EA044584B1 - Композиции агонистов gip/glp1 - Google Patents
Композиции агонистов gip/glp1 Download PDFInfo
- Publication number
- EA044584B1 EA044584B1 EA202092713 EA044584B1 EA 044584 B1 EA044584 B1 EA 044584B1 EA 202092713 EA202092713 EA 202092713 EA 044584 B1 EA044584 B1 EA 044584B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- concentration
- pharmaceutical composition
- composition according
- tirzepatide
- propylene glycol
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 94
- 239000003877 glucagon like peptide 1 receptor agonist Substances 0.000 title description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 132
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 84
- BTSOGEDATSQOAF-SMAAHMJQSA-N tirzepatide Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(N[C@@H](C)C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(N[C@@H](CCCCNC(COCCOCCNC(COCCOCCNC(CC[C@H](C(O)=O)NC(CCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O)=O)=O)=O)=O)C(N[C@@H](C)C(N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(N[C@@H](C(C)C)C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(N[C@@H](CC(C)C)C(N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(N[C@@H](C)C(NCC(NCC(N(CCC1)[C@@H]1C(N[C@@H](CO)C(N[C@@H](CO)C(NCC(N[C@@H](C)C(N(CCC1)[C@@H]1C(N(CCC1)[C@@H]1C(N(CCC1)[C@@H]1C(N[C@@H](CO)C(N)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NC([C@H](CCCCN)NC([C@H](CC(O)=O)NC([C@H](CC(C)C)NC(C(C)(C)NC([C@H]([C@@H](C)CC)NC([C@H](CO)NC([C@H](CC(C=C1)=CC=C1O)NC([C@H](CC(O)=O)NC([C@H](CO)NC([C@H]([C@@H](C)O)NC([C@H](CC1=CC=CC=C1)NC([C@H]([C@@H](C)O)NC(CNC([C@H](CCC(O)=O)NC(C(C)(C)NC([C@H](CC(C=C1)=CC=C1O)N)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O BTSOGEDATSQOAF-SMAAHMJQSA-N 0.000 claims description 75
- 108091004331 tirzepatide Proteins 0.000 claims description 74
- 229940121512 tirzepatide Drugs 0.000 claims description 74
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 42
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 33
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 33
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 claims description 22
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 claims description 18
- 229940061607 dibasic sodium phosphate Drugs 0.000 claims description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 14
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229940100630 metacresol Drugs 0.000 claims description 12
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 11
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 claims description 4
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 claims description 4
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 claims description 4
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 22
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 22
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 8
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 6
- 108010004460 Gastric Inhibitory Polypeptide Proteins 0.000 description 5
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 5
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 5
- 102100025101 GATA-type zinc finger protein 1 Human genes 0.000 description 4
- 108091016366 Histone-lysine N-methyltransferase EHMT1 Proteins 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 4
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 4
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 3
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 3
- 229940071643 prefilled syringe Drugs 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 3
- -1 2-[2-(2-amino-ethoxy)-ethoxy]acetyl Chemical group 0.000 description 2
- 206010006784 Burning sensation Diseases 0.000 description 2
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 229940090047 auto-injector Drugs 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 150000003140 primary amides Chemical group 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 2
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010052341 Impaired insulin secretion Diseases 0.000 description 1
- 206010022086 Injection site pain Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000474 nursing effect Effects 0.000 description 1
- 230000037324 pain perception Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000003998 size exclusion chromatography high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 230000001755 vocal effect Effects 0.000 description 1
Description
Настоящее изобретение представляет собой фармацевтическую композицию коагониста-пептида GIP/GLP1 для подкожной инъекции. Композиция содержит тирзепатид, NaCl и двузамещенный фосфат натрия. Композиция обеспечивает коммерчески приемлемую стабильность при хранении, стабильность при применении и характеризуется приемлемым ощущением в месте инъекции. Альтернативная композиция содержит тирзепатид, пропиленгликоль и двузамещенный фосфат натрия, что также обеспечивает приемлемую стабильность при хранении.
Сахарный диабет представляет собой хроническое расстройство, характеризующееся гипергликемией, возникающей в результате нарушения секреции инсулина, действия инсулина или их обоих. При сахарном диабете 2 типа (T2D) комбинированные эффекты нарушения секреции инсулина и инсулинорезистентности связаны с повышенным уровнем глюкозы в крови. Тирзепатид представляет собой коагонист-пептид GIP/GLP1, подходящий для лечения диабета. Тирзепатид полезен при лечении ожирения.
В документе № US 9474780, в целом, описаны композиции, содержащие агонист GIP/GLP1, вводимые парентерально. В документе № US 9474780 описан и заявлен тирзепатид. Существует потребность в композициях тирзепатида, обеспечивающих приемлемую стабильность и приемлемое ощущение в месте инъекции.
