JPH09104627A - アパファントを主薬とする水性点眼剤 - Google Patents
アパファントを主薬とする水性点眼剤Info
- Publication number
- JPH09104627A JPH09104627A JP7261337A JP26133795A JPH09104627A JP H09104627 A JPH09104627 A JP H09104627A JP 7261337 A JP7261337 A JP 7261337A JP 26133795 A JP26133795 A JP 26133795A JP H09104627 A JPH09104627 A JP H09104627A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- apafant
- eye drop
- aqueous eye
- ionic strength
- added
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 安定性のよいアパファント点眼剤を提供す
る。 【解決手段】 アパファントと添加物からなる水性点眼
剤であって、イオン強度が０．０５以下である安定な水
性点眼剤である。イオン強度は好ましくは０．００５以
下である。アパファントの濃度は好ましくは０．０１〜
１％（ｗ／ｖ）、より好ましくは０．１〜１％（ｗ／
ｖ）である。好ましい添加物は非電解質の等張化剤であ
る。等張化剤は好ましくはグリセリン、プロピレングリ
コール、マンニトール、ブドウ糖であり、特にグリセリ
ンが好ましい。グリセリンの濃度は好ましくは１．２〜
３．０％（ｗ／ｖ）である。
る。 【解決手段】 アパファントと添加物からなる水性点眼
剤であって、イオン強度が０．０５以下である安定な水
性点眼剤である。イオン強度は好ましくは０．００５以
下である。アパファントの濃度は好ましくは０．０１〜
１％（ｗ／ｖ）、より好ましくは０．１〜１％（ｗ／
ｖ）である。好ましい添加物は非電解質の等張化剤であ
る。等張化剤は好ましくはグリセリン、プロピレングリ
コール、マンニトール、ブドウ糖であり、特にグリセリ
ンが好ましい。グリセリンの濃度は好ましくは１．２〜
３．０％（ｗ／ｖ）である。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はアパファントを主薬
とした水性点眼剤に関するものであって、これに含めら
れた添加物に由来するイオン強度を小さくする（０．０
５以下）ことにより、アパファントの水性点眼剤中での
安定化を達成した技術に関するものである。
とした水性点眼剤に関するものであって、これに含めら
れた添加物に由来するイオン強度を小さくする（０．０
５以下）ことにより、アパファントの水性点眼剤中での
安定化を達成した技術に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】アパファントは化学名４−（２−クロロ
フェニル）−９−メチル−２−［３−（４−モルホリニ
ル）−３−プロパノン−１−イル］−６Ｈ−チエノ
［３，２−ｆ］［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−
ａ］［１，４］ジアゼピン（下記構造式 [I]参照）で示
される化合物であり、トリアゾロジアゼピン系血小板活
性化因子（以下、ＰＡＦとする）に対して強い拮抗活性
を示すことが知られている（特開昭６１−１７６５９１
号公報）。
フェニル）−９−メチル−２−［３−（４−モルホリニ
ル）−３−プロパノン−１−イル］−６Ｈ−チエノ
［３，２−ｆ］［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−
ａ］［１，４］ジアゼピン（下記構造式 [I]参照）で示
される化合物であり、トリアゾロジアゼピン系血小板活
性化因子（以下、ＰＡＦとする）に対して強い拮抗活性
を示すことが知られている（特開昭６１−１７６５９１
号公報）。
【０００３】
【化１】 ＰＡＦはきわめて強力な生理活性を有する炎症性のケミ
カルメディエーターで、喘息や腎炎のような炎症性疾
患、播種性血管内凝固症候群あるいはショックなどの病
態に関与していることが明らかにされている。
カルメディエーターで、喘息や腎炎のような炎症性疾
患、播種性血管内凝固症候群あるいはショックなどの病
態に関与していることが明らかにされている。
【０００４】ＰＡＦに対して強い拮抗作用を有するアパ
ファントについては、すでにさまざまな医薬用途が知ら
れている。例えば、アパファントは、骨吸収抑制作用を
有することから骨粗鬆症の治療剤として有用であること
（国際特許ＷＯ９３／０７１２９号公開公報）、脊椎破
壊ラットの心臓におけるβ−アドレナリン様レセプター
媒介性の収縮減少を抑制することが認められたことから
心不全などの心臓疾患に有用であること（特開平３−１
０６８２６号公報）、特発性血小板減少性紫班病患者に
おいて血小板の増加が認められたことから自己免疫疾患
に有用であること（国際特許ＷＯ９０／０１９２７号公
開公報）が開示されている。また、アパファントは、ア
ナフィラキシーショックに対する濃度依存的な生存率の
上昇（J. Pharmacol. Exp. Ther., 260, 748-755 (199
2) ）やエンドトキシンあるいはＰＡＦ誘発の低血圧に
対する拮抗作用（Eur. J. Pharmacol., 135, 117-122(1
987) ）をもたらし、さらに、二重盲検臨床薬理試験に
おいて、ＰＡＦ吸入による呼吸抵抗の上昇を完全に抑制
し、ＰＡＦによる循環器系などの副作用を抑制したこと
（Clin. Pharmacol. Ther., 47, 456-462 (1990)）が報
告されている。
ファントについては、すでにさまざまな医薬用途が知ら
れている。例えば、アパファントは、骨吸収抑制作用を
有することから骨粗鬆症の治療剤として有用であること
（国際特許ＷＯ９３／０７１２９号公開公報）、脊椎破
壊ラットの心臓におけるβ−アドレナリン様レセプター
媒介性の収縮減少を抑制することが認められたことから
