JP2011256163A - 眼科用剤 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】チモロールマレイン酸塩を含有する眼科用剤であって、さらに(A)ゲル化剤及び(B)非イオン界面活性剤を含有することを特徴とする眼科用剤。ゲル化剤はジェランガム、アルギン酸及びヒプロメロースから好ましくは選択され、非イオン界面活性剤は、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油から好ましくは選択される。
【選択図】なし
Description
この霧視を防止するためにはゲル強度を低くすれば良いが、一般に、ゲル強度は、眼内組織への有効成分の移行性に大きな影響を与える(例えば、特許文献1)ため、霧視の発生を回避しつつ、充分な眼組織内への成分移行性を得ることは困難であった。
本発明者らはさらに研究を重ね、本発明を完成するに至った。
(1)チモロールマレイン酸塩を含有する眼科用剤であって、さらに(A)ゲル化剤及び(B)非イオン界面活性剤を含有することを特徴とする眼科用剤。
(2)ゲル化剤が、ジェランガム、アルギン酸、及びヒプロメロースから選択される少なくとも1種である前記(1)に記載の眼科用剤。
(3)非イオン界面活性剤が、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油から選択される少なくとも1種である前記(1)又は(2)に記載の眼科用剤。
(4)チモロールマレイン酸塩の、眼組織内への移行性が高められたことを特徴とする前記(1)〜(3)のいずれか一項に記載の眼科用剤。
(5)(A)ゲル化剤及び(B)非イオン界面活性剤を含有することにより、チモロールマレイン酸塩の、眼組織内への移行性が高められたことを特徴とする前記(1)に記載の眼科用剤。
(6)チモロールマレイン酸塩を含有する眼科用剤に、さらに(A)ゲル化剤及び(B)非イオン界面活性剤を配合することにより、チモロールマレイン酸の眼組織内への移行性を高める方法。
本発明の眼科用剤は、通常、チモロールマレイン酸塩の、眼組織内への移行性が高められたものである。具体的には、房水、角膜、虹彩・毛様体等の眼組織へのチモロールマレイン酸塩の移行性が高められたものであることが好ましい。
さらに、チモロールマレイン酸塩以外の有効成分を含有する場合には、他の有効成分の眼組織内移行にも影響を与えるおそれがあるため、他の有効成分の眼組織内移行を確認していない場合等には、チモロールマレイン酸塩を唯一の有効成分として含有する眼科用剤であることが好ましい。
ゲル化剤の配合量が上記範囲内であると、良好なゲル化性能を発揮することができるため、眼科用剤が良好な徐放性能を有するものとなる。また、上記範囲内であると、患者の負担となる点眼時の霧視の発生を効果的に抑制することができるため、眼科用剤投与時の使用感が快適なものとなる。
非イオン界面活性剤の配合量が上記範囲内であると、充分な有効成分の眼組織内移行性が得られるため好ましい。さらに、上記範囲内であると、眼刺激性が少なく、細胞毒性等も少ないことから好ましい。
また、例えば(A)ゲル化剤としてアルギン酸を用いる場合には、(B)非イオン界面活性剤としてポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル等を用いることが好ましい。ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとしては、ポリソルベート80等がより好ましい。
ジェランガム及びD−マンニトールを、加温した約60mLの精製水に溶解し、冷却した後、さらにチモロールマレイン酸塩、及びトロメタモールを加え、ここへ、予め混合しておいたベンザルコニウム塩化物及びポリソルベート80を加え、精製水にて全量を100mLに調整して、眼科用剤を調製した。眼科用剤中の各成分の配合量は、各成分が表1に示す濃度(w/v%)となるようにした。
実施例2及び比較例1〜2についても、添加しない成分を除き、表1に示す処方にて、実施例1と同様の手順で調製した。
なお、表1中の各成分の配合量の単位は、w/v%である。
D−マンニトール、チモロールマレイン酸塩、及びトロメタモールを約60mLの精製水に溶解させた後、ここへ、予め混合しておいたベンザルコニウム塩化物及びポリソルベート80を加え、精製水にて全量を100mLに調整して、表1に示す処方の眼科用剤を調製した。比較例4についても添加しない成分を除き、表1に示す処方にて、比較例3と同様に調製した。
