EA044584B1 - GIP/GLP1 AGONIST COMPOSITIONS - Google Patents
GIP/GLP1 AGONIST COMPOSITIONS Download PDFInfo
- Publication number
- EA044584B1 EA044584B1 EA202092713 EA044584B1 EA 044584 B1 EA044584 B1 EA 044584B1 EA 202092713 EA202092713 EA 202092713 EA 044584 B1 EA044584 B1 EA 044584B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- concentration
- pharmaceutical composition
- composition according
- tirzepatide
- propylene glycol
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 94
- 239000003877 glucagon like peptide 1 receptor agonist Substances 0.000 title description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 132
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 84
- BTSOGEDATSQOAF-SMAAHMJQSA-N tirzepatide Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(N[C@@H](C)C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(N[C@@H](CCCCNC(COCCOCCNC(COCCOCCNC(CC[C@H](C(O)=O)NC(CCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O)=O)=O)=O)=O)C(N[C@@H](C)C(N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(N[C@@H](C(C)C)C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(N[C@@H](CC(C)C)C(N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(N[C@@H](C)C(NCC(NCC(N(CCC1)[C@@H]1C(N[C@@H](CO)C(N[C@@H](CO)C(NCC(N[C@@H](C)C(N(CCC1)[C@@H]1C(N(CCC1)[C@@H]1C(N(CCC1)[C@@H]1C(N[C@@H](CO)C(N)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NC([C@H](CCCCN)NC([C@H](CC(O)=O)NC([C@H](CC(C)C)NC(C(C)(C)NC([C@H]([C@@H](C)CC)NC([C@H](CO)NC([C@H](CC(C=C1)=CC=C1O)NC([C@H](CC(O)=O)NC([C@H](CO)NC([C@H]([C@@H](C)O)NC([C@H](CC1=CC=CC=C1)NC([C@H]([C@@H](C)O)NC(CNC([C@H](CCC(O)=O)NC(C(C)(C)NC([C@H](CC(C=C1)=CC=C1O)N)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O BTSOGEDATSQOAF-SMAAHMJQSA-N 0.000 claims description 75
- 108091004331 tirzepatide Proteins 0.000 claims description 74
- 229940121512 tirzepatide Drugs 0.000 claims description 74
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 42
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 33
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 33
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 claims description 22
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 claims description 18
- 229940061607 dibasic sodium phosphate Drugs 0.000 claims description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 14
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229940100630 metacresol Drugs 0.000 claims description 12
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 11
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 claims description 4
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 claims description 4
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 claims description 4
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 22
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 22
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 8
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 6
- 108010004460 Gastric Inhibitory Polypeptide Proteins 0.000 description 5
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 5
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 5
- 102100025101 GATA-type zinc finger protein 1 Human genes 0.000 description 4
- 108091016366 Histone-lysine N-methyltransferase EHMT1 Proteins 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 4
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 4
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 3
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 3
- 229940071643 prefilled syringe Drugs 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 3
- -1 2-[2-(2-amino-ethoxy)-ethoxy]acetyl Chemical group 0.000 description 2
- 206010006784 Burning sensation Diseases 0.000 description 2
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 229940090047 auto-injector Drugs 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 150000003140 primary amides Chemical group 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 2
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010052341 Impaired insulin secretion Diseases 0.000 description 1
- 206010022086 Injection site pain Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000474 nursing effect Effects 0.000 description 1
- 230000037324 pain perception Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000003998 size exclusion chromatography high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 230000001755 vocal effect Effects 0.000 description 1
Description
Настоящее изобретение представляет собой фармацевтическую композицию коагониста-пептида GIP/GLP1 для подкожной инъекции. Композиция содержит тирзепатид, NaCl и двузамещенный фосфат натрия. Композиция обеспечивает коммерчески приемлемую стабильность при хранении, стабильность при применении и характеризуется приемлемым ощущением в месте инъекции. Альтернативная композиция содержит тирзепатид, пропиленгликоль и двузамещенный фосфат натрия, что также обеспечивает приемлемую стабильность при хранении.The present invention is a pharmaceutical composition of a GIP/GLP1 coagonist peptide for subcutaneous injection. The composition contains tirzepatide, NaCl and disodium phosphate. The composition provides commercially acceptable storage stability, stability in use, and an acceptable injection site feel. An alternative composition contains tirzepatide, propylene glycol and disodium phosphate, which also provides acceptable storage stability.
Сахарный диабет представляет собой хроническое расстройство, характеризующееся гипергликемией, возникающей в результате нарушения секреции инсулина, действия инсулина или их обоих. При сахарном диабете 2 типа (T2D) комбинированные эффекты нарушения секреции инсулина и инсулинорезистентности связаны с повышенным уровнем глюкозы в крови. Тирзепатид представляет собой коагонист-пептид GIP/GLP1, подходящий для лечения диабета. Тирзепатид полезен при лечении ожирения.Diabetes mellitus is a chronic disorder characterized by hyperglycemia resulting from impairment of insulin secretion, insulin action, or both. In type 2 diabetes mellitus (T2D), the combined effects of impaired insulin secretion and insulin resistance are associated with elevated blood glucose levels. Tirzepatide is a GIP/GLP1 co-agonist peptide suitable for the treatment of diabetes. Tirzepatide is useful in the treatment of obesity.
В документе № US 9474780, в целом, описаны композиции, содержащие агонист GIP/GLP1, вводимые парентерально. В документе № US 9474780 описан и заявлен тирзепатид. Существует потребность в композициях тирзепатида, обеспечивающих приемлемую стабильность и приемлемое ощущение в месте инъекции.US Pat. No. 9,474,780 generally describes compositions containing a GIP/GLP1 agonist administered parenterally. US 9474780 describes and claims tirzepatide. There is a need for tirzepatide compositions that provide acceptable stability and acceptable injection site feel.