Настоящее изобретение направлено на удовлетворение указанных потребностей путем обеспечения фармацевтически приемлемых композиций тирзепатида или его фармацевтически приемлемой соли; содержащих агент, выбранный из группы, состоящей из NaCl и пропиленгликоля; и двузамещенный фосфат натрия.
В одном из вариантов реализации агент представляет собой NaCl. В одном из вариантов реализации концентрация NaCl составляет от примерно 6,2 мг/мл до примерно 9,5 мг/мл. В одном из вариантов реализации концентрация NaCl составляет от примерно 7,0 мг/мл до примерно 9,0 мг/мл. В одном из вариантов реализации концентрация NaCl составляет примерно 8,2 мг/мл.
В одном из вариантов реализации агент представляет собой пропиленгликоль. В одном из вариантов реализации концентрация пропиленгликоля составляет от примерно 12,0 мг/мл до примерно 18,0 мг/мл. В одном из вариантов реализации концентрация пропиленгликоля составляет от примерно 14,0 мг/мл до примерно 16,0 мг/мл. В одном из вариантов реализации концентрация пропиленгликоля составляет примерно 15,0 мг/мл.
В одном из вариантов реализации концентрация двузамещенного фосфата натрия составляет от примерно 0,67 мг/мл до примерно 2,68 мг/мл. В одном из вариантов реализации концентрация двузамещенного фосфата натрия составляет от примерно 1,0 мг/мл до примерно 3,0 мг/мл. В одном из вариантов реализации концентрация двузамещенного фосфата натрия составляет примерно 1,34 мг/мл.
В одном из вариантов реализации концентрация тирзепатида составляет от примерно 5 мг/мл до примерно 30 мг/мл, и агент представляет собой NaCl. В одном из вариантов реализации концентрация тирзепатида составляет от примерно 10 мг/мл до примерно 30 мг/мл. В одном из вариантов реализации концентрация тирзепатида составляет от примерно 5 мг/мл до примерно 30 мг/мл; концентрация NaCl составляет примерно 8,2 мг/мл, и концентрация двузамещенного фосфата натрия составляет от примерно 0,67 мг/мл до примерно 2,68 мг/мл. В одном из вариантов реализации концентрация тирзепатида составляет от примерно 5 мг/мл до примерно 30 мг/мл; концентрация NaCl составляет примерно 8,2 мг/мл, концентрация двузамещенного фосфата натрия составляет от примерно 0,67 мг/мл до примерно 2,68 мг/мл, и композиция представлена в одноразовом автоматическом устройстве для инъекции.
В одном из вариантов реализации концентрация тирзепатида составляет от примерно 5 мг/мл до примерно 30 мг/мл; и агент представляет собой пропиленгликоль. В одном из вариантов реализации концентрация тирзепатида составляет от примерно 5 мг/мл до примерно 30 мг/мл; концентрация пропиленгликоля составляет от примерно 12,0 мг/мл до примерно 18,0 мг/мл, и концентрация двузамещенного фосфата натрия составляет примерно 1,34 мг/мл. В одном из вариантов реализации концентрация тирзепатида составляет от примерно 5 мг/мл до примерно 30 мг/мл; концентрация пропиленгликоля составляет примерно 15,0 мг/мл, и концентрация двузамещенного фосфата натрия составляет примерно 1,34 мг/мл.
В одном из вариантов реализации концентрация тирзепатида составляет от примерно 5 мг/мл до примерно 30 мг/мл. В некоторых вариантах реализации концентрация тирзепатида составляет от примерно 10 мг/мл до примерно 30 мг/мл. В одном из вариантов реализации концентрация тирзепатида выбрана из группы, состоящей из 5, 10, 15, 20, 25 и 30 мг/мл. В одном из вариантов реализации в виде дозы вводят 0,5 мл композиции или менее. В одном из вариантов реализации концентрация тирзепатида выбрана из группы, состоящей из 10, 20 и 30 мг/мл.
