで、血小板を（最終濃度を２０μＭとするために）１０μＬのＡＤＰと５分間インキュベートして、ＡＦ４８８−フィブリノーゲン結合を誘発した。加えて、血小板特異的アロフィコシアニン（ＡＰＣ）抗マウスＣＤ６１（インテグリン ベータ３）抗体（クローン２Ｃ９．Ｇ２）と１０分間インキュベートした。次いで、（最終濃度を０．１％とするために）３４μＬの冷パラホルムアルデヒド溶液を加えて血小板を固定し、４℃にて約２０分間保存した。最後に、サンプルを１．８ｍＬの冷ＰＢＳで希釈し、４℃にて少なくとも２時間（赤血球細胞を穏やかに溶解するのに要する時間）静置した後、フローサイトメトリーで測定した。
データの取得：
フローサイトメトリーはＦＡＣＳＣａｎｔｏ ＩＩ装置（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）を用いて行った。２種の異なるレーザーを用いたため、蛍光補正の設定は不要であった。
まず、ＡＰＣ−ＣＤ６１の血小板特異的蛍光シグナル（６６０ｎｍにおける蛍光照射ピ
ーク用のＡＰＣ設定）を用いて血小板を検出した。次いで、前方錯乱（ＦＳＣ）及び側方錯乱（ＳＳＣ）を用いて血小板 集団をゲートし、それらのＦＩＴＣ標識フィブリノーゲンシグナル（５２５ｎｍにおける蛍光照射ピーク用のＦＩＴＣ設定）を５０００個の血小板の平均蛍光強度（ＭＦＩ）として定量化した。各サンプルについて、対応する非特異的サンプルのＭＦＩを差し引いた。
Figure 2020510043
化合物１を健常ボランティアに皮下投与した後の血小板凝集（ＩＰＡ）の時間依存性阻害のイン ヴィヴォにおける測定：
化合物１の皮下投与後の血漿濃度及び血小板凝集の阻害（ＩＰＡ）の時間及び用量依存性を、第１相臨床試験において健常男性対象について調べた。
試験計画：
ランダム化二重盲検プラセボ対照試験において、絶食条件下で、４８対象に１〜３２ｍｇの範囲の単回皮下用量（１ｍｇ、２ｍｇ、４ｍｇ、８ｍｇ、１６ｍｇ及び３２ｍｇ）の化合物１を暴露した（用量レベル毎に、化合物１についてｎ＝６、プラセボについてｎ＝２）。
化合物１の皮下製剤：
ｓ．ｃ．投与用の化合物１を、２０ｍｇの強度の封止ガラスバイアルとして入手した。バイアルは凍結乾燥した化合物１を含んでおり、１ｍＬの注射用水で元に戻すと、２０ｍｇ／ｍＬの保存溶液となる（上記参照：化合物１の製剤（２０ｍｇ／ｍＬのより高い用量））。これらの保存溶液を０．９％の塩化ナトリウムでさらに希釈し、２、４、８、１６及び２０ｍｇ／ｍＬ溶液を調製した。注射体積は、用量レベル１、２、４及び８ｍｇについて０．５ｍＬであった。用量レベル１６及び３２ｍｇについては、０．８ｍＬの２０ｍｇ／ｍＬ溶液を１又は２回注射した。
注射用溶液は、ｓ．ｃ．注射に適したシリンジ内で投与用に調製した。溶液を大腿に注射により投与した。
薬物動態学的（ＰＫ）パラメータの評価：
血漿濃度−時間プロファイルの非コンパートメント分析（ｎｏｎ−ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔａｌ ａｎａｌｙｓｉｓ）により化合物１の血漿ＰＫパラメータを導いた。下記のパラメータが得られた：
最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）；Ｃｍａｘへの到達時間（ｔｍａｘ）；ゼロから定量限界を超える最終測定濃度の時間ｔまでの血漿濃度−時間曲線下の面積（ＡＵＣ）（ＡＵＣ０−ｔ）；及び最終相消失半減期（ｔｅｒｍｉｎａｌ ｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ ｈａｌｆ−ｌｉｆｅ）（ｔ1/2）。
