BR122024001315A2

BR122024001315A2 - GIP/GLP1 AGONIST COMPOSITIONS

Info

Publication number: BR122024001315A2
Application number: BR122024001315-0A
Authority: BR
Inventors: Vincent John Corvari; Christopher Sears Minie; Dinesh Shyandeo Mishra; Ken Kangyi Qian
Original assignee: Eli Lilly And Company
Priority date: 2018-06-22
Filing date: 2019-06-14
Publication date: 2024-04-16

Abstract

A presente invenção refere-se a uma composição de tirzepatida que compreende um agente selecionado de NaCl e propileno glicol; e fosfato de sódio dibásico.The present invention relates to a tirzepatide composition comprising an agent selected from NaCl and propylene glycol; and dibasic sodium phosphate.

Description

[001] A presente invenção refere-se a uma composição farma cêutica de peptídeo coagonista GIP/GLP1 para injeção subcutânea. A composição compreende tirzepatida, NaCl e fosfato de sódio dibásico. A composição fornece estabilidade no prazo de validade comercial-menteaceitável, estabilidade em uso e está associada com a experiência aceitável no local de injeção do paciente. Uma composição alternativa compreende tirzepatida, propileno glicol e fosfato de sódio dibásico que também fornece estabilidade no prazo de validade aceitável.[001] The present invention relates to a pharmaceutical composition of GIP/GLP1 coagonist peptide for subcutaneous injection. The composition comprises tirzepatide, NaCl and dibasic sodium phosphate. The composition provides commercially acceptable shelf life stability, in-use stability and is associated with acceptable patient injection site experience. An alternative composition comprises tirzepatide, propylene glycol and dibasic sodium phosphate which also provides acceptable shelf life stability.

[002] O diabetes melito é um distúrbio crônico caracterizado por hiperglicemia resultante de defeitos na secreção de insulina, na ação da insulina, ou em ambos. No diabetes melito tipo 2 (“T2D”), os efeitos combinados de secreção de insulina prejudicada e resistência à insulinaestão associados a níveis elevados de glicose no sangue. A tirze- patida é um peptídeo coagonista de GIP/GLP1 útil no tratamento de diabetes. A tirzepatida é útil no tratamento da obesidade.[002] Diabetes mellitus is a chronic disorder characterized by hyperglycemia resulting from defects in insulin secretion, insulin action, or both. In type 2 diabetes mellitus (“T2D”), the combined effects of impaired insulin secretion and insulin resistance are associated with elevated blood glucose levels. Tirzepatide is a GIP/GLP1 coagonist peptide useful in the treatment of diabetes. Tirzepatide is useful in treating obesity.

[003] A US9474780 descreve de uma forma geral composições contendo um agonista de GIP/GLP1, administradas por via parenteral. A US9474780 descreve e reivindica tirzepatida. Existe um desejo com relação às composições de tirzepatida que fornecem estabilidade aceitável e experiência no local de injeção do paciente aceitável.[003] US9474780 generally describes compositions containing a GIP/GLP1 agonist, administered parenterally. US9474780 describes and claims tirzepatide. There is a desire for tirzepatide compositions that provide acceptable stability and acceptable patient injection site experience.

[004] A presente invenção procura atender a essas necessidades através do fornecimento de composições farmaceuticamente aceitáveis de tirzepatida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; compreendendo um agente selecionado do grupo que consiste em NaCl e propileno glicol; e fosfato de sódio dibásico.[004] The present invention seeks to meet these needs by providing pharmaceutically acceptable compositions of tirzepatide, or a pharmaceutically acceptable salt thereof; comprising an agent selected from the group consisting of NaCl and propylene glycol; and dibasic sodium phosphate.

[005] Em uma modalidade, o agente é NaCl. Em uma modalida- de, a concentração de NaCl é de cerca de 6,2 mg/ml a cerca de 9,5 mg/ml. Em uma modalidade, a concentração de NaCl é de cerca de 7,0 mg/ml a cerca de 9,0 mg/ml. Em uma modalidade, a concentração de NaCl está ao redor de 8,2 mg/ml.[005] In one embodiment, the agent is NaCl. In one embodiment, the concentration of NaCl is from about 6.2 mg/ml to about 9.5 mg/ml. In one embodiment, the concentration of NaCl is from about 7.0 mg/ml to about 9.0 mg/ml. In one embodiment, the NaCl concentration is around 8.2 mg/ml.

[006] Em uma modalidade, o agente é propileno glicol. Em uma modalidade, a concentração de propileno glicol é de cerca de 12,0 mg/ml a cerca de 18,0 mg/ml. Em uma modalidade, a concentração de propileno glicol é de cerca de 14,0 mg/ml a cerca de 16,0 mg/ml. Em uma modalidade, a concentração de propileno glicol está ao redor de 15,0 mg/ml.[006] In one embodiment, the agent is propylene glycol. In one embodiment, the concentration of propylene glycol is from about 12.0 mg/ml to about 18.0 mg/ml. In one embodiment, the concentration of propylene glycol is from about 14.0 mg/ml to about 16.0 mg/ml. In one embodiment, the concentration of propylene glycol is around 15.0 mg/ml.

[007] Em uma modalidade, a concentração de fosfato de sódio dibásico é de cerca de 0,67 mg/ml a cerca de 2,68 mg/ml. Em uma modalidade, o fosfato de sódio dibásico é de cerca de 1,0 mg/ml a cerca de 3,0 mg/ml. Em uma modalidade, o fosfato de sódio dibásico está ao redor de 1,34 mg/ml.[007] In one embodiment, the concentration of dibasic sodium phosphate is from about 0.67 mg/ml to about 2.68 mg/ml. In one embodiment, the dibasic sodium phosphate is from about 1.0 mg/ml to about 3.0 mg/ml. In one embodiment, the dibasic sodium phosphate is around 1.34 mg/ml.