В одном из вариантов реализации композиция тирзепатида дополнительно содержит консервант. В одном из вариантов реализации композиция тирзепатида содержит тирзепатид, двузамещенный фосфат натрия, пропиленгликоль и консервант. В одном из вариантов реализации консервант выбран из группы, состоящей из мета-крезола и фенола. В одном из вариантов реализации концентрация мета-крезола составляет от примерно 2,0 мг/мл до примерно 4,0 мг/мл. В одном из вариантов реализации концентрация мета-крезола составляет от примерно 3,0 мг/мл до примерно 3,5 мг/мл. В одном из вариантов реализации концентрация мета-крезола составляет примерно 3,15 мг/мл. В одном из вариантов реализации концентрация фенола составляет от примерно 3,0 мг/мл до примерно 7,0 мг/мл. В одном из вариантов реализа
- 1 044584 ции концентрация фенола составляет от примерно 4,0 мг/мл до примерно 6,0 мг/мл. В одном из вариантов реализации концентрация фенола составляет примерно 5,0 мг/мл. В одном из вариантов реализации предложена композиция тирзепатида, в которой концентрация тирзепатида составляет от примерно 5 мг/мл до примерно 30 мг/мл; концентрация пропиленгликоля составляет от примерно 12,0 мг/мл до примерно 18,0 мг/мл; концентрация двузамещенного фосфата натрия составляет от примерно 0,67 до примерно 2,68 мг/мл; и концентрация мета-крезола составляет от примерно 2,0 мг/мл до примерно 4,0 мг/мл. В одном из вариантов реализации концентрация мета-крезола составляет примерно 3,15 мг/мл. В одном из вариантов реализации предложена композиция тирзепатида, в которой концентрация тирзепатида составляет от примерно 5 мг/мл до примерно 30 мг/мл; концентрация пропиленгликоля составляет от примерно 12,0 мг/мл до примерно 18,0 мг/мл; концентрация двузамещенного фосфата натрия составляет от примерно 0,67 до примерно 2,68 мг/мл; и концентрация фенола составляет от примерно 3,0 мг/мл до примерно 7,0 мг/мл. В одном из вариантов реализации предложена композиция тирзепатида, в которой концентрация тирзепатида составляет от примерно 5 мг/мл до примерно 30 мг/мл; концентрация пропиленгликоля составляет от примерно 12,0 мг/мл до примерно 18,0 мг/мл; концентрация двузамещенного фосфата натрия составляет от примерно 0,67 до примерно 2,68 мг/мл; и концентрация фенола составляет примерно 5,0 мг/мл.
В одном из вариантов реализации дозу композиции тирзепатида вводят примерно один раз в неделю. В одном из вариантов реализации дозу композиции тирзепатида вводят один раз в семь дней.
В одном из вариантов реализации предложен способ лечения диабета, включающий введение человеку, нуждающемуся в этом, эффективной дозы одной из описанных выше композиций.
В одном из вариантов реализации предложен способ лечения ожирения, включающий введение человеку, нуждающемуся в этом, эффективной дозы одной из описанных выше композиций. В одном из вариантов реализации предложен способ обеспечения терапевтического снижения веса, включающий введение человеку, нуждающемуся в этом, эффективной дозы одной из описанных выше композиций. В одном из вариантов реализации предложен способ лечения состояния, опосредованного активностью коагониста GIP/GLP1, включающий введение человеку, нуждающемуся в этом, эффективной дозы одной из описанных выше композиций.
В одном из вариантов реализации предложена одна из описанных выше композиций для применения в качестве лекарственного средства.
В одном из вариантов реализации предложена одна из описанных выше композиций для применения для лечения диабета. В одном из вариантов реализации предложена одна из описанных выше композиций для применения для лечения ожирения.
В одном из вариантов реализации предложена одна из описанных выше композиций для применения для обеспечения терапевтического снижения веса. В одном из вариантов реализации предложена одна из описанных выше композиций для применения для обеспечения нетерапевтического снижения веса.
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения предложено промышленное изделие, содержащее одну из описанных выше композиций. В некоторых вариантах реализации промышленное изделие промышленное изделие представляет собой многоразовый флакон. В некоторых вариантах реализации промышленное изделие представляет собой предварительно заполненный шприц. В некоторых вариантах реализации промышленное изделие представляет собой автоматическое устройство для инъекции (автоинъектор). Пример автоинъектора, рассматриваемого в настоящем документе, представлен в патенте США № 8734394.
Применяемый в настоящем документе термин тирзепатид обозначает коагонист-пептид GIP/GLP1, как описано в патенте США № 9474780 и описано под регистрационным номером CAS: 2023788-19-2. Тирзепатид описан в примере 1 патента США № 9474780 в виде следующей последовательности:
YX1EGTFTSDYSIX2LDKIAQKAFVQWLIAGGPSSGAPPPS где X1 представляет собой Aib; X2 представляет собой Aib; K в положении 20 химически модифицирован путем конъюгации эпсилон-аминогруппы боковой цепи K с (2-[2-(2-амино-этокси)-этокси]ацетил)2-(γGlu)1-СО-(СН2)18-СО2Н; и С-концевая аминокислота амидирована до С-концевого первичного амида (SEQ ID №: 1).
Применяемый в настоящем документе термин фармацевтически приемлемая соль хорошо известен специалисту в данной области техники. В одном из вариантов реализации представлена фармацевтически приемлемая соль, которая представляет собой трифторацетатную соль тирзепатида.
