UA125531C2 - ПІДШКІРНЕ ВВЕДЕННЯ АНТАГОНІСТА P2Y<sub>12</sub> РЕЦЕПТОРА - Google Patents
ПІДШКІРНЕ ВВЕДЕННЯ АНТАГОНІСТА P2Y<sub>12</sub> РЕЦЕПТОРА Download PDFInfo
- Publication number
- UA125531C2 UA125531C2 UAA201910293A UAA201910293A UA125531C2 UA 125531 C2 UA125531 C2 UA 125531C2 UA A201910293 A UAA201910293 A UA A201910293A UA A201910293 A UAA201910293 A UA A201910293A UA 125531 C2 UA125531 C2 UA 125531C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- administered
- administration
- pharmaceutically acceptable
- patient
- pharmaceutical composition
- Prior art date
Links
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 title claims abstract description 68
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 title claims abstract description 68
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 title claims abstract description 33
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 90
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 50
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 48
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 45
- 208000004476 Acute Coronary Syndrome Diseases 0.000 claims description 40
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 claims description 34
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 claims description 33
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 32
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 31
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 28
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 17
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 14
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 10
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 10
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 claims description 9
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 claims description 9
- 206010034576 Peripheral ischaemia Diseases 0.000 claims description 9
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 claims description 9
- 206010001902 amaurosis Diseases 0.000 claims description 9
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 claims description 9
- 206010049418 Sudden Cardiac Death Diseases 0.000 claims description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- 206010050661 Platelet aggregation inhibition Diseases 0.000 claims description 6
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 claims description 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical group CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-N piperazine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCNCC1 RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OEKWJQXRCDYSHL-FNOIDJSQSA-N ticagrelor Chemical compound C1([C@@H]2C[C@H]2NC=2N=C(N=C3N([C@H]4[C@@H]([C@H](O)[C@@H](OCCO)C4)O)N=NC3=2)SCCC)=CC=C(F)C(F)=C1 OEKWJQXRCDYSHL-FNOIDJSQSA-N 0.000 abstract description 31
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- XYLIQTKEYHWYGG-XUNGLMTJSA-N (1s,2r,3s,4r)-4-[7-[[(1r,2s)-2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropyl]amino]-5-propylsulfanyltriazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentane-1,2,3-triol Chemical compound C1([C@@H]2C[C@H]2NC=2N=C(N=C3N([C@H]4[C@@H]([C@H](O)[C@@H](O)C4)O)N=NC3=2)SCCC)=CC=C(F)C(F)=C1 XYLIQTKEYHWYGG-XUNGLMTJSA-N 0.000 abstract 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 115
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 43
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 43
- 229960002528 ticagrelor Drugs 0.000 description 30
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 29
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 28
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 21
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 20
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 16
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 12
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 12
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- -1 hydroxyethoxy Chemical group 0.000 description 8
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 7
- XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N Adenosine diphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 description 7
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 7
- 125000006317 cyclopropyl amino group Chemical group 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 6
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940090047 auto-injector Drugs 0.000 description 5
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 5
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 4
- 239000005465 B01AC22 - Prasugrel Substances 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 4
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 4
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 4
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 4
- MVHTVXFDPMHZNE-UHFFFAOYSA-N cyclopentane-1,2,3-triol Chemical compound OC1CCC(O)C1O MVHTVXFDPMHZNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 4
- 238000013167 light transmission aggregometry Methods 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 229960004197 prasugrel Drugs 0.000 description 4
- DTGLZDAWLRGWQN-UHFFFAOYSA-N prasugrel Chemical compound C1CC=2SC(OC(=O)C)=CC=2CN1C(C=1C(=CC=CC=1)F)C(=O)C1CC1 DTGLZDAWLRGWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 4
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 3
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 3
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 3
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 3
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 3
- 238000013146 percutaneous coronary intervention Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000507614 Chama Species 0.000 description 2
- 206010008479 Chest Pain Diseases 0.000 description 2
- 206010008469 Chest discomfort Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 229960001080 cangrelor Drugs 0.000 description 2
- COWWROCHWNGJHQ-OPKBHZIBSA-J cangrelor tetrasodium Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=NC=2C(NCCSC)=NC(SCCC(F)(F)F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)C(Cl)(Cl)P([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O COWWROCHWNGJHQ-OPKBHZIBSA-J 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- VCVOSERVUCJNPR-UHFFFAOYSA-N cyclopentane-1,2-diol Chemical compound OC1CCCC1O VCVOSERVUCJNPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- LGSDFTPAICUONK-UHFFFAOYSA-N elinogrel Chemical compound O=C1C=2C=C(F)C(NC)=CC=2NC(=O)N1C(C=C1)=CC=C1NC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)S1 LGSDFTPAICUONK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950002154 elinogrel Drugs 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 2
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 230000010118 platelet activation Effects 0.000 description 2
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 210000003752 saphenous vein Anatomy 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 229940125670 thienopyridine Drugs 0.000 description 2
- 239000002175 thienopyridine Substances 0.000 description 2
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 2
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 2
- DTNNSSFOAYQGOZ-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCOCCCC DTNNSSFOAYQGOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 1
- 239000005528 B01AC05 - Ticlopidine Substances 0.000 description 1
- UPUVZWMODCZKPJ-YVNPMAJGSA-N ClCC(=O)CCl.N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)O.N1[C@@H](CCC1)C(=O)O.N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O Chemical compound ClCC(=O)CCl.N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)O.N1[C@@H](CCC1)C(=O)O.N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O UPUVZWMODCZKPJ-YVNPMAJGSA-N 0.000 description 1
- 208000006992 Color Vision Defects Diseases 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100301524 Drosophila melanogaster Reg-5 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000008607 Integrin beta3 Human genes 0.000 description 1
- 108010020950 Integrin beta3 Proteins 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 206010028817 Nausea and vomiting symptoms Diseases 0.000 description 1
- 206010033557 Palpitations Diseases 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 102000007466 Purinergic P2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010085249 Purinergic P2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000007718 Stable Angina Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- AYVGBNGTBQLJBG-UHFFFAOYSA-N [3-(hydroxymethyl)cyclopentyl]methanol Chemical compound OCC1CCC(CO)C1 AYVGBNGTBQLJBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 108010004469 allophycocyanin Proteins 0.000 description 1
- 238000002583 angiography Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007214 atherothrombosis Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 238000011953 bioanalysis Methods 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 210000001217 buttock Anatomy 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000007211 cardiovascular event Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 201000007254 color blindness Diseases 0.000 description 1
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 238000011833 dog model Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 210000003746 feather Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 210000000245 forearm Anatomy 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 208000035474 group of disease Diseases 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N hexane-1,2,3,4,5,6-hexol Chemical compound OCC(O)C(O)C(O)C(O)CO FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009437 off-target effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009520 phase I clinical trial Methods 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N propane-1,1-diol Chemical compound CCC(O)O ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 206010042772 syncope Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010846 tandem mass spectrometry analysis Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=N1 DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005001 ticlopidine Drugs 0.000 description 1
- PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N ticlopidine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CN1CC(C=CS2)=C2CC1 PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0021—Intradermal administration, e.g. through microneedle arrays, needleless injectors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Abstract
Даний винахід належить до антагоніста P2Y12 рецептора, вибраного з групи, яка складається з бутилового ефіру 4-((R)-2-{[6-((S)-3-метоксипіролідин-1-іл)-2-фенілпіримідин-4карбоніл]-аміно}-3-фосфонопропіоніл)-піперазин-1-карбонової кислоти, (1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(3,4-дифторфеніл)-циклопропіламіно]-5-(пропілтіо)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-3-іл]-5-(2-гідроксіетокси)циклопентан-1,2-діолу та (1S,2R,3S,4R)-4-[7-[(1R,2S)-2-(3,4-дифторфеніл)циклопропіламіно]-5-(пропілтіо)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]піримідин-3-іл]циклопентан-1,2,3-тріолу, або його фармацевтично прийнятної солі, для застосування як лікарського засобу при підшкірному або внутрішньошкірному введенні.
Description
гідроксіетокси)уциклопентан-1,2-діолу та (15,2К,35,42)-4-І7-К1В,25)-2-(3,4- дифторфеніл)циклопропіламіно|-5-(пропілтіо)-ЗН-1П1,2,3Ітриазолої|4,5-4|піримідин-3- іл|Іциклопентан-1,2,3-тріолу, або його фармацевтично прийнятної солі, для застосування як лікарського засобу при підшкірному або внутрішньошкірному введенні.
Галузь техніки, до якої відноситься винахід
Даний винахід відноситься до антагоністу Р2М12 рецептору, вибраного з групи, яка складається з бутилового ефіру 4-(В8)-2-16-(5)-З-метоксипіролідин-1-іл)-2-фенілпіримідин- 4-карбоніл|-аміно)У-3-фосфонопропіоніл)-піперазин-1-карбонової кислоти (згадується далі як "Сполука 1"), (15, 25, ЗЕ, 55)-3-(7-К1В, 25)-2-(3,4-дифторфеніл)циклопропіламіно|-5-(пропілтіо)-
ЗН-011,2,3)гриазоло|4,5-4|піримідин-З-іл|-5-(2-гідроксиетокси)уциклопентан-1,2-діолу (згадується далі як "тікагрелор"), та (15, 2К, 35, 48)-4-І7-К1В, 25)-2-(3,4-дифтор-феніл)циклопропіламіно|-5- (пропілтіо)-ЗН-П1,2,3Ігриазолої|4,5-4|піримідин-3-іл|циклопентан-1,2,3-триолу (згадується далі як "тікагрелор-М"), або його фармацевтично прийнятної солі, для застосування як лікарський засіб при підшкірному або внутрішньошкірному введенні.
Передумови створення винаходу
Коли порушується цілісність судин, циркулюючі тромбоцити прилипають до ушкодженої стінки судини та поєднуються, утворюючи пробку, яка герметизує місце ушкодження, щоб запобігти втраті крові. Секційне патологоанатомічне дослідження показало, що розрив атеросклеротичних бляшок може привести до неконтрольованого тромбоутворення та оклюзії судин (Оаміеє5 М) та ін. (1986) Сігсціайноп 73:418-427). Інгібування агрегації тромбоцитів визнане ефективною стратегією для запобігання атеротромботичних подій у пацієнтів з атеросклеротичним захворюванням у коронарній, периферичній та цереброваскулярній циркуляції (Оамі о та ін. (2007) М Епої У Мей 357:2482-2494).
АДФ рецептори Р2Уї та Р2У12 відіграють критичну роль у активації та агрегації тромбоцитів (Апаге Р та ін. (2003) У Сіїп Іпмеві 112:398-406). Інгібування рецептору Р2М12 є підтвердженою концепцією запобігання основних несприятливих серцево-судинних подій у пацієнтів з гострими коронарними синдромами (АС5), що продемонстроване тієнопіридином, тиклопідином, клопідогрелем та прасугрелом (Егапопі Е та ін. (2015) Маї Кем Сагаїйо! 12:30-47). Ці препарати після метаболічної активації необоротно блокують рецептор Р2МУ12 та функцію тромбоцитів (Апітап ЕМ та ін. (2004) Сігошайноп 110:588-636; Апаегзоп «Г. та ін. (2011) Сігошайноп 123:е426- 579), що приводить до підвищення ефективності та збільшення кровотечі (М/міой 5О та ін. (2007) Сігсшіайоп 116:2923-2932). У дослідженнях з використанням Р2У12 нокаутованих мишей було показано, що клопідогрел та прасугрел викликали більшу втрату крові після перетинання
Зо хвоста у порівнянні з носієм, що вказує на те, що підвищена втрата крові може бути пов'язана з нецільовою дією тієнопіридинів (Апаге Р та ін. (2011) У Рпаптасої Ехр ТНег 338:22-30). Доклінічні дослідження із прямим та оборотно зв'язуючим антагоністом Р2гУ12 тікагрелором продемонстрували більш широке терапевтичне вікно на моделях тромбозу у щурів та собак у порівнянні із клопідогрелом (мап Сіе2еп 9 та ін. (2009) Тиготр Нез 124:565-571; ВесКег КС та ін. (2010) Тиготб Наетові 103:535-544). Стверджувалося, що оборотність зв'язування тікагрелору з Р2У12 може пояснити цю різницю. У пацієнт, тікагрелор досягав більш високого ступеню інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів, ніж клопідогрел (Низієй 5 та ін. (2006) Єик Неап У 27:1038-1047; Саппоп СР та ін. (2010) І апсеї 375:283-293) та у дослідженні фази ПП (РГАТО) у пацієнтів, що перенесли гострий коронарний синдром, тікагрелор продемонстрував прекрасну ефективність та відсутність суттєвої різниці у ризику серйозних кровотеч для клопідогрелу Проте, для тікагрелору повідомлялося про значне збільшення числа фатальних внутрішньочерепних кровотеч та великих або незначних кровотеч відповідно до критеріїв дослідження (УмМаїЇепіп Г. та ін. (2009) М Епоі У Мей 361:1045-1057).
Декілька досліджень підтвердили користь більш раннього введення інгібіторів функції тромбоцитів, наприклад, інгібіторів глікопротеїну ПО/ЛІПа у пацієнтів з інфарктом міокарда з підйомом сегмента ЗТ (ЗТЕМІ), зокрема, у пацієнтів з дуже раннім введенням після появи симптомів (мМап'ї Ної АМУ та ін. (2008) Гапсеї 372:537-546; Нетптапп НС та ін. (2009) У-АСС
Сагаїомазс Іпіегу 2:917-924; їеп Вегу УМ та ін. (2010) ) Ат Сої! Сагаїйо! 55:2446-2455). Крім того, різні дослідження та метааналіз дозволили припустити, що попереднє лікування клопідогрелом пацієнтів з «ТЕМІ зможе знизити частоту ішемічних подій без надмірної кровотечі (Забайпе М5 та ін. (2005) ХАМА 294:1224-1232; ВеПетаїіп-Арраїх А та ін. (2012) ЧАМА 308:2507-2516; /еєеуте"г
И та ін. (2012) Сііп Ке5 Сагаїйо! 101:305-312). Однак ефективність клопідогрелу обмежена його повільним початком дії та змінною відповіддю (Оіїрпапі С5 та ін. (2016) У Рпагт Ргасі 29:26-34).
Повідомлялося, що пероральні антагоністи Р2У12 рецептору тікагрелор та прасугрел інгібують функцію тромбоцитів менш ніж за 1 годину (5іогеу РЕ та ін. (2010) У Ат Сої! Сагаїйо! 56:1456- 1462; УМіміой 5О та ін. (2007) Сігсоцшайоп 116:2923-2932). Однак суперечливі дослідження показали, що повний вплив прасугрелу або тікагрелору на функцію тромбоцитів може зайняти декілька годин у пацієнтів з ЗТЕМІ (АіІехорошоз О та ін. (2012) Сіго Сагаіомазс Іпіегм 5:797-804;
Маїдітідії М та ін. (2012) -АСС Сагаїомавс Іпегм 5:268-277; Рагоді о та ін. (2013) ) Ат Сої! Сагаїої! бо 6б1:1601-1606; Мопіаієзсої С та ін. (2014) М Епо! У Мей 371:2339). Насправді, у клінічному дослідженні АТІ АМТІС (МопіаІезсої о та ін. (2013) М Епої У Мей 369:999-1010) було виявлено, що дві співпервинні кінцеві точки суттєво не відрізнялися між групою пацієнтів із триваючою
ЗТЕМІ, які одержували раннє догоспітальне лікування (у машині швидкої допомоги) перорально тікагрелором, та групою, яка одержувала лікування тільки пізніше у лікарні (у лабораторії катетеризації). Двома співпервинними кінцевими точками були (ї) частина пацієнтів, у якої не спостерігалося 7095 або більшого підйому сегмента 5 перед крізьшкірним коронарним втручанням (РСІ) та (ії) частина пацієнтів, у якої не було тромболізу при інфаркті міокарда ступеню перебігу З у артерії, пов'язаній з інфарктом, при початковій ангіографії. МопіаЇезсої та ін. заявляли, що крім надзвичайно короткого часу для РСІ у цьому дослідженні "ще одне потенційне обмеження пов'язане з відстроченою абсорбцією перорально антагоністів Р2Мч12 рецепторів, що вводяться", та що "початок дії міг би бути додатково відстрочений при одночасному введенні морфіну половині досліджуваної лінії" Таким чином, існує гостра необхідність у способі лікування, що приводить до швидкого та сильного інгібування агрегації тромбоцитів у пацієнтів, наприклад, з гострими коронарними синдромами, де інгібування агрегації тромбоцитів досягається якомога раніше після появи серцевого симптому. Неочікувано було виявлено, що ця потреба може бути задоволена, якщо антагоніст Р2У12 рецептору (зокрема, Сполука 1) вводиться пацієнту підшкірно, зокрема, якщо антагоніст Р2У12 рецептору вводиться пацієнтом або родичем ще до прибуття карети швидкої допомоги. Для застосування у такій формі підшкірного введення антагоніст Р2У 12 рецептору повинен мати певну комбінацію фізико-хімічних та фармакологічних властивостей, як у випадку Сполуки 1 на відміну від більшості відомих та схвалених антагоністів Р2Мі2 рецептору. Сполука 1 є оборотним антагоністом Р2У12 прямої дії (Сагої Е та ін. (2015) ) Мей Спет 58:9133-9153) та, отже, не вимагає метаболічної активації, що звичайно приводить до повільного початку дії та значної залежності фармакодинаміки від метаболізму кожного окремого пацієнта. Ніяких кровотеч не спостерігалося у фазі І клінічного дослідження після перорального введення Сполуки 1 або її проліків (ВаЇдопі О та ін. (2014) Сіїп Огид Іпмевзіїд 34(11):807-818); та у РеСіз моделі тромбозу щура, було показано, що Сполука 1 має значно більш широке терапевтичне вікно, ніж тікагрелор (Кеу М та ін. (2017) Рпагта Кез Рег 5(5):600338 (дої: 10.1 002/ргр2г.338)). Сполука 1 є дуже сильною та добре розчинною у водному середовищі (75 мг/мл для ліофілізованої динатрієвої солі Сполуки 1, відновленої у воді, рН - 8,4) та тому сумісна з обмеженим об'ємом, який можна вводити підшкірно при типовому болюсному введенні. Результати фази І клінічного дослідження на здорових добровольцях показують, що фармакокінетичні та фармакодинамічні властивості Сполуки 1 придатні для підшкірного введення. Наприклад, при дозах 2 8 мг Сполуки 1, пік 9ІРА (інгібування агрегації тромбоцитів) досягав значення вище 85 95 менше ніж за 15 хвил.
Опис фігур
Фіг. 1 показує часову залежність інтенсивності зв'язування фібриногену АБ488 після підшкірного введення гідрохлориду Сполуки 1 (0,2 мг/кг) у самців мишей лінії ВАГ В/с.
Фіг. 2 показує часову залежність інтенсивності зв'язування фібриногену АБ488 після підшкірного введення тікагрелору у самців лінії мишей ВАГ В/с.
Фіг. 3 показує часову залежність інтенсивності зв'язування фібриногену АБ488 після підшкірного введення еліногрелю (30 мг/кг) у самців лінії мишей ВАГ В/с.
Фіг. 4 показує часову залежність інтенсивності зв'язування фібриногену АБ488 після підшкірного введення кангрелору (0,2 мг/кг) у самців лінії мишей ВАГ В/с.
Докладний опис винаходу
Різні варіанти здійснення винаходу представлені нижче: 1) Перший варіант здійснення винаходу відноситься до антагоністу Р2У:12 рецептору, або його фармацевтично прийнятної солі, для застосування для профілактики або лікування (переважно лікування) захворювання, де захворювання вибране з гострого артеріального 5О тромбозу та гострого венозного тромбозу; де антагоніст Р2У12 рецептору вибраний з групи, яка складається з бутилового ефіру 4-(В8)-2-16-(5)-З-метоксипіролідин-1-іл)-2-фенілпіримідин- 4-карбоніл|-аміноУ-3-фосфонопропіоніл)-піперазин-1-карбонової кислоти (Сполука 1), (15, 25,
ЗА, 55)-3-І7-К1В, 25)-2-(3,4-дифторфеніл)циклопропіламіно|-5-(пропілтіо)-ЗН-
П1,2,3Ігриазоло|4,5-4|піримідин-3-іл|-5-(2-гідроксиетокси)-циклопентан-1,2-діолу (тікагрелор), та (155 28, 35, 4Н)-4-7-М1В, 25)-2-(3,4-дифторфеніл)циклопропіламіно|-5-(пропілтіо)-ЗН-
П,2,3Ігриазоло|4,5-4|піримідин-3-іл|циклопентан-1,2,3-триолу (тікагрелор-М); та де антагоніст
Р2Хі12 рецептору вводиться та/або повинен вводитися пацієнту шляхом внутрішньошкірного або підшкірного введення. 2) Додатковий варіант здійснення винаходу відноситься до антагоністу Р2М12 рецептору бо (зокрема, Сполуки 1), або його фармацевтично прийнятної солі, для застосування відповідно до варіанту здійснення винаходу 1), де захворювання вибране з гострого артеріального тромбозу. 3) Додатковий варіант здійснення винаходу відноситься до антагоністу Р2У12 рецептору (зокрема, Сполуки 1), або його фармацевтично прийнятної солі, для застосування відповідно до варіанту здійснення винаходу 1), де захворювання вибране з гострих коронарних синдромів, інфаркту міокарда, периферичної ішемії, амаврозу, раптової серцевої смерті, ішемічного інсульту та транзиторного ішемічного нападу. 4) Додатковий варіант здійснення винаходу відноситься до антагоністу Р2М12 рецептору (зокрема, Сполуки 1), або його фармацевтично прийнятної солі, для застосування відповідно до варіанту здійснення винаходу 1), де захворювання вибране з гострих коронарних синдромів, периферичної ішемії, амаврозу, ішемічного інсульту та транзиторного ішемічного нападу. 5) Додатковий варіант здійснення винаходу відноситься до антагоністу Р2У12 рецептору (зокрема, Сполуки 1), або його фармацевтично прийнятної солі, для застосування відповідно до варіанту здійснення винаходу 1), де захворюванням є гострі коронарні синдроми. б) Додатковий варіант здійснення винаходу відноситься до антагоністу Р2М12 рецептору (зокрема, Сполуки 1), або його фармацевтично прийнятної солі, для застосування відповідно до варіанту здійснення винаходу 1), де захворюванням є інфаркт міокарда. 7) Додатковий варіант здійснення винаходу відноситься до антагоністу Р2У12 рецептору (зокрема, Сполуки 1), або його фармацевтично прийнятної солі, для застосування відповідно до варіанту здійснення винаходу 1), де захворюванням є периферична ішемія. 8) Додатковий варіант здійснення винаходу відноситься до антагоністу Р2У12 рецептору (зокрема, Сполуки 1), або його фармацевтично прийнятної солі, для застосування відповідно до варіанту здійснення винаходу 1), де захворюванням є амавроз. 9) Додатковий варіант здійснення винаходу відноситься до антагоністу Р2У12 рецептору (зокрема, Сполуки 1), або його фармацевтично прийнятної солі, для застосування відповідно до варіанту здійснення винаходу 1), де захворюванням є раптова серцева смерть. 10) Додатковий варіант здійснення винаходу відноситься до антагоністу Р2У:12 рецептору (зокрема, Сполуки 1), або його фармацевтично прийнятної солі, для застосування відповідно до варіанту здійснення винаходу 1), де захворювання вибране з ішемічного інсульту та транзиторного ішемічного нападу.