１） 血液の採取
直接静脈穿刺により、又は、腕の前肘静脈内に入れたｉ．ｖ．カテーテルを介して、エチレンジアミン四酢酸を含む４ｍＬのＭｏｎｏｖｅｔｔｅ（登録商標）又は等価物のチューブ内に血液を採集した。必要量の血液の採集後速やかにＭｏｎｏｖｅｔｔｅｓ（登録商標）を（振とうせずに）ゆっくりと前後方向に傾けて、抗凝固剤を溶液中に混ぜ込み、直ぐにアイス上で冷却した。採集後３０分以内にＭｏｎｏｖｅｔｔｅｓ（登録商標）を約１５００ｇで４℃にて１０分間遠心した。赤血球が残る（ｃａｒｒｙ−ｏｖｅｒ）のを避けるために、血漿を１本の標識したポリプロピレンチューブ内に移した。すべてのサンプルを直立させて−７０℃未満で保存した。
２） バイオアナリシス
タンデム質量分析試験と組み合わせたバリデーション済みの（ｖａｌｉｄａｔｅｄ）液体クロマトグラフィーを用いて、血漿中の化合物１の分析を行った。定量下方限界（ＬＬＯＱ）は１ｎｇ／ｍＬであった。濃度を検量線から算出した。試験を通してクオリティーコントロール（ＱＣ）用サンプルを分析した。それらの測定濃度を用いて、分析の相互的（ｂｅｔｗｅｅｎ−ｒｕｎ）及び全体的な正確さ及び精度を決定した。
３） 結果
Figure 2020510043
薬力学的（ＰＤ）パラメータの評価（血小板凝集の阻害）：
１） 血液の採取
直接静脈穿刺により、又は、腕の前肘静脈内に入れたｉ．ｖ．カテーテルを介して、１８〜２１ゲージの注射針を用いて、ＰＤ血液サンプルを採集した。最初の２ｍＬの血液は廃棄し、その後、血液を２本の開口３．５ｍＬ採集管内に穏やかに導きいれた。ＬＴＡ（光透過血小板透過測定法）試験用採集管は抗凝固剤としてフェニルアラニン−プロリン−アルギニン−クロロメチルケトン（ＰＰＡＣＫ）を含む。
２） バイオアナリシス
アデノシン二リン酸（ＡＤＰ）誘発血小板凝集を、血小板誘発凝集を光透過性の増大として測定するＬＴＡ試験により評価した（Ｍｉｃｈｅｌｓｏｎ ＡＤ、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｏｆ ｐｌａｔｅｌｅｔ ｆｕｎｃｔｉｏｎ（２００９） Ａｍ Ｊ Ｃａｒｄｉｏｌ １０３（３）：２０Ａ−２６Ａ）。
ＬＴＡ試験：２本の３．５ｍＬ血液サンプルを遠心して、富血小板血漿（ＰＲＰ）と貧血小板血漿（ＰＰＰ）を調整した。必要に応じて、同じドナーからのＰＰＰを用いて希釈することにより、ＰＲＰの最終血小板カウントを１リットル当たり２６０ｘ１０９個の血小板に調整した。試験は８チャンネルの血小板凝集計を用いて行い、アゴニストとして２０μＭのＡＤＰを添加した後、凝集を６分間記録した。結果を、最大（ピーク）血小板凝集（ＭＰＡ）における、ベースラインシグナルを０％として算出した光透過性の百分率の変化として表す。測定は２回繰り返して行った。
３） 結果
Figure 2020510043
表３からわかるように、各用量レベルにおいて、投与後約１５〜３０分以内にピーク％ＩＰＡに達した。４ｍｇ以上の用量では（８ｍｇ以上の用量では１５分以内に）ピーク％ＩＰＡは８５％を超えた。ＰＤ効果の長さは用量依存的であった。８５％以上の平均％ＩＰＡは、１６ｍｇ及び３２ｍｇの化合物１を投与した後、それぞれ約５ｈ及び１２ｈ持続した。