Применяемый в настоящем документе термин не содержит поверхностно-активного вещества означает, что композиция не содержит добавленных поверхностно-активных веществ или содержит только минимальное количество добавленных поверхностно-активных веществ.
Применяемый в настоящем документе термин пропиленгликоль хорошо известен специалисту в данной области техники. Пропиленгликоль также представлен формулой: C3H8O2.
Композиции согласно настоящему изобретению имеют концентрации тирзепатида от 5 мг/мл до 30 мг/мл. Композиции согласно настоящему изобретению обычно имеют конкретные концентрации: 5, 10, 15, 20, 25 и 30 мг/мл. Такие композиции можно представлять в виде предварительно заполненного
- 2 044584 шприца. Такой предварительно заполненный шприц может подходить для введения половины миллилитра такой композиции пациенту в виде одной дозы. Дозу композиции тирзепатида можно вводить в соответствии с режимом дозирования, определяемым врачом.
Композиции являются стерильными после производства. В случае представления композиции в виде многоразового флакона или картриджа можно добавлять противомикробное соединение консервант или смесь соединений, совместимых с другими компонентами композиции, в концентрации, достаточной для удовлетворения соответствующим регулятивным требованиям к противомикробному консерванту. Фармацевтически приемлемые консерванты хорошо известны в данной области техники (см., например, Remington: The Science and Practice of Pharmacy (D.B. Troy, Editor, 21st Edition, Lippincott, Williams & Wilkins, 2006). В одном из вариантов реализации консервант представляет собой мета-крезол. В одном из вариантов реализации консервант представляет собой фенол. В случае композиции в виде одноразового предварительно заполненного шприца консервант не требуется. В одном из вариантов реализации композиция не содержит поверхностно-активное вещество.
рН композиций тирзепатида согласно настоящему изобретению обычно составляет от 6,5 до 7,5, и его регулируют с применением физиологически подходящих кислот и оснований, которые могут потребоваться для достижения желаемого рН. В одном из вариантов реализации целевой рН составляет от 6,7 до 7,3. При подкожном введения композиции необходимо учитывать ощущение в месте инъекции. Желательно выбирать композицию, которая соответствует приемлемому ощущению в месте инъекции. Например, NaCl и цитрат вызывают болезненное жжение в месте инъекции (Laursen, Т.; Hansen, В.; Fisker, S. Pain perception after subcutaneous injections of media containing different buffers. Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology 2006, 98, (2), 218-221.), (Fransson, 1; Espander-Jansson, Local tolerance of subcutaneous injections. Journal of Pharmacy and Pharmacology 1996, 48, (10), 1012-1015). Кроме того, при введении композиции желательно как можно точнее согласовывать тоничность (т.е. осмоляльность) жидкостей организма в месте инъекции, поскольку растворы, которые не являются примерно изотоничными жидкостям организма, могут вызывать болезненное жжение при введении. Желательно, чтобы композиции являлись примерно изотоничными жидкостям организма в месте инъекции. Композиция согласно настоящему изобретению, содержащая тирзепатид, NaCl и двузамещенный фосфат натрия, соответствует приемлемому ощущению в месте инъекции. Аналогично, композиция, содержащая тирзепатид, пропиленгликоль и двузамещенный фосфат натрия, соответствует приемлемому ощущению в месте инъекции.
В одном из вариантов реализации рН регулируют с применением основания для облегчения растворения в буферном растворе. Может требоваться добавление кислоты к композиции для доведения рН до желаемого диапазона рН. В одном из вариантов реализации применяют NaOH для облегчения растворения тирзепатида в буфере. В одном из вариантов реализации добавляют HCl для доведения рН композиции, содержащей растворенный тирзепатид, до желаемого диапазона рН.
Композиции согласно настоящему изобретению обычно вводят подкожно. Композиции обычно вводят при помощи предварительно заполненной, одноразовой шприц-ручки, многоразовой шприцручки или автоматической шприц-ручки. Композицию можно вводить с применением многоразового флакона или насосного устройства. В одном из вариантов реализации устройство представляет собой автоматическое устройство для инъекции, заявленное в патенте США № 8734394.
Композиция, содержащая тирзепатид, NaCl и двузамещенный фосфат натрия, обеспечивает желаемую стабильность при хранении и обеспечивает приемлемое ощущение в месте инъекции. Аналогично, композиция, содержащая тирзепатид, пропиленгликоль и двузамещенный фосфат натрия, обеспечивает желаемую стабильность при хранении и обеспечивает приемлемое ощущение в месте инъекции. Применяемую в настоящем документе стабильность при хранении измеряют в контролируемых условиях при температуре примерно 5 градусов Цельсия. Композиция, содержащая тирзепатид, NaCl и двузамещенный фосфат натрия, обеспечивает приемлемую стабильность при применении. Аналогично, композиция, содержащая тирзепатид, пропиленгликоль и двузамещенный фосфат натрия, обеспечивает приемлемую стабильность при применении. Применяемый в настоящем документе термин стабильность при применении относится к стабильности композиции, измеряемой в контролируемых условиях при температуре примерно 25 градусов Цельсия или примерно 40 градусов Цельсия.