Зо 11) Додатковий варіант здійснення винаходу відноситься до антагоністу Р2У:12 рецептору (зокрема, Сполуки 1), або його фармацевтично прийнятної солі, для застосування за будь-яким з варіантів здійснення винаходу 1) - 10), де антагоніст Р2У12 рецептору вводиться та/або повинен вводитися до госпіталізації. 12) Додатковий варіант здійснення винаходу відноситься до антагоністу Р2У:12 рецептору (зокрема, Сполуки 1), або його фармацевтично прийнятної солі, для застосування відповідно до варіанту здійснення винаходу 11), де антагоніст Р2У12 рецептору вводиться та/або повинен вводитися шляхом самостійного введення пацієнтом. 13) Додатковий варіант здійснення винаходу відноситься до антагоністу Р2У:12 рецептору (зокрема, Сполуки 1), або його фармацевтично прийнятної солі, для застосування відповідно до варіанту здійснення винаходу 11), де антагоніст Р2У12 рецептору вводиться та/або повинен вводитися спеціалістами у галузі охорони здоров'я. 14) Додатковий варіант здійснення винаходу відноситься до антагоністу Р2У12 рецептору, або його фармацевтично прийнятної солі, для застосування для невідкладного лікування при підозрі на гострі коронарні синдроми (АС5) шляхом самостійного введення пацієнтом до госпіталізації; де антагоніст Р2У12 рецептору вибраний з групи, яка складається з бутилового ефіру 4-((8)-2-16-(5)-3-метоксипіролідин-1-іл)-2-фенілпіримідин-4-карбоніл|-аміно)-3- фосфонопропіоніл)-піперазин-1-карбонової кислоти (Сполука 1), (15, 25, ЗЕ, 55)-3-І7-К1В, 25)- 2-(3,4-дифторфеніл)циклопропіламіно|-5-(пропілтіо)-ЗН-П1,2,3|Ігриазолої|4,5-4|піримідин-3З-іл|-5- (г-гідроксиетокси)циклопентан-1,2-діолу (тікагрелор) та (15, 2, 35, 4К)-4-І7-К1В8, 25)-2-(3,4- дифторфеніл)циклопропіл-аміно|-5-(пропілтіо)-ЗН-І(1,2,3)гриазоло|4,5-4|піримідин-3- іл|циклопентан-1,2,3-триолу (тікагрелор-М); та де антагоніст Р2У12 рецептору вводиться та/або повинен вводитися пацієнту шляхом внутрішньошкірного або підшкірного введення. 15) Додатковий варіант здійснення винаходу відноситься до антагоністу Р2У12 рецептору (зокрема, Сполуки 1), або його фармацевтично прийнятної солі, для застосування за будь-яким з варіантів здійснення винаходу 1) - 14), де антагоніст Р2У12 рецептору вводиться та/або повинен вводитися пацієнту шляхом підшкірного введення. 16) Додатковий варіант здійснення винаходу відноситься до антагоністу Р2У12 рецептору (зокрема, Сполуки 1), або його фармацевтично прийнятної солі, для застосування за будь-яким з варіантів здійснення винаходу 1) - 15), де антагоніст Р2У12 рецептору вводиться та/або 60 повинен вводитися за допомогою автоіїнжекторного пристрою.
17) Додатковий варіант здійснення винаходу відноситься до антагоністу Р2У12 рецептору (зокрема, Сполуки 1), або його фармацевтично прийнятної солі, для застосування за будь-яким з варіантів здійснення винаходу 1) - 11), де антагоніст Р2У12 рецептору вводиться та/або повинен вводитися пацієнту шляхом підшкірного введення та шляхом самостійного введення пацієнтом за допомогою автоіїнжекторного пристрою. 18) Додатковий варіант здійснення винаходу відноситься до антагоністу Р2У12 рецептору (зокрема, Сполуки 1), або його фармацевтично прийнятної солі, для застосування за будь-яким з варіантів здійснення винаходу 1) - 17), де пацієнтом, якого необхідно лікувати, є пацієнт, який страждає на атеросклероз. 19) Додатковий варіант здійснення винаходу відноситься до антагоністу Р2У12 рецептору (зокрема, Сполуки 1), або його фармацевтично прийнятної солі, для застосування за будь-яким з варіантів є винаходу 1) - 17), де пацієнтом, якого необхідно лікувати, є пацієнт з відомим захворюванням коронарної артерії, у якого був попередній симптоматичний епізод гострих коронарних синдромів. 20) Додатковий варіант здійснення винаходу відноситься до антагоністу Р2У12 рецептору, або його фармацевтично прийнятної солі, для застосування за будь-яким з варіантів здійснення винаходу 1) - 19), де антагоніст Р2У12 рецептору являє собою бутиловий ефір 4-((2)-2-116-(5)-
З-метоксипіролідин-1-іл)-2-фенілпіримідин-4-карбоніл|-аміно)У-3-фосфонопропіоніл)-піперазин-1- карбонової кислоти (Сполука 1), або його фармацевтично прийнятну сіль. 21) Додатковий варіант здійснення винаходу відноситься до антагоністу Р2У12 рецептору, або його фармацевтично прийнятної солі, для застосування за будь-яким з варіантів здійснення винаходу 1) - 19), де антагоніст Р2У12 рецептору являє собою (15, 25, ЗЕ, 55)-3-І7-К1А, 25)-2- (34-дифторфеніл)-циклопропіламіно|-5-(пропілтіо)-ЗН-І(1,2,3|гриазолої|4,5-4|піримідин-З-іл|-5-(2- гідроксиетокси)циклопентан-1 2-діол (тікагрелор), або його фармацевтично прийнятну сіль, або (155 28, 35, 48)-4-27-(1А, 25)-2-(3,4-дифторфеніл)-циклопропіламіно|-5-(пропілтіо)-ЗН-
П1,2,3Ігриазоло|4,5-4|піримідин-3-іл|циклопентан-1,2,3-триол (тікагрелор-М), або його фармацевтично прийнятну сіль. Переважно антагоніст Р2У12 рецептору являє собою (15, 25,
ЗА, 55)-3-І7-К1В, 25)-2-(3,4-дифторфеніл)циклопропіламіно|-5-(пропілтіо)-ЗН-
П,2,3)Ігриазоло|4,5-4|піримідин-3-іл|-5-(2-гідроксиетокси)циклопентан-1,2-діол (тікагрелор), або
Зо його фармацевтично прийнятну сіль. 22) Додатковий варіант здійснення винаходу відноситься до антагоністу Р2У12 рецептору (зокрема, Сполуки 1), або його фармацевтично прийнятної солі, для застосування за будь-яким з варіантів здійснення винаходу 1) - 21), де кількість антагоністу Р2У12 рецептору (зокрема,
Сполуки 1), що вводиться та/або повинна вводитися, знаходиться між 1 мг та 75 мг за одне введення.
Нижні межі кількості антагоністу Р2У12 рецептору (зокрема, Сполуки 1) становлять 1 мг, 5 мг, 10 мг та 20 мг. Верхні межі становлять 35 мг, 40 мг, 50 мг та 75 мг. Слід розуміти, що кожна нижня межа може бути об'єднана з кожною верхньою межею. Отже, усі комбінації повинні бути спеціально розкриті. Краща кількість антагоністу Р2У12 рецептору (зокрема, Сполуки 1) становить від 10 мг до 40 мг за одне введення.
У іншому кращому варіанті здійснення, кількість антагоністу Р2У12 рецептору (зокрема,
Сполуки 1) становить від 5 мг до 20 мг за одне введення. 23) Додатковий варіант здійснення винаходу відноситься до антагоністу Р2У12 рецептору (зокрема, Сполуки 1), або його фармацевтично прийнятної солі, для застосування за будь-яким з варіантів здійснення винаходу 1) - 22), де антагоніст Р2У12 рецептору (зокрема, Сполука 1), необов'язково разом з одним або декількома терапевтично інертним наповнювачем(ами), розчиняється у фармацевтично прийнятній рідині для одержання розчину та де об'єм розчину, що вводиться та/або повинен вводитися, знаходиться між 0,1 мл та 3,0 мл за одне введення.
Нижні межі об'єму розчину складають 0,1 мл, 0,2 мл, 0,5 мл та 0,8 мл. Верхні межі складають 1,0 мл, 1,4 мл, 2,0 мл та 3,0 мл. Слід розуміти, що кожна верхня межа може бути об'єднана з кожною верхньою межею. Отже, усі комбінації повинні бути спеціально розкриті.
Кращий об'єм розчину складає від 0,5 мл до 1,4 мл. 24) Додатковий варіант здійснення винаходу відноситься до антагоністу Р2У12 рецептору (зокрема, Сполуки 1), або його фармацевтично прийнятної солі, для застосування відповідно до варіанту здійснення винаходу 23), де розчин вводиться та/або повинен вводитися у межах часу введення між 1 с до 90 с.
Нижні межі для часу введення складають 1 с, З с, 5 с та 8 с. Верхні межі складають 15 с, 30 с, 60 с та 90 с. Слід розуміти, що кожна верхня межа може бути об'єднана з кожною верхньою межею. Отже, усі комбінації повинні бути спеціально розкриті. Переважний час введення 60 складає від 5 с до З0 с.
25) Додатковий варіант здійснення винаходу відноситься до антагоністу Р2У12 рецептору (зокрема, Сполуки 1), або його фармацевтично прийнятної солі, для застосування за будь-яким з варіантів здійснення винаходу 1) - 24), де антагоніст Р2У12 рецептору (зокрема, Сполука 1) вводиться та/або повинен вводитися шляхом болюсного введення. 26) Додатковий варіант здійснення винаходу відноситься до антагоністу Р2У12 рецептору (зокрема, Сполуки 1), або його фармацевтично прийнятної солі, для застосування за будь-яким з варіантів здійснення винаходу 1) - 24), де антагоніст Р2У12 рецептору (зокрема, Сполука 1) вводиться та/або повинен вводитися першим підшкірним введенням, що є болюсним введенням, та щонайменше, при одній додатковій підшкірній ін'єкції. 27) Додатковий варіант здійснення винаходу відноситься до антагоністу Р2У12 рецептору (зокрема, Сполуки 1), або його фармацевтично прийнятної солі, для застосування відповідно до варіанту здійснення винаходу 26), де подальша підшкірна ін'єкція являє собою безперервну ін'єкцію тривалістю до 5 годин.
Зрозуміло, що безперервна ін'єкція може тривати до 5 годин, до 4 годин, до З годин, до 2 годин, до 1 години, до 30 хвилин або до 15 хвилин. Також зрозуміло, що безперервна ін'єкція вводиться та/або повинна вводитися з більш низькою швидкістю потоку, ніж болюсна ін'єкція.
Швидкість потоку при безперервному введенні може бути у діапазоні від 0,01 95 до 10 95 від швидкості потоку при болюсному введенні. Нижні межі швидкості потоку при безперервній ін'єкції становлять 0,01 95, 0,05 Фо, 0,1 9о та 0,5 95 від витрати болюсного введення. Верхні межі становлять 0,5 95, 1 95, 2 95, 5 9Ую та 10 95. Слід розуміти, що кожна нижня межа може бути об'єднана з кожною верхньою межею. Отже, усі комбінації повинні бути спеціально розкриті.
Безперервна ін'єкція може починатися відразу після закінчення болюсної ін'єкції або може починатися із затримкою до 2 годин, до 1 години, до 30 хвилин або до 15 хвилин після закінчення болюсної ін'єкції. 28) Додатковий варіант здійснення винаходу відноситься до антагоністу Р2У12 рецептору (зокрема, Сполуки 1), або його фармацевтично прийнятної солі, для застосування відповідно до варіанту здійснення винаходу 26), де подальші підшкірні ін'єкції являють собою від 1 до 10 подальших болюсних введень.
Нижні межі кількості подальших болюсних введень становлять 1 та 2. Верхні межі становлять 3, 5, 7 та 10. Слід розуміти, що кожна нижня межа може бути об'єднана з кожною верхньою межею. Отже, усі комбінації повинні бути спеціально розкриті. Час між будь-якими двома послідовними болюсними ін'єкціями може бути у діапазоні від 5 хвилин до 120 хвилин.
Нижні межі часу між будь-якими двома послідовними болюсними ін'єкціями становлять 5 хвил., 10 хвил., 15 хвил. та 30 хвил. Верхні межі становлять 30 хвил., 60 хвил., 90 хвил. та 120 хвил.
Слід розуміти, що кожна нижня межа може бути об'єднана з кожною верхньою межею. Отже, усі комбінації повинні бути спеціально розкриті. Обсяг, який вводиться та/або повинен вводитися при подальшій болюсній ін'єкції, знаходиться у діапазоні від 595 до 10095 об'єму першої болюсної ін'єкції. Нижні межі об'єму додаткового болюсного введення становлять 5 95, 10 95, 20 95 та 30 95 об'єму першого болюсного введення. Верхні межі становлять 30 95, 50 95, 70 95 та 100 95. Слід розуміти, що кожна нижня межа може бути об'єднана з кожною верхньою межею.
Отже, усі комбінації повинні бути спеціально розкриті. 29) Додатковий варіант здійснення винаходу відноситься до антагоністу Р2У12 рецептору (зокрема, Сполуки 1), або його фармацевтично прийнятної солі, для застосування за будь-яким з варіантів здійснення винаходу 1) - 28), де інгібування агрегації тромбоцитів, щонайменше, на 7596 досягається протягом 30 хвилин після початку введення антагоністу Р2У12 рецептору щонайменше у 80 95 пацієнтів. 30) Додатковий варіант здійснення винаходу відноситься до антагоністу Р2У12 рецептору (зокрема, Сполуки 1), або його фармацевтично прийнятної солі, для застосування відповідно до варіанту здійснення винаходу 29), де досягається інгібування агрегації тромбоцитів щонайменше 80 95. 31) Додатковий варіант здійснення винаходу відноситься до антагоністу Р2У12 рецептору (зокрема, Сполуки 1), або його фармацевтично прийнятної солі, для застосування відповідно до варіанту здійснення винаходу 29), де досягається інгібування агрегації тромбоцитів щонайменше 85 95. 32) Додатковий варіант здійснення винаходу відноситься до антагоністу Р2У12 рецептору (зокрема, Сполуки 1), або його фармацевтично прийнятної солі, для застосування за будь-яким з варіантів здійснення винаходу 29) - 31), де інгібування агрегації тромбоцитів досягається впродовж 25 хвил. після початку введення Р2У12 рецептору щонайменше у 80 95 пацієнтів. 33) Додатковий варіант здійснення винаходу відноситься до антагоністу Р2У12 рецептору бо (зокрема, Сполуки 1), або його фармацевтично прийнятної солі, для застосування за будь-яким з варіантів здійснення винаходу 29) - 31), де інгібування агрегації тромбоцитів досягається впродовж 20 хвил. після початку введення антагоністу Р2У12 рецептору щонайменше у 80 95 пацієнтів. 34) Додатковий варіант здійснення винаходу відноситься до антагоністу Р2У12 рецептору (зокрема, Сполуки 1), або його фармацевтично прийнятної солі, для застосування за будь-яким з варіантів здійснення винаходу 29) - 33), де інгібування агрегації тромбоцитів досягається у щонайменше 85 9о пацієнтів. 35) Додатковий варіант здійснення винаходу відноситься до антагоністу Р2У12 рецептору (зокрема, Сполуки 1), або його фармацевтично прийнятної солі, для застосування за будь-яким з варіантів здійснення винаходу 29) - 33), де інгібування агрегації тромбоцитів досягається у щонайменше 90 95 пацієнтів. 36) Додатковий варіант здійснення винаходу відноситься до антагоністу Р2У12 рецептору (зокрема, Сполуки 1), або його фармацевтично прийнятної солі, для застосування за будь-яким з варіантів здійснення винаходу 1) - 35), де значення інгібування агрегації тромбоцитів щонайменше 75 95 (зокрема, щонайменше у 80 95, особливо щонайменше 85 95) досягається у щонайменше у 80 95 пацієнтів та триває впродовж щонайменше З годин після початку введення антагоністу Р2У12 рецептору. 37) Додатковий варіант здійснення винаходу відноситься до антагоністу Р2У12 рецептору (зокрема, Сполуки 1), або його фармацевтично прийнятної солі, для застосування за будь-яким з варіантів здійснення винаходу 1) - 35), де значення інгібування агрегації тромбоцитів щонайменше 75 95 (зокрема, щонайменше у 80 95, особливо щонайменше 85 95) досягається у щонайменше у 80 95 пацієнтів та триває впродовж часу інгібування між З годинами та 12 годинами після початку введення антагоністу Р2У 12 рецептору.
Нижні межі часу інгібування складають З години, та 4 години. Верхні межі складають 4 години, 5 годин, 6 годин, 7 годин, 8 годин, 10 годин та 12 годин. Слід розуміти, що кожна верхня межа може бути об'єднана з кожною верхньою межею. Отже, усі комбінації повинні бути спеціально розкриті. Переважний час інгібування складає від 4 годин до 8 годин. 38) Додатковий варіант здійснення винаходу відноситься до антагоністу Р2У12 рецептору (зокрема, Сполуки 1), або його фармацевтично прийнятної солі, для застосування за будь-яким
Зо з варіантів здійснення винаходу 1) - 37), де антагоніст Р2У12 рецептору вводиться пацієнту шляхом підшкірного введення. 39) Додатковий варіант здійснення винаходу відноситься до антагоністу Р2У12 рецептору (зокрема, Сполуки 1), або його фармацевтично прийнятної солі, для застосування за будь-яким з варіантів здійснення винаходу 1) - 37), де антагоніст Р2У12 рецептору повинен вводитися пацієнту шляхом підшкірного введення. 40) Додатковий варіант здійснення винаходу відноситься до фармацевтичної композиції, що містить у якості активного інгредієнту антагоніст Р2У:2 рецептору, вибраний із Сполуки 1, тікагрелору та тікагрелору-М (зокрема, Сполуки 1), або його фармацевтично прийнятної солі, для застосування за будь-яким з варіантів здійснення винаходу 1) - 37), де фармацевтична композиція вводиться та/або повинна вводитися пацієнтові шляхом підшкірного введення та де фармацевтична композиція додатково містить щонайменше один терапевтично інертний наповнювач.
Одержання підшкірних фармацевтичних композицій Сполуки 1 (або тікагрелору або тікагрелору-М) може бути здійснене за способом, який буде знаком будь-якому фахівцеві у даній сфері (див, наприклад, Кетіпдіоп, Те Зсіепсе апа Ргасіїсе ої Рпагтасу, 21-е вид. (2005),
Частина 5, "Рпагтасешіса! Мапитасіигіпу" (публ. Гірріпсой УмМіШат»е 8 УМіКіп5Ї) шляхом внесення
Сполуки 1 (або тікагрелору або тікагрелору-М) або її фармацевтично прийнятної солі у галенову форму для введення разом з підходящими, нетоксичними, інертними, фармацевтично прийнятними твердими або рідкими речовинами-носіями та, якщо необхідно, простими фармацевтичними ад'ювантами/допоміжними речовинами.