ジェランガム及びD−マンニトールを、加温した約60mLの精製水に溶解し、冷却した後、さらにチモロールマレイン酸塩、及びトロメタモールを加え、ここへ、予め混合しておいたベンザルコニウム塩化物及びステアリン酸ポリオキシル40を加え、精製水にて全量を100mLに調整して、眼科用剤を調製した。眼科用剤中の各成分の配合量は、各成分が表2に示す濃度(w/v%)となるようにした。
D−マンニトール、チモロールマレイン酸塩、及びトロメタモールを約60mLの精製水に溶解させた後、ここへ、予め混合しておいたベンザルコニウム塩化物及びステアリン酸ポリオキシル40を加え、精製水にて全量を100mLに調整して、表2に示す処方の眼科用剤を調製した。
なお、表2中の各成分の配合量の単位は、w/v%である。
約60mLの精製水に、アルギン酸、塩化ナトリウム、チモロールマレイン酸塩、及びトロメタモールを加え、ここへ、予め混合しておいたベンザルコニウム塩化物及びポリソルベート80を加え、精製水にて全量を100mLに調整して、眼科用剤を調製した。眼科用剤中の各成分の配合量は、各成分が表3に示す濃度(w/v%)となるようにした。
比較例6についても、添加しない成分を除き、表3に示す処方にて、実施例4と同様の手順で眼科用剤を調製した。
なお、表3中の各成分の配合量の単位は、w/v%である。
参考製剤1として、チモロールマレイン酸塩(0.5w/v%)を有効成分とする市販の製剤(商品名チモプトール(登録商標)点眼液、参天製薬)を使用した。チモプトール(登録商標)点眼液は、添加物としてベンザルコニウム塩化物液(防腐剤)、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素ナトリウム水和物(緩衝剤)、水酸化ナトリウム(pH調整剤)を含有するものである。チモプトール(登録商標)点眼液のpHは7.0であった。
参考製剤2として、チモロールマレイン酸塩(0.5w/v%)を有効成分とする市販の製剤(商品名チモプトール(登録商標)XE点眼液、万有製薬)を使用した。チモプトール(登録商標)XE点眼液は、添加物としてジェランガム(ゲル化剤)、トロメタモール(緩衝剤)、ベンゾドデシニウム臭化物(保存剤)、D−マンニトール(等張化剤)を含有するものである。チモプトール(登録商標)EX点眼液のpHは7.0であった。
有効成分組織内濃度測定試験
実施例1〜2及び比較例1〜4でそれぞれ調製した製剤、並びに参考例1〜2の製剤それぞれを動物に点眼投与し、房水、角膜、虹彩・毛様体の各組織における、有効成分組織内濃度を測定した。詳細な手順は以下のとおりである。
家兎(雄性日本白色種、2kg〜3kg)に実施例、比較例及び参考例の各製剤(0.5%チモロール点眼液)50μLを両眼に点眼投与し(各2眼×3匹:n=6)、30秒間強制的に閉眼させた。点眼2時間後にペントバルビタールナトリウムにより麻酔死させ、眼球を摘出し、生理食塩水で洗浄後、房水、角膜及び虹彩・毛様体を採取した。各組織は分析時まで−20℃で凍結保存した。
(房水)
採取した房水100μLを正確に量り、移動相100μLを正確に加えて混合した後、4℃以下に保存しながら、14800rpmで10分間遠心分離し、上澄液を試料溶液とした。また、試料溶液は、測定する直前まで4℃以下で保存した。
検出器:紫外吸光光度計(測定波長:294nm)
カラム:内径3.0mm、長さ15cmのステンレス管に5μmの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充てんした。
カラム温度:40℃付近の一定温度
移動相:ラウリル硫酸ナトリウム1gを水600mLに溶かし、アセトニトリル400mL及びリン酸1mLを加えた。
流量:チモロールの保持時間が約10分になるように調整した。
採取した角膜又は虹彩・毛様体1個をとり、鋏で細かく切断し、0.1mol/L塩酸含エタノール3mLを正確に加えた後、氷冷下で1分間ホモジナイズし、4℃以下に保存しながら、2500rpmで10分間遠心分離した。上澄液2.5mLを正確に量り、減圧下で濃縮乾固した後、残留物に水0.25mLを正確に加えて溶かし、4℃以下に保存しながら、14800rpmで10分間遠心分離した。更に、上澄液を分画分子量10,000のフィルターを用いて、14800rpmで30分間遠心分離した後、ろ液を試料溶液とした。また、試料溶液は、測定する直前まで4℃以下で保存した。