Пример № 1. Композиция, содержащая NaCl.
Композицию готовили по существу, как описано в настоящем документе. Каждая из композиций, содержащих 5, 10, 15, 20, 15 и 30 мг/мл тирзепатида, содержала ингредиенты, указанные в табл. 1. Необязательно добавляли кислоту или основание для достижения желаемого диапазона рН. Добавляли воду в количестве (q.s.), необходимом для получения общего конечного объема, составляющего один миллилитр.
- 3 044584
Таблица 1
Состав из тирзепатида, фосфата и NaCl_______
| Ингредиент | Концентрация (мг/мл) |
| Тирзепатид | 5, 10, 15,20, 25 и 30 |
| Двузамещенный фосфат натрия * | 1,34 |
| NaCl | 8,2 |
* применяли 5 мМ фосфатный буфер
Пример № 2. Композиция, содержащая пропиленгликоль.
Композицию готовили по существу, как описано в настоящем документе. Каждая из композиций, содержащих 5, 10, 15, 20, 15 и 30 мг/мл тирзепатида, содержала ингредиенты, указанные в табл. 2. Необязательно добавляли кислоту или основание для достижения желаемого диапазона рН. Добавляли воду в количестве, необходимом для получения общего конечного объема, составляющего один миллилитр.
Таблица 2
Состав из тирзепатида, фосфата и пропиленгликоля
| Ингредиент | Концентрация (мг/мл) |
| Тирзепатид | 5, 10, 15,20, 25 и 30 |
| Двузамещенный фосфат натрия * | 1,34 |
| Пропиленгликоль | 15 |
* применяли 5 мМ фосфатный буфер
Исследование стабильности при применении путем эксклюзионной хроматографии (SEC).
Указанная процедура представляет собой способ изократической эксклюзионной ВЭЖХ с УФдетектированием при 214 нм и предназначена для определения относительных количеств мономера тирзепатида и общего количества агрегатов. Мономер и агрегаты представлены в виде процента площади пика от общей площади. Способ позволяет определять стабильность, на что указывает возможность выявления различий между известными примесями и тирзепатидом. В указанном исследовании сравнивали альтернативные композиции с композициями согласно настоящему изобретению, которые готовили, как показано в табл. 3. Стабильность, полученная в указанном исследовании, приведена в табл. 4.
Исследование стабильности при сравнении альтернативных композиций:
Таблица 3
| Состав | ||||
| Ингредиент | Контроль | NaCl | Маннит | Глицерин |
| Тирзепатид (мг/мл) | 2 | 2 | 2 | 2 |
| Двузамещенный фосфат натрия 7НгО (мг/мл)* * | 2,68 | 2,68 | 2,68 | 2,68 |
| NaCl (мг/мл) | — | 8,8 | — | — |
| Маннит (мг/мл) | — | — | 45 | — |
| Глицерин (мг/мл) | — | — | — | 27 |
| Вода (мг/мл) | до 1 мл | до 1 мл | до 1 мл | до 1 мл |
** применяли 10 мМ фосфатный буфер
- 4 044584
Таблица 4
Мономер тирзепатида (% площади пика), определенный _____путем эксклюзионной хроматографии (SEC)___________
| Композиция | Темп. (°C) | Время (месяцы) | |||
| 0 | 0,5 | 1 | 2 | ||
| Контроль (таблица 3) | 25 | 98,25 | 98,15 | 97,76 | 96,63 |
| 40 | 97,62 | 95,80 | 93,19 | ||
| NaCl (таблица 3) | 25 | 98,23 | 98,13 | 97,95 | 97,47 |
| 40 | 97,84 | 97,28 | 96,22 | ||
| Маннит (таблица 3) | 25 | 98,23 | 97,87 | 97,39 | 95,17 |
| 40 | 96,72 | 92,71 | 83,48 | ||
| Глицерин (таблица 3) | 25 | 98,25 | 98,11 | 97,77 | 96,62 |
| 40 | 97,36 | 94,51 | 84,11 |
Исследование стабильности при хранении путем ОФ-ВЭЖХ:
Указанная процедура представляет собой способ обращенно-фазовой ВЭЖХ с градиентом с УФдетектированием при 214 нм и предназначена для определения количества, идентичности и чистоты тирзепатида в лекарственном препарате. Идентичность определяют путем сопоставления времени удерживания основного пика со временем удерживания основного пика внешнего стандарта. Количество определяют путем сравнения площади основного пика с соответствующим пиком внешнего стандарта. Примеси и родственные вещества указывают, как процент площади пика к общей площади пика. Способ позволяет определять стабильность, на что указывает возможность выявления различий между известными примесями и тирзепатидом. Как показано в табл. 4, композиция, содержащая NaCl в качестве регулятора тоничности, обеспечивает приемлемую стабильность при применении.