У всіх випадках, коли антагоніст Р2У12 рецептору (Сполука 1 та/або тікагрелор та/або тікагрелор-М), або його фармацевтично прийнятна сіль, описується як корисний для профілактики або лікування (зокрема, лікування) захворювання, встановлено, що антагоніст
Р2У12 рецептору (Сполука 1 та/або тікагрелор та/або тікагрелор-М), або його фармацевтично прийнятна сіль, також корисний для приготування лікарського засобу для профілактики або лікування (зокрема, лікування) зазначеного захворювання. Таким чином, даний винахід охоплює, зокрема, наступні додаткові варіанти здійснення винаходу: 41) Додатковий варіант здійснення винаходу відноситься до застосування антагоніста
Р2М12 рецептору, вибраного із Сполуки 1, тікагрелору та тікагрелору-М, або його бо фармацевтично прийнятної солі, для приготування лікарського засобу для застосування за будь-яким з варіантів здійснення винаходу 1) - 39). 42) Додатковий варіант здійснення винаходу відноситься до застосування Сполуки 1, або її фармацевтично прийнятної солі, для приготування лікарського засобу для застосування за будь-яким з варіантів здійснення винаходу 1) - 20) або 22) - 39). 43) Додатковий варіант здійснення винаходу відноситься до застосування Сполуки 1, або її фармацевтично прийнятної солі, для приготування лікарського засобу для лікування захворювання, де захворювання вибране з гострого артеріального тромбозу та гострого венозного тромбозу, та де лікарський засіб вводиться та/лабо повинен вводитися пацієнту шляхом підшкірного введення. 44) Додатковий варіант здійснення винаходу відноситься до застосування Сполуки 1, або її фармацевтично прийнятної солі, для приготування лікарського засобу для лікування захворювання, де захворювання вибране з гострого артеріального тромбозу, та де лікарський засіб вводиться та/або повинен вводитися пацієнту шляхом підшкірного введення. 45) Додатковий варіант здійснення винаходу відноситься до застосування Сполуки 1, або її фармацевтично прийнятної солі, для приготування лікарського засобу для лікування захворювання, де захворювання вибране з гострих коронарних синдромів, інфаркту міокарда, периферичної ішемії, амаврозу, раптової серцевої смерті, ішемічного інсульту та транзиторного ішемічного нападу, та де лікарський засіб вводиться та/або повинен вводитися пацієнту шляхом підшкірного введення. 46) Додатковий варіант здійснення винаходу відноситься до застосування Сполуки 1, або її фармацевтично прийнятної солі, для приготування лікарського засобу для лікування захворювання, де захворювання вибране з гострих коронарних синдромів, периферичної ішемії, амаврозу, ішемічного інсульту та транзиторного ішемічного нападу, та де лікарський засіб вводиться та/або повинен вводитися пацієнту шляхом підшкірного введення. 47) Додатковий варіант здійснення винаходу відноситься до застосування Сполуки 1, або її фармацевтично прийнятної солі, для приготування лікарського засобу для лікування гострих коронарних синдромів, та де лікарський засіб вводиться та/або повинен вводитися пацієнту шляхом підшкірного введення. 48) Додатковий варіант здійснення винаходу відноситься до застосування Сполуки 1, або її
Зо фармацевтично прийнятної солі, для приготування лікарського засобу для лікування інфаркту міокарда, та де лікарський засіб вводиться та/або повинен вводитися пацієнту шляхом підшкірного введення. 49) Додатковий варіант здійснення винаходу відноситься до застосування Сполуки 1, або її фармацевтично прийнятної солі, для приготування лікарського засобу для лікування периферичної ішемії, та де лікарський засіб вводиться талабо повинен вводитися пацієнту шляхом підшкірного введення. 50) Додатковий варіант здійснення винаходу відноситься до застосування Сполуки 1, або її фармацевтично прийнятної солі, для приготування лікарського засобу для лікування амаврозу, та де лікарський засіб вводиться та/або повинен вводитися пацієнту шляхом підшкірного введення. 51) Додатковий варіант здійснення винаходу відноситься до застосування Сполуки 1, або її фармацевтично прийнятної солі, для приготування лікарського засобу для лікування раптової серцевої смерті, та де лікарський засіб вводиться та/або повинен вводитися пацієнту шляхом підшкірного введення. 52) Додатковий варіант здійснення винаходу відноситься до застосування Сполуки 1, або її фармацевтично прийнятної солі, для приготування лікарського засобу для лікування захворювання, де захворювання вибране з ішемічного інсульту та транзиторного ішемічного нападу, та де лікарський засіб вводиться та/або повинен вводитися пацієнту шляхом підшкірного введення. 53) Додатковий варіант здійснення винаходу відноситься до застосування Сполуки 1, або її фармацевтично прийнятної солі, за будь-яким з варіантів здійснення винаходу 41) - 52); де сполука 1, або її фармацевтично прийнятна сіль, вводиться пацієнту шляхом підшкірного введення. 54) Додатковий варіант здійснення винаходу відноситься до застосування Сполуки 1, або її фармацевтично прийнятної солі, за будь-яким з варіантів здійснення винаходу 41) - 52); де сполука 1, або її фармацевтично прийнятна сіль, повинна вводитися пацієнту шляхом підшкірного введення. 55) Додатковий варіант здійснення винаходу відноситься до застосування антагоністу Р2У12 рецептору, вибраного зі Сполуки 1, тікагрелору та тікагрелору-М (переважно сполука 1), або її бо фармацевтично прийнятної солі, для приготування лікарського засобу для застосування для невідкладного лікування при підозрі на гострі коронарні синдроми (АС5) шляхом самостійного введення пацієнтом до госпіталізації; де антагоніст Р2У12 рецептору вводиться пацієнту шляхом підшкірного введення. 56) Додатковий варіант здійснення винаходу відноситься до застосування антагоніста
Р2У12 рецептору, вибраного зі Сполуки 1, тікагрелору та тікагрелору-М (переважно сполука 1), або її фармацевтично прийнятної солі, для приготування лікарського засобу для застосування для невідкладного лікування при підозрі на гострі коронарні синдроми (АС5) шляхом самостійного введення пацієнтом до госпіталізації; де антагоніст Р2У12 рецептору повинен вводитися пацієнту шляхом підшкірного введення.
На підставі залежностей різних варіантів здійснення, які розкриті вище, зокрема, можливі та призначені, таким чином, наступні варіанти здійснення, які спеціально розкриті у індивідуалізованій формі: 1, 24411, 3-41, 441, 5-1, 64.1, 7-1, 8-41, 9-41, 10-41, 11--1, 1143-41, 11--5-41, 124-11-41, 124411-33-11, 124-11-51, 134-11-41, 134-11--3-41, 13--11--5--1, 14, 15441, 1554-3441, 15--5-41, 154-11-41, 15-411--3-11, 155-11--5--1, 15-4-124-11-41, 15--12--11--3-41, 15--12--11--5--1, 15-14, 16-41, 16--3-41, 16--5--1, 16--411-1, 165-11-31, 164-11-51, 16412114, 16-12411-341, 16-12411-5-1, 16-14, 164-15-41, 16-15-3--1, 16-15-541, 16154114, 1615-11-31, 1615-11-51, 16-15-12-411-41, 16-415-12--411--3--41, 16-15--12--11--5--1, 16--15--14,. 17441, 1743-41, 17--5-41, 17441141, 17-411-3-41, 17-411-5--1, 18441, 18-31, 185541, 1811-41, 18-11-3-441, 1811541, 18-12-411-1, 18-412--411-3-41, 18-12-11-5-1, 18-14, 18441541, 118-15-31, 1815-5441, 18415-11-1, 18-415--11-3--41, 1815-11-51, 18-15412411-41, 18-15--12411-3441, 18-154-124411-5-41, 18--15--14, 19--41, 19--3-41, 19--5-41, 19--11--41, 19--11--3-41, 19--11--5-41, 19--124-411-41, 194-12-11 43-41, 19-412--11-5--1, 19-14, 19415441, 119-15-31, 119-15-51, 19-15411-1, 19-15-411-3-41, 19-415--11-5--41, 19--415--4124-411--41, 194-415-4-12--114-3441, 19-15--12--11-5--1, 194-15-14, 1941641, 19-16-3--1, 1916-54-41, 19164114, 1916-11-31, 1916-11-51, 19-16-12--411-1, 19--16--12--11--3--1, 19--16-12--11-5--1, 194-16-14, 19-164-415-41, 19-16-15--3-41, 19--16--15--5-41, 19--16--15--11--1, 19--16--15--11--3--41, 19--16--15--11--5-1, 19--16--15--12--11--1, 19-16--15-12--11-3--41, 19--16-15--12--11-5--1, 1916-15-14, 20-41, 2042-41, 20-31, 20-4-1, 20-51, 2064-41, 207441, 20-81, 20941, 20-10-1, 20441141, 20-411-3-1, 204-411-5-1,
Зо 20-12-4411-41, 204-124-411-4-3-41, 204-124411--5-41, 20--134-411--1, 20--13--11--3--1, 20--13--11--5-1, 20-14, 200-15-41, 20--15--3-41, 200-15-51, 20--15--411--41, 204-15--11--3-41, 204-15--411--5-441, 20--15-4-12--411-11, 20-15-12--411--3--41, 20--15--124-11--5--1, 20--15--14, 20--16--1, 20--16-3--1, 20-4-16--5--1, 20-4-16--11-41, 20-16-11-3-1, 20-16-11-5-41, 20-16-12411-41, 20-16-124411-3-41, 20-16-12-411-5-1, 20-16-14, 20-16-154-1, 204-16-15-3-41, 20416-15-454-41, 20--16-154-11-1, 20-4-16-15-11-3-1, 20-16-15-11-5-1, 204-164-15-12-411-1, 20-4-16-15-12--11--3-1, 204-16415-12411-5-41, 20-16-15-14, 20441741, 204-17-34, 2017-51, 2017-11-41, 204-174411-3-41,. 20417-11-5-41, 20-18--41, 20--18--3--1, 20-18--5--41, 20--18--411-41, 204-18--11--3-41, 204-4184-411--5-41, 20--18-4-12--411-41, 20-18-12--411--3--41, 20-18-4-124-411-4-5-41, 204-18-14, 20-4-184-415-41, 20-4-184-415--3-41,. 20-4-18--15--5--1, 20-18--15--11-41, 20-18--15-11-3-1, 20-18--15-11-5-1, 20-18--15--12--11-41, 20-18-1553-412--11-3-41, 20--18--15-4-124411--5-41, 204-1184-15-14,. 200-19-41, 20--19--3-4411,. 20--19--5-41, 20-19-411-41, 20-4-19--11-3-1, 20-19--11--5-1, 20--19--12--11-41, 20-19--124411--3-1, 20-19-12-11-5-41, 204-19-14, 20419151, 20-19-15--3-41, 20-19--415-3-541,.. 204-419--154411--1 20-19--15-11-3-1, 20-19-15-11-5-1, 20-4-19--15-12--11-1, 20-19--15-12--11--3-1, 20-19-15:-12--11--5-41, 20-19--15-14, 20--19--16-1, 20--19--16-3-1, 204-19416-5-1, 20-19--16--411-41, 20-19--16-411-3-1, 20-19--16-11-5-1, 20-19--16-12--11-41, 20-19-16-12--11--3-41, 20-19--16--124-411--5-41, 20-4-19--16--14, 20--19-164-15--41, 20-19--16--15--3-1, 20-19-16-15-5-1, 204-19416-15-11-1, 20-19--16-15--11--3--1, 204-19--16-4-15-11-5-1, 20-19-16-15-12-11-1,. 20-19-164-4154-124-411--3-441, 204-194-16--15--12--11--5--41, 20-19--16--15--14, 2141, 21341, 21-51, 2141141, 21411341, 21411541, 21-4124411-41, 214-4124411-3-1, 21-412-411-54-41, 2241, 223441, 22541, 2241141, 22113441, 22411541, 22-412-11-1, 2212-11-31, 22-12411-5-41, 22-14, 2241641, 22416341, 22416541, 22416-11-1, 2216-11-31, 22416-11-541, 22-16-12411-41, 22416-12411-3441, 22416-12411-5-1, 22-416-14, 224416-415-1, 2216-1531, 22416-415454-41, 22416-15411-1,. 22416-415-11-3-1, 22-16-15-11--5-1, 22416415-124-411-1, 22-416-15-12--11--3-1, 22416-15-12--11--54-1, 22-416-15-14, 2242041, 2220-42-41, 224-20-43-1, 224-20-41, 2220-54-41, 22-20--6-41, 224-20--7-441, 2220-84-41, 22204941, 22420410-41, 2242041141, 22420113, 22420411-5-41, 22-20-124411-1,. 2220-12-411-3441,. 224204412411-591,. 22420413441141,. 22420413411-3-41, 22-20-13-11-5-1, 22420414, 2242041541, 22-20415-3-41, 22-42044155541,. 22420415411-1 22-20-4-15-11-3-1, 22-20415-11-5-1, 22420-4-154-12--411-1, 22-20-415-12--411--3-1, бо 22-20--154-12--11-5-1, 22-20-15-14, 22420--16-1, 22-420-16-3-1, 22-420416-5-1,
22--204-416--411--1, 22-204-164411--3-41, 22-20416--411--5-1, 22-20-416--12-411-1, 22-420-4-16-412--11-3-41, 22--20416412-411-5-1, 224-20--16--14, 224204-164-415-1, 22--20-4-16--15--3--1, 22-420-416-15-5-1, 22-20416-15-411-4, 22-420-416--15-411--3-1, 22-20416-15-411-5-41, 22-420-416-415-12-411-41, 22420416-15-412-11-3-41, 22-20-416-415-12-411-541, 22420--16--15--414, 22-20-17-1, 22--204-17-3-1, 22-204-17-45-1, 22-4204-17411-441, 22-204-17-411-3-1, 22-20417-11--5-1, 22-420418-1, 22-420418-43-41, 22--204-18-45-1, 22--20-418--411--1, 22--20-4-18--411--3-411, 22-204-184-11-5-1, 22-4-204-184-4124411-41, 22--204-18--124411--3-1, 22-420-418-12-11-541, 2220-18-14, 224204184154-41, 22420-418-15-3-441, 22-20-18-15-5--1, 22-420-418-15-11-1, 22-420-18315-11-3-1, 22-420-18-15411-551, 22-20418-15-12-4411--11, 22-420-418-415-12-411--3-41, 22-4204-18415-12-411-5--411, 22-20418-15-414, 22-420419--41, 22-20--19-341, 22-20419-541, 22-20419-41141, 22-420--4194411-3441, 22-204-19-4411--5-41, 22-420-4-19-4-412-411-41, 22-420--19-4-12--411-3-41, 22-20419-12-11--54-41, 22-20-419--14, 22-420-19-15--41, 22-4204-19--15-3-41, 22-420-4-19--15-5-1, 22-420419-415-4411--1, 22-420--194154-11-3-41, 22-4-20-194-154-11-5-41, 224-20-19-4-15-4-12--411-41, 22-4-20-4-19--1554-12-4-11--3-41, 22-420-4-19415-12-11-5--41, 22-204-19-15--14, 22-4204-19-416-1, 22-420-4-19-4-16--3--1, 22-420--19-416-5-1, 22-20419-416-411-41, 22-420-4-19-4-16-411--3-41, 22--20419--16-411-5-411, 22-420--19416-12-411-1,. 22420-4-19-4-16-412-11-3-41, 22-20--19-416-12-11-551,. 22-420--19--16--414, 22-420--19416-15-1, 22420419416б4-15-3-41, 22-20419-16-154-5541, 2220-19-16 -15-411-41, 22-420--19-416-15-411--3-41, 22-4204-19--16-415-411-5--41, 22-4204-19416-415-12-4411-41, 22-420--19416-15-12-4411--3-41, 22420-19-164-4154-12-4411-54-41, 224-20-19-416-15-14, 23-41, 23--3--1, 234541, 234-11-41, 23-4-11--3-41, 234-11-51, 234124411-1, 234-12411-3-41, 23-12411--5-41,. 23-14, 23-416--1, 234-164-3--1, 23-4-16--5-441, 23-4-16--11--1, 23-4-16--11-3-41, 23--164-11-5--1, 23--16--12--11--1, 23-16-12-411-3-41, 23416412-411-5541, 23416414, 23416415-41, 23-16--15-3-1, 23-416-15-5-1, 23-16--15-411--1, 23416-15-411-3-1, 23-16-415-411-5--41, 2316-415-12-4411-41, 23-16-15-412-11-3-41, 23416-15-12-411-51, 23-16-415-14, 2342041, 2320-24-41, 23--20--3-1, 2320-4441, 2320-5541, 2320-6641, 2320-4741, 23320841, 2320-94-41, 23-20-10--1, 23-20-411-41, 23-20-4-411--3--1, 23-20-4-411-5--41, 23-420-4-12-411-41, 23-20412-4411--3-41, 23-20--12-4411--5-41, 23-20-13-411-41, 2320-13-11 --3-1, 23-20-413--11-5-41, 2320-14, 2320-15-41, 23-20-415-3--1, 23-20-15-5-1, 23-4204-15-411-41, 23-420-4-15-441--3--1, 23-20--15411--5-41, 23-420415-12-411-41, 23-20-415-412-4411--3-41, 23-420415-12-11-5-41, 2320-15-14, 234-20-16-441, 23-20-16-4-3-41, 23-20--16--5--41, 23-4-20-4-16--11-1,. 23-4-20--16--11--3--А1, 23-20--16-4-11--5-41, 23-420416-12-411-41, 23-20-416--12-4411--3-41, 23-420416-12-411-5-41, 2320-16-14, 23420416-15-41, 23-20416415-3-41, 23-20416-15-5-41, 23-20-4-16-15-411--1, 23-20--16-415-11-3-41, 23--20--16-415-11-5-1, 23--20-4-16-4-15-4-12-44111--41, 23-20--16-4-15--12--11--3-А1, 23-20-16-15-12-11-551, 2320-16-15-414, 234342041741, 23201734, 23-20-17-5-1, 23-20--17-411--41, 23--20--417--11--3-41, 23-20-4-17-4411-5-1, 23-20-18--1, 23-20-18--3--1, 23-20-18-551, 2320-18-41, 23-20418-11--3--41, 23-20-18411-541,. 23420-4-18--12-4411-41, 23-20--18-4-12-4-11-3-441, 23-20-4-18-4-12-4-11--5--1, 23-4-20-18--14, 23--20--18--15--1, 23-20--18--15--3--А1, 23-20--18-15-5-1, 23-420-418--15--411-4, 23-20-18-4-15-411--3-41, 23-20-4-18--15--11--5-411, 23-20-18-154-12-411-1, 23-4204-18-4-15-12411-3-41,. 23-20--18-415-12-11-5-1, 23-20--18-15--14, 2320-19-41, 23-20--19--3--1, 23-20--19--5--41, 23-420--19--411--41, 23-420--19-411--3--1, 23-20--19-4411--5-1, 23-420-4-19--12-411-41, 23-20-19-4-12-4411--3-41, 23-420-4-19-12-411-5-41, 2320-19-14, 23420-4-19-154-41, 23-20419415-3-41, 23-20419-15-5-1, 23-20--19--15-4411--1, 23-20-19-4-15-11-3-1, 23--20-19-154-411-5-1, 23-4-20-19-15512-4-411--41, 23-20--19--15--12--11--3--1, 23-20--19-415-12-411-5--41, 23-420--19--15--414, 23-20--19-4-16-1, 23-20--19-4-16--3--1, 23-20-19-416-5-1, 23-420-4-19--16-411-41, 23-20--19-4-16-411--3-1, 23-20-4-19--16-411-5-41, 23-20-19-416-12-11-1, 23-20-4-19-16-412-11-3-41, 23-20-4-19-16-412-11-5-41,. 23--20--19--16--14, 23-20--19416-15-1, 23-20--19416-15-3-1, 23-20-19-16-15-54-41, 23-20-4-19-16-15-411--1, 23-20--19-4-16--15--11--3--1, 23-20--19--16-415-411-5--41, 23-20--19-4-16-415--12-4411-41, 23-20-19-416-15-12-411--3-41, 234-20-19-164-15-12-4411--5-41, 234--20-19-16-415-14, 24--1, 24--3--41, 24541, 24441141, 244-4114-3-441, 24411541, 244-12--411-41, 244-12--411--3-41, 244-12411-54-441, 24-14 244-16-11, 24-164-3-41, 244-16-54, 244-16-4-11--1, 244-16-4-11-3-41, 24--164-411-5--41, 24-4-16--12-4-11--1, 2416-12-411-3-41, 24-164-412--11--5531, 2416414, 244-164-415-41, 244-16-15--3--1, 24-16--15--5-41, 244-16--15-4-11--1, 244-16-4-15--11--3-1, 244-16-15-441-54-1, 2416-415-12-411--1, 24416-15-412-11-3-1, 244-16-15--12-411-51, 24-164-15-14, 242041, 24120241, 24-20--3--1, 24-20-4-1, 24320551, 24320641, 2420-4741, 24120841, 24120491, 24420-4410-1, 24--20-41-1, 24-4-204-411--3-41, 244-20-4-11--54-41, 24-204-12--41-1, 24-420-4-12-411--3-1, 24-20-4-12-411--5-1, 24--204-13--11--1, 24-20413411-3--41, 244-204-13--11--5-41, 24--20-14, 2420-15-41, 24-20-415-3--1, 2420415-5-1, 244204-15-411-41, 24-204-4154-411--3--1, бо 2420--15411--5-1, 244204415-12-411-41, 2420-4-15412-4-411--3--1, 24-204-15-12-4411--54-1,