心不全などの心臓疾患に有用であること（特開平３−１
０６８２６号公報）、特発性血小板減少性紫班病患者に
おいて血小板の増加が認められたことから自己免疫疾患
に有用であること（国際特許ＷＯ９０／０１９２７号公
開公報）が開示されている。また、アパファントは、ア
ナフィラキシーショックに対する濃度依存的な生存率の
上昇（J. Pharmacol. Exp. Ther., 260, 748-755 (199
2) ）やエンドトキシンあるいはＰＡＦ誘発の低血圧に
対する拮抗作用（Eur. J. Pharmacol., 135, 117-122(1
987) ）をもたらし、さらに、二重盲検臨床薬理試験に
おいて、ＰＡＦ吸入による呼吸抵抗の上昇を完全に抑制
し、ＰＡＦによる循環器系などの副作用を抑制したこと
（Clin. Pharmacol. Ther., 47, 456-462 (1990)）が報
告されている。
【０００５】眼科応用としては、アパファントは、ＰＡ
Ｆの掻痒誘発活性を阻害することで止痒剤として、眼の
ような局所への使用も可能であることが、国際特許ＷＯ
９１／１８６０８号公開公報に開示されている。しか
し、アパファントを主薬とする水性点眼剤については何
ら開示がない。
Ｆの掻痒誘発活性を阻害することで止痒剤として、眼の
ような局所への使用も可能であることが、国際特許ＷＯ
９１／１８６０８号公開公報に開示されている。しか
し、アパファントを主薬とする水性点眼剤については何
ら開示がない。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】このように医薬として
有用なアパファントを主薬とする水性点眼剤を開発する
には、アパファントの水性点眼剤中での安定性が議論さ
れる。しかし、汎用されている技術を用いてアパファン
トの製剤化を試みても、アパファントの安定な水性点眼
剤が得られないという問題があり、アパファントを主薬
とする水性点眼剤を開発するには、アパファントの水性
点眼剤中での安定性を解決する必要性がある。
有用なアパファントを主薬とする水性点眼剤を開発する
には、アパファントの水性点眼剤中での安定性が議論さ
れる。しかし、汎用されている技術を用いてアパファン
トの製剤化を試みても、アパファントの安定な水性点眼
剤が得られないという問題があり、アパファントを主薬
とする水性点眼剤を開発するには、アパファントの水性
点眼剤中での安定性を解決する必要性がある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者等は、アパファ
ントを主薬とした安定性に優れた水性点眼剤を提供する
ために、種々処方検討を行った。その結果、点眼剤のイ
オン強度を０．０５以下にすることで、安定性に優れた
水性点眼剤を調製できることを見い出した。
ントを主薬とした安定性に優れた水性点眼剤を提供する
ために、種々処方検討を行った。その結果、点眼剤のイ
オン強度を０．０５以下にすることで、安定性に優れた
水性点眼剤を調製できることを見い出した。
【０００８】
【発明の開示】本発明は、アパファントと添加物からな
る水性点眼剤において、イオン強度を０．０５以下と小
さくすることによりアパファントを安定化させた製剤
（以下、本発明点眼剤とする）およびその安定化方法に
関するものである。
る水性点眼剤において、イオン強度を０．０５以下と小
さくすることによりアパファントを安定化させた製剤
（以下、本発明点眼剤とする）およびその安定化方法に
関するものである。
【０００９】本発明点眼剤における添加物とは、塩酸、
水酸化ナトリウム等のｐＨ調節剤；グリセリン、プロピ
レングリコール、マンニトール、ブドウ糖等の非電解質
または塩化ナトリウム、塩化カリウム等の電解質であ
る、浸透圧比を調節する作用を有する等張化剤；リン酸
二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナ
トリウム、酢酸ナトリウム等の緩衝化剤；クエン酸ナト
リウム、エデト酸ナトリウム等の安定化剤；塩化ベンザ
ルコニウム、パラベン等の防腐剤など眼科製剤調製の際
に汎用されるものを示す。これらの添加物は、必要に応
じて選択して用いることができる。
水酸化ナトリウム等のｐＨ調節剤；グリセリン、プロピ
レングリコール、マンニトール、ブドウ糖等の非電解質
または塩化ナトリウム、塩化カリウム等の電解質であ
る、浸透圧比を調節する作用を有する等張化剤；リン酸
二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナ
トリウム、酢酸ナトリウム等の緩衝化剤；クエン酸ナト
リウム、エデト酸ナトリウム等の安定化剤；塩化ベンザ
ルコニウム、パラベン等の防腐剤など眼科製剤調製の際
に汎用されるものを示す。これらの添加物は、必要に応
じて選択して用いることができる。
【００１０】イオン強度とは、本発明点眼剤中の添加物
に由来する電解質の各イオン種（ｉ）のイオン強度を示
し、下記の計算式に従い算出した値である。
に由来する電解質の各イオン種（ｉ）のイオン強度を示
し、下記の計算式に従い算出した値である。
【００１１】
【式１】 本発明点眼剤のイオン強度は０．０５以下であればその
範囲内で適宜選択できるが、特に０．００５以下が好ま
しく、限りなく０に近い値であってもよい。
範囲内で適宜選択できるが、特に０．００５以下が好ま
しく、限りなく０に近い値であってもよい。
【００１２】また、本発明点眼剤の主薬であるアパファ
ントの使用濃度は症状に応じて適宜選択できるが、０．
０１〜１％（ｗ／ｖ）、特に０．１〜１％（ｗ／ｖ）が
好ましい。
ントの使用濃度は症状に応じて適宜選択できるが、０．
０１〜１％（ｗ／ｖ）、特に０．１〜１％（ｗ／ｖ）が
好ましい。
【００１３】一般に点眼剤を調製するときには、ｐＨを
眼科製剤に許容される範囲内に調整するとともに浸透圧
比も眼科製剤に許容される範囲内に調整するのが好まし
い。ｐＨの調節は、塩酸、水酸化ナトリウム等のｐＨ調
節剤やリン酸系緩衝化剤を用いて行われる。また、浸透
圧比の調整には、塩化ナトリウム等の電解質の等張化剤
を用いて行う方法が汎用されている。ただし、等張化剤
を含まれないものも点眼剤として用いることは可能であ