Настоящее изобретение направлено на удовлетворение указанных потребностей путем обеспечения фармацевтически приемлемых композиций тирзепатида или его фармацевтически приемлемой соли; содержащих агент, выбранный из группы, состоящей из NaCl и пропиленгликоля; и двузамещенный фосфат натрия.The present invention is directed to satisfy these needs by providing pharmaceutically acceptable compositions of tirzepatide or a pharmaceutically acceptable salt thereof; containing an agent selected from the group consisting of NaCl and propylene glycol; and disodium phosphate.
В одном из вариантов реализации агент представляет собой NaCl. В одном из вариантов реализации концентрация NaCl составляет от примерно 6,2 мг/мл до примерно 9,5 мг/мл. В одном из вариантов реализации концентрация NaCl составляет от примерно 7,0 мг/мл до примерно 9,0 мг/мл. В одном из вариантов реализации концентрация NaCl составляет примерно 8,2 мг/мл.In one embodiment, the agent is NaCl. In one embodiment, the concentration of NaCl is from about 6.2 mg/ml to about 9.5 mg/ml. In one embodiment, the concentration of NaCl is from about 7.0 mg/ml to about 9.0 mg/ml. In one embodiment, the NaCl concentration is approximately 8.2 mg/ml.
В одном из вариантов реализации агент представляет собой пропиленгликоль. В одном из вариантов реализации концентрация пропиленгликоля составляет от примерно 12,0 мг/мл до примерно 18,0 мг/мл. В одном из вариантов реализации концентрация пропиленгликоля составляет от примерно 14,0 мг/мл до примерно 16,0 мг/мл. В одном из вариантов реализации концентрация пропиленгликоля составляет примерно 15,0 мг/мл.In one embodiment, the agent is propylene glycol. In one embodiment, the concentration of propylene glycol is from about 12.0 mg/ml to about 18.0 mg/ml. In one embodiment, the concentration of propylene glycol is from about 14.0 mg/ml to about 16.0 mg/ml. In one embodiment, the concentration of propylene glycol is approximately 15.0 mg/ml.
В одном из вариантов реализации концентрация двузамещенного фосфата натрия составляет от примерно 0,67 мг/мл до примерно 2,68 мг/мл. В одном из вариантов реализации концентрация двузамещенного фосфата натрия составляет от примерно 1,0 мг/мл до примерно 3,0 мг/мл. В одном из вариантов реализации концентрация двузамещенного фосфата натрия составляет примерно 1,34 мг/мл.In one embodiment, the concentration of dibasic sodium phosphate is from about 0.67 mg/ml to about 2.68 mg/ml. In one embodiment, the concentration of dibasic sodium phosphate is from about 1.0 mg/ml to about 3.0 mg/ml. In one embodiment, the concentration of dibasic sodium phosphate is approximately 1.34 mg/ml.
В одном из вариантов реализации концентрация тирзепатида составляет от примерно 5 мг/мл до примерно 30 мг/мл, и агент представляет собой NaCl. В одном из вариантов реализации концентрация тирзепатида составляет от примерно 10 мг/мл до примерно 30 мг/мл. В одном из вариантов реализации концентрация тирзепатида составляет от примерно 5 мг/мл до примерно 30 мг/мл; концентрация NaCl составляет примерно 8,2 мг/мл, и концентрация двузамещенного фосфата натрия составляет от примерно 0,67 мг/мл до примерно 2,68 мг/мл. В одном из вариантов реализации концентрация тирзепатида составляет от примерно 5 мг/мл до примерно 30 мг/мл; концентрация NaCl составляет примерно 8,2 мг/мл, концентрация двузамещенного фосфата натрия составляет от примерно 0,67 мг/мл до примерно 2,68 мг/мл, и композиция представлена в одноразовом автоматическом устройстве для инъекции.In one embodiment, the concentration of tirzepatide is from about 5 mg/ml to about 30 mg/ml, and the agent is NaCl. In one embodiment, the concentration of tirzepatide is from about 10 mg/ml to about 30 mg/ml. In one embodiment, the concentration of tirzepatide is from about 5 mg/ml to about 30 mg/ml; the NaCl concentration is about 8.2 mg/ml, and the sodium phosphate concentration is from about 0.67 mg/ml to about 2.68 mg/ml. In one embodiment, the concentration of tirzepatide is from about 5 mg/ml to about 30 mg/ml; the concentration of NaCl is about 8.2 mg/ml, the concentration of disodium phosphate is from about 0.67 mg/ml to about 2.68 mg/ml, and the composition is presented in a disposable automatic injection device.
В одном из вариантов реализации концентрация тирзепатида составляет от примерно 5 мг/мл до примерно 30 мг/мл; и агент представляет собой пропиленгликоль. В одном из вариантов реализации концентрация тирзепатида составляет от примерно 5 мг/мл до примерно 30 мг/мл; концентрация пропиленгликоля составляет от примерно 12,0 мг/мл до примерно 18,0 мг/мл, и концентрация двузамещенного фосфата натрия составляет примерно 1,34 мг/мл. В одном из вариантов реализации концентрация тирзепатида составляет от примерно 5 мг/мл до примерно 30 мг/мл; концентрация пропиленгликоля составляет примерно 15,0 мг/мл, и концентрация двузамещенного фосфата натрия составляет примерно 1,34 мг/мл.In one embodiment, the concentration of tirzepatide is from about 5 mg/ml to about 30 mg/ml; and the agent is propylene glycol. In one embodiment, the concentration of tirzepatide is from about 5 mg/ml to about 30 mg/ml; the concentration of propylene glycol is from about 12.0 mg/ml to about 18.0 mg/ml, and the concentration of disodium phosphate is about 1.34 mg/ml. In one embodiment, the concentration of tirzepatide is from about 5 mg/ml to about 30 mg/ml; the concentration of propylene glycol is approximately 15.0 mg/ml, and the concentration of disodium phosphate is approximately 1.34 mg/ml.