[008] Em uma modalidade, a concentração de tirzepatida é de cerca de 5 mg/ml a cerca de 30 mg/ml e o agente é NaCl. Em uma modalidade, a concentração de tirzepatida é de cerca de 10 mg/ml a cerca de 30 mg/ml. Em uma modalidade, a concentração de tirzepati- da é de cerca de 5 mg/ml a cerca de 30 mg/ml; a concentração de NaCl está ao redor de 8,2 mg/ml, e a concentração de fosfato de sódio dibásico é de cerca de 0,67 mg/ml a cerca de 2,68 mg/ml. Em uma modalidade, a concentração de tirzepatida é de cerca de 5 mg/ml a cerca de 30 mg/ml; a concentração de NaCl está ao redor de 8,2 mg/ml, a concentração de fosfato de sódio dibásico é de cerca de 0,67 mg/ml a cerca de 2,68 mg/ml, e a composição é apresentada em um mecanismo de injeção automático descartável.[008] In one embodiment, the concentration of tirzepatide is from about 5 mg/ml to about 30 mg/ml and the agent is NaCl. In one embodiment, the concentration of tirzepatide is about 10 mg/ml to about 30 mg/ml. In one embodiment, the concentration of tirzepatide is from about 5 mg/ml to about 30 mg/ml; the concentration of NaCl is around 8.2 mg/ml, and the concentration of dibasic sodium phosphate is about 0.67 mg/ml to about 2.68 mg/ml. In one embodiment, the concentration of tirzepatide is from about 5 mg/ml to about 30 mg/ml; the concentration of NaCl is around 8.2 mg/ml, the concentration of dibasic sodium phosphate is from about 0.67 mg/ml to about 2.68 mg/ml, and the composition is presented in a mechanism disposable automatic injection machine.

[009] Em uma modalidade, a concentração de tirzepatida é de cerca de 5 mg/ml a cerca de 30 mg/ml; e o agente é propileno glicol. Em uma modalidade, a tirzepatida é de cerca de 5 mg/ml a cerca de 30 mg/ml; o propileno glicol é de cerca de 12,0 mg/ml a cerca de 18,0 mg/ml, e a concentração de fosfato de sódio dibásico está ao redor de 1,34 mg/ml. Em uma modalidade, a concentração de tirzepatida é de cerca de 5 mg/ml a cerca de 30 mg/ml; o propileno glicol está ao redor de 15,0 mg/ml e a concentração de fosfato de sódio dibásico está ao redor de 1,34 mg/ml.[009] In one embodiment, the concentration of tirzepatide is from about 5 mg/ml to about 30 mg/ml; and the agent is propylene glycol. In one embodiment, tirzepatide is from about 5 mg/ml to about 30 mg/ml; propylene glycol is about 12.0 mg/ml to about 18.0 mg/ml, and the concentration of sodium phosphate dibasic is around 1.34 mg/ml. In one embodiment, the concentration of tirzepatide is from about 5 mg/ml to about 30 mg/ml; propylene glycol is around 15.0 mg/ml and the dibasic sodium phosphate concentration is around 1.34 mg/ml.

[0010] Em uma modalidade, a concentração de tirzepatida é de cerca de 5 mg/ml a cerca de 30 mg/ml. Em certas modalidades, a con-centração de tirzepatida é de cerca de 10 mg/ml a cerca de 30 mg/ml. Em uma modalidade, a concentração de tirzepatida é selecionada do grupo que consiste em 5, 10, 15, 20, 25 e 30 mg/ml. Em uma modalidade, 0,5 ml ou menos da composição é administrado como uma dose. Em uma modalidade, a concentração de tirzepatida é selecionada do grupo que consiste em 10, 20 e 30 mg/ml.[0010] In one embodiment, the concentration of tirzepatide is from about 5 mg/ml to about 30 mg/ml. In certain embodiments, the concentration of tirzepatide is from about 10 mg/ml to about 30 mg/ml. In one embodiment, the concentration of tirzepatide is selected from the group consisting of 5, 10, 15, 20, 25 and 30 mg/ml. In one embodiment, 0.5 ml or less of the composition is administered as a dose. In one embodiment, the concentration of tirzepatide is selected from the group consisting of 10, 20 and 30 mg/ml.