Исследование стабильности при хранении путем эксклюзионной хроматографии (SEC).
Эксклюзионные способы исследования стабильности и ОФ-ВЭЖХ, описанные выше в настоящем документе, применяли для сравнения композиций, содержащих NaCl в качестве регулятора тоничности и стабилизатора, с композициями, содержащими пропиленгликоль в качестве регулятора тоничности и стабилизатора. Указанное исследование демонстрирует приемлемую стабильность при хранении композиции согласно настоящему изобретению, содержащей NaCl в качестве агента или содержащей пропиленгликоль в качестве агента. Композиции, применяемые в настоящем исследовании, приведены в табл. 5. Стабильность, полученная в указанном исследовании, приведена в табл. 6.
Таблица 5
Сравнение между NaCl и пропиленгликолем
| Ингредиент | Состав с NaCl в качестве агента | Состав с пропиленгликолем в |
| Тирзепатид (мг/мл) | 20 | 20 |
| Двузамещенный фосфат натрия 7НгО (мг/мл)* | 1,34 | 1,34 |
| NaCl (мг/мл) | 8,8 | — |
| Пропиленгликоль (мг/мл) | — | 15 |
| Вода | до 1 мл | до 1 мл |
* в исследовании применяли 5 мМ фосфатный буфер
- 5 044584
Таблица 6
Сравнение NaCl с пропиленгликолем в качестве агента в составах тирзепатида путем определения мономера (% площади пика) путем
SEC и чистоты путем ОФ-ВЭЖХ
| Мономер согласно SEC | |||||
| Композиция | Темп. (°C) | Время (месяцы) | |||
| 0 | 1 | 2 | 3 | ||
| NaCl (таблица 5) | 5 | 99,35 | - | - | 98,81 |
| 30 | 97,20 | 98,03 | 97,79 | ||
| Пропиленгликоль (таблица 5) | 5 | 98,51 | 98,20 | ||
| 30 | 97,94 | ||||
| Чистота согласно ОФ-ВЭЖХ | |||||
| Композиция | Темп. (°C) | Время (месяцы) | |||
| 0 | 1 | 2 | 3 | ||
| NaCl (таблица 5) | 5 | 92,87 | - | - | 95,95 |
| 30 | 91,70 | 90,40 | 89,26 | ||
| Пропиленгликоль (таблица 5) | 5 | 93,38 | 93,31 | ||
| 30 | 92,04 |
Исследование боли при инъекции:
Все композиции готовили, как описано в табл. 7. Каждый из флаконов с композицией раствора выдерживали при комнатной температуре примерно 30 минут, но не более четырех часов. Восстановленные лиофилизированные композиции применяли немедленно. Все инъекции чередовали между 4 квадрантами живота в следующем порядке; нижний левый квадрант; нижний правый квадрант; верхний левый квадрант и верхний правый квадрант. Для введения композиции из флакона применяли шприц с иглой 29 калибра. Испытуемый захватывал складку кожи в месте инъекции, и иглу вводили под углом примерно 45 градусов. Второй человек использовал секундомер для измерения продолжительности инъекции. Испытуемый медленно продвигал поршень шприца до введения 0,5 мл композиции. Целевое время инъекции составляло 4 секунды и не более 5 секунд. После инъекции иглу удаляли из кожи, и испытуемый отпускал зажатую кожу. После каждой инъекции испытуемый немедленно оценивал боль. Измерение боли оценивали с применением 100-мм валидированной визуально-аналоговой шкалы (VAS) для оценки боли. VAS является хорошо проверенным инструментом для оценки боли в месте инъекции (Williamson, A.; Hoggart, Pain: A review of three commonly used pain rating scales. Journal of Clinical Nursing 2005, 14, (7), 798-804). VAS представлена в виде 10-см (100-мм) линии, ограниченной вербальный дескрипторами, обычно без боли и наихудшая боль, которую можно представить. Испытуемого просили отметить на 100-мм линии интенсивность боли в определенные моменты времени и по клиническим показаниям. Сотрудник использовал штангенциркуль для измерения расстояния от 0 до отметки, которую испытуемый поставил на VAS, и для записи измерения в исходный документ. Результаты указанного исследования представлены в табл. 8. Приемлемое ощущение в месте инъекции отражается показателем интенсивности, соответствующим слабой боли (по сравнению с умеренной или сильной).
