JP2002510654A - キサンタンガムを含有するゲル化眼科用組成物 - Google Patents

キサンタンガムを含有するゲル化眼科用組成物

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Abstract

(57)【要約】 液体として投与され得、そして眼と接触する際にゲル化する眼科用薬物送達ビヒクルを開示する。このビヒクルは、キサンタンガムを含有する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の背景） （１．発明の分野） 本発明は、薬学的組成物に関する。特に、本発明は、液体として投与され得、
そして眼と接触する際にゲル化する眼科用の組成物および薬物送達ビヒクルに関
する。
【０００２】 （２．関連分野の説明） 眼の中での薬物の接触時間または持続時間を延長するのでゲルが所望されるが
、それらは液滴として局所的に投与するのに容易でない。種々のゲル化する薬物
送達系が、液滴として局所的に投与され、次いで眼と接触する際にゲル化する眼
科用薬学的組成物を可能するための試みにおいて開発されてきた。ｐＨ変化に応
答してゲル化する、ポリサッカリドポリマーを含有する薬物送達ビヒクルが提案
されており、このような薬物送達ビヒクルは、例えば、米国特許第４，１３６，
１７３号、同第４，１３６，１７７号、および同第４，１３６，１７８号におい
て記載される。
【０００３】 温度変化に応答してゲル化する薬物送達系もまた提案されている。例えば、Ｔ
ｅｔｒｏｎｉｃ（登録商標）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）、または他のポリ
オールを使用する薬物送達系が、米国特許第４，４７４，７５１号；同第４，４
７４，７５２号；および同第４，１８８，３７３号において開示されている。米
国特許第５，１２４，１５１号；同第５，３０６，５０１号；および同第５，６
１８，８００号もまた熱によるゲル化系を開示する。
【０００４】 あるいは、イオン感受性ゲル化ポリマーが同定されている。欧州特許第０ ２
２７ ４９４ Ｂ１号は、イオン強度の増大の効果の下で、液体−ゲル相転移を
受ける型のポリサッカリドを含有する眼科用組成物を開示する。しかし、この欧
州特許によって具体的に開示される唯一の代表的ポリサッカリドは、ジェランガ
ムである。米国特許第５，４０３，８４１号は、カラゲナン（例えば、Ｅｕｃｈ
ｅｕｍａ Ｃａｒｒａｇｅｅｎａｎｉ）を含む、ゲル化眼科用組成物を開示する
。このカラゲナン含有組成物は、約０．５〜１％のＮａＣｌ水溶液中でゲル化し
得るとして特徴付けられる。
【０００５】 国際公開番号ＷＯ９２／０９３０７は、水溶性の非イオン性セルロースエーテ
ルポリサッカリド（例えば、エチルヒドロキシエチルセルロース）および荷電し
た界面活性剤を含有する、ゲル化可能なキャリア組成物を開示する。この参照の
組成物は、ポリマーと荷電した界面活性剤との間の強力な疎水性相互作用に起因
してゲル化する。
【０００６】 ２つの型のゲル化ポリマーの組合わせを使用する種々の薬物送達系もまた、開
示されている。米国特許第５，０７７，０３３号は、ポリオキシアルキレンおよ
びイオン性ポリサッカリドの組合わせを含む熱不可逆性のゲル化系を開示する。
米国特許第５，２９６，２２８号は、イオン交換性樹脂粒子を含む水溶性の可逆
性ゲル化ポリマー溶液を開示する。この溶液のポリマー成分は、ｐＨ感受性ポリ
マーであり得、温度感受性ポリマーであり得、またはｐＨ感受性ポリマーおよび
温度感受性ポリマーの両方の組合わせであり得る。米国特許第５，２５２，３１