[0011] Em uma modalidade, a composição de tirzepatida ainda compreende um conservante. Em uma modalidade, a composição de tirzepatida compreende tirzepatida, fosfato de sódio dibásico, propileno glicol e um conservante. Em uma modalidade, o conservante é selecionado do grupo que consiste em metacresol e fenol. Em uma modalidade, a concentração de metacresol é de cerca de 2,0 mg/ml a cerca de 4,0 mg/ml. Em uma modalidade, a concentração de metacresol é de cerca de 3,0 mg/ml a cerca de 3,5 mg/ml. Em uma modalidade, a concentração de metacresol está ao redor de 3,15 mg/ml. Em uma modalidade, a concentração de fenol é de cerca de 3,0 mg/ml a cerca de 7,0 mg/ml. Em uma modalidade, a concentração de fenol é de cerca de 4,0 mg/ml a cerca de 6,0 mg/ml. Em uma modalidade, a concen-tração de fenol está ao redor de 5,0 mg/ml. Em uma modalidade, uma composição de tirzepatida é fornecida em que a concentração de tir- zepatida é de cerca de 5 mg/ml a cerca de 30 mg/ml; a concentração de propileno glicol é de cerca de 12,0 mg/ml a cerca de 18,0 mg/ml; a concentração de fosfato de sódio dibásico é de cerca de 0,67 a cerca de 2,68 mg/ml; e a concentração de metacresol é de cerca de 2,0 mg/ml a cerca de 4,0 mg/ml. Em uma modalidade, a concentração de metacresol está ao redor de 3,15 mg/ml. Em uma modalidade, uma composição de tirzepatida é fornecida em que a concentração de tir- zepatida é de cerca de 5 mg/ml a cerca de 30 mg/ml; a concentração de propileno glicol é de cerca de 12,0 mg/ml a cerca de 18,0 mg/ml; a concentração de fosfato de sódio dibásico é de cerca de 0,67 a cerca de 2,68 mg/ml; e a concentração de fenol é de cerca de 3,0 mg/ml a cerca de 7,0 mg/ml. Em uma modalidade, uma composição de tirzepa- tida é fornecida em que a concentração de tirzepatida é de cerca de 5 mg/ml a cerca de 30 mg/ml; a concentração de propileno glicol é de cerca de 12,0 mg/ml a cerca de 18,0 mg/ml; a concentração de fosfato de sódio dibásico é de cerca de 0,67 a cerca de 2,68 mg/ml; e a concentração de fenol está ao redor de 5,0 mg/ml.[0011] In one embodiment, the tirzepatide composition further comprises a preservative. In one embodiment, the tirzepatide composition comprises tirzepatide, dibasic sodium phosphate, propylene glycol and a preservative. In one embodiment, the preservative is selected from the group consisting of metacresol and phenol. In one embodiment, the concentration of metacresol is from about 2.0 mg/ml to about 4.0 mg/ml. In one embodiment, the concentration of metacresol is about 3.0 mg/ml to about 3.5 mg/ml. In one embodiment, the concentration of metacresol is around 3.15 mg/ml. In one embodiment, the phenol concentration is from about 3.0 mg/ml to about 7.0 mg/ml. In one embodiment, the phenol concentration is from about 4.0 mg/ml to about 6.0 mg/ml. In one embodiment, the phenol concentration is around 5.0 mg/ml. In one embodiment, a tirzepatide composition is provided in which the concentration of tirzepatide is from about 5 mg/ml to about 30 mg/ml; the concentration of propylene glycol is about 12.0 mg/ml to about 18.0 mg/ml; the concentration of dibasic sodium phosphate is from about 0.67 to about 2.68 mg/ml; and the concentration of metacresol is from about 2.0 mg/ml to about 4.0 mg/ml. In one embodiment, the concentration of metacresol is around 3.15 mg/ml. In one embodiment, a tirzepatide composition is provided in which the concentration of tirzepatide is from about 5 mg/ml to about 30 mg/ml; the concentration of propylene glycol is from about 12.0 mg/ml to about 18.0 mg/ml; the concentration of dibasic sodium phosphate is from about 0.67 to about 2.68 mg/ml; and the phenol concentration is from about 3.0 mg/ml to about 7.0 mg/ml. In one embodiment, a tirzepatide composition is provided in which the concentration of tirzepatide is from about 5 mg/ml to about 30 mg/ml; the concentration of propylene glycol is from about 12.0 mg/ml to about 18.0 mg/ml; the concentration of dibasic sodium phosphate is from about 0.67 to about 2.68 mg/ml; and the phenol concentration is around 5.0 mg/ml.

[0012] Em uma modalidade, a dose de uma composição de tirze- patida é administrada ao redor de uma vez por semana. Em uma modalidade, a dose de uma composição de tirzepatida é administrada uma vez a cada sete dias.[0012] In one embodiment, the dose of a tirzepatide composition is administered around once a week. In one embodiment, the dose of a tirzepatide composition is administered once every seven days.

[0013] Em uma modalidade, é fornecido um método de tratamento de diabetes que compreende administrar a um ser humano com sua necessidade uma dose eficaz de uma das composições descritas acima.[0013] In one embodiment, a method of treating diabetes is provided which comprises administering to a human being in need thereof an effective dose of one of the compositions described above.

[0014] Em uma modalidade, é fornecido um método de tratamento da obesidade, compreendendo a administração a um ser humano com sua necessidade de uma dose eficaz de uma das composições descritas acima. Em uma modalidade, é fornecido um método para fornecer perda de peso terapêutica compreendendo a administração a um ser humano com sua necessidade de uma dose eficaz de uma das composições descritas acima. Em uma modalidade, é fornecido um méto- do de tratamento de uma condição mediada pela atividade coagonista de GIP/GLP1, compreendendo a administração a um ser humano com sua necessidade de uma dose eficaz de uma das composições descritas acima.[0014] In one embodiment, a method of treating obesity is provided, comprising administering to a human being in need of an effective dose of one of the compositions described above. In one embodiment, a method for providing therapeutic weight loss is provided comprising administering to a human in need of an effective dose of one of the compositions described above. In one embodiment, a method of treating a condition mediated by GIP/GLP1 coagonist activity is provided, comprising administering to a human being in need of an effective dose of one of the compositions described above.

[0015] Em uma modalidade, é fornecida uma das composições descritas acima para uso como um medicamento.[0015] In one embodiment, one of the compositions described above is provided for use as a medicament.

[0016] Em uma modalidade, é fornecida uma das composições acima descritas para uso no tratamento de diabetes. Em uma modalidade,é fornecida uma das composições acima descritas para uso no tratamento da obesidade.[0016] In one embodiment, one of the compositions described above is provided for use in treating diabetes. In one embodiment, one of the above-described compositions is provided for use in treating obesity.

[0017] Em uma modalidade, é fornecida uma das composições descritas acima para uso no fornecimento de perda de peso terapêutica. Em uma modalidade, é fornecida uma das composições acima descritas para uso no fornecimento de perda de peso não terapêutica.[0017] In one embodiment, one of the compositions described above is provided for use in providing therapeutic weight loss. In one embodiment, one of the above-described compositions is provided for use in providing non-therapeutic weight loss.

[0018] De acordo com outro aspecto da presente invenção, é for necido um artigo de fabricação que compreende uma das composições descritas acima. Em certas modalidades, o artigo de fabricação é um frasco multiuso. Em certas modalidades, o artigo de fabricação é uma seringa pré-carregada. Em certas modalidades, o artigo de fabricação é um mecanismo de injeção automático ("autoinjetor"). Um exemplo de um autoinjetor, conforme contemplado nesta invenção, é apresentado na Patente U.S. 8.734.394.[0018] According to another aspect of the present invention, an article of manufacture is provided comprising one of the compositions described above. In certain embodiments, the article of manufacture is a multipurpose bottle. In certain embodiments, the article of manufacture is a pre-filled syringe. In certain embodiments, the article of manufacture is an automatic injection mechanism ("autoinjector"). An example of an autoinjector as contemplated in this invention is set forth in U.S. Patent 8,734,394.