る。
眼科製剤に許容される範囲内に調整するとともに浸透圧
比も眼科製剤に許容される範囲内に調整するのが好まし
い。ｐＨの調節は、塩酸、水酸化ナトリウム等のｐＨ調
節剤やリン酸系緩衝化剤を用いて行われる。また、浸透
圧比の調整には、塩化ナトリウム等の電解質の等張化剤
を用いて行う方法が汎用されている。ただし、等張化剤
を含まれないものも点眼剤として用いることは可能であ
る。
【００１４】本発明点眼剤の浸透圧比を調節するために
は、グリセリン、プロピレングリコール、マンニトール
またはブドウ糖等の非電解質で、イオン強度に関与しな
い等張化剤を添加することが好ましい。非電解質の等張
化剤のうち、特に好ましいものとしてグリセリン（例え
ば、日本薬局方によるグリセリンないしは濃グリセリ
ン）が挙げられ、これを１．２〜３．０％（ｗ／ｖ）の
濃度で含む点眼剤が好ましい。また、浸透圧比は眼科製
剤に許容される範囲内にあればよく、０．５〜２．０の
範囲が好ましい。
は、グリセリン、プロピレングリコール、マンニトール
またはブドウ糖等の非電解質で、イオン強度に関与しな
い等張化剤を添加することが好ましい。非電解質の等張
化剤のうち、特に好ましいものとしてグリセリン（例え
ば、日本薬局方によるグリセリンないしは濃グリセリ
ン）が挙げられ、これを１．２〜３．０％（ｗ／ｖ）の
濃度で含む点眼剤が好ましい。また、浸透圧比は眼科製
剤に許容される範囲内にあればよく、０．５〜２．０の
範囲が好ましい。
【００１５】ＰＡＦの拮抗剤であるアパファントについ
ては、これが骨粗鬆症（国際特許ＷＯ９３／０７１２９
号公開公報）、心不全などの心臓疾患（特開平３−１０
６８２６号公報）および自己免疫疾患（国際特許ＷＯ９
０／０１９２７号公開公報）に有用であることや、アナ
フィラキシーショックに対する生存率の上昇（J.Pharma
col. Exp. Ther., 260, 748-755 (1992)）、エンドトキ
シンあるいはＰＡＦ誘発の低血圧に対する拮抗作用（Eu
r. J. Pharmacol., 135, 117-122(1987) ）をもたら
し、ＰＡＦ吸入による呼吸抵抗の上昇の抑制ならびにＰ
ＡＦによる循環器系などの副作用を抑制したこと（Cli
n. Pharmacol. Ther., 47,456-462 (1990)）などが報告
されている。
ては、これが骨粗鬆症（国際特許ＷＯ９３／０７１２９
号公開公報）、心不全などの心臓疾患（特開平３−１０
６８２６号公報）および自己免疫疾患（国際特許ＷＯ９
０／０１９２７号公開公報）に有用であることや、アナ
フィラキシーショックに対する生存率の上昇（J.Pharma
col. Exp. Ther., 260, 748-755 (1992)）、エンドトキ
シンあるいはＰＡＦ誘発の低血圧に対する拮抗作用（Eu
r. J. Pharmacol., 135, 117-122(1987) ）をもたら
し、ＰＡＦ吸入による呼吸抵抗の上昇の抑制ならびにＰ
ＡＦによる循環器系などの副作用を抑制したこと（Cli
n. Pharmacol. Ther., 47,456-462 (1990)）などが報告
されている。
【００１６】眼科応用としては、眼での掻痒防止剤とし
ての使用が開示されている（国際特許ＷＯ９１／１８６
０８号公開公報）が、製剤の安定性が悪いという問題が
あった。
ての使用が開示されている（国際特許ＷＯ９１／１８６
０８号公開公報）が、製剤の安定性が悪いという問題が
あった。
【００１７】そこで、本発明者等は、安定性に優れたア
パファント含有水性点眼剤を提供するために種々検討を
行った。アパファントは水に難溶な物質であり、特別な
配慮をしなければ水性点眼剤とすることができない。
パファント含有水性点眼剤を提供するために種々検討を
行った。アパファントは水に難溶な物質であり、特別な
配慮をしなければ水性点眼剤とすることができない。
【００１８】１）まず、アパファントが塩基性物質であ
ることに着目し、もっとも普遍的な方法として、これを
酸に溶解した後アルカリでｐＨを調整する方法を検討し
た。最初の試みとして、アパファントを塩酸に溶解した
後水酸化ナトリウムでｐＨを調整し、等張化剤として電
解質の塩化ナトリウムを加えて浸透圧を調整した。しか
しながら、この製剤においてはアパファントの分解が認
められ、満足すべき安定性が得られなかった。そこで、
等張化剤を非電解質であるグリセリンに変えて安定性を
検討したところ、アパファントの分解は認められなかっ
た。
ることに着目し、もっとも普遍的な方法として、これを
酸に溶解した後アルカリでｐＨを調整する方法を検討し
た。最初の試みとして、アパファントを塩酸に溶解した
後水酸化ナトリウムでｐＨを調整し、等張化剤として電
解質の塩化ナトリウムを加えて浸透圧を調整した。しか
しながら、この製剤においてはアパファントの分解が認
められ、満足すべき安定性が得られなかった。そこで、
等張化剤を非電解質であるグリセリンに変えて安定性を
検討したところ、アパファントの分解は認められなかっ
た。
【００１９】２）さらに種々検討したところ、アパファ
ントは熱水には可溶で、しかもこれを室温に戻しても結
晶は析出せず、かつ安定に存在し得ることを見い出し
た。この知見に基づき、水性点眼剤の調製を検討した。
アパファントをまず熱水に溶解し、ついで室温まで冷却
した後必要量のｐＨ調節剤（緩衝化剤）および等張化剤
を加えたところ、安定な水性点眼剤が得られることを見
い出した。
ントは熱水には可溶で、しかもこれを室温に戻しても結
晶は析出せず、かつ安定に存在し得ることを見い出し
た。この知見に基づき、水性点眼剤の調製を検討した。
アパファントをまず熱水に溶解し、ついで室温まで冷却
した後必要量のｐＨ調節剤（緩衝化剤）および等張化剤
を加えたところ、安定な水性点眼剤が得られることを見
い出した。
【００２０】１）および２）の知見を総合的に分析する
と、アパファントを主薬とする水性点眼剤のイオン強度
が、アパファントの安定性に大きな影響を及ぼすことが
判明し、イオン強度を小さくすると安定な水性点眼剤が
得られることを見い出した。さらに、点眼剤のイオン強
度が０．０５以下でなければならず、特に０．００５以