2420-15-14, 24420-4-1641, 244-20--16-4-3-41, 244-20-4-16--5-41, 24--20--16--411-41, 244-204-16-4-411--3-411, 24-20--16-11-5-1, 244-20416-4-12-411-1, 24-20--16-12--411--3-1, 24420--16-12411-5-41, 24-20-16-14, 2420-16-155-1, 2420-16-15533-441, 2420-16415-541, 24420--16415-11-1, 24-20--16-15--11--3-41, 244-204-164-15--11--5-41, 24--20--16--15--12--11--41, 24-204-164-15--12-4-11--3-41, 24-20-16-15-12-11-551, 2420-16-15-14, 24204171, 24204174341, 24420417-5-41, 24--20--417--411-1, 24-4-204-4174411--3-1, 24-20-4-17--411--5-1, 24-4-20--18-1, 24-20--18-3-1, 2420-18-51, 24204-184411-1, 24204184-11--3-41, 242041841145-1,. 24420--184-12--411-41, 24-20-18--12--11-3-41, 244-20--18--124411--5-41, 244-20--18--14, 244-20--184-415--41, 24--20--18--15--3-1, 24-20-18--15-5-1, 244-20418-4-15-11-1, 24-20--18--15--11-43--41, 244-20--184-15--411--5-41, 24-20-18-15--12-411-41, 24-20-4-18441554-124411-4-3441, 244-204-18415-4-12--11-5--41, 24--20--18--15--14, 24-20--19-1, 24-4-20-19-3-1, 24-20-19-5-1, 24-4-20--19-4411-1, 24--20--19--411--3-1, 24-20--19--411--5-1, 24420419--12411-1, 24-20-19-12--411--3-1, 24420-19--12411-5-41, 24-20-19-14, 2420-19-15-1, 2420-19-15343-441, 2420-19-15-5-41, 24-20-19-4-15-11-1, 24-20-19--15--11--3-41, 244-204-194-4154-411--5-41, 24-20-19--15--12--11-41, 24-204-119--155-124411--3-41, 24-20-19--15-12--411--5-1, 24-4-20--19-4-15-14, 24-20--19--16-1, 24-20--19--16-3-1, 24-20-19--16-5-1, 244-20419-4-16-11-1, 24-20--19--16--11--3--1, 244-20--19-4-16-4-411-5-1, 24-20-19-16-12--411-41,. 24-20--19-164-12--411-3-441, 24-204-1944164-124411--5-41, 244-20--19--16--14, 24-20-19-16-154-41, 244-204-19416415-3-1, 2420419416-15-541, 24420419416415-411-1, 24-20-19--16--15--11--3--1, 24--20--194-16--15-411--5-1, 24-20--19-16-15-12--11-1, 24-20-19-16-154-12-11-3-41, 24-20419-16415-12-11-5-1, 2420-19-16-415-14, 2442241, 2422341, 24223541, 24224111, 2422411-3-1, 24224114541,.. 2422412411-41, 2422--12411-3-41, 24224124411-541, 24422414, 242241641, 2422416-3-41, 24422-16-5-1, 24-22-416-411-1, 24-22-416-411--3-1, 24-22416411-5-1, 24-22-416-12--411-1, 2422-416-12--411-3-41, 244224-16-4-12411-5-1, 24-22416-414, 244-2241644154-41, 2422416-4-15-3-1, 24-22-416-15-5-1, 244224164-15-11-1, 24-22-16-15--411--3-1, 244224164-154-11-5-1, 2422-416-15-12-11-41, 2422416-15-12--11-341, 2422416415412411-541, 2422416415-14, 2422-20-41, 24224204241, 24224203, 2422-2044, 2422-20-541,. 24224-20--6-1, 24-22-20-7-1, 24-22-20-8-1, 2422-20-49-1, 24-22-20--10-1, 2422-4204411-1, 24-22-20--411--3-1, 24-22-420--411--5-1, 244-22-4204-412--411-1, 2422-20-12--411--3-1,
Зо 2422320-412-11-551, 242232041341141, 2422320 13411-3-1, 24 22420413411-5-1, 2422-20-14, 2422-20-4154-41, 242220415-3-41, 242242044155541,.. 2442220415-11-41, 24-22-20-4-415--11-3-41, 24422420415411-5-41, 24-22420-4-15-12--411-1, 24-224204154--12-411-3-41, 2422-20-4-15-12--411--5-1, 24422-420415-14, 2422-20-16-1, 2422-420--16-3-1, 2422-20--16-5-1, 244-22420416-411-1, 24-22-20-4-16--11--3-1, 244-22-20416-411-5-1, 2422-20-4-16-12-411-41, 24-22420-4-16-12--411-341, 24224204164-12411-541, 24422-20--16--14, 2422-20-416-15-41, 2422420416415-3-1, 2422420416-1545-41, 2422420--16-15-11-1, 24-22-20-4-16--15-11--3-1, 24-22-420416--15-411--5-1, 2422-20--16-15-12--11-41, 2422-20--16--15-12--11--3-1, 2422-20416-15-12--11-5-41, 24-22-20--16-15-14 2422-20-17 -1, 24-22-420417-3-1, 2422-20-17 -54-1, 24-22-20-4-417-411-1, 24-22-20-4-417-411--3-1, 24322-20417--411--5-1, 24-22-20418-1, 24-22-20--18-3-1, 24-22-20--18--5-1, 244-22420418-411-1, 24-22-20--18--11--3--41, 244-22-420418411-5-41, 2422-20-4-18-12-411-41,. 24-22420-4-18--12--411-3-41, 24224204184-124411-541,. 24422-20--18--14, 2422-20-18-15-41, 2422420418415-3-1, 2422420418-15-541, 2422-20--18-15-11-1, 24-22-20--18--15-11--3-1, 24-22-420418-4-15-411--5-1, 2422-20-4-18-15-12--11-41, 2422-20--18--15--12--11--3-41, 2422-20418-4-15-12--11-5-41, 24-22-20--18-15-14 24-22-20--19-1, 24-22-420-419-3-1, 24-22-20-19-5-1, 24-22-20--19--411-1, 24-22-20--19--411--3-41, 2422-4204194411-5-1, 244-22420--19-124411-1, 24-22420--19-4-12-4-411--3-41, 2422-20-19-12-11-551, 242242041914, 24122420419441541, 24422420419415-3-1, 2422-20-19-15-5-1, 24-22-420--19-4415-11-1, 244-224-204-194-415--411--3--1 2422-20--19-15-11-5-1, 2422-20--19--15-12--11-41, 2422-20--19--15-412-411--3-1, 2422-20-19--154-12--411-5-1,. 2422420-4-194415-14,. 2442242041941641,. 244224-20419-16-3-41, 2422-20--19-16-5-1, 24-22-420--19--416-11-1, 24-4-224-204-19-4-16--11--3--1 24-22-20--19-16--11-5-1, 2422-20--19--16--12--11-1, 244-224-204-19--16-4-12-411--3-1, 2422-20--19-4-16--12--411--5-1, 24-22-20--19-16-14, 24-22-20--19--16-15-1 24-22-20--19-16--15-3-1, 2422-420419-416-415-5-1, 2422-20--19--16-15--411-1, 2422-20-19-16-15-11-3441, 24224204-194416-15411-541, 2422420419416-4-15-12-11-41, 2422-20-19-16-15-12411-3-1, 24224204-194164-15-12411-5541,. 24224204-19416-15-14, 2541, 25341, 25541, 2541141, 25511341, 254411-5-1, 25-124411-41, 25412-11-3-1, 2512-11-51, 25-14, 2541641, 2516-34-41, 25-16-5-1, 2516-11-41, 25-16411-3-41, бо 2516-11-51, 25-416-124411-41, 254416--12--411--3--41, 254-164-124-11--5-41, 254-16-14, 25-4-16--15--1,
2516-15-31, 25-16-415-541, 25-16-15411-1, 25-16-15411-3-41, 25416-15-11-5-1, 25416-15-412-11-1, 25-16-15-12411-3-441, 25-16-15-12-11-5-1, 25-16-15-414,. 2520-41, 2520-22-44, 25-20-3-41, 25--20-4-4-41, 25-4-20-4-5--1, 25--20--6-41, 25--20--7-41, 25--20--8--1, 25--20--9-41, 2520-10-41, 25-204411-1, 255204-411--3-441, 2520-11-51, 25--20--124-411-41, 25--20--12--11-3--1, 25-20-12-4411-5-41, 25-20-4-13-411-41, 25-20-4-13--11--3-1, 25-20-413--411-5-41, 2520-14, 2520-15-41, 25-20-415-3--1, 25-20-4-15-5-1, 25-20-4-415-411-41, 25-20-4-15-441--3--1, 25-20--154411--5-1, 25-20-415-12-411-41, 25-204-15-12-4411--3--1, 25-20415-12-4411--5-1, 2520-15-14, 2520-16-41, 25--20-4-16-3-441, 25--20-4-16--5--41, 25--20-4-16--11--41,. 25-20--16--11--3--1, 25-420--16-4-411--5-1, 25-20-416-12-411-41, 25-20-4-16--12-411--3-1, 25-20416-12-411-5-41, 2520-16-14, 2520416-1541, 25-20416-15-3-41, 25-20-16-15-54-41, 25-20-416-15-411-1, 25-20--16-4-15-11-3-41, 25--20--16-415-11-5-1, 25-20--16-415-12--411-41, 25520-4-16-4-15--12--411--3--41, 2520--16-4154-12-11-551, 2520-16-15-414, 25320417441, 25120417-3-41, 25-20-17-5-1, 25-420--17--411--1, 25-420--417-411--3--1, 25-20-4-17--411--54-41, 2520-18-41, 25-420-18--3--1, 2520-18-551, 25-20-18-411-1, 25-20418-11--3-41, 25-20-18411-551, 25-20-4-18--12-4411--1, 25-20--18-4-12--11-3-441, 25-20-4-18-4-12-4-11--5--1, 254-20-18--14, 25-20-4-18--15--1, 25--20--18--15--3--А1, 25-20--18-15-5-1, 25-20-418--415--411-4, 25-20-4-18-4-15-411--3-41, 25-20-418--15--411--5-41, 25-20-4-18-415-12-11-41, 25520-4-18--15-12--11-3-41, 25-20--18-4-15-12--11--5-1, 25-20-4-18--15--14, 2520-19-41, 25-20--19--3--1, 25-20--19--5--41, 25-20--19--411--11, 25-420--19-411--3--1, 25-20--19-4411--5-41, 25-20-4-19--12-411-41, 25-20-19-4-12-4411--3-41, 25-20--19--12-411-5-41, 2520-19-14, 25204-19-15-1, 254-20-19-15-3-41, 25-20-19-15-5-41, 25-20--19--415-4411-1, 25-20-19-4-15-11-3-1, 25--20-19-4-15-11-5--41, 25--20-19--15--12--11-41, 25520--19--15--12--11--3-А1, 25-20-19-4-15-12-411-5--41, 25-20--19-15--14, 25-20-19-4-16-1, 25-20--19-4-16--3--1, 25-20-19--16-5-1, 25-20-419-16-411-1, 25-420--19--16--11--3--А1, 25-20-4-19-4-16--411--5-1, 25-20-19-416-12-11-1, 25420--19-16-412-11-3-41, 25-20--19-416-12-11-551, 25-20--19--16--14, 2520-19416-15-1, 25--20-19416-15-3-1, 25-20-19-16-15-54-41, 25-20-4-19-16-15-411--1, 25-420--19-4-16--15--411--3--41, 25-20-4-19--16-415-411-5--1, 25-20-4-19-4-416-415--12-4411-41, 2520-19416-15-12-411--3-41, 25-20-4-19-16-415-12-411-541, 25-20-19-416-15-414, 2522-41, 25-22-3-41, 25224541, 25422411, 25322411-341, 25322411-541, 2522412411-41, 2Ба22-412-411-3-441, 2522412-411541, 25-22414, 2532241641, 25-22416-43-41, 25-22-16-5--1, 25-22-416-411-1, 25-22416411--3-41, 25-22-416-411-5-41, 25-22416-12411-41, 2522-416-412-411-3-41, 25--22416412-4411-5-1, 25422-416--14, 2522416415-1, 25--22-416--15--3--1, 25-22-16-15-5-1, 2522-416-15-411-41, 2522-416-415-411--3-1, 2522416-15--411-5-41, 2Б522-4164154-12-411-41, 25422416-154-412-11--3-41, 25522416-4-15412411-5-1, 25-22-16-15--414, 25-22-2041, 25-224204241, 2522420-341, 2522-20-41, 25--22420-541, 2522420-46-1, 2522-20-4-7-1, 2522-20-8--41, 25-422-420-9-41, 25422-420-4-10-1, 2522-420--411-1, 25-22-420-411--3-1, 25-22-420411-5-1, 25-22-420412411-41, 25-22420-4-12-411--3-1, 25--22-20-12-11-551, 25-22-42041341141, 25422420 413411-341, 2522420413-411-5-1, 2Б22-20414, 25122420--4154-41, 252220415-3-41, 25-22 20415541,. 2522420--15-4411--41, 25-22-20415-11--3-41, 25--224-204-15411--55-41, 25--224-20--15--12--411-41, 255-224-204-15--124-11--3--1, 2522-20415-12-11-5-41, 2522-420-15--14, 2522-420-416-1, 25422-20-416-3-41, 25-22-20-16--5-41, 25-22420416-411-41, 25-22--20-4-16-4-411--3-1, 25-22-420416-411-5-41, 2522-20416-12-411-41, 25422420--16-412-11-3-41, 25--22-20416-12-11-551,. 2522420-416--414, 2Ба22-20416-15-1, 2522-2016 -15-3-41, 25-22420416-15541, 254-22-20416-15-411-41, 2522-20-416-15-11--3-41, 25Б22-420-16-415-411-5--41, 2522-420416-415-12-4411-41, 2522-20416-15-12-411--3-41, 2Б22-420-416-415-412-411-5--1, 2522-20416-15-14 25-22-420-17-41, 25-22-4-20417-3-1, 25-22-20-17--5-1, 25-22-4-20-4-417-4411--11, 2522-20417-411--3-1, 25-22-20417-411-5-1, 25-422-420-18-41, 25422-20-18-3-1, 25-22-20-18--5-41, 25-22420418-4411-41, 25-22-4-20--18-4-411--3-1, 25-22-420418-411-5-41, 2522-20418-412-411-41, 25522420--18-4-12--11-3-41, 25--22-20418-12-11-551,. 2522420-18--14, 2Ба22-20418415-41, 2522 20418415-3-41, 25-22-20-18-1545541, 2522 20418-15-411-41, 2522-20-418-15-411--3-41, 2522-420--18-415-411-5--41, 2522-420418-415-12-4411-41, 2522-20-418--15--412-411--3-41, 25Б22-420-418-415-412--411-5--1, 2522-20-418-15-14 2522-20-419--41, 25422-420--19-3-41, 25422-20--19-5-1, 25422-420--419--411--1, 25-22--20-4-19--11-3-41, 25--224-204-19-4-411--5--41, 25-4-224-20--19--12--411-41, 25-224-204-19--124-11--3-41, 2522-20-419-412-11-5--41, 2522-420--19--14, 2522-20-19-15--41, 25422-420--19-4415-3-1, 2522-20-419-15-5-41, 25Б22-20-419415-411-1, 25-22-4-20--19--15-411--3-1 2522-20-419-15-11-5--1, 25422-20-419-415-12-4411--1, 2522-420--19-415-12-411--3--1, 25422-20419-415-12-4411-5-1, 25-22420--19-4-15-14,. 25522-4-20-19-416-41,. 25--22--20--19--416-3--1, 2522-20-419-16-5-41, 25Б22-20-419-416-411-1, 25-22--20--19--16-411--3--1 бо 2522-20-419-16-411--5--1, 2522-420-419-416-12-411-41, 2522-420-419416--412-411--3-411,
2522-20-419-416--412-411--5-1, 25-22-420-19-16-414, 25-22--20--19-416--415--1 2522--20-419--16--15--3-1, 2522-420--19-416-15-5--1, 2522-20-419-4416--15-4411-41, 2Б22-20419-416-15-411--3-41, 2532242041916-15-11-551,. 25224204-19416-415--12-411--41, 25Б22-20-419-416-15-12-4411-341, 25322 20419416-15-12-11-5-1, 25522 420--19-16-15--414, 26-41, 26341, 226-541, 26-11-41, 26-11-3-1, 26-11-551, 26-12-411-41, 26-12-4411--3-1, 2612-11-51, 26-14, 2616-41, 26б-16б-3-41, 226-16-51, 26-16-11-41, 26-416-411-3-1, 26-16-11--55-41, 26-16-124-411-1, 264-16-12-4-11--3--1, 264-16-12-4-411--5--41, 26--16-4-14,. 26-4-16--15-41, 26-16-15--3-41, 26-16-15-54-41, 26-16б-415411-1, 26-416-15-411-3-41, 26б-416-15-11-5-41, 26-416-15-12-11-1, 26416-15-12-411-3-41, 26-16-154-12-11-5-1, 26-16-15-414, 264-20-41, 2620-22-44, 26--20-3-41, 26-4-20-4--1, 26--20--5-41, 26--20--6-41, 26--20--7-41, 26-20-8-4-1, 26--20--9--41, 26-20-10-41, 26-204-411-41, 26-204-411--3-441, 26-4-204-411-5--41, 264-204-124-4114-41,. 264-204-124-11--3-41, 26-420-12-4411--5-41, 26-20--13-411-41, 26-20--13--11--3-1, 26-420--13--11-5-41, 226-20-14, 26-20--15-41, 26-420--15-3--1, 26-20--15-5--1, 26--20--415-411--41, 26-4-20-4-415-4-11--3--1, 26-20--15-4-11--5-41, 26-20-4415-12-411-41, 26-20-4-15--12-4411--3-41, 26-20-4-15-12-411-5-41, 26-20-15-14, 26420-16-41, 26-20-4-16-3-41, 26--20--16--5--41, 26-20-4-16--11--41,. 26-20--16--11--3--1, 26-20--16--11-5-1, 26-20-4-16-12-411-41, 26-20--16--12-411--3-1, 26-20-416-12-411-5-41, 2620-16-14, 2620416-154-41, 26-20-16-15-3-41, 26-20-416-15-5-41, 26-20-416-15-411-1, 26-20--16-4-15--11-3--41, 26-4-20--16--15--11-5--1, 26-4-20--16-4-15--12--11-41, 26-4-20-4-16--15--12--11--3-А1, 26-20-16-415-12-11-551, 26320-16-15-414, 26420171, 2620-17-34, 26-420--417-5-1, 26-20--17--411--1, 26--20-4-417--411--3--41, 26-420--17--411--5-41, 26-20--18--1, 26--20--418--3--1, 26-20--18-551, 26-20-18-4411-1, 2620-418-11--3-441, 26-20-18411-551, 26-20--18--12-4411--1, 26-20--18-4-12--11-3-41, 26-20-4-18-4-12--11--5--1, 26-4-20-18--14, 26-4-20--18--15--1, 26--20--18--15--3--А1, 26-20--18-15-5-1, 26-20--18--15--411-41, 26-20--18--15--11--3-А1, 26-20--18--15--11--5--1, 26-420--18-15-12-11-41, 264-20-4-18--154-12-4-11-3-41, 26-20--18-4-15--12--11--5-1,. 26-4-20--18--15--14, 26-20-19-41, 26-20--19--3--1, 26-20-19-5--41, 26--20--19--411--41, 26--20--19--411--3-А1, 26-20--19--411--5-41, 26-20-4-19-12-411-41, 26-20-19--12-4411--3-41, 26-20-19-12--411-5-1, 2620-19-14, 26420--19-154-41, 26-204-19415-3-41, 26-20-419-15-5-1, 26-420--19--15-4411--1, 26-20-19-4-15--11-3-41, 26-4-20--19--15--11-5--1, 26-4-20--19--15--12--11-41, 26-4-20--19--15--12--11--3-А1, 26-20-19-4-15-12-411-5--41, 26-20-19--15--414, 26-20-19--16-1, 26-20-19--16--3--1, 26-20--19--16-5-41, 26-20-19--16--411--411, 26--20--19--16--11--3--1, 26-20--19--16-411-5-41, 26-20-19-416-12-11-1, 26-4-20--19-16-4-12--11-3-41, 26-20--19-4-16-12-11-551, 26-20--19--16--14, 26-20-19416-15-1, 26-20-19416-15-3-41, 26-20-19-16-15-54-41, 26-20--19-16-15-411--1, 26-20--19-4-16--15--11--3--1, 26-20-19--16--15-411-5-41, 26-420-19-4-16-4-15-12-411-41, 26-20-19-416-15-12-411--3-41, 26-20-419-16-415-12-411-541, 26-20-19-416-15-414, 264-22-41, 2622-34-41, 2622541, 26224114, 26221131, 26б322411-541, 26б22-12411-41, 26б22-12-411-3-41, 26422412-411-5541, 26-22-414, 26224161, 26б-22416-3-41, 26б422-16-5-41, 26-22-416-411--1, 26-22416411--3-1, 26-22-416-11-5-41, 26-22416-12-411--1, 26б-22-416-412--411-3-1, 26-22416412-411-5-1, 264-22-4-16--14, 264-22-416-415-1, 26-4-22-4-16--15--3--1, 26-22-416-15--5-41, 26422416415-411-41, 26-22-416--15-11--3-1, 26422416415-11-5-41, 26б-22-416-415-12-411-41, 264-22416-415-412-11-3-41, 26422-416-415-12-11-551, 26422-416-15--414, 26-22-42041, 26-224204241, 26422420-3-41, 263422-20-4-41, 26422420-541, 26422-420-46-1, 26-22-20--7-1, 26-22-20-8--41, 26-22-20-9--41, 26-22-20--10-1, 26-22-20--411-1, 26-22-20-4411--3-1, 26б-22-420-411--5-1, 26422-420-4-12-4411-41, 26-422-20--12-411--3-1, 26-22-20-12-11-551, 263-22-20 413-1141, 2622420 413411-341, 264224204-13-4411-5-1, 26б22-20414, 26б322420--4154-41, 2622-20 415-3-41, 26б-22420415-551, 264-22-420--15-4-411--1, 26--22--204-15-11--3-41, 264-224-204-4154411--5-41, 264-224-20--15--4124-411-41, 264-22-4-20--15--124-411--3--1, 26-22-20415-12-11-5-41, 26-22-20--15--14, 26-22-20-16-1, 26-22--20-4-16-3--1, 26-22-420-16--5-41, 26422420416-411-41, 26-22-4-20-4-16--411--3--1, 26422-420416-411-5-41, 2622-20416-12-411-1, 264-224-20-4-16-12411-3-41, 264-22-20-416-412-11-5-1,. 26-22--20--416--414, 26б22-20416-15-1, 2622-2016 -15-3-41, 26б22-20-16-15-54-41, 26422-20-16-15-411--1, 26-22-20-416-15-11--3-41, 26-22-420--16-415-411-5--41, 2622-2041 6-415-12-4411-41, 26-22-20-416-15--12-411--3-1, 2622-20--16-415-412-411-5--1, 26-22-20-416-15-14 26-22-420-417-41, 26-22-4-20417-3-1, 26-22--20--17--5-1, 26-22-4-20-4-17--411--41, 26-22-20-417--411-3-1, 26-22-20-417-11-5-1, 26-422--20-18--1, 26-22--20-18-3-1, 26-22-420-18--5-41, 26422420418-411-41, 26-22-4-20--18--411--3--1, 26422-420418-4411-5-41, 2622-20-418-412-4411-1, 264-22-4-20-4-18--12411-3-41, 264-22-20-418-412-11-5-1, 26-4-22-4-20--18--14, 26-22-20-418-415-41, 26-224204-18415-341, 26422420-18-15-541, 26-22-4-20-4-18415-411-41, 26-22--20-418--415-411--3-41, 26-22-4-20--18-415-411-5--41, 26-22-20-418-415-12-4411-41, 26-22-20-4-18--15--412-411--3-1, 26-22-20--18-415-412--411-5--1, 26-22-20-418-15-14 60 26-22-420-419-41, 26-22-4-20-419-3-1, 26-22-4-20-419-5-41, 26-22-4-20419-41-41,