[0019] Como aqui utilizado, "tirzepatida" significa um peptídeo co- agonista de GIP/GLP1 conforme descrito na US 9.474.780 e descrito pelo Número de Registro CAS: 2023788-19-2. A tirzepatida é descrita no Exemplo 1 da US 9.474.780, com a seguinte sequência: YX1EGTFTSDYSIX2LDKIAQKAFVQWLIAGGPSSGAPPPS em que X1 é Aib; X2 é Aib; K na posição 20 é quimicamente modificado através da conjugação com o grupo épsilon-amino da cadeia lateral K com (2- [2-(2-amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(YGlu)i-CO-(CH2)i8-CO2H; e o aminoácido C-terminal é amidado como uma amida primária C- terminal (SEQ ID N°: 1).[0019] As used herein, "tirzepatide" means a GIP/GLP1 co-agonist peptide as described in US 9,474,780 and described by CAS Registration Number: 2023788-19-2. Tirzepatide is described in Example 1 of US 9,474,780, with the following sequence: YX1EGTFTSDYSIX2LDKIAQKAFVQWLIAGGPSSGAPPPS where X1 is Aib; X2 is Aib; K at position 20 is chemically modified through conjugation to the epsilon-amino group of the K side chain with (2-[2-(2-amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(YGlu)i-CO-( CH2)i8-CO2H; and the C-terminal amino acid is amidated as a C-terminal primary amide (SEQ ID NO: 1).

[0020] Quando utilizado aqui, "sal farmaceuticamente aceitável" é bem conhecido do especialista versado. Em uma modalidade é um sal farmaceuticamente aceitável que é um sal de trifluoroacetato de tirze- patida.[0020] When used here, "pharmaceutically acceptable salt" is well known to the skilled artisan. In one embodiment it is a pharmaceutically acceptable salt which is a trifluoroacetate salt of tirzepatide.

[0021] Quando utilizado aqui, o termo "não contém um tensoativo" significa que a composição não contém nenhum agente tensoativo adicionado ou contém apenas uma quantidade mínima de um tensoati- vo adicionado.[0021] When used here, the term "does not contain a surfactant" means that the composition does not contain any added surfactant or contains only a minimal amount of an added surfactant.

[0022] Quando utilizado aqui, o termo "propileno glicol" é bem co nhecido do especialista versado. O propileno glicol também é representado pela fórmula: C3H8O2.[0022] When used here, the term "propylene glycol" is well known to the skilled artisan. Propylene glycol is also represented by the formula: C3H8O2.

[0023] As composições da presente invenção possuem concentra ções de tirzepatida entre 5 mg/ml e 30 mg/ml. As composições da presente invenção são priováveis de ter concentrações específicas de 5, 10, 15, 20, 25 e 30 mg/ml. Essas composições podem ser apresentadas em uma seringa pré-carregada. Essa seringa pré-carregada pode ser útil para administrar meio mililitro de tal composição por paciente por dose. Uma dose da composição de tirzepatida pode ser administrada utilizando um esquema de dosagem determinado por um médico.[0023] The compositions of the present invention have tirzepatide concentrations between 5 mg/ml and 30 mg/ml. The compositions of the present invention are likely to have specific concentrations of 5, 10, 15, 20, 25 and 30 mg/ml. These compositions may be presented in a pre-filled syringe. Such a pre-filled syringe may be useful for administering half a milliliter of such a composition per patient per dose. A dose of the tirzepatide composition can be administered using a dosage schedule determined by a physician.

[0024] As composições são estéreis quando produzidas pela pri meira vez. Se fornecido em um frasco multiuso ou cartucho, um composto de conservante antimicrobiano ou mistura de compostos que é compatível com os outros componentes da composição pode ser adicionado com força suficiente para atender os requisitos reguladores aplicáveis de conservante antimicrobiano. Os conservantes farmaceu- ticamente aceitáveis são bem conhecidos na técnica. (Ver, por exemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy (D.B. Troy, E- ditor, 21st Edition, Lippincott, Williams & Wilkins, 2006). Em uma modalidade, o conservante é metacresol. Em uma modalidade, o conservanteé fenol. Uma composição para seringa pré-carregada descartávelnão requer conservante. Em uma modalidade, a composição não contém um tensoativo.[0024] The compositions are sterile when produced for the first time. If provided in a multi-use vial or cartridge, an antimicrobial preservative compound or mixture of compounds that is compatible with the other components of the composition may be added in sufficient strength to meet applicable antimicrobial preservative regulatory requirements. Pharmaceutically acceptable preservatives are well known in the art. (See, for example, Remington: The Science and Practice of Pharmacy (D.B. Troy, Editor, 21st Edition, Lippincott, Williams & Wilkins, 2006). In one embodiment, the preservative is metacresol. In one embodiment, the preservative is phenol A disposable prefilled syringe composition does not require a preservative. In one embodiment, the composition does not contain a surfactant.