下であることが望ましいことが判明した。
と、アパファントを主薬とする水性点眼剤のイオン強度
が、アパファントの安定性に大きな影響を及ぼすことが
判明し、イオン強度を小さくすると安定な水性点眼剤が
得られることを見い出した。さらに、点眼剤のイオン強
度が０．０５以下でなければならず、特に０．００５以
下であることが望ましいことが判明した。
【００２１】本発明は、基本的に上記の１）および２）
の発想に基づくものである。
の発想に基づくものである。
【００２２】まず、１）の発想に基づき、アパファント
を酸に溶解しアルカリで中和する方法で水溶液を調製す
ると、中和した時点でイオン強度が許容限度に近づく
が、等張化剤として非電解質であるグリセリン、プロピ
レングリコール、マンニトールまたはブドウ糖等を加え
ることにより、目的とする安定な水性点眼剤を得ること
ができる。
を酸に溶解しアルカリで中和する方法で水溶液を調製す
ると、中和した時点でイオン強度が許容限度に近づく
が、等張化剤として非電解質であるグリセリン、プロピ
レングリコール、マンニトールまたはブドウ糖等を加え
ることにより、目的とする安定な水性点眼剤を得ること
ができる。
【００２３】次に、２）の発想に基づき、アパファント
を熱水に溶解しｐＨ調節剤および等張化剤を加える方法
で水溶液を調製すると、アパファントを溶解した時点で
はイオン強度が生じていないため、以後の操作にかなり
自由度が許され、等張化剤として非電解質であるグリセ
リン、プロピレングリコール、マンニトールまたはブド
ウ糖等の他、電解質である塩化ナトリウムや塩化カリウ
ム等を用いることができる。
を熱水に溶解しｐＨ調節剤および等張化剤を加える方法
で水溶液を調製すると、アパファントを溶解した時点で
はイオン強度が生じていないため、以後の操作にかなり
自由度が許され、等張化剤として非電解質であるグリセ
リン、プロピレングリコール、マンニトールまたはブド
ウ糖等の他、電解質である塩化ナトリウムや塩化カリウ
ム等を用いることができる。
【００２４】また、上記の調製方法において、リン酸二
水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナト
リウム、酢酸ナトリウム等の緩衝化剤、クエン酸ナトリ
ウム、エデト酸ナトリウム等の安定化剤、塩化ベンザル
コニウム、パラベン等の防腐剤などを必要に応じて、ア
パファント溶解後に必要量加えることができるが、得ら
れた点眼剤のイオン強度が０．０５以下になるように加
えなければならない。さらに、本発明点眼剤のｐＨは眼
科製剤に許容される範囲内にあればよいが、４〜８の範
囲が好ましい。
水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナト
リウム、酢酸ナトリウム等の緩衝化剤、クエン酸ナトリ
ウム、エデト酸ナトリウム等の安定化剤、塩化ベンザル
コニウム、パラベン等の防腐剤などを必要に応じて、ア
パファント溶解後に必要量加えることができるが、得ら
れた点眼剤のイオン強度が０．０５以下になるように加
えなければならない。さらに、本発明点眼剤のｐＨは眼
科製剤に許容される範囲内にあればよいが、４〜８の範
囲が好ましい。
【００２５】
【発明の実施の形態】以下に、本発明点眼剤の製剤例を
示すが、これらの例は本発明をよりよく理解するための
ものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
示すが、これらの例は本発明をよりよく理解するための
ものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【００２６】
実施例１ ０．１Ｎ塩酸（４５ｍｌ）に、撹拌しながらアパファン
ト（１ｇ）を加え完全に溶解した。そこへ０．１Ｎ水酸
化ナトリウム（４５ｍｌ）を加え撹拌した後、塩酸ある
いは水酸化ナトリウムを微量加えてｐＨを７．４とした
後、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍｌとした。得ら
れた無色澄明な水溶液を最後にろ過し、滅菌して、アパ
ファントの１％（ｗ／ｖ）水性点眼剤（イオン強度：μ
＝約０．０４５）を調製した。
ト（１ｇ）を加え完全に溶解した。そこへ０．１Ｎ水酸
化ナトリウム（４５ｍｌ）を加え撹拌した後、塩酸ある
いは水酸化ナトリウムを微量加えてｐＨを７．４とした
後、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍｌとした。得ら
れた無色澄明な水溶液を最後にろ過し、滅菌して、アパ
ファントの１％（ｗ／ｖ）水性点眼剤（イオン強度：μ
＝約０．０４５）を調製した。
【００２７】実施例２ 実施例１で得た点眼剤にグリセリン（日本薬局方による
濃グリセリン）を１．８ｇ加え、浸透圧比を調整した水
性点眼剤（イオン強度：μ＝約０．０４５）を得た。
濃グリセリン）を１．８ｇ加え、浸透圧比を調整した水
性点眼剤（イオン強度：μ＝約０．０４５）を得た。
【００２８】実施例３ ０．１Ｎ塩酸（４５ｍｌ）に、撹拌しながらアパファン
ト（１ｇ）を加え完全に溶解した。そこへ０．１Ｎ水酸
化ナトリウム（４５ｍｌ）、グリセリン（日本薬局方に
よる濃グリセリン）（１．８ｇ）および塩化ベンザルコ
ニウム（５ｍｇ）を加え撹拌した後、塩酸あるいは水酸
化ナトリウムを微量加えてｐＨを７．４とした後、滅菌
精製水を加えて全量を１００ｍｌとした。得られた無色
澄明な溶液を最後にろ過し、滅菌して、アパファントの
１％（ｗ／ｖ）水性点眼剤（イオン強度：μ＝約０．０
４５）を調製した。
ト（１ｇ）を加え完全に溶解した。そこへ０．１Ｎ水酸
化ナトリウム（４５ｍｌ）、グリセリン（日本薬局方に
よる濃グリセリン）（１．８ｇ）および塩化ベンザルコ
ニウム（５ｍｇ）を加え撹拌した後、塩酸あるいは水酸
化ナトリウムを微量加えてｐＨを７．４とした後、滅菌
精製水を加えて全量を１００ｍｌとした。得られた無色
澄明な溶液を最後にろ過し、滅菌して、アパファントの
１％（ｗ／ｖ）水性点眼剤（イオン強度：μ＝約０．０
４５）を調製した。
【００２９】実施例４ 実施例３と同様にして、アパファントの０．１％（ｗ／
ｖ）水性点眼剤（イオン強度：μ＝約０．０４５）を調