26--22--20-4-19--11--3-41, 264-224-204-19--411--5--41, 264-224-20--19--12--411-41, 264-224-204-19--124-11--3-41, 26-22-20-4-19-412-11-5--41, 2622-20--19--14, 26-22-20--19-15--41, 26-422-420--19-4415-3-1, 26-22-20-4-19-15-5-41, 26-22-20-419-415-411-1, 26-422--20--19--15--11--3--1 26-22-20-4-19-15-11-5--1, 26-22-20-4-19-415-12-4411-41, 26-22-420--19-4415-412-411--3-1, 26-22-20-4-19-15-12-4411--5-1, 264-224-20-19-4-15-14,. 264-22-4-20-19-4-164-441,. 26-4-22--20--19--16-3--1, 26-22-20--19-16-5-41, 26-22-20-419-416-411-1, 26-422--20--19--16-411--3--1 26-22-20-4-19-16-411--5--1, 26-422-4-20--19-416-12--411-41, 26422-420-19-4-416-12-411--3-41, 26-22-20-4-19--16--2-411--5-1, 26-22-420--19--16-14, 26-422--20--19-4416--415--1 26-22--20--19--16--15--3--1, 26-22-420--19-416-15-5--1, 26-22--20-4-419-4-416--15-4-41-41, 26б-22-20-419-416-15-11--3-41, 26б22420--19416-15-11-551, 26422 420--19-416-415-12-411-41, 26-22-20-419-16-15-12-411-3-1, 264-22-20 -19-16415-12-11-5-1, 26 422-20--19-416-15--14, 27-26-1, 27426--3-1, 27426541, 27426411-41, 27426411-4-3-41, 27426411-5-41, 274264-12-411-41, 27-4268-412-411-3-441, 27426412-411-541, 2726414, 27264161, 27-26-416-43-41, 27-26-16-5--1, 27-4268-16-11--1, 27-426-416-411-3-1, 27-4268-416-411-5-1, 27-426-416--12-411--1, 27-4268-416-412-11-3-41, 27-26416-412-411-5-1, 2726-16-14, 27-26-416-415-1, 27--26-4-16--15--3--1, 27-428-16-15-5-1, 27-426-416-15--411-4, 27-426-416-4-15-411--3-1, 27-426-416-15--411-5-41, 27-4268-416-415-12-11-41, 27426416-415-12-4411--3-41, 27426-416-15-12-411-5-41, 27-26-16-15--14, 27-426-2041, 27264202, 27426204341, 27262041, 27426420--541, 2726-20-61, 27-26-20--7-1, 27-264-4-20--8-1, 27-426-4-20-9-1, 27-26--20--10-1, 27-26-4-204411--1, 27-26-4-20--411--3-1, 27-264-20-4-11-5-1, 27-4264-204-4124-411-411, 27-26-4-20-124-11--3--1, 27-426-20412-11-541, 2726-20 413-11-1, 274-26-20 13-11-3-1, 2726-20-41 3-11--5--1, 27-26-420-14, 27426-204415-41, 27426420415-341, 27-426420-15-5-41, 27-26420415-11-41, 27-26-4-20-4-15-11--3-41, 274-264-204-155-411--5--41, 274264-20--15--12--411-41, 274-264-204-4155-12-4-411--3-41, 27-426-20415-12-11-5-41, 27426-20-15--14, 27-426-4-20-4-16-1, 27-426-4-20-4-16--3--1, 27-26-420-16--5-41, 27-426420416-411-41, 27-26-4-20--16--411--3--1, 27-426-4-204-16--11--5-41, 27-426-20416-12-411-41, 27426420-416-412-11-3-41, 27-26-420-416-12-11-551,. 27426420--16--414, 27-26-420-416-1541, 27426420416-15-3-41, 27426-20-16-15-5-41, 27426 -20416-415-411-41, 27-426-4-20-4-16-15-411--3-41, 27-426-420--16-415-411-5--41, 27-426-4-20-4-16-415-12-4411-41, 27-4268-20-4-16--415--412-411--3-41, 27-426-20--16-15-412--411-5--1, 27-426-20-416-15-14 27-4268-20-17--1, 27-426-420--17--3-1, 27-426--20-4-417-5-1, 27-426-4-20-4-417--11--1, 27-4268--20-4-17--411-3-41, 27-28-20-417-11-5-1, 27-426-20-18-1, 27-426--20--18-3-1, 27-26-420-18--5-41, 27-426420418-411-41, 27-26-4-20--18--411--3--1, 27-426-4-20-4-18--11--5-41, 27-426-20418-12-4411-41, 27426420-18-412-11-3-41, 27-26-420-418-12-11-551,. 27426-20--18--14, 27-26-420-418415-41, 27426420418-15-341, 27426-20-18-15-5-41, 27426 -20--18415-411-41, 27-426--20-4-18--15--411--3--411, 27-426--20--18-415-411-5--41, 27-426--20-4-18-415--12-411-41, 27-426--20-4-18--15--12--11--3-41, 27-426-20--18-415-412--411-5--1, 27-426-20-418-15-14 27-26-420-419-41, 27-26-4-20-4-19--3--41, 27-26-4-20-19-4-5-1, 27-26-4-20-19-4-41-41, 27-26-4-20-4-19--11--3-41, 274-264-20-4-19--411--5--1, 274264-20--19--12--411-41, 274-264-204-19--124-11--3-41, 27-426-20-4-19-4-12-11-5--41, 27-26-20-19--14, 27-426-420--19-15--41, 27-426-420--19-4415-3-1, 27-426-20-4-19-15-5-41, 27-426--20-4-19-4-15-411-1, 27-426-420--19--415-411--3-1 27-426-20-4-19-415-11-5--1, 27-426-20-419-415-12-411-41, 27-426-20-4-19-4-415-12--411--3--41, 27-426-20-4-19-15-12-4411-5-41, 27426420-19-415-14,. 27426-420-19-416-41,. 27-426-20--19--416-3--1, 27-426-20-4-19-16-5-41, 27-426--20-4-19-416-411-1, 27-426-420--19--16-411--3--1 27-426-20-4-19-16-11--5--1, 27-426--20-4-19-4-16--12-411-41, 27-426--20--19-4-16-12--411--3--41, 27-426--20-4-19--16--12-411--5-1, 27-426-420--19--16-414, 27-426-420--19-416--415--1 27-426--20--19--16--15--3--1, 27-426--20--19-416-15-5--1, 27-426--20-4-19-4-16--15--411--41, 27-426-20-419-16-15-11--3-41, 27426 -20-41916-15-11-551, 27426 420-4-19-416-415--12--411--41, 27-426-20-419-16-15-12411-341, 27-26-20--19-16-15-12-11-5-41, 27426 -20-19--16-15--14, 27-26-22-1, 27-426-4-22-43-1, 27-264-22-45-1, 27-426422411-41, 27-26422-411-3-1, 27-26422-11--5-1, 27-426422412-411-41, 27-26422-4-12411--3-1, 27-426422412-411-5-41, 27-26-422-414, 27426-422416-41, 2742622416б4341, 27-26б4224164541, 27426422-16-411-1, 27-26-422416--411--3-41, 274-264-22416-4-411--55-41, 274264-22-4-16--12--411-41, 274-264-224-16-4-124-411--3-41, 27-426-422-16-12-11-5-41, 27426-22-16-14, 27426-422-16-15--11, 27426-422-416-15-3-1, 27-426-22-16-15-5-41, 27426-422-16-15-411-1, 27426-422-416-15-411--3-41, 27-426-422-16-15-11-5--41, 27426-4-22-416-415-12-4411-41, 27426-22-416-4415-412--411--3-41, 27-26-422416-415-4-12-411--5-41, 27-26422-416-415--14, 27-264224-42041, 27-264-22-2042-41, 27-26-422-420--3-441, 27426-4-22--20-44-441, 274264-22-4-204-4-5-1, 27426--22-420--6-41, 274264-22--20--7-41, 27-26422--20--8-41, 27-26-4-22--20-9-41, 27-264-22-4204-410-1, 27-264-22-4204411-1, 27-426-4-22-204-411--3-441, 27426-22-20411-5-41, 27426-4-22-4-20-4-412-411-41, 27426422--20-4-12--4111--3--1, бо 27-426-422-20-412-11-5-41, 27426-22-20--13-11--11, 27-426-422-20-413-411--3-41,
27-26322-20-13-11-541, 2726 322420414, 27426 322420415-41, 27426-22-20--15-3-1, 27-2622-20-15-5-1, 27-26-422-20-415-11-1, 27-426422-4-204415-411--3-1 27-2622-20-15-11--5-1, 27-26-422-20--15-12--11-1, 27-426--22420-4-15-12411--3-1, 27-2622-20-415-12-411-541,. 27426422-20415-14,. 2742642242041641,. 27426422-420416-3-1, 27-2622-20--16-5-1, 27-26-422-4-20--16-411-1, 27-426--22--20--16--11--3-41 27-26-22-20-16--11--5-1, 27-26-422-20--16--12--11-1, 27-426-22-4-20--16-4-12-411--3-1, 27-2622-20-16-12--411--5-1, 27-426-422-20-416-14, 27-426422-420416-15-1 27-26-22-20-16--15-3-1, 27-26-22-420-416-415-5-1, 27-26-22-20--16-15--11-41, 27-2622-20-16-15-11-341, 2726322 -20416-15411541, 27426322 420416-4-15-12-11-41, 27-2622-20-16-15-124411-3-1, 27426422 20416-415-12411-541, 27426 3422-20--16--15--14, 27-2622-2041741, 27426б322420417-31, 27426 32242017541, 27426422 420417411-41, 27-26-22-20-4-17--411-3-1, 27426422-420417411-5-1, 27-26-22-20-18-41, 2726-4-22-420-418-3-1, 27-2622-20--18-5-1, 27-26-422-20-4-18-11-1, 27-426422-4-204-18--411--3--1 27-26-22-20-18--411--5-1, 27-26-422-20--18--12--11-1, 27-426-22-4-20-4-18-4-12-411--3-1, 27-2622-20--18-12--411--5-1, 27-426-22-20-418-14, 27-2622-20-18-15-1 27-26-22-20-18--15-3-1, 27-26-22-4-20-4-18-415-5-1, 27-26-22-20--18--415--411-1, 27-2622-20-18-15-11-341, 2726322 -20418-15411541, 27426 322420418--15412-411-41, 27-2622-20-18-15-124411-3-1, 27426422 20418415-12411-541, 27426 3422-20--18--15--14, 27-2622-20419-41, 2726 322-204193-41, 27426 422420-4194541, 27426422 420419-411-1, 27-26-422-20--19--411--3-1, 27-26-22-4-20-4-19411--5-1, 27-26-22-20-19-12--411-1, 27-426-4-22--20-4-19--12--411--3-41, 27426-22-20-419-412-411-5--1, 27-426-422-20-19-14 27-426--22-20--19--415-41, 27-426-4-22-4-20-4-19--15--3--А1, 27426-22-20419-415--5--41, 27-4268-4-22--20--19--415-4411-41, 27426-22-20-19-415-411--3-1, 27426-22-20-419-415--411-5--41, 27-426--22-20-4-19--15-12-411--1, 27-426422-20-4-194-415-4-412-4411--3--11, 27426-4-22-20-4-19-15-12-411-5-1, 27426-22-20-419-415--14, 27426-22-20--19-416--1, 27-426-4-22--20--19--16--3--1, 27426-422-20--19-416-5-41, 27-426-4-22-4-20--19--16--411-41, 27426-22-20-19-16-11-341, 27426322 -20419-16-11-551, 27426322 -20419-416--12-411--1, 27426-22-20-19-416-12-411-3-1, 2726322 -20-19416-12-11-5-41, 2726-22-20 419-416--414, 27-426-422-20-19-16-15-41, 27426-22-20-19-416-15-3-1, 27426-22-20-419-16-15-5-41, 27-26-422-4-20-4-194-164-15--11-41, 27-264-22-4-204-194-164-154-11--3-41, 27-26-422-4-20-4-194-164-15--11--5--1, 27-264-22-4-204-19-4-164-15-4-124-11-41, 27-26-4-22-4-20-4-194-164-15-4-124-11--3-41, 27-426422-4204-19416-15-412-411--5-1, 27-426-22-20-19-16-415-14, 2842641, 2826-33-41, 28-26-5-41, 28-26-11-1, 28-26-11-3-1, 28-26--11--5-1, 28-4-26-124411-1, 28426--12-4-411--3-441, 28-26-4-124-11--5--41, 284-26-14, 28--26--16--1, 2826-16-31, 28-26-16б-54-41, 28-26-416-411-1, 28326-16-411-3-1, 28-26-16-11-5--1, 28-26-16-12--411-41, 28-26-16-412--411-3-1, 2826-416-12-411-5-1, 2826-16-14, 28-26-16-15--1, 28-426--16-15-3-1, 28-26-16-15-5-1, 28-26-16--15--411--1, 28-26-16-15-11-3-1, 28-426--16-15-11-5-1, 28-4-26--16--15-12-411-41, 28-426-4-16--15--12--411--3--1, 28-26-416-415-12-11-551, 28326-16-15-414, 284326-42041, 28326-20-2-41, 28-326-20-3--1, 2826-20-41, 28426-420-5-41, 28-26-20-6-41, 28--26-4-20-7-1, 28-26-20--8-411, 28-26--20-9-1, 28-26-20-4-10-41, 28-426-20--11-441, 28426420-4-411--3-441, 28-26-4204411-5-1,. 28-426-20-12-4411--1, 28326-20412-11-3-41, 28326-20-12-11-5-1, 28-26-20-13-11-1, 28-426--20-4-13--411--3--1, 28-26-20413-11-5-1, 28426-20--14, 284326-420-154-41, 28-26420-15-3-41, 28-26-20-15-5-1, 28326-20415411-1, 28-26-20415-11-3-1, 28-26-20-15-11-551, 28326 -20-15-12-4411--1, 28-26--20-4-15-12-411--3-41, 28326-20-15-12-11-5--1, 28326-20--15-14, 28-26--20-16-1, 28-26-20--16-3-1, 28-426--20--416-5-41, 28-26--20--16--11--41, 28--26--20--16--11--3-А1, 28-26-20-4-16-411-5-41, 28-26--20-4-16-4-12-411-1, 28-26-20--16--12-411--3-1 28-26--20-416-12-11-5--41, 28326-20--16-14, 28-26-20--16-15--41, 28--26--20--16--415--3--1, 28-26-20-416-15-5-41, 28-26--20-4-16--15-411--1, 28-26--20--16--15--11--3--1 28-26--20-4-16--15-11-5--1, 28-26-20-4-16--15--12--11-41, 28--26--20--16--415--12--11--3--1, 28-26--20-4-16-4-15--12-411--5-1, 28-26-20--16-15--414, 28--26--20--17--41, 28-4-26--20--17--3--1, 28-26-4-20--417--5-1, 28-426-4-204-17-411-41, 28--26--20--17-4-411--3--1, 28-4-26-4-204-17-4-411--5-41, 28-26-20-18--1, 28-26--20-18--3--41, 28-26-20--18--5-41, 28-26--20--18--11--1, 28-26-20--18--11-3-41, 28-4-26-20--18--11-5--1, 28-4-26-20--18--12--11-41, 28-4-26-4-20--18--12--11--3-А1, 28-26-20-4-18--12-411-5--41, 28326-20-18--14, 28-26-20--18--15--41, 28--26--20--18--15--3--1, 28-26-20--18-15-5-41, 28-26-20-4-18--15-411-4-1, 28-26--20--18--15--11--3--1 28-26-20--18--15--11--5-А1, 28-26--20--18--15-12--411-41, 28-26--20-18--415--12--11--3-А1, 28-26-20--18--15--12--11--5-41, 28-26-20--18-15--414, 28-26--20-19-41, 28-426--20--19--3--1, 28-26-20--19--5-41, 28-26-420--19--411--41, 28-26-20--19--11--3--1, 28-26--20-19--11--5--41, бо 28-26-20--19-12-4-11-1,. 28326-4-20-19-4-12--11-3-1, 28--26--20--19-124-4411-54-41, 28-426-20--19--414,
28-26-20-419-15-1, 28-26-20419-15-3-41, 28-26-20-19-415-54-41, 28-26--20-19--15-411--1, 28-26-20--19--15--11--3-А1, 28-26-20-19--415--11--5--А1, 28-26-20--19--15--12--411-41, 28-26-20--19--15--12--11--3--А1, 28-26--20-19-4-415-412--411-5--1, 28-26--20--19-15-14 28-26-20-419416-1, 28-26-20-419-16-3-1, 2826-20-19-16-5-41, 28--26--20-19--16-411-1, 28-26-20--19--16--11--3-А1, 28-26-20-19--16--11--5--А1, 28-26-20--19--16--12--411--41, 28-26-20--19--16--12--11--3--А1, 28-26--20-19-4-16-412--411-5--1, 28-26--20--19-16-14 28-26-20--19--16--15--411, 28-26-20--19--16--15--3--А1, 28-4-26-20--19--16--415--5--1, 28-26-20--19--16--15--411--41, 28-4-26--20-19--16--15--11--3--1, 28--26--20-19--16--15--11--5--А1, 28--26-4-20-19--16--15--12-4-411-41, 28--26-204-19--164-15--124-11--3-41, 28-26-20-4-19-4-16-15-12-411-5-1, 2826--20-19--16-15--14, 2826-22-41, 2826-22-3--1, 28-26-422-5-1, 28-26б42241141, 28-26422411-3-41, 28426б4224114541, 28326-4-22412411-41, 28-26-422-4-12-4-411-3-41, 28--26-4-224-12411-5-1, 28-4-26--22--14, 284264-22416-441, 28-4-264-22-4-16--3--1, 28-26-422-16--5-41, 28426422416-411-41, 28-26-4-22--16-4-411--3--1, 28426-22416-411-5-41, 28-26-422416-12411-41,. 28426422416-412411-3-1,. 284-264224164-12411-5-41, 28326422-16--14, 28326-22-16-15-1, 28-26-22416-15-3-1, 28-26 -22-16-415-54-41, 28326-422-16-15-411--1, 28-26--22-416-15-11--3-41, 28426-22-16-415-411-5--41, 2826-22-41 6-415-12-4411-41, 28-26--22-416-15-12-411--3-1, 2826-22-16-415-412--411-5--1, 2826-22-16-15-14 28-26-422-420-41, 28-4-2642242042-41, 28-26-422420--341, 28426-22420-44441, 284264-22420--5-41, 28-26--22--20-6-41, 28-26--22--20--7-4, 28-26--22--20--8-41, 28-26--22--20--9-41, 28-426--22--20--10--41, 28-26-4-22--20-4411--1, 28-426-4-22--20-4-411--3--1, 28-26-4-22--20-4411--5-41, 28-26--22-4-20-12411-1, 28--264224-204-124-11--3-41, 28-26-22-4204-412-4-411-5-1, 2826--22-20-413-11-1, 283526422-20-413-11-3-1, 28-26-422-20-13-11-551, 28326422-20--14, 28326-22-20415-1, 2826-22-20 415-3-1, 2826-22-20 -415-54-41, 28326-422-20--15-4411--41, 28-26--22--20--15--411--3--1, 28426-22-20-415-411-5--41, 28-26-4-22-20415-12-4411--1, 28-426--22--20-4-15--12--411--3-41, 2826-22-204415-12-411-5--1, 28-26-22-20-15-14 28-26-422-20-416-41, 28426422-20416-341, 28426422-20416-541, 28-4264-22-4-20416--411-41, 28-26--22--20--16--11--3--1, 28426-22-20-416-411-5--41, 2826-4-22-20-416--12-4411-41, 28-26--22-20-416--12-411-3-1, 2826-422-20-16-412-411-5--1, 2826-22-20-16-14 28-26--22--20-4-16--15-411, 28-26-4-22--20-4-16--15--3--1, 2826-22-20-416-15-5--1, 28-26--22--20--16--15-4-411--41, 28-26-422--20--16-15--411-3-1, 28-26-422-20-416-415--411-5--11, 28-26-422-4-20-4-164-15--12-4411-41, 28--26-4-22-4-204-164-15-4-124-11--3-41, 2826-4-22-20-416-15-12-11-5-1, 2826-22-20--16-15--14, 2826-22-20-17-1, 28--26-4-22-4-20--174-3-41, 28-4-264-224-20-4-417-4-5-41, 284264-22--204-417-4-411-41, 28-4-264-224-204-17-4-11--3-41, 28-26-422-420-4-174-411-54-41,. 283264-22-4204-1841,. 28326422420--18-3-41,.. 284-264-22-4-20-418-5-41, 28426--22--20--18--11-41, 28426-422--20--18--11--3--А1, 28426-4-22--20-418--11--5-41, 28-26--22--20--18--12-4411-41, 28-26-22--20--18--12-411--3-1, 2826-22-20-4-18-412-411-5--1, 2826-22-20-18--14, 2826-22-20-418-415--1, 2826-22-20-18--415--3-1, 28-26--22--20--18--15--5-А1, 28426-4-22-4-20-4-18--15--411--41, 28-26-422--20--18--415--411--3--1, 28-26--22-20-18-415-11--5-1,. 28326422-20-418-415-124411-41,. 28-426-22-4-20-4-18--15--12--11-3--А1, 28-26--22-20-418-15-12-411-5-1, 2826-422-20--18-415--14, 2826-22-20-19-41, 28-26-4-22-4-20-19--3-1, 28-4-26-4-224-20--19--5-41, 28-426-4-22--20--19--411--41, 28-4-264-224-20-4-19-4-411--3-41, 28-26--22--20-19--11--5--1, 28-26-4-22-4-20-19--12-4-411--41, 28426-422-20-4-19-412-411--3-41, 28-26--22--20--19--12--411--5-1, 2826-422-20-19--14, 2826-22--20--419--415-1 28-26--22--20--19--15--3--1, 2826-22-20-4-19-15-5--41, 28426-4-22-4-20--19--15-4-411--41, 2826-22-20 -19-15-11--3-41, 28326 322-20419-15-11-5-1, 2835264-22--20--19-4-15-12-411-411, 2826-22-20--19-15-12411-3-41, 2826422 -20-19415-12-411-5-1, 28426 422-20-19-15--414, 28-26-22--20--19--16--41, 28-26-4-22--20--19--16--3--1, 2826-22-20-19-16-5--1, 28-26--22--20--19--16--411--41, 28-26-4-22--20--19-416-411--3-1, 28-26-422--20--19-416-411-5--1, 28-26-422-4-20-194-4-164-412-4411-41, 28--26-4-22-4-204-194-16-4-124-11--3-41, 28-26--22--20--19-16-12-411-5-1, 2826-22-20--19-16--14, 2826-4-22--20--19--16-15-41, 2826-22-20-19-16-15-3-41, 2826422 -20419-16-15-5-1, 28426422 -20-419-16-15--411--1, 28--26--22--20--19--416--15-4-411--3--1, 28--26-4-22-4-20-4-194-164-154-11--5-41, 28-26--22--20-194-4-164-15--12-4411-411, 28--26-4-22-4-20--194-4164-415-4-124-11--3-41, 2826-22-20--19-416-415-12-11-5-1, 28326б22-20419-16-15-414, 38-41, 338-341, З38-5-1, 38-411--1, 38-4-11--3--1, 38--11--5--1, 38-4-12-4-11--1, 38--124-11-3-41, 38-4-12--11--5--1, 39-41, 39--3--1, 39-51, 394-11-41, 39-11-3--1, 39--11-5--1, 39--124-11-1, 39-4-124-11-3--1, 39--12-4-11-5--1,. 39--14, 3915-11, 394-15--3--1, 39--15--5--41, 39--15--11--1, 39-4-15--11-3--1, 39--15--11-5--1, 39-4-15--12--11--1, 39415-12-411-3-1, 39-15--12-4-11-5--1, 394-15-14, 39--16--1, 39--16-3--1, 39-4-16-5--1, 39--16--11--1, 39-16-11-3-1, 39-16-11-5-1, 39-16-12-411-1, 39-16-12-411-3-1, 39-416-12-4411--5-1,
Ге) 3916-14, 39-416-15-1, 39-16-15-3-1, З39-16-15-5-1, 39-416-15-11-1, 39-16-15-11-3-1,
39-4-16--15-4-11--5-41, 39-416-415-12-411-41, 39-16-15--12-4411--3-41, 39-416-15-12-411-5-41, 3916-15-14, 394-19-41, 39-19-3-1, 39-19--5-1, 394-19--11--1, 39--19-4-11--3-1, 39-4-19--411-5--1, 39--19-12-4-11--1, 39--19-4-12--11--3--1, 39-19--124-11-54--1, 394-19-14, 39-19--15-41,. 39--19--15--3--А1, 3919-15-51, 39-19-15-11-1, 39--19-415-411-3-1, 39-19-15411-5-1, 39-19-415-12-411--1, 39--19-15-12-11-3-1, 39-19415-12-11-5-1, 39-19-15-414, 39419-16-41, 39--19--16-3-1, 39--19-16-5-1, 39-19-16-11-1, 39-19-416-411-3-1, 39-19-16-411-5-1, 39-19-416-12-411--1, 39--19--16-4-12--11-3--41, 39--19--164-12--11--5--1, 39--19--16--14, 39--19--16--15--1, 39--19--16--15--3--А1, 39--19--16--15-5-41, 39-4-19-4-16--15--11--41, 39--19--16--15--41--3-41, 39--19-4-16--15--11--5-А1, 39--19--16-4-15-12-11-1, 394-19-416-15-412-11-3-1, 39--19-416-415-12-11-551, 39--19-416-15--14, 3920-11, 394-20-4-2-441, 394-20-3--1, 39-20--4--1, 39--20-5-41, 39-20--6--1, 39--20--7--41, 39-20--8--1, 3920-91, 3920-10-11, 39-20411-1, 3920-11-31, 39-20-11-5-1, 39-20-12-4411-1, 3920-12-4-411-3-1, 3920-4-12--11-551, 39-20-4-13--11--1,. 39-4-20-4-13--11-3--1,. 39-20--13--11-5--А1, 3920-14, 3920-15-11, 3920-15-3-1, 3920-15-51, 39-20-15-11-1, 39-20-4-15-11-3-1, 3920--15-4-411--5-41, 39-20-4415-12-411-41, 3920--15--12-411--3-41, 39-20--15-12-411-5-41, 3920-15-14, 394-20-16--41, 39-20-16--3-41, 39-20--16-5--1, 39-20--16--11--1,. 39--20--16--11--3--1, 39-20--16--11-5-41, 39-20-4-16--12-411-41, 3920-16--12-411--3-1, 39-20-4-16--12-411-5-41, 3920-16-14, 3920-416-15-41, З39-20-416-15-3-1, 39-20-16-15-5-1, 39-20-16-15-411--1, 3920--16-4-15-11-3-4, 39--20--16-4-15--11-5--1, 39-4-20-4-16--15--12-4-11--1, 39--20--16--15--12--11--3-А1, 3920--16-15-12-11-551, 3920-16-15-414, 3920-17-41, З3920-17-3-1, 39-20--17-5-1, 39-20--17--411--1, 39--20--17--11--3--1, 39-20--417--411--5-1, 3920-18-41, 39-420-18--3--А1, 3920-18-51, 39-20-18-11-1, 39-20--18-11-3-1, 39-20-18-11-5-1, 3920-4-18--12-4411-1, 3920--18-4-12--11-3-4, 39-20-4-18--12--11--5--1, 39--20-18--14, 39--20--18--15--1, 39--20--18--15--3--А1, 3920--18-15-5-1, 39-420--18--15--11--41, 3920--18--15--41--3-41, 39--20--18--15--11--5-А1, 3920--18-15-12-11--1, 394-20-4-18--15--124-11-3-1,. 39-20-18-4-15-12-11-5-1, 39-20--18--15--14, 3920-19-41, 39-420--19--3--1, 3920-19-5--41, 39--20--19--11--1, 39--20--19--411--3-А1, 3920--19--411--5-41, 39-20--19-12--411-4, 3920-19--12-4411--3-41, 39-20--19-12--411--5-411, 3920-19-14, 3920--19-154-41, 39-20-4-19415-3-1, 39-20-19-15-5-1, 39-20--19--15-411--1, 3920-19-4-15--11-3-4, 39-4-20-19-15--11-5--1, 394-20-19--154-12--11--1, 39-20--19--15--12--11--3--1, 3920-19-4-15-12-411-5--41, 39-20--19--15--14, 3920-19--16-41, 39-20--19--16--3--1, 3920-19--16-5-1, 39-4-20--19--16--11--1, 3920--19-4-16-411--3-1, 39--20--19--16--11--5-А1, 3920-19-4-16-12-11-1,. 39-20--19-16-412-11-3-1, 39-20-4-19-16-412-11-5-1,. 39--20--19--16--14, 3920-19416-15-1, 39-20-19416-15-3-1, 39-20-19-16-15-5-1, 39-20-19-16-15-411--1, 39-20--19-4-16--15--11--3-А1, 39-20--19--16--45-411-5--1, 3920-19-4-16-4-15--12-411-41, 3920-19-416-15-12-11--3-41, 3920-19-16-415-12-411-5-1, 39-20-19-16-415-14, 3942241,
З9в22--3-41, З922а541, 39221141, З922а11341, З922411-551, 39-22-12411-41,
З922-412-411-3-41, З922412-411-551, 3922414, 3922-16-41, 39-22-416-3-1, 39-22-16-5--1,
З922-16-11--1, З922-416-411--3-1, З922-416-411-5-1, З922-416--12-411--1,
З922-416-412--11-3-1, 39-22-416-412-11-5-1, 3922-16-14, 39-4-22-4-16-4154-41, 39--22-4-16--15--3--1,
З922-16-15-5-1, 3922-416-15-411-4, З922-416--15-411--3-41, 3922416-15-411-5-41,
З922-16-415-12-11-41, 39422-416-15-412-411-3-1, 39-22-416-415-12-11-551,. 39-22-416-15--14, 3922-20-41, З9224204241, 39224204-3-1, 3922-20-41, 39422420-5-1, 39422-20--6-41,
З922-20--7-1, З922-20-8--41, З922-20-9-41, З922-20--410-1, З922-20--411-41, 39-22-4-20--411--3-41, 39-22-4-204-411-5-1, 39-22-4204412411-41, 39-22--20--124-411--3-1,
З9в22-20-12411-5-1, З922-20-13411-1, 3922-20 13411-3-41, 3922-20 413-411--5--11,
З922-20-414, 3922420--4154-41, З92220415-3-41, З9-22-20415-5-1,. 3922-20--15-4411--41,
З922-20415-11-3-1, 3922-20-41 5-11-5-1, 39--22-20-415-12--411-41, 39-4-22-4-20--154-12--11--3--1,
З922-20415-12-11-5-411, 3922-20--15--414, З922-20-416-1, З922-20-416-3-1,
З922-20-416-5-1, 3922-20-16-411-41, З922-20--16-411--3-41, 39-22--20--16--11--5-41,
З922-20416-12-11-41, 3922-20-16 -412-11-3-1, 39-22-20416-12-11--551,. 39-22-20--16--414,
З922-20416-15-1, 39-22-20416-15-3-1, З922-20-16-15-5-1, 3922-20-16-15-411--1,
З922-20-416-15--411--3-41, З922-20-416-15-11-5-41, З922-20416-415-12-4411--1,
З922-20416-15--412-411--3-41, З922-420--16-4415-412-411-5--1, З922-20-416-15-14 39--22-4-20--417-41, 39-22-4-204-417--3-41, 39-22--20--17--5-41, 39-22--20--17-4-411--1,
З922-20-4417-411--3-41, З9-22-20-417-11-5-1, З922-20-18-1, З922--20-18-3-1,
З922-20-18-5-1, 3922--20--18--411--41, З922-20-4-18--411--3-41, 3922-20--18--11--5-41,
З922-20418-12-11-41,. 39422-420-18-412-11-3-1, 39-22-20-418-12-11--551,. 39-22-20-18--14,
З922-20418-15-1, 39-22-20418-15-3-1, 3922-20-18-15-5-1, 3922-20-18--15-411--41,
З922-20-418--415--11--3-А1, З922-20-418-15-411-5-41, З922-420--18-15-12-4411-41,
З922-20-418--415--412-411--3-41, З922-20--18-4415-412--411-5--1, З922-20-18-15-14 бо З922-20-419--1, З922-20--19-3-41, З922-20--19-5-1, З922-20--419-411--1,
З922-20-4-19--411-3-1, 39--22--20-4-19-4-41-5-41, 39-4-22--20--19-4-12--11--41, 39--22-4-20--19-4-12-4-11--3-41,
З922-20-4-19-12-11-5-411, З9в22-20--19--14, З922-20--19-15--41, 3922-420--19-4415-3-1,
З922-20--19-15-5-41, З922-20-419-415-411--1, 39-22--20--19--15--411--3-41,
З922-20-4-19-15-11-5--41, З922-20-4-19415-12-4411-41, З922-20--19-4415-412-411--3--1,
З922-20-419-15-12-411--5-1, 39-22-20--19-15-14,. 39-22420-4-19-4-1641,. 39--22-4-20--19--16--3-А1,
З922-20--19-16-5-41, З922-20-419-416-411-4-1, 39-22--20--19--16--11--3--41,
З922-20-419-16-411--5--41, З922-20-4-19-416-12-411-41, З922-20--19-4416-12-411--3--1,
З922-20-4-19--16--12-411--5-1, З922-20--19--16--414, 3922-20--19-16-15--1,
З922--20-19--416--15--3-1, З922-20--19-416-15-5--1, З922--20-4-419--416--15--411-41,
З922-20419-16-15-11--3-41, З922420419416-15-11-551, Зз922-20-19-416-415--12--411--41,
З922-20419-16-15-12-411-3-1, 3922-20 -19-16415-12-11-5-1, З922-20--19-416-15--14, 40, 41.
У наведеному вище переліку номера відносяться до варіантів здійснення відповідно до їхньої нумерації, представленої вище, тоді як "-" вказує на залежність від іншого варіанту здійснення. Різні індивідуалізовані варіанти здійснення розділені комами. Інакше кажучи, "11--3--1", наприклад, відноситься до варіанту 11) залежно від варіанту 3) залежно від варіанту 1), тобто варіант "1143-11" відповідає варіанту 1), додатково обмеженому ознаками варіантів здійснення 3) та 11).
Встановлено, що антагоніст Р2У12 рецептору (зокрема, Сполука 1), який описаний як корисний для лікування або профілактики захворювання за будь-яким з варіантів здійснення винаходу 1) - 38), також корисний у способі лікування та/або профілактики захворювання, де спосіб включає підшкірне введення фармацевтично активної кількості антагоністу Р2У12 рецептору, або його фармацевтично прийнятної солі, людині, яка цього потребує.
Даний винахід, зокрема, відноситься до способу невідкладного лікування гострих коронарних синдромів (АС5) шляхом самостійного введення пацієнтом до госпіталізації фармацевтично активної кількості Сполуки 1, тікагрелору або тікагрелору-М (зокрема, Сполуки 1), або її фармацевтично прийнятної солі, де спосіб включає підшкірне введення пацієнтові, який цього потребує.
Даний винахід, зокрема, відноситься до способу лікування захворювання, яке реагує на
Зо інгібування активації тромбоцитів та/або агрегації тромбоцитів, що включає підшкірне введення фармацевтично активної кількості Сполуки 1, тікагрелору або тікагрелору-М (зокрема, Сполуки 1) або її фармацевтично прийнятної солі людині, яка цього потребує.
Даний винахід, зокрема, відноситься до способу лікування захворювання, яке реагує на антагоніст Р2У12 рецептору, що включає підшкірне введення фармацевтично активної кількості
Сполуки 1, тікагрелору або тікагрелору-М (зокрема, Сполуки 1) або фармацевтично прийнятної солі людині, яка цього потребує.
Фармацевтична композиція, що містить антагоніст Р2У12 рецептору (Сполука 1, тікагрелор або тікагрелор-М) або його фармацевтично прийнятну сіль, може бути у формі водного або масляного розчину, суспензії або емульсії (переважно, водного розчину) та може необов'язково містити один або декілька додаткових наповнювачів. Додатковим наповнювачем може бути, наприклад, фармацевтично прийнятна кислота або основа (для регулювання значення рн фармацевтичної композиції) або фармацевтично прийнятна сіль, така як хлорид натрію (для адаптації тонічності фармацевтичної композиції).
Фармацевтична композиція може бути у формі готового до застосування розчину, суспензії або емульсії або у формі порошку для ін'єкцій, що містить антагоніст Р2У12 рецептору, де порошок для ін'єкцій потребує розчинення у фармацевтично прийнятній рідині для одержання водного або масляного розчину, суспензії або емульсії перед підшкірним введенням. Зазначена тверда речовина може бути у кристалічній або аморфній формі або у будь-якій їх суміші.
Загальні терміни та вирази, використовувані вище та/або далі, переважно мають у цьому розкритті наступні значення:
Термін "гострі коронарні синдроми" (АС5) відноситься до синдромів через раптове зниження або переривання кровотоку у деяких коронарних артеріях. Гострі коронарні синдроми включають інфаркт міокарда з підйомом сегмента 5Т (5ТЕМІ), інфаркт міокарда без підйому сегмента 5 (МЗТЕМІ) або нестабільну стенокардію. Зрозуміло, що антагоніст Р2гУ12 рецептору, який розкритий як корисний для профілактики або лікування АС5, також корисний для профілактики або лікування ЗТЕМІ, МЗТЕМІ та/або нестабільної стенокардії.
Термін "невідкладне лікування підозрюваних гострих коронарних синдромів" відноситься до лікування пацієнта, під час якого у пацієнта проявляються симптоми АС5, такі як раптово виникаючий біль у грудях, дискомфорт у грудях (переривчастий чи ні), постійний загрудинний 60 тиск або важкість, що поширюються на ліву руку, шию, спину або щелепу тривалістю не менше
10 хвил., нудота/блювота, задишка, утома, прискорене серцебиття, запаморочення або непритомність (та особливо виразні симптоми АС, такі як раптово виникаючий біль у грудях, дискомфорт у грудях (переривчастий чи ні), або постійний загрудинний тиск або важкість, що поширюються на ліву руку, шию, спину або щелепу, що тривають не менше 10 хвилин); та де пацієнт повинен лікуватися та/або потребує лікування до проведення електрокардіограми, рентгенографії грудної клітки та/або аналізів крові. У одному варіанті здійснення пацієнтом є пацієнт, який, як уже було відомо, має високий ризик постраждати від АС5 до появи симптомів (особливо явних симптомів) АС5, такий як, наприклад, пацієнт із встановленим захворюванням коронарної артерії, у якого був попередній симптоматичний епізод гострих коронарних синдромів. У додатковому варіанті здійснення лікування здійснюють шляхом самостійного введення пацієнтом перед госпіталізацією; переважно, щоб пацієнт пройшов навчання у медичного працівника, щоб краще оцінити симптоми АС5 перед будь-яким таким самостійним введенням.
Термін "ішемічна хвороба серця" (САБ) відноситься до групи захворювань, які включають інфаркт міокарда, нестабільну стенокардію, стабільну стенокардію та раптову серцеву смерть.
Термін "пацієнт із попереднім симптоматичним епізодом гострих коронарних синдромів" відноситься до пацієнта, у якого був інфаркт міокарда (ЗТЕМІ або МЗТЕМІ) або нестабільна стенокардія.
Термін "підшкірне введення" відноситься до введення фармацевтичної композиції у підшкірний шар шляхом ін'єкції. Типовими місцями введення є зовнішня область плеча, черевна порожнина (уникаючи області, близької до пупка), передня частина стегна, грудна клітка, шия, верхня частина спини та верхня частина сідниці; переважними є живіт та передня частина стегна. Підшкірне введення може бути виконане з використанням будь-якого типу підходящого ін'єкційного пристрою, такого як, наприклад, шприц або автоінжекторний пристрій.
Термін "внутрішньошкірне введення" відноситься до введення фармацевтичної композиції у дерму шляхом ін'єкції. Типовими місцями введення є внутрішня поверхня передпліччя та верхньої частини спини під лопаткою.
Термін "болюсна ін'єкція"? якщо він використовується у контексті підшкірного введення/ін'єкції, відноситься до ін'єкції дискретної кількості антагоністу Р2У12 рецептору
Зо (зокрема, у фармацевтичній композиції, що підходить для підшкірного введення) протягом відносно короткого періоду часу (звичайно від 1 до 90 с).
Термін "пацієнт" відноситься до ссавця, зокрема, людини, що має захворювання або розлад, який можна запобігти або лікувати антагоністом Р2У12 рецептору. У кращому варіанті здійснення пацієнтом є людина, що має захворювання або розлад, якому можна запобігти або лікувати (особливо лікувати) антагоністом Р2У12 рецептору, у якому зазначена людина раніше вже мала статистично підвищений ризик розвитку захворювання або розладу.
Термін "самостійне введення пацієнтом" відноситься до введення фармацевтичної композиції пацієнтові самим пацієнтом або знайомим, що мають мінімальну медичну підготовку, таким як родич, друг або сусід (особливо самим пацієнтом собі).
Термін "введення фахівцями у галузі охорони здоров'я" відноситься до введення фармацевтичної композиції пацієнтові особою, яка професійно підготовлена для виконання таких введень, такою як, наприклад, медсестра або лікар. Переважно, щоб будь-яке таке введення виконувалося до госпіталізації пацієнта (наприклад, у кареті швидкої допомоги або у будь-якому іншому місці до того, як пацієнт потрапить у лікарню).
Термін "автоін'єкційний пристрій" відноситься до медичного пристрою для автоматичного введення фармацевтичної композиції після натискання на спусковий гачок або активатор або тому подібне. Автоїнжекторні пристрої можуть бути, наприклад, у формі пір'яного пристрою, патч-пристрою або патч-насосу.
Будь-яке посилання на антагоніст Р2М12 рецептору у цьому описі слід розуміти як посилання також на фармацевтично прийнятні солі такого антагоністу Р2У12.
Термін "фармацевтично прийнятна сіль" відноситься до солей, які зберігають бажану біологічну активність цільової сполуки та проявляють мінімальні небажані токсикологічні ефекти. Такі солі включають солі приєднання неорганічної або органічної кислоти та/або основи залежно від присутності основних та/або кислотних груп у розглянутій сполуці. Для довідки див., наприклад, "Посібник з фармацевтичних солей". Властивості, вибір та використання, Р. Неїіпгісп ап, СатіПе Сх. М/ептцй (Еавз.), М/Іеу-мсп, 2008 та "Фармацевтичні солі та співкристали", Уопап
Умошегзв і Г ис Оиеге (Едз.), ВО Рибіїзпіпо, 2012.
Кращою фармацевтично прийнятною сіллю Сполуки 1 є гідрохлоридна сіль Сполуки 1.
Іншою кращою фармацевтично прийнятною сіллю Сполуки 1 є 2-аміно-2-(гідроксиметил)-1,3- бо пропандіольна або натрієва сіль Сполуки 1.
Термін "фармацевтично прийнятна рідина" відноситься до рідини, яка забезпечує одержання ін'єктуємого розчину, суспензії або емульсії (зокрема, розчину), якщо її змішують з антагоністом Р2У12 рецептору (зокрема, із Сполукою 1), або його фармацевтично прийнятною сіллю, необов'язково разом з одним або декількома терапевтично інертним(и) наповнювачем(ями), який проявляє мінімальні небажані токсикологічні ефекти. Кращим прикладом фармацевтично прийнятної рідини є вода, особливо вода для ін'єкцій та особливо стерильна вода для ін'єкцій.
Якщо не використовувати відносно температур, термін "приблизно", наведений перед числовим значенням "Х", відноситься у даній заявці до інтервалу, що становить від Х мінус 10 95
Х до Х плюс 10 95 Х, та переважно до інтервалу, що становить від Х мінус 5 905 Х до Х плюс 5 95
Х. У конкретному випадку температур, термін "приблизно", поставлений перед температурою "у", відноситься у даній заявці до інтервалу, що становить від температури У мінус 10 С до У плюс 10 "С, та переважно до інтервалу, що становить від МУ мінус 5 "С до У плюс 5 26.
У всіх випадках, коли слово "між" використовується для опису числового діапазону, слід розуміти, що кінцеві точки зазначеного діапазону явно включені у діапазон. Наприклад: якщо діапазон об'єму описується як 0,1 мл - 3,0 мл, це означає, що кінцеві точки 0,1 мл та 3,0 мл включені у діапазон; або якщо змінна визначена як ціле число від 1 до 4, це означає, що змінна є цілим числом 1, 2, З або 4.
Експериментальна частина
Скорочення:
Наступні скорочення використовуються у описі та прикладах:
АС5 гострі коронарні синдроми водн. водний
ЕТ зовнішня температура
ЕАС5 сортування флуоресцентно-активованих клітин год. годинаси)
ІРС міжопераційний контроль
ІТ внутрішня температура хХвИиЛ. хвилинаси)
РВ5 фосфатно-сольовий буферний розчин
РСІ крізьшкірне коронарне втручання
РЕС 400 полі(етиленгліколь)
К.т. кімнатна температура насич. насичений с секундас(и) об. л розчиннику на кг вихідної речовини
Одержання Сполуки 1 та її НСІ солі:
Сполука 1 може бути отримана у відповідності з методиками, як розкрито у УУМО 2009/069100 (приклад 2) або Сагоїї Е та ін., У. Мед. Спет. (2015), 58, 9133-9153. Альтернативно, Сполука 1 та її НСІ сіль можуть бути одержані у відповідності з наступною методикою:
У 15 л реактор завантажували натрій (5)-6-(З-метоксипіролідин-1-іл)-2-фенілпіримідин-4- карбоксилат (584 г, 1,82 моль) та моногідрат 1-гідрокси-бензотриазолу (НОВІ) (274 г, 1,1 екв.).