В одном из вариантов реализации концентрация тирзепатида составляет от примерно 5 мг/мл до примерно 30 мг/мл. В некоторых вариантах реализации концентрация тирзепатида составляет от примерно 10 мг/мл до примерно 30 мг/мл. В одном из вариантов реализации концентрация тирзепатида выбрана из группы, состоящей из 5, 10, 15, 20, 25 и 30 мг/мл. В одном из вариантов реализации в виде дозы вводят 0,5 мл композиции или менее. В одном из вариантов реализации концентрация тирзепатида выбрана из группы, состоящей из 10, 20 и 30 мг/мл.In one embodiment, the concentration of tirzepatide is from about 5 mg/ml to about 30 mg/ml. In some embodiments, the concentration of tirzepatide is from about 10 mg/ml to about 30 mg/ml. In one embodiment, the concentration of tirzepatide is selected from the group consisting of 5, 10, 15, 20, 25 and 30 mg/ml. In one embodiment, 0.5 ml or less of the composition is administered per dose. In one embodiment, the concentration of tirzepatide is selected from the group consisting of 10, 20 and 30 mg/ml.
В одном из вариантов реализации композиция тирзепатида дополнительно содержит консервант. В одном из вариантов реализации композиция тирзепатида содержит тирзепатид, двузамещенный фосфат натрия, пропиленгликоль и консервант. В одном из вариантов реализации консервант выбран из группы, состоящей из мета-крезола и фенола. В одном из вариантов реализации концентрация мета-крезола составляет от примерно 2,0 мг/мл до примерно 4,0 мг/мл. В одном из вариантов реализации концентрация мета-крезола составляет от примерно 3,0 мг/мл до примерно 3,5 мг/мл. В одном из вариантов реализации концентрация мета-крезола составляет примерно 3,15 мг/мл. В одном из вариантов реализации концентрация фенола составляет от примерно 3,0 мг/мл до примерно 7,0 мг/мл. В одном из вариантов реализаIn one embodiment, the tirzepatide composition further contains a preservative. In one embodiment, the tirzepatide composition contains tirzepatide, disodium phosphate, propylene glycol and a preservative. In one embodiment, the preservative is selected from the group consisting of meta-cresol and phenol. In one embodiment, the concentration of meta-cresol is from about 2.0 mg/ml to about 4.0 mg/ml. In one embodiment, the concentration of meta-cresol is from about 3.0 mg/ml to about 3.5 mg/ml. In one embodiment, the concentration of meta-cresol is approximately 3.15 mg/ml. In one embodiment, the concentration of phenol is from about 3.0 mg/ml to about 7.0 mg/ml. In one of the implementation options
- 1 044584 ции концентрация фенола составляет от примерно 4,0 мг/мл до примерно 6,0 мг/мл. В одном из вариантов реализации концентрация фенола составляет примерно 5,0 мг/мл. В одном из вариантов реализации предложена композиция тирзепатида, в которой концентрация тирзепатида составляет от примерно 5 мг/мл до примерно 30 мг/мл; концентрация пропиленгликоля составляет от примерно 12,0 мг/мл до примерно 18,0 мг/мл; концентрация двузамещенного фосфата натрия составляет от примерно 0,67 до примерно 2,68 мг/мл; и концентрация мета-крезола составляет от примерно 2,0 мг/мл до примерно 4,0 мг/мл. В одном из вариантов реализации концентрация мета-крезола составляет примерно 3,15 мг/мл. В одном из вариантов реализации предложена композиция тирзепатида, в которой концентрация тирзепатида составляет от примерно 5 мг/мл до примерно 30 мг/мл; концентрация пропиленгликоля составляет от примерно 12,0 мг/мл до примерно 18,0 мг/мл; концентрация двузамещенного фосфата натрия составляет от примерно 0,67 до примерно 2,68 мг/мл; и концентрация фенола составляет от примерно 3,0 мг/мл до примерно 7,0 мг/мл. В одном из вариантов реализации предложена композиция тирзепатида, в которой концентрация тирзепатида составляет от примерно 5 мг/мл до примерно 30 мг/мл; концентрация пропиленгликоля составляет от примерно 12,0 мг/мл до примерно 18,0 мг/мл; концентрация двузамещенного фосфата натрия составляет от примерно 0,67 до примерно 2,68 мг/мл; и концентрация фенола составляет примерно 5,0 мг/мл.- 1 044584 tions the concentration of phenol is from about 4.0 mg/ml to about 6.0 mg/ml. In one embodiment, the concentration of phenol is approximately 5.0 mg/ml. In one embodiment, a tirzepatide composition is provided wherein the concentration of tirzepatide is from about 5 mg/ml to about 30 mg/ml; the concentration of propylene glycol is from about 12.0 mg/ml to about 18.0 mg/ml; the concentration of dibasic sodium phosphate is from about 0.67 to about 2.68 mg/ml; and the concentration of meta-cresol is from about 2.0 mg/ml to about 4.0 mg/ml. In one embodiment, the concentration of meta-cresol is approximately 3.15 mg/ml. In one embodiment, a tirzepatide composition is provided wherein the concentration of tirzepatide is from about 5 mg/ml to about 30 mg/ml; the concentration of propylene glycol is from about 12.0 mg/ml to about 18.0 mg/ml; the concentration of dibasic sodium phosphate is from about 0.67 to about 2.68 mg/ml; and the phenol concentration is from about 3.0 mg/ml to about 7.0 mg/ml. In one embodiment, a tirzepatide composition is provided wherein the concentration of tirzepatide is from about 5 mg/ml to about 30 mg/ml; the concentration of propylene glycol is from about 12.0 mg/ml to about 18.0 mg/ml; the concentration of dibasic sodium phosphate is from about 0.67 to about 2.68 mg/ml; and the phenol concentration is approximately 5.0 mg/ml.