[0025] O pH das composições de tirzepatida da presente invenção é tipicamente de 6,5 a 7,5 e é ajustado utilizando ácidos e bases fisio- logicamente apropriados, como pode ser necessário para atingir o pH desejado. Em uma modalidade, o pH alvo está entre 6,7 e 7,3. A experiência do paciente no local de injeção é uma consideração para uma composição administrada por via subcutânea. É desejável selecionar uma composição associada com uma experiência aceitável no local de injeção do paciente. Por exemplo, NaCl e citrato foram associados com picada dolorosa no local da injeção. (Laursen, T.; Hansen, B.; Fisker, S. Pain perception after subcutaneous injections of media containing different buffers. Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology 2006, 98, (2), 218-221.), (Fransson, J.; Espander-Jansson, A. Local tolerance of subcutaneous injections. Journal of Pharmacy and Pharmacology 1996, 48, (10), 1012-1015). É ainda desejável combinar a tonicidade (isto é, osmolalidade) de fluidos corporais no local da injeção o mais próximo possível ao administrar as composições, visto que as soluções que não são aproximadamente isotônicas com os fluidos corporais podem produzir uma sensação de picada dolorosa quando administradas. É desejável que as composições sejam aproximadamenteisotônicas com os fluidos corporais nos locais de injeção. A presente composição compreendendo tirzepatida, NaCl e fosfato de sódio dibásico está associada com a experiência aceitável no local de injeção do paciente. Da mesma forma, a composição compreendendo tir- zepatida, propileno glicol e fosfato de sódio dibásico está associada com a experiência aceitável no local de injeção do paciente.[0025] The pH of the tirzepatide compositions of the present invention is typically 6.5 to 7.5 and is adjusted using physiologically appropriate acids and bases, as may be necessary to achieve the desired pH. In one embodiment, the target pH is between 6.7 and 7.3. Patient experience at the injection site is a consideration for a subcutaneously administered composition. It is desirable to select a composition associated with an acceptable experience at the patient's injection site. For example, NaCl and citrate have been associated with painful stinging at the injection site. (Laursen, T.; Hansen, B.; Fisker, S. Pain perception after subcutaneous injections of media containing different buffers. Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology 2006, 98, (2), 218-221.), (Fransson, J .; Espander-Jansson, A. Local tolerance of subcutaneous injections. Journal of Pharmacy and Pharmacology 1996, 48, (10), 1012-1015). It is further desirable to match the tonicity (i.e., osmolality) of body fluids at the injection site as closely as possible when administering the compositions, since solutions that are not approximately isotonic with body fluids may produce a painful stinging sensation when administered. . It is desirable that the compositions be approximately isotonic with body fluids at the injection sites. The present composition comprising tirzepatide, NaCl and dibasic sodium phosphate is associated with acceptable patient injection site experience. Likewise, the composition comprising tirzepatide, propylene glycol and dibasic sodium phosphate is associated with acceptable experience at the patient's injection site.

[0026] Em uma modalidade, o pH é ajustado utilizando uma base para facilitar a dissolução na solução tampão. A adição de um ácido à composição pode ser necessária para ajustar o pH na faixa de pH desejada. Em uma modalidade, o NaOH é utilizado para facilitar a dissolução da tirzepatida em um tampão. Em uma modalidade, o HCl é adicionado para ajustar o pH da composição contendo a tirzepatida dissolvida na faixa de pH desejada.[0026] In one embodiment, the pH is adjusted using a base to facilitate dissolution in the buffer solution. The addition of an acid to the composition may be necessary to adjust the pH to the desired pH range. In one embodiment, NaOH is used to facilitate dissolution of tirzepatide in a buffer. In one embodiment, HCl is added to adjust the pH of the composition containing dissolved tirzepatide to the desired pH range.

[0027] As composições da presente invenção são tipicamente ad ministradas por via subcutânea. As composições são tipicamente ad-ministradas utilizando uma caneta pré-carregada descartável, caneta reutilizável ou injetor automático de caneta. A composição pode ser administrada utilizando um frasco multiuso ou um dispositivo de bomba. Em uma modalidade, o dispositivo é um mecanismo de injeção automática conforme reivindicado pela Patente U.S. 8.734.394.[0027] The compositions of the present invention are typically administered subcutaneously. The compositions are typically administered using a pre-filled disposable pen, reusable pen or automatic pen injector. The composition can be administered using a multi-purpose bottle or pump device. In one embodiment, the device is an automatic injection mechanism as claimed by U.S. Patent 8,734,394.

[0028] Uma composição compreendendo tirzepatida, NaCl e fosfa to de sódio dibásico fornece uma estabilidade no prazo de validade desejada e supre os pacientes com uma experiência de local de injeção aceitável. Da mesma forma, uma composição compreendendo tir- zepatida, propileno glicol e fosfato de sódio dibásico fornece uma estabilidade no prazo de validade desejada e supre os pacientes com uma experiência aceitável no local de injeção. Conforme utilizado nestainvenção, a "estabilidade no prazo de validade"é medida sob condições controladas ao redor de 5 graus Celsius. Uma composição compreendendo tirzepatida, NaCl e fosfato de sódio dibásico fornece estabilidade em uso aceitável. Igualmente, uma composição compreendendo tirzepatida, propilenoglicol e fosfato de sódio dibásico fornece estabilidade em uso aceitável. Conforme utilizado nesta invenção, o termo "estabilidade em uso" refere-se à estabilidade da composição medida sob condições controladas a ou cerca de 25 graus Celsius ou a ou cerca de 40 graus Celsius.[0028] A composition comprising tirzepatide, NaCl and dibasic sodium phosphate provides desired shelf life stability and provides patients with an acceptable injection site experience. Likewise, a composition comprising tirzepatide, propylene glycol and dibasic sodium phosphate provides desired shelf-life stability and provides patients with an acceptable experience at the injection site. As used in this invention, "shelf life stability" is measured under controlled conditions at around 5 degrees Celsius. A composition comprising tirzepatide, NaCl and dibasic sodium phosphate provides acceptable in-use stability. Likewise, a composition comprising tirzepatide, propylene glycol and dibasic sodium phosphate provides acceptable in-use stability. As used in this invention, the term "in-use stability" refers to the stability of the composition measured under controlled conditions at or about 25 degrees Celsius or at or about 40 degrees Celsius.