- 6 044584
Таблица 7
| Композиции для исследования интенсивности боли. | Состав с NaCl | Состав с пропиленгликолем |
| Тирзепатид (мг/мл) | 20 | 20 |
| Двузамещенный фосфат натрия 7НгО (мг/мл)* | 1,34 | 1,34 |
| NaCl (мг/мл) | 8,8 | — |
| Пропиленгликоль (мг/мл) | — | 15 |
| Вода | до 1 мл | до 1 мл |
| Ингредиент | Плацебо с NaCl в качестве агента | Плацебо с пропиленгликолем |
| Тирзепатид (мг/мл) | 0 | 0 |
| Двузамещенный фосфат натрия 7Н2О (мг/мл)* | 1,34 | 1,34 |
| NaCl (мг/мл) | 8,8 | — |
| Пропиленгликоль (мг/мл) | — | 15 |
| Вода | до 1 мл | до 1 мл |
| Ингредиент | Состав с NaCl в качестве агента лиофилизированный |
| Тирзепатид (мг/мл) | 20 |
| Двузамещенный фосфат натрия 7Н2О (мг/мл)* | 1,34 |
| NaCl (мг/мл) | 8,8 |
| Пропиленгликоль (мг/мл) | — |
| Вода: стерильная вода для инъекций восстановление; | до 1 мл |
* в исследовании применяли 5 мМ фосфатный буфер
Таблица 8
Оценка боли по VAS
| Композиция (согласно таблице 7) | Интенсивность боли | ||
| Легкая (VAS: 0 мм - 30 мм) | Умеренная (VAS: 31 мм - 70 мм) | Сильная (VAS: 71 мм - 100 мм) | |
| Тирзепатид лиофилизированный, восстановленный | 90% | 5% | 5% |
| Композиция тирзепатида с пропиленгликолем | 100% | 0% | 0% |
| Композиция тирзепатида с NaCl | 100% | 0% | 0% |
| Композиция плацебо с NaCl | 100% | 0% | 0% |
| Композиция плацебо с пропиленгликолем | 100% | 0% | 0% |
Последовательности
SEQ ID №: 1. Тирзепатид
YX1EGTFTSDYSIX2LDKIAQKAFVQWLIAGGPSSGAPPPS где X1 представляет собой Aib; X2 представляет собой Aib; K в положении 20 химически модифицирован путем конъюгации эпсилон-аминогруппы боковой цепи K с (2-[2-(2-амино-этокси)-этокси]ацетил)2-(γGlu)1-СО-(СН2)18-СО2Н; и С-концевая аминокислота амидирована до С-концевого первичного амида.
Claims (32)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Фармацевтическая композиция для подкожной инъекции, содержащая:тирзепатид или его фармацевтически приемлемую соль;агент, выбранный из группы, состоящей из NaCl и пропиленгликоля; и двузамещенный фосфат натрия.
- 2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что концентрация тирзепатида или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 5 до 30 мг/мл.
- 3. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся фосфата натрия составляет от 1,0 мг/мл до 3,0 мг/мл.
- 4. Фармацевтическая композиция по п.3, отличающаяся фосфата натрия составляет от 0,67 мг/мл до 2,68 мг/мл.
- 5. Фармацевтическая композиция по п.4, отличающаяся фосфата натрия составляет 1,34 мг/мл.тем, тем, тем, что что что концентрация концентрация концентрация двузамещенного двузамещенного двузамещенного
- 6. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что концентрация тирзепатида или его фармацевтически приемлемой соли выбрана из группы, состоящей из 5, 10, 15, 20, 25 и 30 мг/мл.
- 7. Фармацевтическая композиция по п.6, отличающаяся тем, что концентрация тирзепатида или его фармацевтически приемлемой соли выбрана из группы, состоящей из 10, 20 и 30 мг/мл.
- 8. Фармацевтическая композиция по п.7, отличающаяся тем, что агент представляет собой NaCl.
- 9. Фармацевтическая композиция по п.8, отличающаяся тем, что концентрация NaCl составляет от 6,2 мг/мл до 9,5 мг/мл.
- 10. Фармацевтическая композиция по п.9, отличающаяся тем, что концентрация NaCl составляет от 7,0 мг/мл до 9,0 мг/мл.
- 11. Фармацевтическая композиция по п.10, отличающаяся тем, что концентрация NaCl составляет 8,2 мг/мл.
- 12. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что концентрация тирзепатида или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 5 мг/мл до 30 мг/мл; концентрация двузамещенного фосфата натрия составляет от 0,67 мг/мл до 2,68 мг/мл; и концентрация NaCl составляет от 6,2 мг/мл до 9,5 мг/мл.
- 13. Фармацевтическая композиция по п.12, отличающаяся тем, что концентрация тирзепатида или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 5 мг/мл до 30 мг/мл; концентрация двузамещенного фосфата натрия составляет 1,34 мг/мл; и концентрация NaCl составляет 8,2 мг/мл.