В одном из вариантов реализации дозу композиции тирзепатида вводят примерно один раз в неделю. В одном из вариантов реализации дозу композиции тирзепатида вводят один раз в семь дней.In one embodiment, a dose of the tirzepatide composition is administered approximately once per week. In one embodiment, the dose of the tirzepatide composition is administered once every seven days.
В одном из вариантов реализации предложен способ лечения диабета, включающий введение человеку, нуждающемуся в этом, эффективной дозы одной из описанных выше композиций.In one embodiment, a method of treating diabetes is provided, comprising administering to a person in need thereof an effective dose of one of the compositions described above.
В одном из вариантов реализации предложен способ лечения ожирения, включающий введение человеку, нуждающемуся в этом, эффективной дозы одной из описанных выше композиций. В одном из вариантов реализации предложен способ обеспечения терапевтического снижения веса, включающий введение человеку, нуждающемуся в этом, эффективной дозы одной из описанных выше композиций. В одном из вариантов реализации предложен способ лечения состояния, опосредованного активностью коагониста GIP/GLP1, включающий введение человеку, нуждающемуся в этом, эффективной дозы одной из описанных выше композиций.In one embodiment, a method of treating obesity is provided, comprising administering to a person in need thereof an effective dose of one of the compositions described above. In one embodiment, a method of providing therapeutic weight loss includes administering to a person in need thereof an effective dose of one of the compositions described above. In one embodiment, a method of treating a condition mediated by GIP/GLP1 coagonist activity is provided, comprising administering to a person in need thereof an effective dose of one of the compositions described above.
В одном из вариантов реализации предложена одна из описанных выше композиций для применения в качестве лекарственного средства.In one embodiment, one of the compositions described above is provided for use as a medicine.
В одном из вариантов реализации предложена одна из описанных выше композиций для применения для лечения диабета. В одном из вариантов реализации предложена одна из описанных выше композиций для применения для лечения ожирения.In one embodiment, one of the compositions described above is provided for use in the treatment of diabetes. In one embodiment, one of the compositions described above is provided for use in the treatment of obesity.
В одном из вариантов реализации предложена одна из описанных выше композиций для применения для обеспечения терапевтического снижения веса. В одном из вариантов реализации предложена одна из описанных выше композиций для применения для обеспечения нетерапевтического снижения веса.In one embodiment, one of the compositions described above is provided for use in providing therapeutic weight loss. In one embodiment, one of the compositions described above is provided for use in providing non-therapeutic weight loss.
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения предложено промышленное изделие, содержащее одну из описанных выше композиций. В некоторых вариантах реализации промышленное изделие промышленное изделие представляет собой многоразовый флакон. В некоторых вариантах реализации промышленное изделие представляет собой предварительно заполненный шприц. В некоторых вариантах реализации промышленное изделие представляет собой автоматическое устройство для инъекции (автоинъектор). Пример автоинъектора, рассматриваемого в настоящем документе, представлен в патенте США № 8734394.In accordance with another aspect of the present invention, there is provided an article of manufacture comprising one of the compositions described above. In some embodiments, the article of manufacture, the article of manufacture is a refillable vial. In some embodiments, the article of manufacture is a pre-filled syringe. In some embodiments, the article of manufacture is an automatic injection device (auto-injector). An example of an auto-injector discussed herein is presented in US Pat. No. 8,734,394.
Применяемый в настоящем документе термин тирзепатид обозначает коагонист-пептид GIP/GLP1, как описано в патенте США № 9474780 и описано под регистрационным номером CAS: 2023788-19-2. Тирзепатид описан в примере 1 патента США № 9474780 в виде следующей последовательности:As used herein, the term tirzepatide refers to the GIP/GLP1 co-agonist peptide as described in US Pat. No. 9,474,780 and described under CAS Registration Number: 2023788-19-2. Tirzepatide is described in Example 1 of US Pat. No. 9,474,780 as the following sequence:
YX1EGTFTSDYSIX2LDKIAQKAFVQWLIAGGPSSGAPPPS где X1 представляет собой Aib; X2 представляет собой Aib; K в положении 20 химически модифицирован путем конъюгации эпсилон-аминогруппы боковой цепи K с (2-[2-(2-амино-этокси)-этокси]ацетил)2-(γGlu)1-СО-(СН2)18-СО2Н; и С-концевая аминокислота амидирована до С-концевого первичного амида (SEQ ID №: 1).YX1EGTFTSDYSIX 2 LDKIAQKAFVQWLIAGGPSSGAPPPS where X 1 represents Aib; X 2 represents Aib; K at position 20 is chemically modified by conjugation of the epsilon amino group of the K side chain with (2-[2-(2-amino-ethoxy)-ethoxy]acetyl)2-(γGlu) 1 -CO-(CH 2 ) 18 -CO 2 N; and the C-terminal amino acid is amidated to a C-terminal primary amide (SEQ ID No: 1).