製した。
ｖ）水性点眼剤（イオン強度：μ＝約０．０４５）を調
製した。
【００３０】実施例５ ７０〜８０℃の滅菌精製水（７０ｍｌ）に、撹拌しなが
らアパファント（１ｇ）を加え完全に溶解した。得られ
た水溶液を室温で放置することで冷却し、塩酸あるいは
水酸化ナトリウムを微量加えてｐＨを７．４とした後、
滅菌精製水を加えて全量を１００ｍｌとした。得られた
無色澄明な水溶液を最後にろ過し、滅菌して、アパファ
ントの１％（ｗ／ｖ）水性点眼剤（イオン強度：μ＝約
０）を調製した。
らアパファント（１ｇ）を加え完全に溶解した。得られ
た水溶液を室温で放置することで冷却し、塩酸あるいは
水酸化ナトリウムを微量加えてｐＨを７．４とした後、
滅菌精製水を加えて全量を１００ｍｌとした。得られた
無色澄明な水溶液を最後にろ過し、滅菌して、アパファ
ントの１％（ｗ／ｖ）水性点眼剤（イオン強度：μ＝約
０）を調製した。
【００３１】実施例６ 実施例５で得た点眼剤にグリセリン（日本薬局方による
濃グリセリン）を２．６ｇ加え、浸透圧比を調整した水
性点眼剤（イオン強度：μ＝約０）を得た。
濃グリセリン）を２．６ｇ加え、浸透圧比を調整した水
性点眼剤（イオン強度：μ＝約０）を得た。
【００３２】実施例７ ７０〜８０℃の滅菌精製水（７０ｍｌ）に、撹拌しなが
らアパファント（１ｇ）を加え完全に溶解した。得られ
た水溶液を室温で放置することで冷却し、そこへグリセ
リン（日本薬局方による濃グリセリン）（２．５ｇ）、
リン酸二水素ナトリウム２水和物（５０ｍｇ）および塩
化ベンザルコニウム（５ｍｇ）を加え溶解し、塩酸ある
いは水酸化ナトリウムを微量加えてｐＨを６．０とした
後、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍｌとした。得ら
れた無色澄明な溶液を最後にろ過し、滅菌して、アパフ
ァントの１％（ｗ／ｖ）水性点眼剤（イオン強度：μ＝
約０．００３）を調製した。
らアパファント（１ｇ）を加え完全に溶解した。得られ
た水溶液を室温で放置することで冷却し、そこへグリセ
リン（日本薬局方による濃グリセリン）（２．５ｇ）、
リン酸二水素ナトリウム２水和物（５０ｍｇ）および塩
化ベンザルコニウム（５ｍｇ）を加え溶解し、塩酸ある
いは水酸化ナトリウムを微量加えてｐＨを６．０とした
後、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍｌとした。得ら
れた無色澄明な溶液を最後にろ過し、滅菌して、アパフ
ァントの１％（ｗ／ｖ）水性点眼剤（イオン強度：μ＝
約０．００３）を調製した。
【００３３】実施例８ また、実施例７と同様にして、アパファントの０．１％
（ｗ／ｖ）水性点眼剤（イオン強度：μ＝約０．００
３）を調製した。
（ｗ／ｖ）水性点眼剤（イオン強度：μ＝約０．００
３）を調製した。
【００３４】表１に各実施例の成分を重量％（ｗ／
ｖ）、容量％（ｖ／ｖ）またはモル濃度（Ｍ）で示す。
ｖ）、容量％（ｖ／ｖ）またはモル濃度（Ｍ）で示す。
【００３５】
【表１】 ［比較例］ 比較例１ ０．１Ｎ塩酸（４５ｍｌ）に、撹拌しながらアパファン
ト（１ｇ）を加え完全に溶解した。そこへ０．１Ｎ水酸
化ナトリウム（４５ｍｌ）および塩化ナトリウム（１５
３ｍｇ）を加え撹拌した後、塩酸あるいは水酸化ナトリ
ウムを微量加えてｐＨ７．４とした後、滅菌精製水を加
えて全量を１００ｍｌとした。得られた無色澄明な溶液
を最後にろ過し、滅菌して、アパファントの１％（ｗ／
ｖ）水性点眼剤（イオン強度：μ＝約０．０７１）を調
製した。
ト（１ｇ）を加え完全に溶解した。そこへ０．１Ｎ水酸
化ナトリウム（４５ｍｌ）および塩化ナトリウム（１５
３ｍｇ）を加え撹拌した後、塩酸あるいは水酸化ナトリ
ウムを微量加えてｐＨ７．４とした後、滅菌精製水を加
えて全量を１００ｍｌとした。得られた無色澄明な溶液
を最後にろ過し、滅菌して、アパファントの１％（ｗ／
ｖ）水性点眼剤（イオン強度：μ＝約０．０７１）を調
製した。
【００３６】比較例２ ０．１Ｎ塩酸（４５ｍｌ）に、撹拌しながらアパファン
ト（１ｇ）を加え完全に溶解した。そこへ０．１Ｎ水酸
化ナトリウム（４５ｍｌ）およびリン酸水素二ナトリウ
ム１２水和物（３５８ｍｇ）を加え撹拌した後、塩酸あ
るいは水酸化ナトリウムを微量加えてｐＨ７．４とした
後、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍｌとした。得ら
れた無色澄明な溶液を最後にろ過し、滅菌して、アパフ
ァントの１％（ｗ／ｖ）水性点眼剤（イオン強度：μ＝
約０．０７５）を調製した。
ト（１ｇ）を加え完全に溶解した。そこへ０．１Ｎ水酸
化ナトリウム（４５ｍｌ）およびリン酸水素二ナトリウ
ム１２水和物（３５８ｍｇ）を加え撹拌した後、塩酸あ
るいは水酸化ナトリウムを微量加えてｐＨ７．４とした
後、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍｌとした。得ら
れた無色澄明な溶液を最後にろ過し、滅菌して、アパフ
ァントの１％（ｗ／ｖ）水性点眼剤（イオン強度：μ＝
約０．０７５）を調製した。
【００３７】比較例３ ０．１Ｎ塩酸（４５ｍｌ）に、撹拌しながらアパファン
ト（１ｇ）を加え完全に溶解した。そこへ０．１Ｎ水酸
化ナトリウム（４５ｍｌ）およびリン酸水素二ナトリウ
ム１２水和物（３．５８ｇ）を加え撹拌した後、塩酸あ
るいは水酸化ナトリウムを微量加えてｐＨ７．４とした
後、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍｌとした。得ら
れた無色澄明な溶液を最後にろ過し、滅菌して、アパフ
ァントの１％（ｗ／ｖ）水性点眼剤（イオン強度：μ＝
約０．３４５）を調製した。
ト（１ｇ）を加え完全に溶解した。そこへ０．１Ｎ水酸
化ナトリウム（４５ｍｌ）およびリン酸水素二ナトリウ
ム１２水和物（３．５８ｇ）を加え撹拌した後、塩酸あ
るいは水酸化ナトリウムを微量加えてｐＨ７．４とした
後、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍｌとした。得ら
れた無色澄明な溶液を最後にろ過し、滅菌して、アパフ