Example #1 - Composition containing NaCl

[0029] A composição é preparada substancialmente como aqui descrito. As composições contendo 5, 10, 15, 20, 15 e 30 mg/ml de tirzepatida, cada uma contém os ingredientes apresentados na Tabela 1. Ácido ou base é opcionalmente adicionado para atingir a faixa de pH desejada. Água é adicionada quantum satis (q.s.) para o volume final total de um mililitro. Tabela 1. Formulação de Tirzepatida, Fosfato e NaCl *tampão de fosfato 5 mM é utilizado[0029] The composition is prepared substantially as described herein. Compositions containing 5, 10, 15, 20, 15 and 30 mg/ml of tirzepatide each contain the ingredients shown in Table 1. Acid or base is optionally added to achieve the desired pH range. Water is added quantum satis (qs) to the total final volume of one milliliter. Table 1. Formulation of Tirzepatide, Phosphate and NaCl *5 mM phosphate buffer is used

Example # 2 - Composition containing Propylene glycol

[0030] A composição é preparada substancialmente como aqui descrito. As composições que fornecem composições de 5, 10, 15, 20, 15 e 30 mg/ml de tirzepatida cada uma contêm os ingredientes apresentados na Tabela 2. Ácido ou base é opcionalmente adicionado para atingir a faixa de pH desejada. Água é adicionada quantum satis para o volume final total de um mililitro. Tabela 2. Formulação de Tirzepatida, Fosfato e Propileno glicol *tampão de fosfato 5 mM é utilizado[0030] The composition is prepared substantially as described herein. Compositions providing compositions of 5, 10, 15, 20, 15 and 30 mg/ml of tirzepatide each contain the ingredients set forth in Table 2. Acid or base is optionally added to achieve the desired pH range. Water is added quantum satis to the total final volume of one milliliter. Table 2. Formulation of Tirzepatide, Phosphate and Propylene Glycol *5 mM phosphate buffer is used

Stability Study in Use by Size Exclusion Chromatography (SEC)

[0031] Este procedimento é um método de HPLC de exclusão por tamanho isocrático com detecção de UV em 214 nm e é projetado para determinar as quantidades relativas de monômero de tirzepatida e agregados totais. Monômero e agregados são relatados como porcentagem da área máxima para a área total. O procedimento é a estabilidade indicando como medido por sua capacidade de separar as impurezas conhecidas da tirzepatida. Este estudo compara composições alternativas com as composições desta invenção, preparadas como mostrado na Tabela 3. A estabilidade deste estudo é mostrada na Tabela 4. Estudo de estabilidade comparando as composições alternativas: Tabela 3 **tampão de fosfato 10 mM é utilizado Tabela 4. Monômero de tirzepatida (% de área máxima) por cromato- grafia de exclusão por tamanho (SEC) [0031] This procedure is an isocratic size exclusion HPLC method with UV detection at 214 nm and is designed to determine the relative amounts of tirzepatide monomer and total aggregates. Monomer and aggregates are reported as a percentage of maximum area to total area. The procedure is indicating stability as measured by its ability to separate known impurities from tirzepatide. This study compares alternative compositions to the compositions of this invention, prepared as shown in Table 3. The stability of this study is shown in Table 4. Stability study comparing the alternative compositions: Table 3 **10 mM phosphate buffer is used Table 4. Tirzepatide monomer (% maximum area) by size exclusion chromatography (SEC)

RP-HPLC Shelf Life Stability Study:

[0032] Este procedimento é um método de HPLC de fase reversa gradiente com detecção de UV em 214 nm e é projetado para determinar a quantidade, identidade e pureza da tirzepatida no medicamento. A identidade é determinada mediante a combinação do tempo de retençãodo pico principal com aquele do pico principal de um padrão de referência externo. A quantidade é determinada pela comparação da área máxima principal com o pico correspondente no padrão de referênciaexterno. Impurezas e substâncias relacionadas são relatadas como porcentagem da área máxima da área máxima total. O procedimentoé a estabilidade indicando como avaliada por sua capacidade de separar as impurezas de tirzepatida. Conforme mostrado na Tabela 4, uma composição compreendendo NaCl como um agente de tonici-dade fornece estabilidade aceitável em uso.[0032] This procedure is a gradient reversed phase HPLC method with UV detection at 214 nm and is designed to determine the quantity, identity and purity of tirzepatide in the medicine. Identity is determined by combining the retention time of the main peak with that of the main peak of an external reference standard. The amount is determined by comparing the main maximum area with the corresponding peak in the external reference standard. Impurities and related substances are reported as a percentage of the maximum area of the total maximum area. The procedure is indicating stability as assessed by its ability to separate impurities from tirzepatide. As shown in Table 4, a composition comprising NaCl as a tonicity agent provides acceptable stability in use.

Shelf Life Stability Study by Size Exclusion Chromatography (SEC)

[0033] Os métodos de estudo de estabilidade por exclusão de ta manho e RP-HPLC descritos nesta invenção acima são aplicados para comparar composições compreendendo NaCl como um agente de tonicidade e estabilização com composições compreendendo propileno glicol como um agente de tonicidade e estabilização. Este estudo ilustra a estabilidade aceitável no prazo de validade de uma composição desta invenção compreendendo o agente NaCl ou compreendendo propileno glicol como agente. As composições utilizadas para este estudo são apresentadas na Tabela 5. A estabilidade deste estudo é mostrada na Tabela 6. Tabela 5. Comparação entre NaCl e propileno glicol *tampão de fosfato 5 mM é utilizado no estudo Tabela 6. Comparação de NaCl com Propileno glicol como um agente em formulações de Tirzepatida através da determinação do monômero (% de área máxima) por SEC e pureza por RP-HPLC [0033] The size exclusion and RP-HPLC stability study methods described in this invention above are applied to compare compositions comprising NaCl as a tonicity and stabilization agent with compositions comprising propylene glycol as a tonicity and stabilization agent. This study illustrates the acceptable shelf life stability of a composition of this invention comprising the agent NaCl or comprising propylene glycol as the agent. The compositions used for this study are shown in Table 5. The stability of this study is shown in Table 6. Table 5. Comparison between NaCl and propylene glycol *5 mM phosphate buffer is used in the study Table 6. Comparison of NaCl with Propylene glycol as an agent in Tirzepatide formulations through determination of monomer (% maximum area) by SEC and purity by RP-HPLC