Применяемый в настоящем документе термин фармацевтически приемлемая соль хорошо известен специалисту в данной области техники. В одном из вариантов реализации представлена фармацевтически приемлемая соль, которая представляет собой трифторацетатную соль тирзепатида.As used herein, the term pharmaceutically acceptable salt is well known to one skilled in the art. In one embodiment, a pharmaceutically acceptable salt is the trifluoroacetate salt of tirzepatide.
Применяемый в настоящем документе термин не содержит поверхностно-активного вещества означает, что композиция не содержит добавленных поверхностно-активных веществ или содержит только минимальное количество добавленных поверхностно-активных веществ.As used herein, the term surfactant-free means that the composition contains no added surfactants or only a minimal amount of added surfactants.
Применяемый в настоящем документе термин пропиленгликоль хорошо известен специалисту в данной области техники. Пропиленгликоль также представлен формулой: C3H8O2.As used herein, the term propylene glycol is well known to one skilled in the art. Propylene glycol is also represented by the formula: C 3 H 8 O 2 .
Композиции согласно настоящему изобретению имеют концентрации тирзепатида от 5 мг/мл до 30 мг/мл. Композиции согласно настоящему изобретению обычно имеют конкретные концентрации: 5, 10, 15, 20, 25 и 30 мг/мл. Такие композиции можно представлять в виде предварительно заполненногоThe compositions of the present invention have tirzepatide concentrations ranging from 5 mg/ml to 30 mg/ml. The compositions of the present invention typically have specific concentrations of 5, 10, 15, 20, 25 and 30 mg/ml. Such compositions can be presented in the form of pre-filled
- 2 044584 шприца. Такой предварительно заполненный шприц может подходить для введения половины миллилитра такой композиции пациенту в виде одной дозы. Дозу композиции тирзепатида можно вводить в соответствии с режимом дозирования, определяемым врачом.- 2 044584 syringes. Such a pre-filled syringe may be suitable for administering half a milliliter of such composition to a patient in a single dose. The dose of the tirzepatide composition can be administered in accordance with the dosage regimen determined by the physician.
Композиции являются стерильными после производства. В случае представления композиции в виде многоразового флакона или картриджа можно добавлять противомикробное соединение консервант или смесь соединений, совместимых с другими компонентами композиции, в концентрации, достаточной для удовлетворения соответствующим регулятивным требованиям к противомикробному консерванту. Фармацевтически приемлемые консерванты хорошо известны в данной области техники (см., например, Remington: The Science and Practice of Pharmacy (D.B. Troy, Editor, 21st Edition, Lippincott, Williams & Wilkins, 2006). В одном из вариантов реализации консервант представляет собой мета-крезол. В одном из вариантов реализации консервант представляет собой фенол. В случае композиции в виде одноразового предварительно заполненного шприца консервант не требуется. В одном из вариантов реализации композиция не содержит поверхностно-активное вещество.The compositions are sterile after production. If the composition is presented in the form of a refillable vial or cartridge, an antimicrobial preservative compound or a mixture of compounds compatible with the other components of the composition may be added in a concentration sufficient to satisfy the relevant regulatory requirements for an antimicrobial preservative. Pharmaceutically acceptable preservatives are well known in the art (see, for example, Remington: The Science and Practice of Pharmacy (DB Troy, Editor, 21st Edition, Lippincott, Williams & Wilkins, 2006). In one embodiment, the preservative is meta-cresol. In one embodiment, the preservative is phenol. In the case of the composition in the form of a disposable prefilled syringe, no preservative is required. In one embodiment, the composition does not contain a surfactant.
рН композиций тирзепатида согласно настоящему изобретению обычно составляет от 6,5 до 7,5, и его регулируют с применением физиологически подходящих кислот и оснований, которые могут потребоваться для достижения желаемого рН. В одном из вариантов реализации целевой рН составляет от 6,7 до 7,3. При подкожном введения композиции необходимо учитывать ощущение в месте инъекции. Желательно выбирать композицию, которая соответствует приемлемому ощущению в месте инъекции. Например, NaCl и цитрат вызывают болезненное жжение в месте инъекции (Laursen, Т.; Hansen, В.; Fisker, S. Pain perception after subcutaneous injections of media containing different buffers. Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology 2006, 98, (2), 218-221.), (Fransson, 1; Espander-Jansson, Local tolerance of subcutaneous injections. Journal of Pharmacy and Pharmacology 1996, 48, (10), 1012-1015). Кроме того, при введении композиции желательно как можно точнее согласовывать тоничность (т.е. осмоляльность) жидкостей организма в месте инъекции, поскольку растворы, которые не являются примерно изотоничными жидкостям организма, могут вызывать болезненное жжение при введении. Желательно, чтобы композиции являлись примерно изотоничными жидкостям организма в месте инъекции. Композиция согласно настоящему изобретению, содержащая тирзепатид, NaCl и двузамещенный фосфат натрия, соответствует приемлемому ощущению в месте инъекции. Аналогично, композиция, содержащая тирзепатид, пропиленгликоль и двузамещенный фосфат натрия, соответствует приемлемому ощущению в месте инъекции.The pH of the tirzepatide compositions of the present invention is typically between 6.5 and 7.5 and is adjusted using physiologically appropriate acids and bases as may be required to achieve the desired pH. In one embodiment, the target pH is between 6.7 and 7.3. When administering the composition subcutaneously, the sensation at the injection site must be taken into account. It is advisable to select a composition that provides an acceptable sensation at the injection site. For example, NaCl and citrate cause a painful burning sensation at the injection site (Laursen, T.; Hansen, V.; Fisker, S. Pain perception after subcutaneous injections of media containing different buffers. Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology 2006, 98, (2) , 218-221.), (Fransson, 1; Espander-Jansson, Local tolerance of subcutaneous injections. Journal of Pharmacy and Pharmacology 1996, 48, (10), 1012-1015). In addition, when administering a composition, it is desirable to match the tonicity (ie, osmolality) of body fluids at the injection site as closely as possible, since solutions that are not approximately isotonic with body fluids may cause a painful burning sensation upon administration. It is desirable for the compositions to be approximately isotonic with the body fluids at the injection site. The composition according to the present invention, containing tirzepatide, NaCl and disodium phosphate, corresponds to an acceptable sensation at the injection site. Likewise, a composition containing tirzepatide, propylene glycol and disodium phosphate results in an acceptable injection site sensation.