検出器:紫外吸光光度計(測定波長:294nm)
カラム:内径3.0mm、長さ15cmのステンレス管に5μmの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充てんした。
カラム温度:40℃付近の一定温度
移動相:ラウリル硫酸ナトリウム1gを水600mLに溶かし、アセトニトリル400mL及びリン酸1mLを加えた。
流量:チモロールの保持時間が約10分になるように調整した。
なお、相乗効果率は、下式により計算される。
相乗効果率=併用時効果/(非イオン界面活性剤による効果+ゲル化剤による効果)
表8は、製剤投与後2時間の時点での角膜中のチモロール濃度(μg/g)である。表9は、角膜へのチモロールの移行に対する各成分の添加効果及び併用時の効果、並びに製剤投与後2時間の時点での角膜中のチモロール濃度(μg/g)から計算される相乗効果率である。
表10は、製剤投与後2時間の時点での虹彩・毛様体中のチモロール濃度(μg/g)である。表11は、虹彩・毛様体へのチモロールの移行に対する各成分の添加効果及び併用時の効果、並びに製剤投与後2時間の時点での虹彩・毛様体中のチモロール濃度(μg/g)から計算される相乗効果率である。
表6〜11中のジェランガム濃度(%)は、w/v%を意味する。
有効成分組織内濃度測定試験
1.試験手順
家兎(雄性日本白色種、2kg〜3kg)に実施例3、並びに比較例2、4及び5でそれぞれ調製した各製剤(0.5%チモロール点眼液)50μLを両眼に点眼投与し(各2眼×3匹:n=6)、30秒間強制的に閉眼させた。点眼1時間後にペントバルビタールナトリウムにより麻酔死させ、眼球を摘出し、生理食塩水で洗浄後、房水を採取した。各組織は分析時まで−20℃で凍結保存した。
試験例1と同様の方法で、房水における、有効成分組織内濃度を測定した。
本試験の結果(製剤投与後1時間時点における房水中のチモロール濃度(μg/g))を、表12に示す。表12に示す数値は、平均値(n=6)である。
有効成分組織内濃度測定試験
1.試験手順
家兎(雄性日本白色種、2kg〜3kg)に実施例4、並びに比較例3〜4及び6でそれぞれ調製した各製剤(0.5%チモロール点眼液)50μLを両眼に点眼投与し(各2眼×3匹:n=6)、30秒間強制的に閉眼させた。点眼1時間後にペントバルビタールナトリウムにより麻酔死させ、眼球を摘出し、生理食塩水で洗浄後、房水及び角膜を採取した。各組織は分析時まで−20℃で凍結保存した。
試験例1と同様の方法で、房水、角膜の各組織における、有効成分組織内濃度を測定した。
本試験の結果(製剤投与後1時間時点における房水中、及び角膜中のチモロール濃度(μg/g))を、表15に示す。表15に示す数値は、平均値(n=6)である。
表16は、製剤投与後1時間の時点での房水中のチモロール濃度(μg/g)である。表17は、房水へのチモロールの移行に対する各成分の添加効果及び併用時の効果、並びに製剤投与後1時間の時点での房水中のチモロール濃度(μg/g)から計算される相乗効果率である。
表18は、製剤投与後1時間の時点での角膜中のチモロール濃度(μg/g)である。表19は、角膜へのチモロールの移行に対する各成分の添加効果及び併用時の効果である。
Claims (6)
- チモロールマレイン酸塩を含有する眼科用剤であって、さらに(A)ゲル化剤及び(B)非イオン界面活性剤を含有することを特徴とする眼科用剤。
- ゲル化剤が、ジェランガム、アルギン酸及びヒプロメロースから選択される少なくとも1種である請求項1に記載の眼科用剤。
- 非イオン界面活性剤が、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油から選択される少なくとも1種である請求項1又は2に記載の眼科用剤。
- チモロールマレイン酸塩の、眼組織内への移行性が高められたことを特徴とする請求項1〜3のいずれか一項に記載の眼科用剤。
- (A)ゲル化剤及び(B)非イオン界面活性剤を含有することにより、チモロールマレイン酸塩の、眼組織内への移行性が高められたことを特徴とする請求項1に記載の眼科用剤。
- チモロールマレイン酸塩を含有する眼科用剤に、さらに(A)ゲル化剤及び(B)非イオン界面活性剤を配合することにより、チモロールマレイン酸の眼組織内への移行性を高める方法。
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