Study of pain after injection:

[0034] Todas as composições são preparadas como descrito na Tabela 7. Cada frasco de composição de solução é mantido na tempe- ratura ambiente por cerca de 30 minutos, mas não mais do que quatro horas. As composições liofilizadas reconstituídas são utilizadas imediatamente. Todas as injeções são alternadas entre os 4 quadrantes do abdômen, na seguinte ordem; quadrante esquerdo inferior; quadrante direito inferior; quadrante esquerdo superior; e quadrante direito superior. Uma seringa com uma agulha de calibre 29 é utilizada para administrar a composição de um frasco. Uma prega de pele no local da injeção é agarrada pelo indivíduo, e a agulha é inserida em um ângulo de cerca de 45 graus. Uma segunda pessoa utiliza um cronômetro para medir a duração da injeção. O indivíduo empurra lentamente o êmbolo da seringa até o fim até que 0,5 ml da composição seja injetado. O tempo de injeção alvo é de 4 segundos de duração e não mais do que 5 segundos. A agulha é removida da pele após a injeção e a pele é liberada do alcance do indivíduo. O indivíduo avalia imediatamente a dor após cada injeção. As medições de dor são avaliadas utilizando uma escala analógica visual validada de 100 mm (VAS) para dor. A VAS é uma ferramenta bem validada para avaliar a dor no local da injeção (Williamson, A.; Hoggart, B. Pain: A review of three commonly used pain rating scales. Journal of Clinical Nursing 2005, 14, (7), 798-804). A VAS é apresentada como uma linha de 10 cm (100 mm), ancorada por descritores verbais, geralmente "sem dor" e "pior dor imaginável". O indivíduo é solicitado a marcar a linha de 100 mm para indicar a intensidade da dor em pontos de tempo e conforme indicado clinicamente. Um membro da equipe utiliza um compasso de calibre para medir a distância de 0 até marca que o indivíduo colocou na VAS, e para registrar a medida no documento de origem. Os resultados deste estudo aparecem na Tabela 8. Uma experiência aceitável no local de injeção do paciente é refletida por uma indicação de intensidade de dor leve (em comparação com moderada ou grave). Tabela 7 *Tampão de fosfato 5 mM é utilizado no estudo Tabela 8. Pontuação de dor na VAS. Sequências SEQ ID N°: 1 Tirzepatida YX1EGTFTSDYSIX2LDKIAQKAFVQWLIAGGPSSGAPPPS em que X1 é Aib; X2 é Aib; K na posição 20 é quimicamente modificado através da conjugação com o grupo épsilon-amino da cadeia lateral K com (2- [2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(YGlu)i-CO-(CH2)i8-CO2H; e o aminoácido C-terminal é amidado como uma amida primária C- terminal.[0034] All compositions are prepared as described in Table 7. Each bottle of solution composition is kept at room temperature for about 30 minutes, but no more than four hours. The reconstituted lyophilized compositions are used immediately. All injections are alternated between the 4 quadrants of the abdomen, in the following order; lower left quadrant; lower right quadrant; upper left quadrant; and upper right quadrant. A syringe with a 29 gauge needle is used to administer the composition from one vial. A fold of skin at the injection site is grasped by the individual, and the needle is inserted at an angle of about 45 degrees. A second person uses a stopwatch to measure the duration of the injection. The individual slowly pushes the syringe plunger all the way until 0.5 ml of the composition is injected. The target injection time is 4 seconds in duration and no longer than 5 seconds. The needle is removed from the skin after the injection and the skin is released from the individual's reach. The individual immediately assesses pain after each injection. Pain measurements are assessed using a validated 100 mm visual analogue scale (VAS) for pain. The VAS is a well-validated tool for assessing pain at the injection site (Williamson, A.; Hoggart, B. Pain: A review of three commonly used pain rating scales. Journal of Clinical Nursing 2005, 14, (7), 798 -804). The VAS is presented as a 10 cm (100 mm) line, anchored by verbal descriptors, typically "no pain" and "worst pain imaginable." The individual is asked to mark the 100 mm line to indicate pain intensity at time points and as clinically indicated. A team member uses a caliper to measure the distance from 0 to the mark the individual placed on the VAS, and to record the measurement on the source document. The results of this study appear in Table 8. An acceptable patient injection site experience is reflected by an indication of mild (compared to moderate or severe) pain intensity. Table 7 *5 mM phosphate buffer is used in the study Table 8. VAS pain score. Sequences SEQ ID NO: 1 Tirzepatide YX1EGTFTSDYSIX2LDKIAQKAFVQWLIAGGPSSGAPPPS where X1 is Aib; X2 is Aib; K at position 20 is chemically modified through conjugation with the epsilon-amino group of the K side chain with (2- [2-(2-Amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(YGlu)i-CO-( CH2)i8-CO2H; and the C-terminal amino acid is amidated as a C-terminal primary amide.

Claims

1. Pharmaceutical composition, characterized by the fact that it comprises tirzepatide, or a pharmaceutically acceptable salt thereof; an agent selected from the group consisting of NaCl and propylene glycol; and dibasic sodium phosphate.

2. Pharmaceutical composition according to claim 1, characterized by the fact that the concentration of tirzepatide, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is from about 5 to about 30 mg/mL.

3. Pharmaceutical composition according to claim 2, characterized by the fact that the concentration of sodium dibasic phosphate is from about 1.0 mg/mL to about 3.0 mg/mL.

4. Pharmaceutical composition according to claim 3, characterized by the fact that the concentration of sodium dibasic phosphate is from about 0.67 mg/mL to about 2.68 mg/mL.