В одном из вариантов реализации рН регулируют с применением основания для облегчения растворения в буферном растворе. Может требоваться добавление кислоты к композиции для доведения рН до желаемого диапазона рН. В одном из вариантов реализации применяют NaOH для облегчения растворения тирзепатида в буфере. В одном из вариантов реализации добавляют HCl для доведения рН композиции, содержащей растворенный тирзепатид, до желаемого диапазона рН.In one embodiment, the pH is adjusted using a base to facilitate dissolution in a buffer solution. It may be necessary to add an acid to the composition to adjust the pH to the desired pH range. In one embodiment, NaOH is used to facilitate dissolution of tirzepatide in the buffer. In one embodiment, HCl is added to adjust the pH of the composition containing dissolved tirzepatide to the desired pH range.
Композиции согласно настоящему изобретению обычно вводят подкожно. Композиции обычно вводят при помощи предварительно заполненной, одноразовой шприц-ручки, многоразовой шприцручки или автоматической шприц-ручки. Композицию можно вводить с применением многоразового флакона или насосного устройства. В одном из вариантов реализации устройство представляет собой автоматическое устройство для инъекции, заявленное в патенте США № 8734394.The compositions of the present invention are typically administered subcutaneously. The compositions are typically administered using a prefilled, disposable pen, refillable pen, or automatic pen. The composition can be administered using a reusable vial or pump device. In one embodiment, the device is an automatic injection device as disclosed in US Pat. No. 8,734,394.
Композиция, содержащая тирзепатид, NaCl и двузамещенный фосфат натрия, обеспечивает желаемую стабильность при хранении и обеспечивает приемлемое ощущение в месте инъекции. Аналогично, композиция, содержащая тирзепатид, пропиленгликоль и двузамещенный фосфат натрия, обеспечивает желаемую стабильность при хранении и обеспечивает приемлемое ощущение в месте инъекции. Применяемую в настоящем документе стабильность при хранении измеряют в контролируемых условиях при температуре примерно 5 градусов Цельсия. Композиция, содержащая тирзепатид, NaCl и двузамещенный фосфат натрия, обеспечивает приемлемую стабильность при применении. Аналогично, композиция, содержащая тирзепатид, пропиленгликоль и двузамещенный фосфат натрия, обеспечивает приемлемую стабильность при применении. Применяемый в настоящем документе термин стабильность при применении относится к стабильности композиции, измеряемой в контролируемых условиях при температуре примерно 25 градусов Цельсия или примерно 40 градусов Цельсия.The composition containing tirzepatide, NaCl and disodium phosphate provides the desired storage stability and provides an acceptable sensation at the injection site. Likewise, a composition containing tirzepatide, propylene glycol and disodium phosphate provides the desired storage stability and provides an acceptable injection site feel. Storage stability as used herein is measured under controlled conditions at approximately 5 degrees Celsius. The composition containing tirzepatide, NaCl and disodium phosphate provides acceptable stability during use. Likewise, a composition containing tirzepatide, propylene glycol and disodium phosphate provides acceptable stability in use. As used herein, the term stability in use refers to the stability of the composition measured under controlled conditions at a temperature of about 25 degrees Celsius or about 40 degrees Celsius.
Пример № 1. Композиция, содержащая NaCl.Example No. 1. Composition containing NaCl.
Композицию готовили по существу, как описано в настоящем документе. Каждая из композиций, содержащих 5, 10, 15, 20, 15 и 30 мг/мл тирзепатида, содержала ингредиенты, указанные в табл. 1. Необязательно добавляли кислоту или основание для достижения желаемого диапазона рН. Добавляли воду в количестве (q.s.), необходимом для получения общего конечного объема, составляющего один миллилитр.The composition was prepared essentially as described herein. Each of the compositions containing 5, 10, 15, 20, 15 and 30 mg/ml tirzepatide contained the ingredients listed in table. 1. Optionally, an acid or base was added to achieve the desired pH range. Water was added in the quantity (q.s.) required to obtain a total final volume of one milliliter.
- 3 044584- 3 044584
Таблица 1Table 1
Состав из тирзепатида, фосфата и NaCl_______Composition of tirzepatide, phosphate and NaCl_______
* применяли 5 мМ фосфатный буфер*5 mM phosphate buffer was used
Пример № 2. Композиция, содержащая пропиленгликоль.Example No. 2. Composition containing propylene glycol.
Композицию готовили по существу, как описано в настоящем документе. Каждая из композиций, содержащих 5, 10, 15, 20, 15 и 30 мг/мл тирзепатида, содержала ингредиенты, указанные в табл. 2. Необязательно добавляли кислоту или основание для достижения желаемого диапазона рН. Добавляли воду в количестве, необходимом для получения общего конечного объема, составляющего один миллилитр.The composition was prepared essentially as described herein. Each of the compositions containing 5, 10, 15, 20, 15 and 30 mg/ml tirzepatide contained the ingredients listed in table. 2. Optionally, an acid or base was added to achieve the desired pH range. Water was added in the amount necessary to obtain a total final volume of one milliliter.