８号はまた、ポリマーの組合わせ（この場合、少なくとも１つのｐＨ感受性可逆
性ゲル化ポリマーと少なくとも１つの温度感受性の可逆性のゲル化ポリマー）を
含有する、可逆性のゲル化水溶液組成物を開示する。
【０００７】 米国特許第５，２１２，１６２号は、ゲル化ポリサッカリドおよび薬物キャリ
ア基質を含有する、眼科用組成物を開示する。’１６２特許において使用される
場合、ゲル化ポリサッカリドとは、イオン強度またはｐＨにおける変化に基づい
て可逆的に液体−ゲル転移し得るポリサッカリドをいう。’１６２特許に従って
、適切なゲル化ポリサッカリドは、キサンタンガム、イナゴマメガム（ｌｏｃｕ
ｓｔ ｂｅａｎ ｇｕｍ）、ジェランガム、カラゲナン、およびそれらの組合わ
せを含む。’１６２特許は、キサンタンガム、およびイナゴマメガムと関連して
米国特許第４，１３６，１７３号、同第４，１３６，１７７号、および同第４，
１３６，１７８号を参照する。
【０００８】 欧州特許第０ ４２４ ０４３ Ａ１号は、眼に投与される際に液体−ゲル相
転移を受ける液体の眼科用組成物を開示する。この組成物は、少なくとも１つの
活性剤の水溶液を含み、そして好ましくはκ−カラゲナン、ι−カラゲナン、お
よびそれらの混合物から選択される硫酸化ポリサッカリド誘導体を、０．１〜５
重量％を含むという点で特徴付けられる。ここでは、これにより液体−ゲル相転
移が、涙液のタンパク質との硫酸化ポリサッカリド誘導体の相互作用によって媒
介される。
【０００９】 キサンタンガムは、粘性増強剤として、眼科用組成物において有用であること
が公知のポリサッカリドである。米国特許第４，１３６，１７７号は、眼科用薬
物および約０．０１％〜２．５％（ｗ／ｖ）のキサンタンガムを含有する眼科用
組成物を開示する。’１７７特許は、キサンタンガムの濃度が約０．０２％〜約
１．０％（ｗ／ｖ）である場合に、この組成物が「液滴状（ｄｒｏｐｗｉｓｅ）
」の眼科的適用に適切であることを教示する。対照的に、キサンタンガムの濃度
が約１．０％〜約２．５％（ｗ／ｖ）の場合、「ゲル様一貫性が達成される」。
従って、’１７７特許は、眼への点眼の前に非ゲル化液体かまたはゲルのいずれ
かであるように処方される組成物を開示する。’１７７特許は、液体として投与
され得そして眼と接触する際にゲル化し得るような、いかなるキサンタンガム含
有組成物も記載しない。
【００１０】 米国特許第４，１３６，１７３号は、キサンタンガムおよびイナゴマメガムの
組合わせを含む眼科用組成物を開示する。これらの組成物は、ｐＨにおける変化
に起因してゲル化する。’１７３特許は、これらの２つのガムのいずれかを単独
で含む溶液中において、「十分なゲル化は生じず、また、同時にこれらの溶液は
ｐＨ感受性の液体−ゲル可逆性を実証しなかった」（’１７３特許、第４欄、１
〜４行）ことを開示する。
【００１１】 当該分野において、キサンタンガムは、眼と接触する際に液体−ゲル相転移を
受け得るタイプのポリマーではないということが認められていた。例えば、Ｍｅ
ｓｅｇｕｅｒら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏ
ｇｙ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、１２（４）：４８１−４８７（１９
９６）を参照のこと（この文献は、ジェランガムを「相転移系」とするが、キサ
ンタンガムを「粘度エンハンサー」として記載する）。
【００１２】 （発明の要旨） 本発明は、液体として投与され、そして眼と接触する際にゲル化する、眼科用
組成物に関する。本発明の組成物はキサンタンガムを含むが、イナゴマメガムは
含まない。
【００１３】 とりわけ、本発明は、単一のゲル化ポリマーとしてキサンタンガムを含む組成
物が、眼と接触する際にゲル化し得るという知見に基づく。
【００１４】 とりわけ、本発明は、涙液中のリゾチーム成分と相互作用することに少なくと
も一部起因して、キサンタンガムが眼と接触する際にゲル化するという知見に基
づく。
【００１５】 とりわけ、本発明はまた、リゾチームと接触する際にキサンタンガムによって
形成されるゲルの強度が、キサンタンガムのアセテートおよびピルビン酸塩の両
方の含量に依存するという知見に基づく。
【００１６】 （発明の詳細な説明） 本発明の眼科用組成物は、眼に点眼する際にゲル化する非ゲル化液体として処
方される。この組成物は、キサンタンガムをゲル化剤として含み、そしてイナゴ
マメガムを含まない。キサンタンガムは、種々の供給源から市販される周知のポ
リサッカリドである。本発明の組成物中に含まれるキサンタンガムの量は、その
組成物中の他の成分の正体および濃度に依存するが、一般的には約０．１〜約１
％（ｗ／ｗ）の範囲である。
【００１７】 本発明の組成物中に含まれるキサンタンガムが、少なくとも約４％の当初結合
アセテート含量を有することが重要である。結合アセテート含量とは、キサンタ
ンガム分子にエステル化したアセテートの量（ｗ／ｗ）をいう。結合アセテート
含量は、ＨＰＬＣ法によって測定され得、そしてキサンタンガムの商業的供給業
者から入手可能であり得る。
【００１８】 キサンタンガムが、少なくとも約２．５％の当初結合ピルビン酸塩濃度を有す
ることもまた重要である。この結合ピルビン酸塩含量とは、ケタール形態でキサ
ンタンガム分子に結合するピルビン酸塩の量（ｗ／ｗ）をいう。この結合ピルビ
ン酸含量は比色定量方法またはＨＰＬＣ法によって測定され得、そしてキサンタ
ンガムの商業的供給業者から市販される。
【００１９】 本明細書中で使用される場合、キサンタンガムの「当初」結合アセテート含量
または「当初」結合ピルビン酸塩含量とは、供給業者から受け取るような生材料
中に存在し、その供給業者によりその生材料に対して指定された有効期限の前、
および任意の加工もしくは処方の前に測定される含量をいう。
【００２０】 キサンタンが眼と接触する際にゲルを形成する能力は、本発明の組成物中の他
の成分の正体および量、ならびに引き続く加工工程（例えば、蒸気滅菌工程）の
両方により作用され得る。一旦、完成形態に処方および加工されると、本発明の
キサンタンガム含有組成物が眼と接触する際にゲル化する能力は、経時的な結合
アセテート含量の変化に一部起因して、同じく経時的に変化し得る。上記の当初
結合アセテート含量および当初結合ピルビン酸塩含量を制限することにより、本
発明の組成物中に含有されるべきキサンタンガム生材料は、約１３０Ｐａ（弾性
係数、Ｇ’）程度（以下の実施例１に記載されるリゾチームゲル強度試験を使用
して測定される場合）の比較的強力なゲルを形成するその能力に基づいて選択さ
れる。
【００２１】 本発明の組成物における使用のために適切な眼科用薬物としては以下が挙げら
れるが、これらに限定されない；抗緑内障剤（例えば、β遮断薬（チモロール、
ベタキソロール、レボベタキソロール、カルテオロール）、ピロカルピンを含む
縮瞳薬、カルボニックアンヒドラーゼインヒビター、プロスタグランジン、セロ
トニン様アゴニスト、ムスカリン様アゴニスト、ドーパミン作用性アゴニスト、
アドレナリン作用性アゴニスト（アプラクロニジンおよびブリモニジン（ｂｒｉ
ｍｏｎｉｄｉｎｅ）を含む））；抗感染剤（キノロン類（例えば、シプロフロキ
サシン）、およびアミノ配糖体（例えば、トブラマイシンおよびゲンタマイシン
）を含む）；非ステロイド性抗炎症剤およびステロイド性抗炎症剤（例えば、ス
プロフェン、ジクロフェナク、ケトロラク、リメキソロン（ｒｉｍｅｘｏｌｏｎ
ｅ）およびテトラヒドロコルチソル）；成長因子（例えば、ＥＧＦ）；免疫抑制
薬；ならびに抗アレルギー性剤（オロパタジン（ｏｌｏｐａｔａｄｉｎｅ）を含
む）。眼科用薬物は、薬学的に受容可能な塩の形態（例えば、マレイン酸チモロ
ール、酒石酸ブリモジニン、またはジクロフェナクナトリウム）で存在し得る。
本発明の組成物はまた、以下の眼科用薬物の組合わせを含み得る；例えば、（ｉ
）ベタキソロールおよびチモロールからなる群から選択されるβ遮断薬、および
（ｉｉ）ラタノプロスト（ｌａｔａｎｏｐｒｏｓｔ）；１５−ケトラタノプロス
ト；フルプロステノール（ｆｌｕｐｒｏｓｔｅｎｏｌ）イソプロピルエステル（
特に、１Ｒ−［１α−（Ｚ），２β（１Ｅ，３Ｒ*），３α，５α］−７−［３ ，５−ジヒドロキシ−２−［３−ヒドロキシ−４−［３−（トリフルオロメチル
）−フェノキシ］−１−ブテニル］シクロペンチル］−５−ヘプテン酸、１−メ
チルエチルエステル）；およびイソプロピル［２Ｒ（１Ｅ，３Ｒ），３Ｓ（４Ｚ
），４Ｒ］−７−［テトラヒドロ−２−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−
ヒドロキシ−１−ブテニル］−４−ヒドロキシ−３−フラニル］−４−ヘプテノ
エート（ｈｅｐｔｅｎｏａｔｅ）からなる群から選択されるプロスタグランジン
の組合わせ。
【００２２】 本発明の組成物中に含まれる薬物の量は、治療的に有効でありそして多くの因
子（選択された薬物の正体および効力を含む）に依存するいかなる量でもあるが
、薬物の全体の濃度は、一般に約５％（ｗ／ｗ）以下である。あるいは、本発明
の組成物は、眼科用薬物を伴わずに処方され得る。この場合、この薬学的組成物
はドライアイの予防または処置において役立ち得る。
【００２３】 キサンタンガムおよび任意の眼科用薬物に加えて、本発明の組成物は他の成分
を含み得る。例えば、この組成物は１つ以上の薬学的に受容可能な緩衝化剤、防
腐薬（防腐薬補助剤を含む）、張度調整剤、界面活性剤、可溶化剤、安定化剤、
快適性増強（ｃｏｍｆｏｒｔ−ｅｎｈａｎｃｉｎｇ）剤、緩和薬、ｐＨ調整剤お
よび／または潤滑剤を含み得る。本発明の組成物はまた、薬物キャリア基質（例
えば、カチオン交換樹脂、アニオン交換樹脂、カプセル化ミクロスフェア、不溶
性薬物粒子、ゲル化粒子およびポリマー性薬物複合体を含み得る。
【００２４】 上記のように、本発明のキサンタンガム組成物中のさらなる成分の正体および
量は、眼と接触する際にゲル化する組成物の能力に作用し得る。この点について
、本発明の組成物は、その合計イオン強度が約１２０ｍＭ以下、そして好ましく
は約９４ｍＭ以下であるように処方されるべきである。約１２０ｍＭより大きい
合計イオン強度を有するキサンタンガム含有組成物は、眼と接触する際にゲル化
しないように思われる。合計イオン強度は、十分一般に認められる以下の式に従
って算出される：イオン強度＝０．５ΣｍiＺi 2（ここで、ｍiは、Ｚiの原子価 を有するイオン化種ｉのモル濃度である）。本明細書中で使用される場合、「合
計イオン強度」は、キサンタンガム自体に由来するいかなる寄与分も除外する。
【００２５】 キサンタンガムは、一般的に、いくつかの商業的供給業者から少なくとも２つ
のグレード（食品または産業用グレード、および製薬用グレード）で入手可能で
ある。製薬用グレードの材料でさえ、完成した薬学的製品が清澄性を増大するよ
うに、研磨濾過（ｐｏｌｉｓｈ ｆｉｌｔｅｒ）することが好ましい。当業者が
認識するように、研磨濾過のために適切なフィルターの大きさは、生材料中に含
まれる所望されない不純物の大きさに依存する。例えば、溶液組成物の場合、Ｒ
ｈｏｄｉｇｅｌ Ｃｌｅａｒグレードのキサンタンガム（Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌ
ｅｎｃ Ｉｎｃ．）は、細胞破片および不純物を除去するために、０．４５μｍ
のフィルターによって濾過されるべきであることが見出されている。複数の濾過
ステージが、研磨濾過工程の全体の有効性を増大するために使用され得る。
【００２６】 キサンタンガムが蒸気または熱を用いて滅菌される場合、キサンタンが温度上
昇に曝露される時間の長さを、好ましくは最小限にする。所望の滅菌を達成する
ために、比較的より高い標的温度およびより短い持続時間（比較的迅速な上昇勾
配（ｒａｍｐ ｕｐ）時間および下降勾配（ｒａｍｐ ｄｏｗｎ）時間を含む）
を使用することにより、キサンタンガムのゲル化する能力に対する温度上昇の作
用を低減し得る。
【００２７】 以下の実施例を、本発明のさらなる種々の局面を例示するために提示する。し
かし、いかなる点においても、本発明の範囲を限定することを意図しない。
【００２８】 （実施例） （実施例１：リゾチームを使用する、キサンタンガム生材料のゲル強度の測
定「リゾチームゲル強度試験」） インビトロ試験を使用して、リゾチーム（涙中に見出されるタンパク質）と混
合した後に、キサンタンガム生材料のゲル強度（弾性係数、Ｇ’）を測定する。
いかなる理論にも束縛されることを望まないが、キサンタンガムは、リゾチーム
とのイオン性相互作用を受けてゲルを形成すると考えられる。ゲル強度は、以下
の通りに測定される。
【００２９】 精製水を用いて、０．５％（ｗ／ｗ）ＮａＣｌを含有する０．６％（ｗ／ｗ）
キサンタンガム水溶液を調製する。このキサンタンガムの水溶液２．０ｇを、２
０ｍＬのシンチレーションバイアル中に含まれる新たに調製された４．０ｇの０
．２％（ｗ／ｗ）ニワトリリゾチーム溶液（精製水中のニワトリリゾチーム）に
添加する。リストアクション（ｗｒｉｓｔ ａｃｔｉｏｎ）振盪機上で、以下に
列挙する振盪機のパラメーターを使用して、得られたサンプルを３０秒間迅速に
混合する（振盪は、重要な工程である）。振盪に続いて、このサンプルを３〜４
分間静置させる。残りの工程は、できる限り迅速に実施する。シンチレーション
バイアル中の内容物を１８０ｍｍナイロンメッシュフィルター上に注ぎ、そして
約１０秒間水気を切ることによって、得られたゼラチン状の塊を穏やかに単離す
る。この濾過したサンプルを、Ｂｏｈｌｉｎ不断応力（ｃｏｎｓｔａｎｔ ｓｔ
ｒｅｓｓ）検流計のステージの中央に穏やかに滑らせる。上部プレートの底表面
全体にわたってサンプルを広げるために、検流計のこの上部プレートを穏やかに
下げる。このサンプルを４分間平衡化させる。以下に示される機器のパラメータ
ーを使用して、振動モード中の弾性を測定する。最終結果を得るために、３〜８
回反復したサンプルの結果を平均する。
【００３０】
【数１】 種々の供給源から得られたキサンタンガムの２３の異なるロットのゲル強度を
、リゾチームゲル強度試験を用いて試験した。そして、各ロットに対するゲル強
度（弾性係数、Ｇ’）の結果を表１に列挙する。これらの結果をまた、図１（弾
性係数対アセテート含量）および図２（弾性係数対ピルビン酸塩含量）に示す。
当初結合アセテート含量および当初結合ピルビン酸塩含量を、紫外線検出（２０
５ｎｍ）を伴うイオン排除ＨＰＬＣを使用して測定した。キサンタンガム生材料
を精製水中に溶解し、そして加水分解（「遊離」）したアセテート含量およびピ
ルビン酸塩含量について分析した。同じロットのキサンタンガムの個々の溶液を
、ＨＰＬＣ分析の前に酸加水分解工程に供して、アセテート含量およびピルビン
酸塩含量の合計を決定する。結合アセテートおよび結合ピルビン酸塩を、この合
計と遊離値との間の差によって算出する。
【００３１】
【表１】 （実施例２：眼科用組成物） 表２において以下に示される眼科用組成物が、本発明に従って調製され得る。
他に明記されない限り、全ての値は％ ｗ／ｖとして表される。
【００３２】
【表２】 （実施例３：ゲル強度に対するアセテート含量の効果） キサンタンガムがリゾチームと接触する際にゲル化する能力に対する、結合ア
セテート含量の効果を実証するために、５．２％の当初結合アセテート含量を有
するキサンタンガムを、以下のように累進的に脱アシル化した。０．７５ｗｔ％
キサンタンガムおよび０．４６２５ｗｔ％ＮａＣｌを含有するストック溶液を調
製した。その４０．０ｇのストック溶液に対して、指示された量の１ＮのＮａＯ
Ｈを添加した。この溶液を室温で１０分間攪拌した。次いで、指示された量の１
ＮのＨＣｌを添加した。０．１ＮのＮａＯＨを用いて、この溶液のｐＨを７に調
整した。次いで、指示された量の塩化ナトリウムを添加し、次いで精製水でサン
プルの大きさを５０．０ｇに調整し、そして１時間攪拌した。各５つの溶液は、
０．６％キサンタンガムおよび０．５％ＮａＣｌの最終濃度を有した。この結果
を、以下の表３および図３において示す。
【００３３】 ストック溶液由来およびＮａＯＨ／ＨＣｌ由来のＮａＣｌ濃度寄与分をまた、
以下に示す。ＮａＯＨ／ＨＣｌによってこの組成物に寄与されたＮａＣｌのおお
よその重量を、（ＭＷNaCl×添加した１Ｎ ＮａＯＨの重量）／１０００として
算出した。
【００３４】
【表３】 （実施例４：ゲル強度に対する、他の組成物成分およびキサンタンガムの濃
度の効果） ゲル強度に対する組成物成分およびキサンタンガム濃度の効果を実証するため
に、以下に示される処方物を調製し、そしてリゾチームゲル強度試験を使用して
試験した。この結果を表４に示す（全ての量は、％ｗ／ｗで表される）。
【００３５】
【表４】 （実施例５：キサンタンガム生材料と完成製品との間のゲル強度の相関） リゾチームゲル強度試験を使用する、キサンタンガム生材料によって形成され
るゲル強度と、完成製品によって形成されるゲル強度との間の相関を実証するた
めに、実施例２の組成物ＡおよびＢ（蒸気滅菌後）のゲル強度を評価した。この
結果を以下の表５に示す。
【００３６】
【表５】 （実施例６：合計イオン強度の算出） 表２の組成物Ａ〜Ｃの異なるイオン由来のイオン強度寄与分を、ｐＨ＝６．９
を使用して算出し、そしてこれを表６に示す。このｐＨにおいて、以下の荷電し
た種（キサンタンガム自体を除く）が、組成物中に存在する。
【００３７】 １．マンニトール−ホウ酸−トロメタミン緩衝液：一価のカチオン性トロメタ
ミンを有する、ｐＨ６．９に調整された一価のアニオン性ホウ酸マンニトール複
合体。これは、３つ全ての組成物に対して、約４６ｍＭのイオン強度を寄与する
。
【００３８】 ２．臭化ベンゾドデシニウム（ｂｅｎｚｏｄｏｄｅｃｉｎｉｕｍ）：この成分
の濃度は非常に小さく、そしてベンゾドデシニウムイオンおよび臭化イオンの両
方について原子価は１であるので、この成分由来の各３つの組成物へのイオン強
度寄与分は有意でない。
【００３９】 ３．マレイン酸チモロール：ｐＨ６．９で、マレイン酸チモロールは、一価の
チモロールカチオン、二価のマレイン酸アニオンおよび一価のマレイン酸アニオ
ンとして表される。マレイン酸チモロールのイオン強度寄与分およびマレイン酸
チモロールのｐＨをｐＨ６．９に調整するために必要とされるトロメタミンの量
は、組成物Ａに対して約２２ｍＭおよび組成物Ｂに対して４２ｍＭである。
【００４０】
【表６】 （実施例７：キサンタンガムがゲル化する能力に対するイオン強度の効果） キサンタンガムがゲル化する能力に対する合計イオン強度の効果を、リゾチー
ムゲル強度試験において、０．６％（ｗ／ｗ）キサンタンガム溶液中のＮａＣｌ
濃度を変動することによって評価した。詳細には、実施例１に記載されるリゾチ
ームゲル強度試験を、同じロットのキサンタンガムに対して５回実施したが、各
回のＮａＣｌ濃度は異なる。コントロールサンプルとして、０．６％（ｗ／ｗ）
キサンタンガム溶液（先の５つのサンプルにおける場合のように、同じロットの
キサンタンガム）を、いかなるニワトリリゾチームとも混合しないことを除き、
リゾチームゲル強度試験（０．５％（ｗ／ｗ）のＮａＣｌ）を使用して試験した
。この結果を、以下に表７および図４において示す。０．７％（ｗ／ｗ）ＮａＣ
ｌ溶液は、約１２０ｍＭ［０．５（（７／５８．５×１０００）＋（７／５８．
５×１０００））＝１１９．６］のイオン強度を有する。
【００４１】
【表７】 本発明を、特定の好ましい実施態様を参照して記載してきた；しかし、その精
神または本質的特徴から逸脱することなく、他の特定の実施態様またはそれらの
バリエーションにおいて具現化され得ることが理解されるべきである。従って、
上記の実施態様は、あらゆる点で例示的でありかつ限定的ではないと見なされ、
そして本発明の範囲は、前述の記載よりもむしろ添付の特許請求の範囲によって
示される。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、キサンタンガムについての、弾性係数（Ｇ’、Ｐａ）とアセテート含
量との間の関係を示す。
【図２】 図２は、キサンタンガムについての、弾性係数（Ｇ’、Ｐａ）とピルビン酸塩
含量との間の関係を示す。
【図３】 図３は、キサンタンガムについての、弾性係数（Ｇ’、Ｐａ）と結合アセテー
ト含量との間の関係を示す。
【図４】 図４は、弾性係数（Ｇ’、Ｐａ）とＮａＣｌ濃度との間の関係を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 31/00 Ａ６１Ｐ 31/00 37/00 37/00 (72)発明者 ホール， レックス イー． アメリカ合衆国 テキサス 76133， フ ォート ワース， サウス メドウ ドラ イブ 2704 (72)発明者 カブラ， ブハグワティ ピー． アメリカ合衆国 テキサス 76017， ア ーリントン， シルケレスト トレイル 6116 (72)発明者 ティーグ， ジェイムズ イー． アメリカ合衆国 テキサス 76001， ア ーリントン， パッカード ドライブ 810 Ｆターム(参考） 4C076 AA09 BB24 CC03 CC05 CC07 CC10 CC30 CC31 DD09 DD38 EE30 FF35 FF61 FF67

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 眼に点眼する際にゲル化する液体として投与されることが意
    図される眼科用組成物であって、ここで該組成物は、約１２０ｍＭ以下の合計イ
    オン強度を有し、そして少なくとも約４％の当初結合アセテート含量および少な
    くとも約２．５％の当初結合ピルビン酸塩含量を有するキサンタンガムを含むが
    、ただし該組成物はイナゴマメガムを含まない、組成物。
  2. 【請求項２】 前記キサンタンガムの量が、約０．１〜約１％（ｗ／ｗ）で
    ある、請求項１に記載の組成物。
  3. 【請求項３】 眼科用薬物をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
  4. 【請求項４】 請求項３に記載の組成物であって、ここで前記薬物が、抗緑
    内障剤、抗感染剤；非ステロイド性抗炎症剤およびステロイド性抗炎症剤；成長
    因子；免疫抑制薬；および抗アレルギー性剤からなる群から選択される、組成物
    。
  5. 【請求項５】 請求項４に記載の組成物であって、ここで前記薬物が、チモ
    ロール；ブリモニジン；トブラマイシン；シプロフロキサシン；リメキソロン；
    オロパタジン；ラタノプロスト；１５−ケト−ラタノプロスト；フルプロステノ
    ールイソプロピルエステル；イソプロピル［２Ｒ（１Ｅ，３Ｒ），３Ｓ（４Ｚ）
    ，４Ｒ］−７−［テトラヒドロ−２−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−ヒ
    ドロキシ−１−ブテニル］−４−ヒドロキシ−３−フラニル］−４−ヘプテノエ
    ート；およびそれらの薬学的に受容可能な塩からなる群から選択される、組成物
    。
  6. 【請求項６】 請求項１に記載の組成物であって、該組成物が、緩衝化剤；
    防腐薬：張度調整剤；界面活性剤；可溶化剤；安定化剤；快適性増強剤；緩和薬
    ；ｐＨ調整剤；潤滑剤；および薬物キャリア基質からなる群から選択される１つ
    以上の薬剤をさらに含む、組成物。
  7. 【請求項７】 請求項１に記載の組成物であって、前記キサンタンガムが、
    リゾチームゲル強度試験において測定される場合に、約１３０Ｐａの弾性係数（
    Ｇ’）を有するゲルを形成する、組成物。
  8. 【請求項８】 前記組成物が約９４ｍＭ以下の合計イオン強度を有する、請
    求項１に記載の組成物。
  9. 【請求項９】 請求項１に記載の組成物であって、ここで該組成物が、トブ
    ラマイシンまたはトブラマイシンの薬学的に受容可能な塩、防腐薬、ｐＨ調整剤
    、張度調整剤、およびキサンタンガムを含む、組成物。
  10. 【請求項１０】 眼に点眼する際にゲル化する液体として投与されることが
    意図される眼科用組成物であって、ここで該組成物は、約１２０ｍＭ以下の合計
    イオン強度を有し、そしてチモロールまたはチモロールの薬学的に受容可能な塩
    、防腐薬、ｐＨ調整剤、張度調整剤、およびキサンタンガムを含み、ここで該キ
    サンタンガムは少なくとも約４％の当初結合アセテート含量および少なくとも約
    ２．５％の当初結合ピルビン酸塩含量を有するが、ただし該組成物はイナゴマメ
    ガムを含まない、組成物。
  11. 【請求項１１】 前記組成物が、マレイン酸チモロール、臭化ベンゾドデシ
    ニウム、トロメタミン、ホウ酸、マンニトール、およびポリソルベート８０を含
    む、請求項１０に記載の組成物。
  12. 【請求項１２】 眼に点眼する際にゲル化する液体として投与されることが
    意図される、ドライアイを処置するための眼科用組成物であって、ここで該組成
    物は、ｐＨ調整剤、張度調整剤、およびキサンタンガムを含み、ここで該キサン
    タンガムは少なくとも約４％の当初結合アセテート含量および少なくとも約２．
    ５％の当初結合ピルビン酸塩含量を有するが、ただし該組成物はイナゴマメガム
    を含まない、組成物。
  13. 【請求項１３】 前記キサンタンガムの量が０．４〜０．８％（ｗ／ｗ）で
    ある、請求項１２に記載の組成物。
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