- 14. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что агент представляет собой пропиленгликоль.
- 15. Фармацевтическая композиция по п.14, отличающаяся тем, что концентрация пропиленгликоля составляет от 12,0 мг/мл до 18,0 мг/мл.
- 16. Фармацевтическая композиция по п.15, отличающаяся тем, что концентрация пропиленгликоля составляет от 14,0 мг/мл до 16,0 мг/мл.
- 17. Фармацевтическая композиция по п.16, отличающаяся тем, что концентрация пропиленгликоля составляет 15,0 мг/мл.
- 18. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что концентрация тирзепатида или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 5 мг/мл до 30 мг/мл; концентрация двузамещенного фосфата натрия составляет от 0,67 мг/мл до 2,68 мг/мл; и концентрация пропиленгликоля составляет от 14,0 мг/мл до 16,0 мг/мл.
- 19. Фармацевтическая композиция по п.18, отличающаяся тем, что концентрация тирзепатида или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 5 мг/мл до 30 мг/мл; концентрация двузамещенного фосфата натрия составляет 1,34 мг/мл; и концентрация пропиленгликоля составляет 15,0 мг/мл.
- 20. Фармацевтическая композиция по п.19, отличающаяся тем, что рН композиции составляет от 6,5 до 7,5.
- 21. Фармацевтическая композиция по п.20, отличающаяся тем, что рН составляет от 6,7 до 7,3.
- 22. Фармацевтическая композиция по п.21, дополнительно содержащая один или более консервантов.
- 23. Фармацевтическая композиция по п.22, отличающаяся тем, что композиция дополнительно содержит консервант, выбранный из группы, состоящей из мета-крезола и фенола.
- 24. Фармацевтическая композиция по п.23, отличающаяся тем, что консервант представляет собой мета-крезол.
- 25. Фармацевтическая композиция по п.24, отличающаяся тем, что концентрация мета-крезола составляет от 2,0 мг/мл до 4,0 мг/мл.
- 26. Фармацевтическая композиция по п.25, отличающаяся тем, что концентрация мета-крезола составляет 3,15 мг/мл.
- 27. Фармацевтическая композиция по п.23, отличающаяся тем, что консервант представляет собой фенол.
- 28. Фармацевтическая композиция по п.27, отличающаяся тем, что концентрация фенола составляет- 8 044584 от 3,0 мг/мл до 7,0 мг/мл.
- 29. Фармацевтическая композиция по п.28, отличающаяся тем, что концентрация фенола составляет5,0 мг/мл.
- 30. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что концентрация тирзепатида или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 5 мг/мл до 30 мг/мл; концентрация двузамещенного фосфата натрия составляет от 0,67 мг/мл до 2,68 мг/мл; концентрация пропиленгликоля составляет от 12,0 мг/мл до 18,0 мг/мл; и дополнительно содержащая от 2,0 мг/мл до 4,0 мг/мл мета-крезола.
- 31. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что концентрация тирзепатида или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 5 мг/мл до 30 мг/мл; концентрация двузамещенного фосфата натрия составляет от 0,67 мг/мл до 2,68 мг/мл; концентрация пропиленгликоля составляет от 12,0 мг/мл до 18,0 мг/мл; и дополнительно содержащая от 3,0 мг/мл до 7,0 мг/мл фенола.
- 32. Фармацевтическая композиция по п.31, отличающаяся тем, что объем дозы композиции составляет 0,5 мл.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US62/688,632 | 2018-06-22 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA044584B1 true EA044584B1 (ru) | 2023-09-11 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11918623B2 (en) | GIP/GLP1 agonist compositions | |
| JP3784418B2 (ja) | ソマトスタチン類似体およびラパマイシンの配合 | |
| KR20220143037A (ko) | Glp-1 조성물 및 이의 용도 | |
| US20240016898A1 (en) | Treatment of exercise-induced hypoglycemia in type 1 and insulin using type 2 diabetes | |
| EA044584B1 (ru) | Композиции агонистов gip/glp1 | |
| BR122024001315A2 (pt) | Composições de agonista de gip/glp1 | |
| US20180221432A1 (en) | A drug for the effective control of acute and or chronic pain and a method for its administration | |
| TW202417035A (zh) | 提派肽(tirzepatide)組合物及用途 | |
| RU2622980C1 (ru) | Средство для эффективного купирования острого и/или хронического болевого синдрома и способ его применения | |
| WO2024006662A1 (en) | Tirzepatide compositions and use | |
| US20240173250A1 (en) | Incretin analog-containing compositions and uses thereof | |
| WO2024086601A2 (en) | Preserved gip/glp agonist compositions |