Таблица 2table 2
Состав из тирзепатида, фосфата и пропиленгликоляComposition of tirzepatide, phosphate and propylene glycol
* применяли 5 мМ фосфатный буфер*5 mM phosphate buffer was used
Исследование стабильности при применении путем эксклюзионной хроматографии (SEC).Stability study by size exclusion chromatography (SEC).
Указанная процедура представляет собой способ изократической эксклюзионной ВЭЖХ с УФдетектированием при 214 нм и предназначена для определения относительных количеств мономера тирзепатида и общего количества агрегатов. Мономер и агрегаты представлены в виде процента площади пика от общей площади. Способ позволяет определять стабильность, на что указывает возможность выявления различий между известными примесями и тирзепатидом. В указанном исследовании сравнивали альтернативные композиции с композициями согласно настоящему изобретению, которые готовили, как показано в табл. 3. Стабильность, полученная в указанном исследовании, приведена в табл. 4.This procedure is an isocratic size exclusion HPLC method with UV detection at 214 nm and is designed to determine the relative amounts of tirzepatide monomer and total aggregates. Monomer and aggregates are presented as a percentage of the peak area of the total area. The method makes it possible to determine stability, as indicated by the ability to identify differences between known impurities and tirzepatide. This study compared alternative compositions with compositions according to the present invention, which were prepared as shown in table. 3. The stability obtained in this study is given in table. 4.
Исследование стабильности при сравнении альтернативных композиций:Stability study comparing alternative compositions:
Таблица 3Table 3
** применяли 10 мМ фосфатный буфер** 10 mM phosphate buffer was used
- 4 044584- 4 044584
Таблица 4Table 4
Мономер тирзепатида (% площади пика), определенный _____путем эксклюзионной хроматографии (SEC)___________Tirzepatide monomer (% peak area) determined _____by size exclusion chromatography (SEC)___________
Исследование стабильности при хранении путем ОФ-ВЭЖХ:Storage stability study by RP-HPLC:
Указанная процедура представляет собой способ обращенно-фазовой ВЭЖХ с градиентом с УФдетектированием при 214 нм и предназначена для определения количества, идентичности и чистоты тирзепатида в лекарственном препарате. Идентичность определяют путем сопоставления времени удерживания основного пика со временем удерживания основного пика внешнего стандарта. Количество определяют путем сравнения площади основного пика с соответствующим пиком внешнего стандарта. Примеси и родственные вещества указывают, как процент площади пика к общей площади пика. Способ позволяет определять стабильность, на что указывает возможность выявления различий между известными примесями и тирзепатидом. Как показано в табл. 4, композиция, содержащая NaCl в качестве регулятора тоничности, обеспечивает приемлемую стабильность при применении.This procedure is a reverse phase gradient HPLC method with UV detection at 214 nm and is intended to determine the amount, identity and purity of tirzepatide in the drug product. Identity is determined by comparing the retention time of the main peak with the retention time of the main peak of the external standard. The quantity is determined by comparing the area of the main peak with the corresponding peak of the external standard. Impurities and related substances are reported as a percentage of peak area to total peak area. The method makes it possible to determine stability, as indicated by the ability to identify differences between known impurities and tirzepatide. As shown in table. 4, a composition containing NaCl as a tonicity regulator provides acceptable stability during use.
Исследование стабильности при хранении путем эксклюзионной хроматографии (SEC).Storage stability study by size exclusion chromatography (SEC).
Эксклюзионные способы исследования стабильности и ОФ-ВЭЖХ, описанные выше в настоящем документе, применяли для сравнения композиций, содержащих NaCl в качестве регулятора тоничности и стабилизатора, с композициями, содержащими пропиленгликоль в качестве регулятора тоничности и стабилизатора. Указанное исследование демонстрирует приемлемую стабильность при хранении композиции согласно настоящему изобретению, содержащей NaCl в качестве агента или содержащей пропиленгликоль в качестве агента. Композиции, применяемые в настоящем исследовании, приведены в табл. 5. Стабильность, полученная в указанном исследовании, приведена в табл. 6.The exclusion stability and RP-HPLC methods described above herein were used to compare compositions containing NaCl as a tonicity regulator and stabilizer with compositions containing propylene glycol as a tonicity regulator and stabilizer. This study demonstrates acceptable storage stability of the composition of the present invention containing NaCl as an agent or containing propylene glycol as an agent. The compositions used in this study are given in table. 5. The stability obtained in this study is given in table. 6.
Таблица 5Table 5
Сравнение между NaCl и пропиленгликолемComparison between NaCl and propylene glycol
* в исследовании применяли 5 мМ фосфатный буфер*5 mM phosphate buffer was used in the study
- 5 044584- 5 044584
Таблица 6Table 6
Сравнение NaCl с пропиленгликолем в качестве агента в составах тирзепатида путем определения мономера (% площади пика) путемComparison of NaCl with propylene glycol as agent in tirzepatide formulations by determining the monomer (% peak area) by
SEC и чистоты путем ОФ-ВЭЖХSEC and purity by RP-HPLC
Исследование боли при инъекции:Injection pain test:
Все композиции готовили, как описано в табл. 7. Каждый из флаконов с композицией раствора выдерживали при комнатной температуре примерно 30 минут, но не более четырех часов. Восстановленные лиофилизированные композиции применяли немедленно. Все инъекции чередовали между 4 квадрантами живота в следующем порядке; нижний левый квадрант; нижний правый квадрант; верхний левый квадрант и верхний правый квадрант. Для введения композиции из флакона применяли шприц с иглой 29 калибра. Испытуемый захватывал складку кожи в месте инъекции, и иглу вводили под углом примерно 45 градусов. Второй человек использовал секундомер для измерения продолжительности инъекции. Испытуемый медленно продвигал поршень шприца до введения 0,5 мл композиции. Целевое время инъекции составляло 4 секунды и не более 5 секунд. После инъекции иглу удаляли из кожи, и испытуемый отпускал зажатую кожу. После каждой инъекции испытуемый немедленно оценивал боль. Измерение боли оценивали с применением 100-мм валидированной визуально-аналоговой шкалы (VAS) для оценки боли. VAS является хорошо проверенным инструментом для оценки боли в месте инъекции (Williamson, A.; Hoggart, Pain: A review of three commonly used pain rating scales. Journal of Clinical Nursing 2005, 14, (7), 798-804). VAS представлена в виде 10-см (100-мм) линии, ограниченной вербальный дескрипторами, обычно без боли и наихудшая боль, которую можно представить. Испытуемого просили отметить на 100-мм линии интенсивность боли в определенные моменты времени и по клиническим показаниям. Сотрудник использовал штангенциркуль для измерения расстояния от 0 до отметки, которую испытуемый поставил на VAS, и для записи измерения в исходный документ. Результаты указанного исследования представлены в табл. 8. Приемлемое ощущение в месте инъекции отражается показателем интенсивности, соответствующим слабой боли (по сравнению с умеренной или сильной).All compositions were prepared as described in table. 7. Each of the bottles containing the solution composition was kept at room temperature for approximately 30 minutes, but not more than four hours. The reconstituted lyophilized compositions were used immediately. All injections were alternated between the 4 quadrants of the abdomen in the following order; lower left quadrant; lower right quadrant; upper left quadrant and upper right quadrant. A syringe with a 29-gauge needle was used to administer the composition from the vial. The subject grasped a fold of skin at the injection site and the needle was inserted at an angle of approximately 45 degrees. A second person used a stopwatch to measure the duration of the injection. The subject slowly advanced the syringe plunger until 0.5 ml of the composition was injected. The target injection time was 4 seconds and no more than 5 seconds. After injection, the needle was removed from the skin and the subject released the pinched skin. After each injection, the subject immediately rated pain. Pain measurements were assessed using a 100-mm validated visual analogue scale (VAS) for pain assessment. The VAS is a well-validated tool for assessing injection site pain (Williamson, A.; Hoggart, Pain: A review of three commonly used pain rating scales. Journal of Clinical Nursing 2005, 14, (7), 798-804). The VAS is presented as a 10-cm (100-mm) line bounded by verbal descriptors of usually no pain and the worst pain imaginable. The subject was asked to mark on a 100-mm line the intensity of pain at specific time points and according to clinical indications. The staff member used a caliper to measure the distance from 0 to the mark the subject had placed on the VAS and to record the measurement on the original document. The results of this study are presented in table. 8. Acceptable sensation at the injection site is reflected by an intensity rating corresponding to mild pain (versus moderate or severe).
- 6 044584- 6 044584
Таблица 7Table 7
* в исследовании применяли 5 мМ фосфатный буфер*5 mM phosphate buffer was used in the study
Таблица 8Table 8
Оценка боли по VASVAS pain rating
ПоследовательностиSequences
SEQ ID №: 1. ТирзепатидSEQ ID No: 1. Tirzepatide
YX1EGTFTSDYSIX2LDKIAQKAFVQWLIAGGPSSGAPPPS где X1 представляет собой Aib; X2 представляет собой Aib; K в положении 20 химически модифицирован путем конъюгации эпсилон-аминогруппы боковой цепи K с (2-[2-(2-амино-этокси)-этокси]ацетил)2-(γGlu)1-СО-(СН2)18-СО2Н; и С-концевая аминокислота амидирована до С-концевого первичного амида.YX1EGTFTSDYSIX2LDKIAQKAFVQWLIAGGPSSGAPPPS where X 1 represents Aib; X2 represents Aib; K at position 20 is chemically modified by conjugation of the epsilon amino group of the K side chain with (2-[2-(2-amino-ethoxy)-ethoxy]acetyl) 2 -(γGlu) 1 -CO-(CH 2 ) 18 -CO 2 N; and the C-terminal amino acid is amidated to a C-terminal primary amide.
Claims (32)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US62/688,632 | 2018-06-22 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA044584B1 true EA044584B1 (en) | 2023-09-11 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11918623B2 (en) | GIP/GLP1 agonist compositions | |
| JP3784418B2 (en) | Combination of somatostatin analog and rapamycin | |
| KR20220143037A (en) | GLP-1 compositions and uses thereof | |
| US20240016898A1 (en) | Treatment of exercise-induced hypoglycemia in type 1 and insulin using type 2 diabetes | |
| EA044584B1 (en) | GIP/GLP1 AGONIST COMPOSITIONS | |
| US20240226229A1 (en) | Gip/glp1 agonist compositions | |
| BR122024001315A2 (en) | GIP/GLP1 AGONIST COMPOSITIONS | |
| US20180221432A1 (en) | A drug for the effective control of acute and or chronic pain and a method for its administration | |
| TW202417035A (en) | Tirzepatide compositions and use | |
| RU2622980C1 (en) | Means for effective cupping of acute and/or chronic pain syndrome and method of its application | |
| WO2024006662A1 (en) | Tirzepatide compositions and use | |
| US20240173250A1 (en) | Incretin analog-containing compositions and uses thereof | |
| WO2024086601A2 (en) | Preserved gip/glp agonist compositions |