ァントの１％（ｗ／ｖ）水性点眼剤（イオン強度：μ＝
約０．３４５）を調製した。
【００３８】表２に各比較例の成分を重量％（ｗ／
ｖ）、容量％（ｖ／ｖ）またはモル濃度（Ｍ）で示す。
ｖ）、容量％（ｖ／ｖ）またはモル濃度（Ｍ）で示す。
【００３９】
【表２】
【００４０】
［製剤特性試験］ 安定性試験（アパファント残存率へのイオン強度の影
響） 本発明点眼剤の安定性を検討するため、主薬であるアパ
ファントの残存率を以下に示す方法で検討した。
響） 本発明点眼剤の安定性を検討するため、主薬であるアパ
ファントの残存率を以下に示す方法で検討した。
【００４１】（実験方法）被験製剤をガラス容器に充填
し、８０℃で３、６、１４日間保存し、製剤中のアパフ
ァント量を高速液体クロマトグラフィーにて定量した。
し、８０℃で３、６、１４日間保存し、製剤中のアパフ
ァント量を高速液体クロマトグラフィーにて定量した。
【００４２】（結果）表３に実験結果の一例として、種
々のイオン強度のアパファントの１％（ｗ／ｖ）水性点
眼剤におけるアパファントの残存率を示す。
々のイオン強度のアパファントの１％（ｗ／ｖ）水性点
眼剤におけるアパファントの残存率を示す。
【００４３】
【表３】 表３に示すように、イオン強度の増大に伴い、アパファ
ントの分解が促進された。しかしながら、イオン強度が
０．０４５以下の製剤では上記のような苛酷な条件下で
１４日間保存してもアパファントの残存率が９３％以
上、特にイオン強度が０．００３以下の製剤では１４日
間保存後のアパファントの残存率が９７％以上と、アパ
ファントの残存率への影響は認められなかった。
ントの分解が促進された。しかしながら、イオン強度が
０．０４５以下の製剤では上記のような苛酷な条件下で
１４日間保存してもアパファントの残存率が９３％以
上、特にイオン強度が０．００３以下の製剤では１４日
間保存後のアパファントの残存率が９７％以上と、アパ
ファントの残存率への影響は認められなかった。
【００４４】以上のことから、本発明点眼剤は安定性に
優れた点眼剤であり、アパファントを主薬とする水性点
眼剤として有用であることが認められた。
優れた点眼剤であり、アパファントを主薬とする水性点
眼剤として有用であることが認められた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 495/14 Ｃ０７Ｄ 495/14 Ｅ //(Ｃ０７Ｄ 495/14 243:06 249:08 333:24）
Claims (16)
- 【請求項１】 アパファントと添加物からなる水性点眼
剤であって、イオン強度が０．０５以下であることを特
徴とする安定な水性点眼剤。 - 【請求項２】 イオン強度が０．００５以下である請求
項１記載の水性点眼剤。 - 【請求項３】 アパファントの濃度が０．０１〜１％
（ｗ／ｖ）である請求項１または請求項２記載の水性点
眼剤。 - 【請求項４】 アパファントの濃度が０．１〜１％（ｗ
／ｖ）である請求項１または請求項２記載の水性点眼
剤。 - 【請求項５】 添加物が非電解質の等張化剤である請求
項１から請求項４記載の水性点眼剤。 - 【請求項６】 非電解質の等張化剤がグリセリン、プロ
ピレングリコール、マンニトールまたはブドウ糖である
請求項５記載の水性点眼剤。 - 【請求項７】 非電解質の等張化剤がグリセリンである
請求項５記載の水性点眼剤。 - 【請求項８】 グリセリンの濃度が１．２〜３．０％
（ｗ／ｖ）である請求項７記載の水性点眼剤。 - 【請求項９】 アパファントと添加物からなる水性点眼
剤において、イオン強度を０．０５以下とすることを特
徴とするアパファントの安定化方法。 - 【請求項１０】 イオン強度を０．００５以下にする請
求項９記載のアパファントの安定化方法。 - 【請求項１１】 アパファントを０．０１〜１％（ｗ／
ｖ）の濃度で含むことを可能にした請求項９または請求
項１０記載のアパファントの安定化方法。 - 【請求項１２】 アパファントを０．１〜１％（ｗ／
ｖ）の濃度で含むことを可能にした請求項９または請求
項１０記載のアパファントの安定化方法。 - 【請求項１３】 添加物として非電解質の等張化剤を配
合している請求項９から請求項１２記載のアパファント
の安定化方法。 - 【請求項１４】 非電解質の等張化剤がグリセリン、プ
ロピレングリコール、マンニトールまたはブドウ糖であ
る請求項１３記載のアパファントの安定化方法。 - 【請求項１５】 非電解質の等張化剤がグリセリンであ
る請求項１３記載のアパファントの安定化方法。 - 【請求項１６】 グリセリンの濃度が１．２〜３．０％
（ｗ／ｖ）である請求項１５記載のアパファントの安定
化方法。
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7261337A JP3060287B2 (ja) | 1995-10-09 | 1995-10-09 | アパファントを主薬とする水性点眼剤 |
| KR1019980702586A KR19990064105A (ko) | 1995-10-09 | 1996-10-09 | 아파판트를 활성 성분으로 함유한 점안 수용액 |
| CN96197526A CN1103217C (zh) | 1995-10-09 | 1996-10-09 | 含有阿帕芬作活性成分的眼用水溶液 |
| PCT/JP1996/002933 WO1997013517A1 (fr) | 1995-10-09 | 1996-10-09 | Gouttes ophtalmiques a base d'apafant |
| US09/051,377 US6015810A (en) | 1995-10-09 | 1996-10-09 | Aqueous ophthalmic solution containing apafant as active ingredient |