5. Pharmaceutical composition, according to claim 4, characterized by the fact that the concentration of sodium dibasic phosphate is around 1.34 mg/mL.

6. Pharmaceutical composition according to claim 1, characterized by the fact that the concentration of tirzepatide, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is selected from the group consisting of 5, 10, 15, 20, 25 and 30 mg / ml.

7. Pharmaceutical composition according to claim 6, characterized by the fact that the concentration of tirzepatide, or the pharmaceutically acceptable salt thereof, is selected from the group consisting of 10, 20 and 30 mg/mL.

8. Pharmaceutical composition according to claim 7, characterized by the fact that the agent is NaCl.

9. Pharmaceutical composition according to claim 8, characterized by the fact that the concentration of NaCl is from about 6.2 mg/mL to about 9.5 mg/mL.

10. Pharmaceutical composition according to claim 9, characterized by the fact that the concentration of NaCl is from about 7.0 mg/mL to about 9.0 mg/mL.

11. Pharmaceutical composition, according to claim 10, characterized by the fact that the NaCl concentration is around 8.2 mg/mL.

12. Pharmaceutical composition according to claim 1, characterized by the fact that the concentration of tirzepatide, or the pharmaceutically acceptable salt thereof, is from about 5 mg/mL to about 30 mg/mL; the concentration of dibasic sodium phosphate is from about 0.67 mg/mL to about 2.68 mg/mL; and the concentration of NaCl is from about 6.2 mg/mL to about 9.5 mg/mL.

13. Pharmaceutical composition according to claim 12, characterized by the fact that the concentration of tirzepatide, or the pharmaceutically acceptable salt thereof, is from about 5 mg/mL to about 30 mg/mL; the dibasic sodium phosphate concentration is around 1.34 mg/mL; and the NaCl concentration is around 8.2 mg/mL.

14. Pharmaceutical composition according to claim 13, characterized by the fact that the composition is presented in an automatic injection mechanism.

15. Pharmaceutical composition according to claim 1, characterized by the fact that the agent is propylene glycol.

16. Pharmaceutical composition according to claim 15, characterized by the fact that the concentration of propylene glycol is from about 12.0 mg/mL to about 18.0 mg/mL.

17. Pharmaceutical composition according to claim 16, characterized by the fact that the concentration of propylene glycol is from about 14.0 mg/mL to about 16.0 mg/mL.

18. Pharmaceutical composition, according to claim 17, characterized by the fact that the concentration of propylene glycol is around 15.0 mg/mL.

19. Pharmaceutical composition according to claim 1, characterized by the fact that the concentration of tirzepatide, or the pharmaceutically acceptable salt thereof, is from about 5 mg/mL to about 30 mg/mL; the concentration of dibasic sodium phosphate is from about 0.67 mg/mL to about 2.68 mg/mL; and the concentration of propylene glycol is about 14.0 mg/mL to about 16.0 mg/mL.

20. Pharmaceutical composition according to claim 19, characterized by the fact that the concentration of tirzepatide, or the pharmaceutically acceptable salt thereof, is from about 5 mg/mL to about 30 mg/mL; the concentration of dibasic sodium phosphate is around 1.34 mg/mL; and the concentration of propylene glycol is around 15.0 mg/mL.

21. Pharmaceutical composition according to claim 20, characterized by the fact that the composition is presented in an automatic injection mechanism.

22. The pharmaceutical composition of claim 21, wherein the pH of the composition is from about 6.5 to about 7.5.

23. The pharmaceutical composition of claim 22, wherein the pH is from about 6.7 to about 7.3.

24. Pharmaceutical composition according to claim 23, characterized by the fact that it further comprises one or more preservatives.

25. Pharmaceutical composition according to claim 24, characterized by the fact that the composition further comprises a preservative selected from the group consisting of metacresol and phenol.

26. Pharmaceutical composition according to claim 25, characterized by the fact that the preservative is metacresol.

27. Pharmaceutical composition according to claim 26, characterized by the fact that the concentration of metacresol is from about 2.0 mg/mL to about 4.0 mg/mL.

28. Pharmaceutical composition, according to claim 27, characterized by the fact that the concentration of metacresol is around 3.15 mg/mL.

29. Pharmaceutical composition according to claim 25, characterized by the fact that the preservative is phenol.

30. Pharmaceutical composition according to claim 29, characterized by the fact that the phenol concentration is from about 3.0 mg/mL to about 7.0 mg/mL.

31. Pharmaceutical composition, according to claim 30, characterized by the fact that the phenol concentration is around 5.0 mg/mL.

32. Pharmaceutical composition according to claim 1, characterized by the fact that the concentration of tirzepatide, or the pharmaceutically acceptable salt thereof, is from about 5 mg/mL to about 30 mg/mL; dibasic sodium phosphate is about 0.67 to about 2.68 mg/mL; propylene glycol is about 12.0 mg/mL to about 15.0 mg/mL; and which further comprises from about 2.0 mg/mL to about 4.0 mg/mL of metacresol.

33. Pharmaceutical composition according to claim 1, characterized by the fact that the concentration of tirzepatide, or the pharmaceutically acceptable salt thereof, is from about 5 mg/mL to about 30 mg/mL; dibasic sodium phosphate is about 0.67 mg/mL to about 2.68 mg/mL; propylene glycol is about 12.0 mg/mL to about 18.0 mg/mL; and which further comprises from about 3.0 mg/mL to about 7.0 mg/mL of phenol.

34. Pharmaceutical composition according to claim 33, characterized by the fact that the volume of the composition dose is around 0.5 mL.

35. Use of a pharmaceutical composition, as defined in any one of claims 1 to 34, characterized by the fact that it is for preparing a medicine for treating diabetes and/or obesity in an individual in need thereof.

36. Article of manufacture, characterized by the fact that it comprises a pharmaceutical composition, as defined in any one of claims 1 to 34, wherein the article of manufacture is a multipurpose vial, a pre-filled syringe or is in an injection apparatus automatic ("auto-injector").