Додавали воду (1305 мл, 2,006). рН суспензії становив 5-6. Бутил (Н)-4-(2-аміно-3- (діетоксифосфорил)-пропаноїл)піперазин-і-карбоксилат (665.7г, 1,0екв.) розчиняли у
Зо тетрагідрофурані (ТГФ) (1960 мл, 3,0 об.). Розчин додавали до реакційної суміші при 20-30 "С впродовж 5-10 хвил. Розчин 1-етил-3-(З-диметил-амінопропіл/карбодііміду (ЕОСІ) (389 г, 1,2 екв.) у воді (1305 мл, 2,0 об.) додавали до реакційної суміші при 20-30 "С впродовж 15-
ЗО хвил. рН реакційної суміші залишався між 6-7. Реакційну суміш перемішували впродовж 4 год. при 20-30 "С. ІРС показала 93 95 конверсії. Реакційну суміш розбавляли дихлорметаном (ДХМ) (3265 мл, 5,0 об.) та 7» насич. водн. розчином гідрокарбонату натрію (3265 мл, 5,0 об.).
Шари розділяли. Органічний шар знову промивали 72 насич. водн. розчином гідрокарбонату натрію (3265 мл, 5,0 об.). Шари розділяли. ІРС показав повне видалення НОВІ. Органічний шар знову промивали 10 95 водн. лимонною кислотою (3265 мл, 5,0 об.). Всього відганяли 3,75 л розчинників при мінімальних 800 мбар та ЕТ-75-80 "С впродовж 40 хвилин. Остаточний розчин охолоджували до 20-30 "С. Додавали водн. 32 95 НОСІ (З л, 19 екв.) впродовж 5-10 хвилин при 20-30 "С. ІРС після 4 год. перемішування показала повний гідроліз. Додавали воду (5,2 л, 8 об.) при 20-30 "С. Реакційну суміш розбавляли ДХМ (5,2 л, 8 об.). Шари розділяли. Водний шар знову двічі екстрагували ДХМ (5,2 л, 8 об.). Усі шари ДХМ об'єднували та фільтрували через фільтр Роїусар 75 НО. Всього 14 л розчинників відганяли впродовж 2 год. при атмосферному тиску та ЕТ-75-80 С. До реакційної суміші із зворотним холодильником додавали ацетон
(21,6 л, 33 об.) при ЕТ-70-757 С. До киплячої тонкої суспензії із зворотним холодильником додавали воду (325 мл, 0,5 об.). Тонку бліду суспензію перемішували при кип'ятінні із зворотним холодильником впродовж 1,5 годин та отримували густу білу суспензію. Цю суспензію охолоджували до І/-257 С впродовж 1 години (лінійна зміна). Твердий продукт виділяли фільтруванням. Осад на фільтрі промивали ацетоном (4,5 л, 7 об.) та сушили, продуваючи через нього азот, з одержанням 750 г (69 95) гідрохлориду ((Н)-3-(4-(бутоксикарбоніл)піперазин- 1-іл)-2-(6-((5)-3-метоксипіролідин-1-іл)-2-фенілпіримідин-4-карбоксамідо)-3- оксопропіл)уфосфонової кислоти у вигляді білої твердої речовини. Чистота за РХ-МС складала »99 95 а/а, чистота згідно аналізу "Н-ЯМР складала 98 95 мас./мас.
Склад Сполуки 1 (більш низька доза 1 мг/мл):
Водний розчин 2-аміно-2-(гідроксиметил)-1,3-пропанедіолу (тріс-основа, 21,6 мл, 1,0 М) додавали до 4,80 л води для ін'єкцій (М/РІ) у скляному посуді. Успішно додавали гідрохлорид бутилового ефіру (6.00 г) 4-((8)-2-16-(5)-3-метоксипіролідин-1-іл)-2-фенілпіримідин-4-карбоніл|- аміно)-3-фосфоно-пропіоніл)-піперазин-1-карбонової кислоти та маніт (210 г) та суміш перемішували до повного розчинення. Додаткову тріс-основу додавали до рН 7,4:20,1. Розчин розбавляли до кінцевого об'єму 6,00 л за допомогою М/РІ, знову наповнювали у скляні пробірки (111 мл на пробірку), сушили за допомогою ліофілізації та відновлювали перед введенням за допомогою 1,0 мл МЕРІ, отримуючи розчин Сполуки 1 для підшкірного введення.
Склад Сполуки 1 (більш висока доза 20 мг/мл):
Водний розчин 2-аміно-2-(гідроксиметил)-1,3-пропандіолу (тріс-основа, 21,6 мл, 1,0М) додавали до 4,80 л води для ін'єкцій (МУ/РІ) у скляній пробірці. Додавали послідовно гідрохлорид бутилового ефіру 4-(8)-2-16-(5)-3-метоксипіролідин-1-іл)-2-фенілпіримідин-4-карбоніл|-аміно)-
З-фосфоно-пропіоніл)-піперазин-1-карбонової кислоти (120 г) та маніт (120г) та суміш перемішували до повного розчинення. Додаткову тріс-основу додавали до рН 7,4:20,1. Розчин розбавляли до кінцевого об'єму 6,00 л за допомогою М/РІ, знову наповнювали у скляні пробірки (111 мл на пробірку), сушили за допомогою ліофілізації та відновлювали перед введенням за допомогою 1,0 мл МЕРІ, отримуючи розчин Сполуки 1 для підшкірного введення.
Вимірювання іп мімо залежного від часу інгібування тромбоцитів після підшкірного введення антагоністів Р2У12 рецептору:
Зо Тварини:
Самців мишей лінії Ваір/с отримували у лабораторіях СпПагіез5 Кімег (Зульцфельд,
Німеччина). Усі тварини утримувалися у однакових умовах відповідно до рекомендацій кантонального ветеринарного відділення Базель-Ландшафт. Тварини перебували у професійних приміщеннях для тварин, із забезпеченням групових кліток, стандартною їжею/водою у вільному доступі, а також стандартного освітлення та кліматичних умов. Технічні помічники проводили як мінімум одну перевірку на день. Достатній час давали тваринам, щоб вони звикли до експериментального середовища. Зниження стресу забезпечували також шляхом облаштованості кліток та забезпечення можливості утримання у темних приміщеннях (використовуючи дальтонізм у мишей-альбіносів у червоному діапазоні світлового спектру).
Усередині червоного корпусу у тварин створюється враження, що вони знаходяться у темряві, утой час як цей корпус залишається видимим для нормального людського зору.
Реагенти: гідрохлоридну сіль Сполуки 1 синтезували у відповідності із вищезгаданою методикою. Тікагрелор екстрагували із комерційно доступних таблеток (Вгіїдчце).
Фібриноген з коньюгату плазми людини АїЇеха Рійог ТМ 488, номер за каталогом Е-13191, був придбаний у МоїІесціаг Ргобез та оброблений, як описано у паспорті постачальника.
Одержання досліджуваних сполук: гідрохлорид Сполуки 1 (0,04 мг/мл), тікагрелор (0,2 мг/мл), еліногрел (6 мг/мл) або кангрелор (0,04 мг/мл) розчиняли у 25 95 ПЕГ 400 / вода.
Експериментальні групи: Сполуки вводили шляхом підшкірної ін'єкції у нижню частину живота:
Сполука 1 гідрохлорид, 0,2 мг/кг (відповідно 5 мл / кг)
Тікагрелор, 1 мг / кг (відповідно 5 мл/кг)
Еліногрел, 30 мг / кг (відповідно 5 мл/кг)
Канглор, 0,2 мг / кг (відповідно 5 мл/кг)
Підготовка тварин: Після періоду акліматизації тривалістю не менше 7 днів мишей анестезували ізофлураном (2-5 95). Потім тварин поміщали на термостатований нагрівальний стіл для підтримки температури тіла на рівні 36-38 "С. Поліуретановий катетер (ВТРО-027) вводили у праву яремну вену та просували вперед у порожню вену для інфузії гепарину та для збору крові. Для проведення точних аналізів тромбоцитів необхідно переконатися, що збір крові не приводить до активації тромбоцитів. Тому гепарин (4000 од./кг/2,5 мл) вводили бо внутрішньовенно для запобігання згортанню крові.
Експериментальна методика: Через дві хвилини після ін'єкції гепарину через катетер порожньої вени (вихідний стан) було зібрано 60 мкл цільної крові. Після базового відбору крові випробувані сполуки вводили підшкірно у нижню частину живота тварин. Через 10, 20, 30, 40 та 60 хвилин після підшкірної ін'єкції випробуваних сполук 60 мкл цільної крові збирали через катетер порожньої вени для аналізу зв'язування фібриногену.
Аналіз зв'язування фібриногену АГ488
Цей аналіз особливо добре пристосований для надійних досліджень впливу антагоністів
Р2У12 на тромбоцити миші в умовах іп міо та іп мімо. Аналіз дозволяє виміряти АДФ-індуковане зв'язування фібриногену АР488 на тромбоцитах миші тільки у 6 мкл цільної крові та без етапів промивання.
Спочатку кров інкубували 4 мкл носія або 4 мкл гідрохлориду Сполуки 1 (для одержання кінцевої концентрації 2 мкМ у розведеній крові) протягом 15 хвилин при кімнатній температурі.
Ця концентрація гідрохлориду Сполуки 1 була визначена у попередніх експериментах для інгібування 100 95 індукованого АДФ зв'язування фібриногену АЕ488 на тромбоцитах та являє собою неспецифічний сигнал. Потім додавали 10 мкл фібриногену АР488 (для одержання кінцевої концентрації 0,5 мг/мл) з наступною інкубацією протягом 5 хвилин. Щоб індукувати зв'язування фібриногену АБ488, тромбоцити потім інкубували з 10 мкл АДФ (до кінцевої концентрації 20 мкМ) протягом 5 хвилин. Крім того, інкубацію із тромбоцитарним антитілом проти алофікоціаніну (АРС) проти мишачого СОб61 (інтегрин бета 3) (клон 209.52) проводили протягом 10 хвилин. Потім тромбоцити фіксували шляхом додавання 34 мкл холодного розчину параформальдегіду (для одержання кінцевої концентрації 0,1 95) та зберігали при 4 "С протягом приблизно 20 хвилин. Нарешті, зразки розбавляли 1,8 мл холодного РВ5 та тримали при 4 "С протягом не менше 2 годин, часу, необхідного для м'якого лізису еритроцитів, перед вимірюванням методом проточної цитометрії.
Одержання даних
Проточну цитометрію проводили з використанням приладу ЕАСЗСапіо ІІ (ВО Віозсіепсе).
Налаштування компенсації флуоресценції не було потрібно через використання двох різних лазерів. Тромбоцити були спочатку виявлені з використанням специфічного флуоресцентного сигналу тромбоцитів АРС-СО61 (налаштування АРС для піку флуоресцентного випромінювання
Зо при 660 нм). Популяцію тромбоцитів потім піддавали стробуванню з використанням прямого розсіювання (Е5С) та бічного розсіювання (555), та їх РІТС-мічений сигнал фібриногену (РІТС- налаштування для піку флуоресцентного випромінювання при 525 нм) визначали як середню інтенсивність флуоресценції (МЕ) 5000 тромбоцитів. Для кожного зразку віднімали МРЕЇ з відповідного неспецифічного зразку.
Таблиця 1
Середня інтенсивність флуоресценції зв'язування фібриногену АЕР488 з тромбоцитами 1 ЧасіХхвилинй!,їд//// | 0 | 70 | 20 | 40 | 60
Експеримент! 7 |7116037. | юю | 71721 | 1229 | 13150
Експеримент2 19042 | юю | 2909, | 2542 | 2544
Експеримент3 | 8234 | | 71655 | 7126 | 997 нн
Експеримент! | 18449 | 7 рюр/ю/ю/Ю/Ю/ | 3351 | 1576 | 1067
Експеримент2 | 15864. | -:/ | 911 | 5 | 554
Експеримент3 | 8707. | -юЮюЮЙМСе | з061 | 970 | 5 нІнШ6НН:Ь.ОООООВВВВВВВВВВВВВИВИ АЛУМИТИИШОИЬВТУХО»ОВЛОООЛОЛОООВОВЛВОЛОТОТОТИТИТИОООООТИОТОТООТТЯ нн"НКИКНИЛДЛДЛДЛДЛДЛДЛДЛДЛОТОВЛВВВВВВВВНИ
Вимірювання іп мімо залежного від часу інгібування агрегації тромбоцитів (ІРА) після підшкірного введення Сполуки 1 здоровим добровольцям:
Залежність концентрації плазми від часу та дози та інгібування агрегації тромбоцитів (ІРА) після підшкірного введення Сполуки 1 досліджували у клінічній фазі І дослідження на здорових самцях.
План дослідження:
У рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні 48 суб'єктів у голодному стані піддавали впливу однократних підшкірних доз у діапазоні від 1 до 32 мг (1 мг, 2 мг, 4 мг, 8 мг, 16 мг та 32 мг) Сполуки 1 (п-б для Сполуки 1 та п-2 для плацебо на рівень дози).
Підшкірна композиція Сполуки 1:
Сполука 1 для п/к введення була доступна у вигляді запечатаних скляних пробірок у кількості 20 мг. Пробірки містили ліофілізовану Сполуку 1 для розведення 1 мл води для ін'єкцій для приготування вихідних розчинів 20 мг/мл (див. вище: Склад Сполуки 1 (більш висока доза мг / мл)). Ці вихідні розчини додатково розбавляли 0,9 95 хлоридом натрію для приготування розчинів 2, 4, 8, 16 та 20 мг/мл. Введений об'єм становив 0,5 мл для рівнів дози 1, 2, 4 та 8 мг.
Для рівнів дози 16 та 32 мг була зробленаїї) 1 або 2 ін'єкція(її) 0,8 мл розчину 20 мг/мл. 20 Розчин для ін'єкцій готували для введення у шприці, що підходить для п/к ін'єкції. Розчин вводили у вигляді ін'єкцій у стегно.
Оцінка фармакокінетичних (РК) параметрів
Параметри РК у плазмі Сполуки 1 були отримані шляхом некомпартментального аналізу профілів концентрації у плазмі у часі. Були отримані наступні параметри: максимальна концентрація у плазмі (Стах); час досягнення Стах (Ітах); площа під фармакокінетичною кривою, що описує залежність "концентрація/час" у плазмі (АС) від нуля до часу ї останньої вимірюваної концентрації вище межі кількісного визначення
(АОСО-О); та кінцевий період напіввиведення (г). 1) Забір крові
Кров збирали прямою венепункцією або через внутрішньовенний катетер, розміщений у латеральній підшкірній вені руки, у 4 мл МопомецефФ або еквівалентну пробірку, що містить етилендіамінтетраоцтову кислоту. Відразу ж після збору необхідного об'єму крові Мопомене5Ф повільно нахиляли назад та вперед (без струшування), щоб ввести антикоагулянт у розчин, та відразу ж охолоджували на льоді. Протягом 30 хвилин після збору Мопомеце5Ф центрифугували при приблизно 1500 д протягом 10 хвилин при 4 "С. Плазму переносили у одну маркіровану поліпропіленову пробірку, щоб уникнути переносу еритроцитів. Усі зразки зберігали у вертикальному положенні при температурі нижче -70 70. 2) Біоаналіз
Аналіз Сполуки 1 у плазмі проводили з використанням перевіреної рідинної хроматографії у комбінації з тандемним мас-спектрометричним аналізом. Нижня межа кількісного визначення (09) становила 1 нг/мл. Концентрації розраховували шляхом інтерполяції за калібрувальною кривою. Зразки контролю якості (ОС) були проаналізовані протягом усього дослідження. Їхні вимірювані концентрації були використані для визначення проміжної та загальної точності та точності аналізу.
З) Результати
Таблиця 2
Зведена таблиця фармакокінетичних параметрів Сполуки 1 після підшкірних доз від 1 до 32 мг. (одиниця) М-6 М-6 М-6 М-6 М-6 М-6
Стах (нг/мл)
Г.С. 33,654 58,437 128,394 272,731 435,035 929,632 95 Фо СІ 25,4, 44,7 48,5, 70,4 76,5, 215 211, 353 335, 565 786, 1100
Їтах Ігод.
Середня 0,500 0,500 0,500 0,500 0,750 0,750 уд 0,25, 1,00 0,42, 1,00 0,37, 1,00 0,33, 1,00 0,25, 1,00 0,50, 1,00 диСОо-ї
Інг"год./млі
Г.С. 56,053 115,599 260,652 585,336 1119,438 2343,485 95 Уо СІ 45,3, 69,4 89,8, 149 181, 375 449, 763 951, 1317 1956,2807 5 год
Г.С. 1,337 1,916 2,663 3,975 7,204 9,203 95 Уо СІ 1,09, 1,64 1,18, 3,11 2,02, 3,51 2,38, 6,63 4,89, 10,6 6,15, 13,8
Г.С.: геометричне середнє; 95 95 СІ: 95 95 довірчий інтервал геометричного середнього
Оцінка фармакодинамічних (РО) параметрів (інгібування агрегації тромбоцитів): 1) Забір крові
Зразки крові РО збирали за допомогою прямої венепункції або через внутрішньовенний катетер, розміщений у латеральній підшкірній вені руки, використовуючи голки 18-21 калібру.
Перші 2 мл крові відкидали, а після цього кров обережно відбирали у дві відкриті пробірки для збору 3,5 мл. Пробірки для аналізу ТА (світлової трансмісійної агрегометрії) містили фенілаланін-пролін-аргінін-холорметилкетон (РРАСК) у якості антикоагулянту. 2) Біоаналіз
Агрегацію тромбоцитів, індуковану аденозиндифосфатом (АДФ), оцінювали за допомогою
Зо аналізу І ТА, що вимірює агрегацію тромбоцитів як збільшення коефіцієнта пропускання світла (Міспеізоп АО, Меїйод3з ог Ше теєазигетепі ої ріаїеїієї Ппсійп (2009) Ат .) Сагай! 103(3):20А- 26А).
Аналіз ТА: два зразки крові по 3,5 мл центрифугували для приготування збагаченої тромбоцитами плазми (РЕКР) та збідненої тромбоцитами плазми (РРР). За необхідності РЕР доводили до кінцевої кількості тромбоцитів 260 х 109 тромбоцитів на літр шляхом розведення
РРР від того ж донора. Аналіз проводили за допомогою 8-канального тромбоцитарного агрегометру, реєструючи агрегацію після додавання 20 мкм АДФ у якості агоністу протягом б хвилин. Результати виражені у відсотках зміни коефіцієнта пропускання світла при максимальній (піковій) агрегації тромбоцитів (МРА), розрахованій відносно базового сигналу
О 95. Вимірювання проводилися у двох повторах.
З) Результати
Таблиця З
Зведена таблиця фармакодинамічних параметрів (95 ІРА (інгібування агрегації тромбоцитів), розрахованих з використанням максимальних значений агрегації тромбоцитів) після підшкірних доз від 1 до 32 мг (год.| М-6 М-6 М-6 М-6 М-6 М-6 середнє х ЗО | середнє х ЗО | середнє х 50 | середнє х 5О |середнє х 50) середнє х 50
ЗО: стандартне відхилення
Як видно з Таблиці 3, при кожному рівні дози пік 95 ІРА досягався приблизно через 15-30 хвил. після введення дози. Пік 95 ІРА досягав значення вище 85 95 при дозах 2 4 мг (при дозах 2 8 мг навіть менше ніж за 15 хвил.). Тривалість ефектів РО залежала від дози. Середній 95 ІРА 2» 8595 підтримувався впродовж приблизно 5 год. та 12 год. після введення 16 мг та 32 мг
Сполуки 1 відповідно.
Claims (46)
1. Застосування антагоніста Р2Уї2 рецептора або його фармацевтично прийнятної солі для профілактики або лікування захворювання, де захворювання вибране з гострого артеріального тромбозу та гострого венозного тромбозу; де антагоніст Р2Мі2 рецептора являє собою бутиловий естер 4-((Н)-2-16-((5)-3З-метоксипіролідин-1-іл)-2-фенілпіримідин-4-карбоніл|-аміно)- З-фосфонопропіоніл)-піперазин-1-карбонової кислоти; та де антагоніст Ра2Мї2 рецептора вводиться та/або повинен вводитися пацієнту шляхом внутрішньошкірного або підшкірного введення.
2. Застосування за п. 1, де захворювання вибране з гострих коронарних синдромів, інфаркту міокарда, периферичної ішемії, амаврозу, раптової серцевої смерті, ішемічного інсульту та транзиторного ішемічного нападу.
3. Застосування за п. 1, де захворювання являє собою гострі коронарні синдроми.
4. Застосування за п. 1, де захворювання являє собою інфаркт міокарда.
5. Застосування за будь-яким з пп. 1-4, де антагоніст Р2У 2 рецептора вводиться та/або повинен вводитися до госпіталізації.
6. Застосування за п. 5, де антагоніст Р2У:12 рецептора вводиться та/або повинен вводитися шляхом самостійного введення пацієнтом. Зо
7. Застосування за будь-яким з пп. 1-6, де антагоніст Р2У 2 рецептора вводиться та/або повинен вводитися пацієнту шляхом підшкірного введення.
8. Застосування за будь-яким з пп. 1-7, де кількість бутилового естеру 4-((Н)-2-1(6-((5)-3- метоксипіролідин-1-іл)-2-фенілпіримідин-4-карбоніл|-аміно)У-3-фосфонопропіоніл)-піперазин- 1- карбонової кислоти, що вводиться та/або повинна вводитися, становить від 1 до 75 мг за одне введення.
9. Застосування за будь-яким з пп. 1-7, де кількість бутилового естеру 4-((Н)-2-1(6-((5)-3- метоксипіролідин-1-іл)-2-фенілпіримідин-4-карбоніл|-аміно)У-3-фосфонопропіоніл)-піперазин- 1- карбонової кислоти, що вводиться та/або повинна вводитися, становить від 5 до 35 мг за одне введення.
10. Застосування за будь-яким з пп. 1-9, де згаданий антагоніст Р2У12 рецептора, необов'язково разом з одним або більше терапевтично інертними наповнювачами, розчинений в фармацевтично прийнятній рідині з отриманням розчину, і де об'єм розчину, що вводиться та/або повинен вводитися, становить між 0,1 та З мл за одне введення.
11. Застосування за п. 10, де фармацевтично прийнятна рідина являє собою воду.
12. Застосування за будь-яким з пп. 1-11, де антагоніст Р2У12 рецептора вводиться та/або повинен вводитися шляхом болюсного введення.
13. Застосування за будь-яким з пп. 1-12, де значення інгібування агрегації тромбоцитів щонайменше 75 95 досягається впродовж 30 хв. після початку введення антагоніста Ра2У12 рецептора щонайменше у 80 95 пацієнтів.
14. Застосування антагоніста Р2У12 рецептора або його фармацевтично прийнятної солі для невідкладного лікування при підозрі на гострі коронарні синдроми шляхом самостійного введення пацієнтом до госпіталізації; де антагоніст Р2У12 рецептора являє собою бутиловий естер 4-((Н)-2-116-((5)-3-метоксипіролідин-1-іл)-2-фенілпіримідин-4-карбоніл|-аміно)-3- фосфонопропіоніл)-піперазин-1-карбонової кислоти; та де антагоніст Ра2МУ:і2 рецептора вводиться та/або повинен вводитися пацієнту шляхом внутрішньошкірного або підшкірного введення.
15. Застосування за п. 14, де антагоніст Р2У12 рецептора вводиться та/або повинен вводитися пацієнту шляхом підшкірного введення.
16. Застосування за п. 14 або 15, де кількість бутилового естеру 4-((Н)-2-1(6-(5)-3- метоксипіролідин-1-іл)-2-фенілпіримідин-4-карбоніл|-аміно)У-3-фосфонопропіоніл)-піперазин- 1- карбонової кислоти, що вводиться та/або повинна вводитися, становить від 1 до 75 мг за одне введення.
17. Застосування за п. 14 або 15, де кількість бутилового естеру 4-((Н)-2-1(6-(5)-3- метоксипіролідин-1-іл)-2-фенілпіримідин-4-карбоніл|-аміно)У-3-фосфонопропіоніл)-піперазин- 1- карбонової кислоти, що вводиться та/або повинна вводитися, становить від 5 до 35 мг за одне введення.
18. Застосування за будь-яким з пп. 14-17, де згаданий антагоніст Р2Мі12 рецептора, необов'язково разом з одним або більше терапевтично інертними наповнювачами, розчинений в фармацевтично прийнятній рідині з отриманням розчину, і де об'єм розчину, що вводиться та/або повинен вводитися, становить між 0,1 та З мл за одне введення. Зо
19. Застосування за п. 18, де фармацевтично прийнятна рідина являє собою воду.
20. Застосування за будь-яким з пп. 14-19, де антагоніст Р2У12 рецептора вводиться та/або повинен вводитися шляхом болюсного введення.
21. Застосування за будь-яким з пп. 14-20, де значення інгібування агрегації тромбоцитів щонайменше 75 95 досягається впродовж 30 хв. після початку введення антагоніста Ра2У12 рецептора щонайменше у 80 95 пацієнтів.
22. Застосування фармацевтичної композиції, яка містить як активний інгредієнт антагоніст Р2Хі12 рецептора - бутиловий естер 4-((Н)-2-116-(5)-3-метоксипіролідин-1-іл)-2-фенілпіримідин-4- карбоніл|-аміно)У-3-фосфонопропіоніл)-піперазин-1-карбонової кислоти, або його фармацевтично прийнятну сіль та щонайменше один терапевтично інертний наповнювач, для профілактики або лікування захворювання, де захворювання вибране з гострого артеріального тромбозу та гострого венозного тромбозу, де фармацевтична композиція вводиться та/або повинна вводитися пацієнту шляхом підшкірного введення.
23. Застосування за п. 22, де захворювання вибране з гострих коронарних синдромів, інфаркту міокарда, периферичної ішемії, амаврозу, раптової серцевої смерті, ішемічного інсульту та транзиторного ішемічного нападу.
24. Застосування за п. 22, де захворювання являє собою гострі коронарні синдроми.
25. Застосування за п. 22, де захворювання являє собою інфаркт міокарда.
26. Застосування за будь-яким з пп. 22-25, де фармацевтична композиція вводиться та/або повинна вводитися до госпіталізації.
27. Застосування за п. 26, де фармацевтична композиція вводиться та/або повинна вводитися шляхом самостійного введення пацієнтом.
28. Застосування за будь-яким з пп. 22-27, де фармацевтична композиція вводиться та/або повинна вводитися пацієнту шляхом підшкірного введення.
29. Застосування за будь-яким з пп. 22-28, де фармацевтична композиція містить кількість бутилового естеру 4-((Н)-2-116-((5)-3-метоксипіролідин-1-іл)-2-фенілпіримідин-4-карбоніл|-аміно)- З-фосфонопропіоніл)-піперазин-1-карбонової кислоти, що становить від 1ї до 75 мг за одне введення.
30. Застосування за будь-яким з пп. 22-28, де фармацевтична композиція містить кількість бутилового естеру 4-((Н)-2-116-((5)-3-метоксипіролідин-1-іл)-2-фенілпіримідин-4-карбоніл|-аміно)-
З-фосфонопропіоніл)-піперазин-1-карбонової кислоти, що становить від 5 до 35 мг за одне введення.
31. Застосування за будь-яким з пп. 22-30, де фармацевтична композиція розчинена в фармацевтично прийнятній рідині з отриманням розчину, і де об'єм розчину, що вводиться та/або повинен вводитися, становить між 0,1 та З мл за одне введення.
32. Застосування за п. 31, де фармацевтично прийнятна рідина являє собою воду.
33. Застосування за будь-яким з пп. 22-32, де фармацевтична композиція вводиться та/або повинна вводитися шляхом болюсного введення.
34. Застосування за будь-яким з пп. 22-33, де значення інгібування агрегації тромбоцитів щонайменше 75 9о досягається впродовж 30 хв. після початку введення фармацевтичної композиції щонайменше у 80 95 пацієнтів.
35. Застосування фармацевтичної композиції, яка містить як активний інгредієнт антагоніст Р2Хі12 рецептора - бутиловий естер 4-((Н)-2-116-(5)-3-метоксипіролідин-1-іл)-2-фенілпіримідин-4- карбоніл|-аміно)У-3-фосфонопропіоніл)-піперазин-1-карбонової кислоти, або його фармацевтично прийнятну сіль та щонайменше один терапевтично інертний наповнювач, для невідкладного лікування при підозрі на гострі коронарні синдроми шляхом самостійного введення пацієнтом до госпіталізації, де фармацевтична композиція вводиться та/або повинна вводитися пацієнту шляхом внутрішньошкірного або підшкірного введення.
36. Застосування за п. 35, де фармацевтична композиція вводиться та/або повинна вводитися пацієнту шляхом підшкірного введення.
37. Застосування за п. 35 або 36, де фармацевтична композиція містить кількість бутилового естеру 4-(8)-2-116-((5)-3-метоксипіролідин-1-іл)-2-фенілпіримідин-4-карбоніл|-аміно)-3- фосфонопропіоніл)-піперазин-1-карбонової кислоти, що становить від 1 до 75 мг за одне введення.
38. Застосування за п. 35 або 36, де фармацевтична композиція містить кількість бутилового естеру 4-(8)-2-116-((5)-3-метоксипіролідин-1-іл)-2-фенілпіримідин-4-карбоніл|-аміно)-3- фосфонопропіоніл)-піперазин-1-карбонової кислоти, що становить від 5 до 35 мг за одне введення.
39. Застосування за будь-яким з пп. 35-38, де фармацевтична композиція розчинена в Зо фармацевтично прийнятній рідині з отриманням розчину, і де об'єм розчину, що вводиться та/або повинен вводитися, становить між 0,1 та З мл за одне введення.
40. Застосування за п. 39, де фармацевтично прийнятна рідина являє собою воду.
41. Застосування за будь-яким з пп. 35-40, де фармацевтична композиція вводиться та/або повинна вводитися шляхом болюсного введення.
42. Застосування за будь-яким з пп. 35-41, де значення інгібування агрегації тромбоцитів щонайменше 75 95 досягається впродовж 30 хв. після початку введення фармацевтичної композиції щонайменше у 80 95 пацієнтів.
43. Застосування бутилового естеру 4-((Н)-2-116-((5)-З-метоксипіролідин-1-іл)-2-фенілпіримідин- 4-карбоніл|-аміноУ-3-фосфонопропіоніл)-піперазин-1-карбонової кислоти або його фармацевтично прийнятної солі, для приготування лікарського засобу для лікування захворювання, де захворювання вибране з гострих коронарних синдромів, інфаркту міокарда, периферичної ішемії, амаврозу, раптової серцевої смерті, ішемічного інсульту та транзиторного ішемічного нападу, та де лікарський засіб вводиться та/або повинен вводитися пацієнту шляхом підшкірного введення.
44. Застосування за п. 43, де захворювання являє собою гострі коронарні синдроми.
45. Застосування за п. 43, де захворювання являє собою інфаркт міокарда.
46. Застосування антагоніста Р2Мі2 рецептора - бутилового естеру 4-((Н)-2-116-((5)-3- метоксипіролідин-1-іл)-2-фенілпіримідин-4-карбоніл|-аміно)У-3-фосфонопропіоніл)-піперазин- 1- карбонової кислоти, або його фармацевтично прийнятної солі, для приготування лікарського засобу для застосування для невідкладного лікування при підозрі на гострі коронарні синдроми шляхом самостійного введення пацієнтом до госпіталізації; де антагоніст Р2У12 рецептора повинен вводитися пацієнту шляхом підшкірного введення.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP2017056175 | 2017-03-15 | ||
| PCT/EP2018/056372 WO2018167139A1 (en) | 2017-03-15 | 2018-03-14 | Subcutaneous administration of a p2y12 receptor antagonist |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA125531C2 true UA125531C2 (uk) | 2022-04-13 |
Family
ID=61899166
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201910293A UA125531C2 (uk) | 2017-03-15 | 2018-03-14 | ПІДШКІРНЕ ВВЕДЕННЯ АНТАГОНІСТА P2Y<sub>12</sub> РЕЦЕПТОРА |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11179390B2 (uk) |
| EP (1) | EP3595666A1 (uk) |
| JP (2) | JP2020510043A (uk) |
| KR (1) | KR102510832B1 (uk) |
| CN (1) | CN110381947A (uk) |
| AU (1) | AU2018234056B2 (uk) |
| BR (1) | BR112019014567A2 (uk) |
| CA (1) | CA3050831A1 (uk) |
| CL (1) | CL2019002318A1 (uk) |
| EA (1) | EA201992123A1 (uk) |
| IL (1) | IL269286B2 (uk) |
| MA (1) | MA49887A (uk) |
| MX (1) | MX2019009559A (uk) |
| PH (1) | PH12019502111A1 (uk) |
| SG (1) | SG11201908128YA (uk) |
| TW (1) | TWI765002B (uk) |
| UA (1) | UA125531C2 (uk) |
| WO (1) | WO2018167139A1 (uk) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109715639B (zh) | 2016-09-22 | 2022-04-19 | 爱杜西亚药品有限公司 | 结晶形式 |
| AU2021309018A1 (en) | 2020-07-15 | 2023-03-16 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Aqueous pharmaceutical composition comprising a P2Y12 receptor antagonist |
| IL309948A (en) | 2021-07-13 | 2024-03-01 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | A process for the synthesis of 4-((R)-2-{[6-((S)-3-methoxy-pyrrolidin-1-yl)-2-phenyl-pyrimidin-4-carbonyl]-amino}-3-phosphono- Propionyl)-piperazine-1-carboxylic acid butyl ester |
| WO2023174810A1 (en) | 2022-03-14 | 2023-09-21 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | A process for the synthesis of ( r)-2-(( tert-butoxycarbonyl)amino)-3-(diethoxyphosphoryl)propanoic acid or of phosphonate derivatives thereof |
Family Cites Families (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3870035A (en) | 1970-07-17 | 1975-03-11 | Survival Technology | Method and apparatus for self-administering pre-hospital phase treatment of coronary prone individuals in the early minutes or hours after the onset of heart attack symptoms |
| US4004577A (en) | 1972-12-04 | 1977-01-25 | Survival Technology, Inc. | Method of treating heart attack patients prior to the establishment of qualified direct contact personal care |
| JPS5373586A (en) | 1976-12-09 | 1978-06-30 | Mitsubishi Chem Ind Ltd | New penicillin derivatives |
| US5078680A (en) | 1984-08-08 | 1992-01-07 | Survival Technology, Inc. | Automatic injector for emergency treatment |
| US4795433A (en) | 1985-05-20 | 1989-01-03 | Survival Technology, Inc. | Automatic injector for emergency treatment |
| US4658830A (en) | 1984-08-08 | 1987-04-21 | Survival Technology, Inc. | Method and apparatus for initiating reperfusion treatment by an unattended individual undergoing heart attack symptoms |
| GR861289B (en) | 1985-05-20 | 1986-09-16 | Survival Technology | Injection method and apparatus with electrical blood absorbing stimulation |
| CA2020437A1 (en) | 1989-07-05 | 1991-01-06 | Yoshihide Fuse | Cinnamamide derivative |
| AU5414000A (en) | 1999-06-14 | 2001-01-02 | Eli Lilly And Company | Compounds |
| US6861424B2 (en) | 2001-06-06 | 2005-03-01 | Schering Aktiengesellschaft | Platelet adenosine diphosphate receptor antagonists |
| DE60333866D1 (de) | 2002-12-11 | 2010-09-30 | Bayer Schering Pharma Ag | 2-aminocarbonlyl-chinolin-verbindungen als adenosin diphosphat plättchenrezeptor antagonisten |
| WO2004092189A1 (en) | 2003-04-09 | 2004-10-28 | Wyeth | Derivatives of 2-(8,9-dioxo-2,6-diazabicyclo(5.2.0)non-1(7)-en-2-yl)alkyl phosphonic acid and their use as n-methyl-d-aspartate (nmda) recetor antagonists |
| AU2003249865A1 (en) * | 2003-06-24 | 2005-01-21 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Pyrazolidinedione derivatives and their use as platelet aggregation inhibitors |
| TW200640877A (en) | 2005-04-28 | 2006-12-01 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Pyrimidine derivatives |
| AR057836A1 (es) | 2005-10-21 | 2007-12-19 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Piperizinas como agentes contra la malaria |
| AR063258A1 (es) | 2006-10-13 | 2009-01-14 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Derivados de 2-aminocarbonil-piridina, una composicion farmaceutica que los contiene y su uso en la preparacion de un medicamento para el tratamiento de trastornos vasculares oclusivos. |
| AR063518A1 (es) | 2006-10-25 | 2009-01-28 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Derivados 2-fenil-6-aminocarbonil-pirimidina; composicion farmaceutica; y su uso para tratar y/o prevenir enfermedades vasculares perifericas viscerales, hepaticas y renales, enfermedades cardiovasculares y enfermedades cerebrovasculares asociados con la agregacion de plaquetas, incluyendo trombosis |
| JP4785881B2 (ja) | 2007-02-27 | 2011-10-05 | 大塚製薬株式会社 | 医薬 |
| MX2009011089A (es) | 2007-04-23 | 2009-10-30 | Sanofi Aventis | Derivados de quinolina-carboxamida en calidad de antagonistas de p2y12. |
| JP2010526101A (ja) | 2007-05-02 | 2010-07-29 | ポートラ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | 直接作用型および可逆的ｐ２ｙ１２阻害剤の静脈および経口投与 |
| RU2483072C2 (ru) | 2007-11-29 | 2013-05-27 | Актелион Фармасьютиклз Лтд | Производные фосфоновой кислоты и их применение в качестве антагонистов рецептора p2y12 |
| EP2238128B1 (en) | 2007-12-26 | 2012-08-22 | Sanofi | Heterocyclic pyrazole-carboxamides as p2y12 antagonists |
| EP2238127B1 (en) | 2007-12-26 | 2012-08-15 | Sanofi | Pyrazole-carboxamide derivatives as p2y12 antagonists |
| AR071653A1 (es) | 2008-04-11 | 2010-07-07 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Derivados 2-fenil-4-ciclopropil-pirimidina |
| AR071652A1 (es) | 2008-04-11 | 2010-07-07 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Derivados 2- fenil-piridina substituidos |
| SG175075A1 (en) | 2009-04-08 | 2011-11-28 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | 6-(3-aza-bicyclo[3.1.0]hex-3-yl)-2-phenyl-pyrimidines as adp receptor antagonists |
| ES2469847T3 (es) | 2009-04-22 | 2014-06-20 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Derivados de tiazol y su uso como antagonistas del receptor P2Y12 |
| WO2011137459A1 (en) * | 2010-04-30 | 2011-11-03 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Dosage forms of elinogrel and methods of injectable administration thereof |
| EP2585161A1 (en) | 2010-06-23 | 2013-05-01 | Stefan Kralev | Medical device for self-administration of patients with acute coronary events |
| CN109715639B (zh) | 2016-09-22 | 2022-04-19 | 爱杜西亚药品有限公司 | 结晶形式 |
-
2018
- 2018-03-14 MA MA049887A patent/MA49887A/fr unknown
- 2018-03-14 MX MX2019009559A patent/MX2019009559A/es unknown
- 2018-03-14 TW TW107108546A patent/TWI765002B/zh active
- 2018-03-14 AU AU2018234056A patent/AU2018234056B2/en active Active
- 2018-03-14 US US16/494,254 patent/US11179390B2/en active Active
- 2018-03-14 BR BR112019014567-2A patent/BR112019014567A2/pt unknown
- 2018-03-14 UA UAA201910293A patent/UA125531C2/uk unknown
- 2018-03-14 SG SG11201908128Y patent/SG11201908128YA/en unknown
- 2018-03-14 KR KR1020197029753A patent/KR102510832B1/ko active IP Right Grant
- 2018-03-14 EA EA201992123A patent/EA201992123A1/ru unknown
- 2018-03-14 CA CA3050831A patent/CA3050831A1/en active Pending
- 2018-03-14 JP JP2019549420A patent/JP2020510043A/ja active Pending
- 2018-03-14 EP EP18715499.2A patent/EP3595666A1/en active Pending
- 2018-03-14 WO PCT/EP2018/056372 patent/WO2018167139A1/en unknown
- 2018-03-14 CN CN201880017104.XA patent/CN110381947A/zh active Pending
-
2019
- 2019-08-16 CL CL2019002318A patent/CL2019002318A1/es unknown
- 2019-09-11 IL IL269286A patent/IL269286B2/en unknown
- 2019-09-13 PH PH12019502111A patent/PH12019502111A1/en unknown
-
2023
- 2023-01-23 JP JP2023008155A patent/JP2023052576A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2020510043A (ja) | 2020-04-02 |
| US20200129510A1 (en) | 2020-04-30 |
| SG11201908128YA (en) | 2019-10-30 |
| CL2019002318A1 (es) | 2020-01-10 |
| TWI765002B (zh) | 2022-05-21 |
| AU2018234056B2 (en) | 2023-05-25 |
| KR20190124297A (ko) | 2019-11-04 |
| EA201992123A1 (ru) | 2020-02-25 |
| EP3595666A1 (en) | 2020-01-22 |
| CN110381947A (zh) | 2019-10-25 |
| WO2018167139A1 (en) | 2018-09-20 |
| KR102510832B1 (ko) | 2023-03-15 |
| US11179390B2 (en) | 2021-11-23 |
| IL269286B2 (en) | 2023-08-01 |
| BR112019014567A2 (pt) | 2020-02-18 |
| JP2023052576A (ja) | 2023-04-11 |
| MX2019009559A (es) | 2019-10-15 |
| TW201840323A (zh) | 2018-11-16 |
| AU2018234056A1 (en) | 2019-10-31 |
| CA3050831A1 (en) | 2018-09-20 |
| IL269286A (en) | 2019-11-28 |
| IL269286B1 (en) | 2023-04-01 |
| MA49887A (fr) | 2020-06-24 |
| PH12019502111A1 (en) | 2020-03-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA125531C2 (uk) | ПІДШКІРНЕ ВВЕДЕННЯ АНТАГОНІСТА P2Y<sub>12</sub> РЕЦЕПТОРА | |
| KR101173159B1 (ko) | 알칼로이드 제형 | |
| JP2022116191A (ja) | 異常な新生血管形成を伴う眼疾患を処置するためにニンテダニブを使用する組成物および方法 | |
| KR101996245B1 (ko) | 선택적 s1p1 수용체 아고니스트를 포함하는 약학 조합물 | |
| KR20180032578A (ko) | 염증 및 암 질환의 치료를 위한 클로로퀸 및 클레미졸 화합물의 용도 | |
| Wu et al. | Pharmacokinetics of (±)‐,(+)‐, and (−)‐gossypol in humans and dogs | |
| US20100016356A1 (en) | Method for treating thrombosis and inhibiting platelet aggregation with 21-(s)-argatroban | |
| NZ580868A (en) | Dosages and methods for the treatment of cancer | |
| TW201737943A (zh) | 使用fasn抑制劑之方法 | |
| WO2024061097A1 (zh) | 一种新颖的氨基甲酸酯类化合物及其用途 | |
| CN104321323B (zh) | 碳环核苷及其医药用途和组合物 | |
| JP6502507B2 (ja) | スルホンアミド系医薬組成物の調製方法 | |
| CN111388418B (zh) | 一种含有罗哌卡因或其药用盐的药物组合物 | |
| JP6950966B2 (ja) | スガマデクス又はその薬理学的に許容される塩含有液剤及びその製造方法 | |
| JP6637220B2 (ja) | 薬物動態及び／又は安全性に優れるテリパラチド含有液状医薬組成物 | |
| EA042138B1 (ru) | Подкожное введение антагониста p2y12 рецептора | |
| CN108640979B (zh) | 一种抗凝多肽th16及其应用 | |
| JPH09104627A (ja) | アパファントを主薬とする水性点眼剤 | |
| JPS5857431B2 (ja) | 脳血管拡張剤２，３−置換−４−複素環状アミノスルホニルベンゼンスルホンアミドの製法 | |
| JP2532918B2 (ja) | グアニジノ安息香酸誘導体を有効成分として含有する抗動脈硬化剤 | |
| RU2614234C2 (ru) | Фармацевтическая композиция на основе 3-(4-Метилимидазол-1-ил)имидазо[1,2-b][1,2,4,5]тетразина в качестве противоопухолевого средства | |
| JP3571114B2 (ja) | 麻薬拮抗剤 | |
| CN115887446A (zh) | 包含右硫辛酸赖氨酸盐的组合物及其制备方法和用途 | |
| TW201038273A (en) | Synthesis and pharmacokinetic activities of pulmodil and pulmodil-1, two chlorophenylpiperazine salt derivatives | |
| NZ762767B2 (en) | Aripiprazole formulations having increased injection speeds |