| EP96933602A EP0917875A4 (en) | 1995-10-09 | 1996-10-09 | Aqueous eye drops containing apafant as principal agent |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7261337A JP3060287B2 (ja) | 1995-10-09 | 1995-10-09 | アパファントを主薬とする水性点眼剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09104627A true JPH09104627A (ja) | 1997-04-22 |
| JP3060287B2 JP3060287B2 (ja) | 2000-07-10 |
Family
ID=17360428
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7261337A Expired - Fee Related JP3060287B2 (ja) | 1995-10-09 | 1995-10-09 | アパファントを主薬とする水性点眼剤 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6015810A (ja) |
| EP (1) | EP0917875A4 (ja) |
| JP (1) | JP3060287B2 (ja) |
| KR (1) | KR19990064105A (ja) |
| CN (1) | CN1103217C (ja) |
| WO (1) | WO1997013517A1 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2048160A1 (en) | 1998-07-31 | 2009-04-15 | International Institute of Cancer Immunology, Inc. | Tumor antigen based on products of the tumor suppressor gene WT1 |
| EP2154145A2 (en) | 2003-01-15 | 2010-02-17 | International Institute of Cancer Immunology, Inc. | Dimerized peptide |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR102665710B1 (ko) | 2017-08-24 | 2024-05-14 | 노보 노르디스크 에이/에스 | Glp-1 조성물 및 그 용도 |
| IL294521A (en) | 2020-02-18 | 2022-09-01 | Novo Nordisk As | glp-1 compounds and their uses |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS4626986Y1 (ja) * | 1968-07-11 | 1971-09-17 | ||
| JPS62277323A (ja) * | 1986-02-19 | 1987-12-02 | Sankyo Co Ltd | フマル酸ケトチフエン含有点眼液の製法 |
| JPH0655673B2 (ja) * | 1988-04-27 | 1994-07-27 | シェリング・コーポレーション | Ｐａｆ拮抗薬‐抗ヒスタミン剤の組合せ及び使用方法 |
| IL91386A0 (en) * | 1988-08-24 | 1990-04-29 | Boehringer Ingelheim Kg | Method for treating autoimmune diseases by using a paf antagonist and pharmaceutical compositions comprising it |
| JP2824863B2 (ja) * | 1989-07-12 | 1998-11-18 | エーザイ株式会社 | α▲下１▼―ブロッカー点眼剤 |
| DE3929763A1 (de) * | 1989-09-07 | 1991-03-14 | Thomae Gmbh Dr K | Paf-antagonisten zur herstellung eines arzneimittels, welches zur behandlung der durch verminderte ss-rezeptorstimulation verursachten herzkrankheiten geeignet ist |
| DE69123580T2 (de) * | 1990-05-31 | 1997-06-12 | Allergan Inc | Verwendung von antagonisten des plättchen-aktivierenden faktors bei pruritus |
| EP0638560A4 (en) * | 1991-10-11 | 1995-03-29 | Yoshitomi Pharmaceutical | MEDICINE FOR OSTEOPOROSIS AND DIAZEPINE COMPOUND *. |
| DE4201148A1 (de) * | 1992-01-17 | 1993-09-02 | Boehringer Ingelheim Kg | Verwendung von 4-(2-chlorphenyl)-9-methyl-2-(3(4-motpholinyl)-3-propanon-l-yl)-6h-thieno(3,2-f)(1,2,4)triazolo(4,3-a)(1,4)diazepin zur behandlung der allergischen rhinitis und verwandter indikationen |
-
1995
- 1995-10-09 JP JP7261337A patent/JP3060287B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-10-09 WO PCT/JP1996/002933 patent/WO1997013517A1/ja not_active Application Discontinuation