Claims (13)

  1. 疾患の予防又は治療において使用するためのＰ２Ｙ１２受容体アンタゴニスト又はその薬学的に許容される塩であって、前記疾患が急性動脈血栓症及び急性静脈血栓症から選択され；前記Ｐ２Ｙ１２受容体アンタゴニストが、４−（（Ｒ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステルであり；前記Ｐ２Ｙ１２受容体アンタゴニストが皮内又は皮下投与により患者に投与され及び／又は投与されることが意図される、Ｐ２Ｙ１２受容体アンタゴニスト又はその薬学的に許容される塩。
  2. 前記疾患が、急性冠症候群、心筋梗塞、末梢性虚血、黒内障、心臓突然死、虚血性脳卒中及び一過性脳虚血発作から選択される、請求項１に従って使用するためのＰ２Ｙ１２受容体アンタゴニスト又はその薬学的に許容される塩。
  3. 前記Ｐ２Ｙ１２受容体アンタゴニストが病院収容前に投与され及び／又は投与されることが意図される、請求項１又は２のいずれか１つに従って使用するためのＰ２Ｙ１２受容体アンタゴニスト又はその薬学的に許容される塩。
  4. 前記Ｐ２Ｙ１２受容体アンタゴニストが、患者による自己投与により投与され及び／又は投与されることが意図される、請求項３に従って使用するためのＰ２Ｙ１２受容体アンタゴニスト又はその薬学的に許容される塩。
  5. 急性冠症候群が疑われる場合の救急処置において、病院収容前に患者による自己投与により使用するためのＰ２Ｙ１２受容体アンタゴニスト又はその薬学的に許容される塩であって；前記Ｐ２Ｙ１２受容体アンタゴニストが、４−（（Ｒ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステルであり；前記Ｐ２Ｙ１２受容体アンタゴニストが、皮内又は皮下投与により患者に投与され及び／又は投与されることが意図される、Ｐ２Ｙ１２受容体アンタゴニスト又はその薬学的に許容される塩。
  6. 前記Ｐ２Ｙ１２受容体アンタゴニストが、皮下投与により患者に投与され及び／又は投与されることが意図される、請求項１〜５のいずれか１つに従って使用するためのＰ２Ｙ１２受容体アンタゴニスト又はその薬学的に許容される塩。
  7. 投与され及び／又は投与されることが意図される４−（（Ｒ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステルの量が、各投与毎に１ｍｇから７５ｍｇの間である、請求項１〜６のいずれか１つに従って使用するためのＰ２Ｙ１２受容体アンタゴニスト又はその薬学的に許容される塩。
  8. 前記Ｐ２Ｙ１２受容体アンタゴニストが、ボーラス注射で投与され及び／又は投与されることが意図される、請求項１〜７のいずれか１つに従って使用するためのＰ２Ｙ１２受容体アンタゴニスト又はその薬学的に許容される塩。
  9. 前記Ｐ２Ｙ１２受容体アンタゴニストの投与開始後３０分以内に、少なくとも８０％の患者において、血小板凝集の阻害が少なくとも７５％に達する、請求項１〜８のいずれか１つに従って使用するためのＰ２Ｙ１２受容体アンタゴニスト又はその薬学的に許容される塩。
  10. Ｐ２Ｙ１２受容体アンタゴニストである４−（（Ｒ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル又はその薬学的に許容される塩を活性成分として有する、請求項１〜９のいずれか１つに従って使用するための医薬組成物であって、皮下投与により患者に投与され及び／又は投与されることが意図され、少なくとも１種の治療上不活性な賦型剤をさらに有する、医薬組成物。
  11. 疾患の治療のための医薬の製造のための４−（（Ｒ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル又はその薬学的に許容される塩の使用であって、前記疾患が、急性冠症候群、心筋梗塞、末梢性虚血、黒内障、心臓突然死、虚血性脳卒中及び一過性脳虚血発作から選択され、前記医薬が、皮下投与により患者に投与され及び／又は投与されることが意図される、使用。
  12. 急性冠症候群が疑われる場合の救急処置において、病院収容前に患者による自己投与により使用するための医薬の製造のための、Ｐ２Ｙ１２受容体アンタゴニストである４−（（Ｒ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル又はその薬学的に許容される塩の使用であって、前記Ｐ２Ｙ１２受容体アンタゴニストが皮下投与により患者に投与されることが意図される、使用。
  13. 薬学的に有効な量の４−（（Ｒ）−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスホノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル又はその薬学的に許容される塩を病院収容前に患者により自己投与することによる急性冠症候群の救急処置のための方法であって、それを必要とする患者に皮下投与する工程を有する、方法。
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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AU2021309018A1 (en) 2020-07-15 2023-03-16 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Aqueous pharmaceutical composition comprising a P2Y12 receptor antagonist
IL309948A (en) 2021-07-13 2024-03-01 Idorsia Pharmaceuticals Ltd A process for the synthesis of 4-((R)-2-{[6-((S)-3-methoxy-pyrrolidin-1-yl)-2-phenyl-pyrimidin-4-carbonyl]-amino}-3-phosphono- Propionyl)-piperazine-1-carboxylic acid butyl ester
WO2023174810A1 (en) 2022-03-14 2023-09-21 Idorsia Pharmaceuticals Ltd A process for the synthesis of ( r)-2-(( tert-butoxycarbonyl)amino)-3-(diethoxyphosphoryl)propanoic acid or of phosphonate derivatives thereof

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007506661A (ja) * 2003-06-24 2007-03-22 アクテリオン　ファマシューティカルズ　リミテッド ピラゾリジンジオン誘導体
WO2011137459A1 (en) * 2010-04-30 2011-11-03 Portola Pharmaceuticals, Inc. Dosage forms of elinogrel and methods of injectable administration thereof

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3870035A (en) 1970-07-17 1975-03-11 Survival Technology Method and apparatus for self-administering pre-hospital phase treatment of coronary prone individuals in the early minutes or hours after the onset of heart attack symptoms
US4004577A (en) 1972-12-04 1977-01-25 Survival Technology, Inc. Method of treating heart attack patients prior to the establishment of qualified direct contact personal care
JPS5373586A (en) 1976-12-09 1978-06-30 Mitsubishi Chem Ind Ltd New penicillin derivatives
US5078680A (en) 1984-08-08 1992-01-07 Survival Technology, Inc. Automatic injector for emergency treatment
US4795433A (en) 1985-05-20 1989-01-03 Survival Technology, Inc. Automatic injector for emergency treatment
US4658830A (en) 1984-08-08 1987-04-21 Survival Technology, Inc. Method and apparatus for initiating reperfusion treatment by an unattended individual undergoing heart attack symptoms
GR861289B (en) 1985-05-20 1986-09-16 Survival Technology Injection method and apparatus with electrical blood absorbing stimulation
CA2020437A1 (en) 1989-07-05 1991-01-06 Yoshihide Fuse Cinnamamide derivative
AU5414000A (en) 1999-06-14 2001-01-02 Eli Lilly And Company Compounds
US6861424B2 (en) 2001-06-06 2005-03-01 Schering Aktiengesellschaft Platelet adenosine diphosphate receptor antagonists
DE60333866D1 (de) 2002-12-11 2010-09-30 Bayer Schering Pharma Ag 2-aminocarbonlyl-chinolin-verbindungen als adenosin diphosphat plättchenrezeptor antagonisten
WO2004092189A1 (en) 2003-04-09 2004-10-28 Wyeth Derivatives of 2-(8,9-dioxo-2,6-diazabicyclo(5.2.0)non-1(7)-en-2-yl)alkyl phosphonic acid and their use as n-methyl-d-aspartate (nmda) recetor antagonists
TW200640877A (en) 2005-04-28 2006-12-01 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pyrimidine derivatives
AR057836A1 (es) 2005-10-21 2007-12-19 Actelion Pharmaceuticals Ltd Piperizinas como agentes contra la malaria
AR063258A1 (es) 2006-10-13 2009-01-14 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de 2-aminocarbonil-piridina, una composicion farmaceutica que los contiene y su uso en la preparacion de un medicamento para el tratamiento de trastornos vasculares oclusivos.
AR063518A1 (es) 2006-10-25 2009-01-28 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados 2-fenil-6-aminocarbonil-pirimidina; composicion farmaceutica; y su uso para tratar y/o prevenir enfermedades vasculares perifericas viscerales, hepaticas y renales, enfermedades cardiovasculares y enfermedades cerebrovasculares asociados con la agregacion de plaquetas, incluyendo trombosis
JP4785881B2 (ja) 2007-02-27 2011-10-05 大塚製薬株式会社 医薬
MX2009011089A (es) 2007-04-23 2009-10-30 Sanofi Aventis Derivados de quinolina-carboxamida en calidad de antagonistas de p2y12.
JP2010526101A (ja) 2007-05-02 2010-07-29 ポートラ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 直接作用型および可逆的ｐ２ｙ１２阻害剤の静脈および経口投与
RU2483072C2 (ru) 2007-11-29 2013-05-27 Актелион Фармасьютиклз Лтд Производные фосфоновой кислоты и их применение в качестве антагонистов рецептора p2y12
EP2238128B1 (en) 2007-12-26 2012-08-22 Sanofi Heterocyclic pyrazole-carboxamides as p2y12 antagonists
EP2238127B1 (en) 2007-12-26 2012-08-15 Sanofi Pyrazole-carboxamide derivatives as p2y12 antagonists
AR071653A1 (es) 2008-04-11 2010-07-07 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados 2-fenil-4-ciclopropil-pirimidina
AR071652A1 (es) 2008-04-11 2010-07-07 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados 2- fenil-piridina substituidos
SG175075A1 (en) 2009-04-08 2011-11-28 Actelion Pharmaceuticals Ltd 6-(3-aza-bicyclo[3.1.0]hex-3-yl)-2-phenyl-pyrimidines as adp receptor antagonists
ES2469847T3 (es) 2009-04-22 2014-06-20 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Derivados de tiazol y su uso como antagonistas del receptor P2Y12
EP2585161A1 (en) 2010-06-23 2013-05-01 Stefan Kralev Medical device for self-administration of patients with acute coronary events
CN109715639B (zh) 2016-09-22 2022-04-19 爱杜西亚药品有限公司 结晶形式

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007506661A (ja) * 2003-06-24 2007-03-22 アクテリオン　ファマシューティカルズ　リミテッド ピラゾリジンジオン誘導体
WO2011137459A1 (en) * 2010-04-30 2011-11-03 Portola Pharmaceuticals, Inc. Dosage forms of elinogrel and methods of injectable administration thereof

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CLIN DRUG INVESTIG, vol. 34, JPN6022039935, 2014, pages 807 - 818, ISSN: 0005023974 *
JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 58, JPN6022009837, 2015, pages 9133 - 9153, ISSN: 0005023973 *

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