- 1996-10-09 US US09/051,377 patent/US6015810A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-09 KR KR1019980702586A patent/KR19990064105A/ko not_active Application Discontinuation
- 1996-10-09 CN CN96197526A patent/CN1103217C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-09 EP EP96933602A patent/EP0917875A4/xx not_active Withdrawn
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2048160A1 (en) | 1998-07-31 | 2009-04-15 | International Institute of Cancer Immunology, Inc. | Tumor antigen based on products of the tumor suppressor gene WT1 |
| EP2280031A1 (en) | 1998-07-31 | 2011-02-02 | International Institute of Cancer Immunology, Inc. | Cancer antigens based on products of the tumor suppressor gene WT1 |
| EP2154145A2 (en) | 2003-01-15 | 2010-02-17 | International Institute of Cancer Immunology, Inc. | Dimerized peptide |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1199339A (zh) | 1998-11-18 |
| EP0917875A1 (en) | 1999-05-26 |
| JP3060287B2 (ja) | 2000-07-10 |
| WO1997013517A1 (fr) | 1997-04-17 |
| KR19990064105A (ko) | 1999-07-26 |
| EP0917875A4 (en) | 2003-07-16 |
| CN1103217C (zh) | 2003-03-19 |
| US6015810A (en) | 2000-01-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5589491A (en) | Injection and injection kit containing omeprazole and its analogs | |
| EP1553953B1 (en) | Method and composition containing latanoprost for treating ocular hypertension and glaucoma | |
| JP2004536807A (ja) | 緑内障ｖの治療方法 | |
| JP5919597B2 (ja) | デオキシコール酸およびその塩類の製剤 | |
| JPH0696521B2 (ja) | 眼局所投与用眼圧降下剤 | |
| JPH1160505A (ja) | 防腐組成物 | |
| KR100546450B1 (ko) | 약학 조성물 | |
| WO1998037875A1 (fr) | Composition medicamenteuse | |
| JP3954115B2 (ja) | 注射剤および注射剤キット | |
| JP3060287B2 (ja) | アパファントを主薬とする水性点眼剤 | |
| JP6219430B2 (ja) | デオキシコール酸およびその塩類の製剤 | |
| ES2210399T3 (es) | Farmacos para profilaxis/tratamiento de las complicaciones de la diabetes. | |
| JPH11302197A (ja) | ヒアルロン酸安定化組成物 | |
| KR101805939B1 (ko) | 치환된 감마 락탐을 함유하는 안과 제제 및 이의 사용 방법 | |
| JPH0662417B2 (ja) | 抗アレルギー点眼液 | |
| JPH0611704B2 (ja) | 角膜疾患治療用点眼剤 | |
| JPH02164829A (ja) | ヒアルロン酸点眼液 | |
| JP2011256163A (ja) | 眼科用剤 | |
| CA2160689C (en) | New method of treatment | |
| CN101993433B (zh) | 奥美沙坦有机胺盐及其制备方法和用途 | |
| JPH1149698A (ja) | 安定性を向上させたラクトフェリンの水性製剤 | |
| ES2349699T3 (es) | Método y composición que contiene latanoprost para tratar la hipertensión ocular y el glaucoma. | |
| KR102244530B1 (ko) | 뇌 및 전신의 재관류 손상을 예방하거나 감소시키기 위한 보호 용액 | |
| JP2002080361A (ja) | Ｎ−［ｏ−（ｐ−ピバロイルオキシベンゼンスルホニルアミノ）ベンゾイル］グリシン・モノナトリウム塩・４水和物含有溶液および製剤 | |
| JPS632926A (ja) | 安定な、注射可能な制吐性組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20000307 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |