JP2015143217A - 注射剤およびデポ形成方法 - Google Patents

注射剤およびデポ形成方法 Download PDF

Info

Publication number
JP2015143217A
JP2015143217A JP2014262257A JP2014262257A JP2015143217A JP 2015143217 A JP2015143217 A JP 2015143217A JP 2014262257 A JP2014262257 A JP 2014262257A JP 2014262257 A JP2014262257 A JP 2014262257A JP 2015143217 A JP2015143217 A JP 2015143217A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
injection
drug
trehalose
aqueous solution
gellan gum
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2014262257A
Other languages
English (en)
Other versions
JP6423263B2 (ja
Inventor
健二 隠樹
Kenji Onki
健二 隠樹
和人 山田
Kazuto Yamada
和人 山田
達也 宮崎
Tatsuya Miyazaki
達也 宮崎
高明 岡部
Takaaki Okabe
高明 岡部
紗代 巾下
Sayo Kireshita
紗代 巾下
裕志 榎本
Hiroshi Enomoto
裕志 榎本
健太 吉井
Kenta Yoshii
健太 吉井
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Santen Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Santen Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Santen Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Santen Pharmaceutical Co Ltd
Priority to JP2014262257A priority Critical patent/JP6423263B2/ja
Publication of JP2015143217A publication Critical patent/JP2015143217A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6423263B2 publication Critical patent/JP6423263B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A61K9/0051—Ocular inserts, ocular implants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Colloid Chemistry (AREA)

Abstract

【課題】薬物の徐放性に優れる新規な注射剤の提供。【解決手段】例えば硝子体内に投与する為の、０．０００１〜５０．００％（ｗ／ｖ）の薬物と、０．１〜５０．０％（ｗ／ｖ）のトレハロース、及び０．０１〜３．００％のジェランガムとを含有し、リン酸緩衝液、体液（涙液、硝子体液など）、又は疑似体液に接触した際にデポを形成する注射剤。【選択図】なし

Description

本発明は、注射剤およびデポ形成方法に関する。
網膜、脈絡膜、視神経、硝子体および強膜等の後眼部における疾患には難治性疾患が多く、その効果的な薬物治療法の開発が望まれている。眼疾患に対しては、薬物を点眼投与して治療するのが一般的であるが、網膜、脈絡膜、視神経、硝子体および強膜等の後眼部へは薬物が移行しにくい。
そこで、後眼部疾患に対する薬物の投与手段として、硝子体注射、結膜下注射等の注射剤が着目されている。しかし、注射剤の投与は患者への負担が大きいため、頻回投与を回避するべく、患部での薬物濃度を長時間持続させることが望まれる。例えば特許文献１には、眼内投与用製剤を、薬物としてのスルホニルベンゾイミダゾール誘導体が徐放されるように製剤化することが開示されている。
特表２００９−５３６９１８号公報
本発明は、以上の実情に鑑みてなされたものであり、薬物の徐放性に優れる新規な注射剤の提供を目的とする。
（１） 薬物と、トレハロースと、ジェランガムと、を含有する注射剤。
（２） 前記注射剤の全体積に対し、前記薬物の含有量は０．０００１〜５０．００％（ｗ／ｖ）、トレハロースの含有量は０．１〜５０．０％（ｗ／ｖ）、ジェランガムの含有量は０．０１〜３．００％（ｗ／ｖ）である（１）記載の注射剤。
（３） 前記注射剤は、リン酸緩衝液、体液又は疑似体液に接触してデポを形成するものである（１）又は（２）記載の注射剤。
（４） 前記注射剤は、硝子体内投与用である（１）から（３）いずれか記載の注射剤。
（５） 前記注射剤は、網脈絡膜への前記薬物の供給に用いられる（１）から（４）いずれか記載の注射剤。
（６） 薬物と、トレハロースと、ジェランガムと、を含有する液状組成物を体液、疑似体液又はリン酸緩衝液に接触させることを含む、デポ形成方法。
本発明によれば、薬物に加えて、トレハロース及びジェランガムの組合せを含むことで、薬物の徐放性に優れる注射剤を提供することができる。
本発明の一実施例に係る注射剤を硝子体内投与した後のデポ形成を示す図である。
以下、本発明の実施形態を説明するが、これが本発明を限定するものではない。
本発明の注射剤は、薬物と、トレハロースと、ジェランガムと、を含有する。薬物に加えて、トレハロース及びジェランガムの組合せを含むことで、薬物の徐放性に優れる注射剤を提供することができる。本発明者により、トレハロースは、薬物（特に撥水性の薬物）の濡れ性を高めること、および、注射剤を等張化することに優れているだけでなく、薬物分散性を向上させることが分かった。一方、ジェランガムは、注射剤が投与された場所で良好にデポを形成し、このデポが薬物を徐放させる役割をもつことが分かった。また、トレハロースが共存することでデポ強度が増し、より優れた薬物の徐放性が実現されると推測される。
本発明におけるトレハロースは、α，α−トレハロース、α，β−トレハロース、β，β−トレハロースの１種以上であってよく、α，α−トレハロースを含むことが好ましい。注射剤の全体積に対するトレハロースの含有量は、上記作用を十分に奏する観点で、０．１％（ｗ／ｖ）以上であることが好ましく、より好ましくは１．０％（ｗ／ｖ）以上、３．０％（ｗ／ｖ）以上、４．０％（ｗ／ｖ）以上、４．５％（ｗ／ｖ）以上、５．０％（ｗ／ｖ）以上である。上記トレハロースの含有量は、注射剤の浸透圧調整等の観点で、５０．０％（ｗ／ｖ）以下であることが好ましく、より好ましくは２０．０％（ｗ／ｖ）以下、１０．０％（ｗ／ｖ）以下である。
また、上記作用に鑑み、トレハロースの含有量は、薬物の種類又はジェランガムの含有量に応じて最適化することも好ましい。
なお、本発明の注射剤は、トレハロース以外の糖類を更に含有してもよい。このような糖類としては、単糖〜六糖、これらの糖アルコール、ヒアルロン酸、マルトデキストリン、及びポリビニルピロリドンからなる群より選ばれる糖類化合物が挙げられる。
注射剤の全体積に対するジェランガムの含有量は、上記作用を十分に奏する観点で、０．０１％（ｗ／ｖ）以上、０．０３％（ｗ／ｖ）以上、又は０．０５％（ｗ／ｖ）以上であることが好ましく、より好ましくは０．１０％（ｗ／ｖ）以上、０．２０％（ｗ／ｖ）以上、０．３０％（ｗ／ｖ）以上、０．４０％（ｗ／ｖ）以上である。上記ジェランガムの含有量は、注射剤の粘度調整等の観点で、３．００％（ｗ／ｖ）以下であることが好ましく、より好ましくは２．０％（ｗ／ｖ）以下、１．０％（ｗ／ｖ）以下である。
また、上記作用に鑑み、ジェランガムの含有量は、薬物の種類又はトレハロースの含有量に応じて最適化することも好ましい。例えば、トレハロースの含有量が２０％（ｗ／ｖ）以上である場合には、ジェランガムの含有量は０．０１％（ｗ／ｖ）以上０．２０％（ｗ／ｖ）以下であってよい。この組合せは、薬物としてベタメタゾンを含む場合に特に好適であり得る。トレハロースの含有量が２０％（ｗ／ｖ）未満である場合には、ジェランガムの含有量は０．１０％（ｗ／ｖ）以上３．００％（ｗ／ｖ）以下であってよい。
本発明におけるジェランガムは、イオン応答性の脱アシル型ジェランガム、熱応答性のネイティブ型ジェランガムの１種以上であってよい。注射剤の温度調節（投与前に高温に調整してゾル化させる）を行わなくてもよい点で、脱アシル型ジェランガムがより好ましい。
薬物は、注射剤に求められる薬効に応じて適宜選択されてよく、具体的には、水に溶解する薬物であっても水に溶解しにくい薬物であってもよく、好ましい薬物としては、たとえばＴａｆｅｔｉｎｉｂ、ＳＩＭ−８１７３７８、ＡＣＴＢ−１００３、Ｃｈｉａｕｒａｎｉｂ 、ＣＴ−５３６０８ 、Ｃｉｎｎａｍｏｎ、ｃｈｉｍ４Ｇ８−ＳＤＩＥ、ＣＥＰ−５２１４、ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＣＥＰ−７０５５、３−［５−［２−［Ｎ−（２−Ｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈｙｌ）−Ｎ−ｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ］ｅｔｈｏｘｙ］−１Ｈ−ｉｎｄｏｌ−２−ｙｌ］ｑｕｉｎｏｌｉｎ−２（１Ｈ）−ｏｎｅ、ｈＦ４−３Ｃ５ 、ＺＫ−ＣＤＫ、ＩＭＣ−ＥＢ１０、ＬＳ−１０４ 、ＣＹＣ−１１６ 、ＯＳＩ−９３０ 、ＰＦ−３３７２１０、ＪＮＪ−２６４８３３２７、ＳＳＲ−１０６４６２、Ｒ−１５３０、ＰＲＳ−０５０、ＴＧ−０２、ＳＣ−７１７１０、ＳＢ−１５７８、ＡＭＧ−１９１、ＡＭＧ−８２０、Ｓｕｌｆａｔｉｎｉｂ、Ｌｕｃｉｔａｎｉｂ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ、ＪＮＪ−２８３１２１４１、Ｉｌｏｒａｓｅｒｔｉｂ、ＰＬＸ−５６２２、ＡＲＲＹ−３８２、ＴＡＳ−１１５、Ｔａｎｉｂｉｒｕｍａｂ、Ｈｅｎａｔｉｎｉｂ ｍａｌｅａｔｅ、ＬＹ−２４５７５４６、ＰＬＸ−７４８６、ＦＰＡ−００８、ＮＶＰ−ＡＥＥ−７８８、ｃｇｉ−１８４２、ＲＡＦ−２６５、ＭＫ−２４６１、ＳＧ−００５２９、Ｒｅｂａｓｔｉｎｉｂ ｔｏｓｙｌａｔｅ、Ｇｏｌｖａｔｉｎｉｂ ｔａｒｔｒａｔｅ、Ｒｏｎｉｃｉｃｌｉｂ、ＢＶＴ−ＩＩ、Ｘ−８２、ＸＶ−６１５、ＫＤ−０２０、Ｌｅｓｔａｕｒｔｉｎｉｂ、Ｄｅｌｐｈｉｎｉｄｉｎ、Ｓｅｍａｘａｎｉｂ、Ｖａｔａｌａｎｉｂ ｓｕｃｃｉｎａｔｅ、ＯＳＩ−６３２、Ｔｅｌａｔｉｎｉｂ、Ａｌａｃｉｚｕｍａｂ ｐｅｇｏｌ、ＡＴＮ−２２４、Ｔｉｖｏｚａｎｉｂ、ＸＬ−９９９、Ｉｃｒｕｃｕｍａｂ、Ｆｏｒｅｔｉｎｉｂ、Ｃｒｅｎｏｌａｎｉｂ ｂｅｓｙｌａｔｅ、Ｒ−４０６、Ｂｒｉｖａｎｉｂ、Ｐｅｇｄｉｎｅｔａｎｉｂ、ＴＧ−１００５７２、Ｏｌａｒａｔｕｍａｂ、Ｆｏｓｔａｍａｔｉｎｉｂ ｄｉｓｏｄｉｕｍ、ＢＭＳ−６９０５１４、ＡＴ−９２８３、ＭＧＣＤ−２６５、Ｑｕｉｚａｒｔｉｎｉｂ、ＥＮＭＤ−９８１６９３、Ｆａｍｉｔｉｎｉｂ ｍａｌａｔｅ、Ａｎｌｏｔｉｎｉｂ、Ｔｏｖｅｔｕｍａｂ、ＰＬＸ−３３９７、Ｆｒｕｑｕｉｎｔｉｎｉｂ、（−）−Ｅｐｉｇａｌｌｏｃａｔｅｃｈｉｎ ｇａｌｌａｔｅ、Ｍｉｄｏｓｔａｕｒｉｎ、ＮＳＣ−７０６４５６、Ｏｒａｎｔｉｎｉｂ、Ｃｅｄｉｒａｎｉｂ、Ｄｏｖｉｔｉｎｉｂ ｌａｃｔａｔｅ、ＸＬ−６４７、Ｍｏｔｅｓａｎｉｂ ｄｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ、Ｌｉｎｉｆａｎｉｂ、Ｂｒｉｖａｎｉｂ ａｌａｎｉｎａｔｅ、Ｃｅｄｉｒａｎｉｂ ｍａｌｅａｔｅ、Ａｐａｔｉｎｉｂ、Ｆｅｄｒａｔｉｎｉｂ、Ｐａｃｒｉｔｉｎｉｂ、Ｒａｍｕｃｉｒｕｍａｂ、Ｉｎｔｅｄａｎｉｂ、Ｍａｓｉｔｉｎｉｂ ｍｅｓｙｌａｔｅ、Ｅｌｅｍｅｎｅ、Ｄｉｈｙｄｒｏａｒｔｅｍｉｓｉｎｉｎ、ＷＳ−１４４２、Ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ、Ｌｅｆｌｕｎｏｍｉｄｅ、Ｄｉｈｙｄｒｏａｒｔｅｍｉｓｉｎｉｎ、Ｉｍａｔｉｎｉｂ ｍｅｓｙｌａｔｅ、Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ、Ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ ｍａｌａｔｅ、Ｄａｓａｔｉｎｉｂ、Ｐａｚｏｐａｎｉｂ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ、Ｖａｎｄｅｔａｎｉｂ、Ａｘｉｔｉｎｉｂ、Ｒｅｇｏｒａｆｅｎｉｂ、Ｃａｂｏｚａｎｔｉｎｉｂ Ｓ−ｍａｌａｔｅ、Ｐｏｎａｔｉｎｉｂ、２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドなどのチロシンキナーゼ阻害剤、ハイドロコルチゾン、トリアムシノロン、フルオシノロン、デキサメタゾン、ベタメタゾンなどのステロイド、イソプロピルウノプロストンなどのプロスタグランジン、シクロスポリン、シロリムス（ラパマイシン）などの免疫抑制剤、アゼラスチンなどの抗アレルギー剤、インドメタシン、ブロムフェナク、ジクロフェナクなどの非ステロイド性抗炎症剤、パゾパニブ、ＳＵ５４１６、バラチニブ、ラニビズマブ、ベバシズマブなどの血管新生阻害薬、ニカルジピン、ニトレンジピンなどの循環改善薬、ビタミンＥなどの抗酸化剤、アセタゾラミド、ブリンゾラミドなどの炭酸脱水酵素阻害剤、チモロール、プロスタグランジン誘導体などの眼圧下降薬、各種ビタミンＡ誘導体などのビジュアルサイクルモジュレーター、毛様体栄養因子（ＣＮＴＦ）、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）などの栄養因子や神経成長因子（ＮＧＦ）、幹細胞増殖因子（ＨＧＦ）のような各種成長因子、ペガプタニブのようなアプタマー、各種アンチセンス核酸、ｓｉＲＮＡのような核酸医薬、ルセンティス、ＩｇＧなどの抗体・ペプチド製剤、特開２００６−９６７３９、特開２０１１−３７８４４、特開２００５−２３２１４９、特開２００６−２７３８５１、特開２００６−３０６８６１、特開２００８−２６６２９４などに記載のＶＥＧＦ阻害剤、特開２００７−２３０９９３、特開２００８−０７４８２９、特開２００８−１４３８８９、特開２００８−１４３８９０、特開２００８−１４３８９１、特開２００９−００７３４４、特開２００９−０８４２７４などに記載のグルココルチコイド受容体結合活性を有する化合物、ＲＵ２４８５８などの選択的グルココルチコイド受容体アゴニスト、フルオロウラシルなどの抗癌剤、トファシチニブなどのヤヌスキナーゼ阻害剤、ルボキシスタウリンメシレートなどのプロテインキナーゼ阻害剤、などが挙げられる。
注射剤の全体積に対する薬物の含有量は、０．０００１％（ｗ／ｖ）以上であることが好ましく、より好ましくは０．０５％（ｗ／ｖ）以上、０．１０％（ｗ／ｖ）以上、０．３０％（ｗ／ｖ）以上、０．５０％（ｗ／ｖ）以上、１．０％（ｗ／ｖ）以上である。また、本発明の注射剤は薬物の徐放性に優れるため、比較的少量の薬物でも優れた治療／予防効果を奏することができるため、上記薬物の含有量は、５０．００％（ｗ／ｖ）以下であることが好ましく、より好ましくは４０．００％（ｗ／ｖ）以下、３０．００％（ｗ／ｖ）以下、２５．００％（ｗ／ｖ）以下である。
本発明に係る注射剤は、上記成分に加え、水等の分散媒、浸透圧調整剤、緩衝剤等を含んでもよい。
本発明に係る注射剤は、特に限定されないが、デポを形成して徐放性を発揮することができる。本発明でデポが形成される条件は、リン酸緩衝液、体液（涙液、硝子体液など）への接触であってよく、各種条件に応じた処方及び投与方法を採用すればよい。例えば体液（涙液、硝子体液など）への接触でデポを形成する注射剤は、体内や硝子体内へ注射投与すればよい。また、疑似体液、リン酸緩衝液等の各種試験液に投与することもできる。これにより、各投与箇所においてデポが形成され、薬物が徐放されることになる。
本発明に係る注射剤は、例えば硝子体内に投与すれば投与部位近傍でデポが形成されるので、眼内の患部（例えば網脈絡膜）へと薬物を効果的かつ持続的に供給することができる。
この場合、本発明の注射剤は、後眼部疾患の治療／予防に好適に使用することができる。後眼部疾患としては、種々の原因による炎症、ウイルスや細菌の感染症、網膜脈絡膜の血管新生、血管透過性亢進に起因する疾患、網膜脈絡膜の腫瘍性疾患、網膜膜脈絡膜の遺伝性疾患、緑内障に起因する視神経障害が挙げられる。さらに具体的には、眼内炎、ぶどう膜炎、サイトメガロウイルス網膜炎、加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、増殖性硝子体網膜症、網膜静脈閉塞症、網膜動脈閉塞症、網膜剥離、中心性漿液性網脈絡膜症、網膜芽細胞腫、網膜色素変性症、黄斑ジストロフィー、コロイデレミア、色盲、先天網膜分離症、緑内障に伴う視野狭窄、視野欠損等が挙げられる。ただし、本発明の注射剤は、薬物や投与方法に応じ、種々の疾患の治療／予防に使用されてよい。
本発明の注射剤は、適宜方法により製造することができる、例えば、まず、ジェランガムを溶媒に加えて基剤を調製する。溶媒は、生理的に許容される溶媒であればよく、好ましくは注射用蒸留水である。この基剤に薬物を加え、均一に分散、懸濁または溶解させて注射剤を調製する。薬物の基剤への懸濁は、固体の薬物を十分粉砕したうえで基剤に均一に分散させることで、また液状の薬物を乳化することで行えばよい。乳化方法としては、界面化学的乳化方法、機械的乳化方法、膜乳化方法等が挙げられる。
本発明は、薬物と、トレハロースと、ジェランガムと、を含有する液状組成物を体液、疑似体液又はリン酸緩衝液に接触させることを含む、デポ形成方法も包含する。
〔１〕製剤例１〜３および比較例１〜２の調製
製剤例１
メスフラスコに２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミド（以下「化合物Ａ」とする。）０．０２５ｇを入れ、０．４％ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ２０）水溶液０．５ｍＬを加え、スターラーと超音波で分散させた。つぎに滅菌済み５０％トレハロース水溶液０．８ｍＬを加え、スターラーで撹拌後、１％脱アシル型ジェランガム水溶液２ｍＬを加えて再度スターラーで撹拌し、さらに注射用水で５ｍＬにメスアップして注射剤を調製した。
製剤例２
メスフラスコに化合物Ａ０．１２５ｇを入れ、０．４％ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ２０）水溶液０．５ｍＬを加え、スターラーと超音波で分散させた。つぎに５０％トレハロース水溶液０．８ｍＬを加え、スターラーで撹拌後、１％脱アシル型ジェランガム水溶液２ｍＬを加えて再度スターラーで撹拌し、さらに注射用水で５ｍＬにメスアップして注射剤を調製した。
製剤例３
メスフラスコに化合物０．２５０ｇを入れ、０．４％ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ２０）水溶液０．５ｍＬを加え、スターラーと超音波で分散させた。つぎに滅菌済み５０％トレハロース水溶液０．８ｍＬを加え、スターラーで撹拌後、１％脱アシル型ジェランガム水溶液２ｍＬを加えて再度スターラーで撹拌し、さらに注射用水で５ｍＬにメスアップして注射剤を調製した。
比較例１
メスフラスコに化合物Ａ０．１２５ｇを入れ、０．４％ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ２０）水溶液０．５ｍＬを加え、スターラーと超音波で分散させた。つぎに５０％トレハロース水溶液０．８ｍＬを加え、スターラーで撹拌後、注射用水で５ｍＬにメスアップして注射剤を調製した。
比較例２
メスフラスコに化合物Ａ０．１２５ｇを入れ、０．４％ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ２０）水溶液０．５ｍＬを加え、スターラーと超音波で分散させた。つぎに１％脱アシル型ジェランガム水溶液０．８ｍＬを加えて再度スターラーで撹拌し、さらに注射用水で５ｍＬにメスアップして注射剤を調製した。しかしながら、得られた注射剤は凝集物を含む不均一な懸濁液となったため、その後の溶出試験には使用できなかった。
〔２〕製剤例１〜３および比較例１〜２で得られた各注射剤の溶出試験
１％モノステアリン酸ポリエチレングリコール（ＭＹＳ４０）含有１０ｍＭ中性リン酸緩衝液（ダルベッコＰＢＳ）５０ｍＬを入れたガラス試験管に、製剤例１〜３、比較例１で得られた各注射剤を０．０２ｍＬずつ加え、３７℃にて緩やかに振とうした。溶出試験開始１日後および３日後に１ｍＬの溶出液を回収し、マイクロプレートリーダーを用いて２７０ｎｍ吸光度から溶出液中の化合物Ａの濃度を算出した。なお、検量線には０．０００３１３、０．０００６２５、０．００１２５、０．００２５、０．００５および０．０１ｍｇ/ｍＬの化合物Ａを１％ＭＹＳ４０含有１０ｍＭ中性リン酸緩衝液（ダルベッコＰＢＳ）に溶解させた溶液を用いた。これらの試験結果を表１に示す。
表１より、製剤例１〜３はいずれも、薬剤（化合物Ａ）について良好な徐放化効果（薬物放出率）を示すのに対し、ジェランガムを含まない比較例１は薬物徐放性が良好ではなく、また、トレハロースを含まない比較例２は凝集物を含み、注射剤としては適用できない。
〔３〕製剤例４〜８の調製
製剤例４
メスフラスコに化合物Ａ５０ｍｇを入れ、５０％トレハロース水溶液０．２ｍＬに加えてスターラーおよび超音波処理にて撹拌分散した後、１％脱アシル型ジェランガム水溶液０．８ｍＬを加え、再度撹拌分散して注射剤を調製した。
製剤例５
メスフラスコに化合物Ａ５０ｍｇを入れ、２５％トレハロース水溶液０．２ｍＬに加えてスターラーおよび超音波処理にて撹拌分散した後、１％脱アシル型ジェランガム水溶液０．８ｍＬを加え、再度撹拌分散して注射剤を調製した。
製剤例６
メスフラスコに化合物Ａ５０ｍｇを入れ、５０％トレハロース水溶液０．１ｍＬに加えてスターラーおよび超音波処理にて撹拌分散した後、１％脱アシル型ジェランガム水溶液０．９ｍＬを加え、再度撹拌分散して注射剤を調製した。
製剤例７
メスフラスコに化合物Ａ５０ｍｇを入れ、５０％トレハロース水溶液０．１ｍＬに加えてスターラーおよび超音波処理にて撹拌分散した後、１％脱アシル型ジェランガム水溶液０．６ｍＬおよび注射用水０．３ｍＬを加え、再度撹拌分散して注射剤を調製した。
製剤例８
メスフラスコに化合物Ａ５０ｍｇを入れ、５０％トレハロース水溶液を０．１ｍＬに加えてスターラーおよび超音波処理にて撹拌分散した後、１％脱アシル型ジェランガム水溶液０．４ｍＬおよび注射用水０．５ｍＬを加え、再度撹拌分散して注射剤を調製した。
〔４〕製剤例４〜８で得られた各注射剤の溶出試験
１％モノステアリン酸ポリエチレングリコール（ＭＹＳ４０）含有１０ｍＭ中性リン酸緩衝液（ダルベッコＰＢＳ）５０ｍＬを入れたガラス試験管に、製剤例４〜８で得られた各注射剤を０．０２ｍＬずつ加え、３７℃にて緩やかに振とうした。溶出試験開始１日後、３日後および７日後に０．１８ｍＬの溶出液を回収し、マイクロプレートリーダーを用いて２７０ｎｍ吸光度から溶出液中の化合物Ａの濃度を算出した。なお、検量線には０．０００８、０．００４および０．０２ｍｇ／ｍＬの化合物Ａを１％ＭＹＳ４０含有１０ｍＭ中性リン酸緩衝液（ダルベッコＰＢＳ）に溶解させた溶液を用いた。これらの試験結果を表２に示す。
表２より、製剤例４〜８はいずれも、薬剤（化合物Ａ）について良好な徐放化効果（薬物放出率）を示した。
〔５〕製剤例９および１０の調製
製剤例９
メスフラスコにシロリムス３０ｍｇを入れ、５０％トレハロース水溶液０．１ｍＬに加えてスターラーおよび超音波処理にて分散させた後、１％脱アシル型ジェランガム水溶液０．９ｍＬを加え、再度撹拌分散して注射剤を得た。
製剤例１０
メスフラスコにシロリムス３０ｍｇを入れ、５０％トレハロース水溶液０．６ｍＬに加えてスターラーおよび超音波処理にて分散させた後、１％脱アシル型ジェランガム水溶液０．４ｍＬを加え、再度撹拌分散して注射剤を得た。
〔６〕製剤例９および１０で得られた各注射剤の溶出試験
０．１％ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）含有中性リン酸緩衝液１２ｍＬを入れたガラス試験管に、製剤例９、１０で得られた各注射剤を０．０１５ｍＬずつ加え、３７℃にて緩やかに振とうした。溶出試験開始１日後に溶出液を１０ｍＬ回収し、ＵＰＬＣを用いて溶出液中のシロリムス濃度を算出した。これらの試験結果を表３に示す。
表３より、製剤例９および１０は、薬剤（シロリムス）について良好な徐放化効果（薬物放出率）を示した。
〔７〕製剤例１１〜１３の調製
製剤例１１
滅菌済みメスフラスコに化合物Ａ０．３ｇを入れ、滅菌済み２０％トレハロース水溶液３．７５ｍＬを加え、スターラーおよび超音波処理にて撹拌後、滅菌済み１％脱アシル型ジェランガム水溶液９ｍＬを加えて再度スターラーで撹拌し、さらに注射用水で１５ｍＬにメスアップして注射剤を調製した。
製剤例１２
滅菌済みメスフラスコに化合物Ａ０．２５ｇを入れ、滅菌済み０．４％ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ２０）水溶液０．５ｍＬを加え、スターラーと超音波で分散させた。さらに滅菌済み５０％トレハロース水溶液０．８ｍＬを加え、スターラーで撹拌後、滅菌済み１％脱アシル型ジェランガム水溶液２ｍＬを加えて再度スターラーで撹拌し、さらに注射用水で５ｍＬにメスアップして注射剤を調製した。
製剤例１３
滅菌済みメスフラスコにシロリムス１ｇを入れ、滅菌済み２０％トレハロース水溶液２ｍＬを加え、スターラーおよび超音波処理にて撹拌後、滅菌済み１％脱アシル型ジェランガム水溶液３ｍＬを加えて再度スターラーで撹拌し、さらに注射用水で５ｍＬにメスアップして注射剤を調製した。
〔８〕ｉｎ ｖｉｖｏにおける薬物放出特性試験
製剤例１１〜１３で得られた各注射剤を５０μＬずつ２６ゲージの針を用いて日本白色ウサギの硝子体に投与した（Ｎ＝４）。投与後経時的に（４週間後、１２週間後、２４週間後）ウサギから硝子体及び網脈絡膜を採取し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳを用いて薬物濃度を測定した。これらの薬物放出特性試験の結果を表４〜６に示す。
本注射剤（製剤例１１〜１３）は、硝子体注射後、４週間に渡って一定以上の網脈絡膜中薬剤濃度を維持し、投与４週後では硝子体中に７７％以上の薬剤が残存し、投与１２週後でも硝子体中に６８％以上の薬剤が残存していることから、薬物徐放効果を長期間持続することが予想される。また、製剤例１１、１２と製剤例１３では含有する薬物が異なることから、本注射剤は種々の薬物を用いても共通する徐放効果を奏することが示唆された。
〔８〕製剤例１１で得られた注射剤のデポ形成能
製剤例１１の注射剤をウサギの硝子体内へ注射投与し、その４週間後に眼球を摘出し、ドライアイスで眼球を凍結し、剃刀を用いて毛様体扁平部から前眼部を除去した。さらに攝子などを用いて凍結状態で網脈絡膜と硝子体とを分離し、硝子体融解後に硝子体中のデポを撮影した。この結果を図１に示す。なお、図１中のアスタリスクは、硝子体ゲルの破砕のために用いたビーズ（直径３ｍｍ）を示す。
図１に示されるように、硝子体中にはデポが形成されており（中央やや左側に見える白色状物）、本発明の注射剤が硝子体液に接触してデポを形成することが確認された。
〔８〕製剤例１４〜１９の調製
製剤例１４
メスフラスコにベタメタゾン５０ｍｇを入れ、５０％トレハロース水溶液１ｍＬを加え、スターラーと超音波で分散させた。１％脱アシル型ジェランガム水溶液３ｍＬを加えて再度スターラーで撹拌し、さらに注射用水で５ｍＬにメスアップして注射剤を調製した。
製剤例１５〜１９
製剤例１４のベタメタゾン５０ｍｇに代えてジクロフェナク５０ｍｇ、インドメタシン５０ｍｇ、ブリンゾラミド５０ｍｇ、アゼラスチン５０ｍｇ、ＩｇＧ（ｆｒｏｍ ｈｕｍａｎ ｓｅｒｕｍ）５０ｍｇを用い、製剤例１４と同様の操作を行って、製剤例１５〜１９の各注射剤を調製した。
製剤例１４〜１９の各注射剤の配合組成を表７に示す。
〔９〕デポ形成確認試験
１％モノステアリン酸ポリエチレングリコール（ＭＹＳ４０）含有１０ｍＭ中性リン酸緩衝液（ダルベッコＰＢＳ）１５ｍＬを入れたガラス試験管に、製剤例１４〜１９の各注射剤を０．０２０ｍＬずつ３７℃にて添加した。製剤例１４〜１９の注射剤を入れた各試験管にはどれも、白色のデポが形成されていることを目視で確認した。
〔１０〕製剤例２０〜２３の調製
製剤例２０
サンプル瓶にベタメタゾン５０ｍｇを入れ、５０％トレハロース水溶液０．０５ｍＬを加え、スターラーと超音波で分散させた。１％脱アシル型ジェランガム水溶液４ｍＬを加えて再度スターラーで撹拌し、均一になった後にメスフラスコに移し、注射用水で５ｍＬにメスアップして注射剤を調製した。なお、調製途中で固化した場合は、適宜５０℃への加温を行った。
製剤例２１
ベタメタゾン１．５ｇを５０％トレハロース水溶液２ｍＬに、メノウ乳鉢を用いて分散させた。１％脱アシル型ジェランガム水溶液０．１５ｍＬを加えてボルテックスあるいはペンシルミキサーで撹拌し、均一になった後にメスフラスコに移し、さらに５０％トレハロース水溶液２ｍＬを共洗いしながら加え、注射用水で５ｍＬにメスアップして注射剤を調製した。
製剤例２２
ベタメタゾン３ｇを５０％トレハロース水溶液５ｍＬに、メノウ乳鉢を用いて分散させた。１％脱アシル型ジェランガム水溶液１ｍＬを加えてボルテックスあるいはペンシルミキサーで撹拌し、均一になった後にメスフラスコに移し、注射用水で１０ｍＬにメスアップして注射剤を調製した。
製剤例２３
ベタメタゾン２ｇを５０％トレハロース水溶液２ｍＬに、メノウ乳鉢を用いて分散し、さらに１％脱アシル型ジェランガム水溶液０．５ｍＬを加えて混合した。メスフラスコに移し、ペンシルミキサーで撹拌しながらさらに５０％トレハロース水溶液２ｍＬを共洗いしながら加え、注射用水で５ｍＬにメスアップして注射剤を調製した。
製剤例２０〜２３の各注射剤の配合組成を表８に示す。
〔１１〕デポ形成確認試験
ダルベッコＰＢＳ１５ｍＬを入れたガラス試験管に、製剤例２０〜２３の各注射剤を０．０２０ｍＬずつ３７℃にて添加した。製剤例２０〜２３の注射剤を入れた各試験管にはどれも、白色のデポが形成されていることを目視で確認した。

Claims (6)

  1. 薬物と、トレハロースと、ジェランガムと、を含有する注射剤。
  2. 前記注射剤の全体積に対し、前記薬物の含有量は０．０００１〜５０．００％（ｗ／ｖ）、トレハロースの含有量は０．１〜５０．０％（ｗ／ｖ）、ジェランガムの含有量は０．０１〜３．００％（ｗ／ｖ）である請求項１記載の注射剤。
  3. 前記注射剤は、リン酸緩衝液、体液又は疑似体液に接触してデポを形成するものである請求項１又は２記載の注射剤。
  4. 前記注射剤は、硝子体内投与用である請求項１から３いずれか記載の注射剤。
  5. 前記注射剤は、網脈絡膜への前記薬物の供給に用いられる請求項１から４いずれか記載の注射剤。
  6. 薬物と、トレハロースと、ジェランガムと、を含有する液状組成物を体液、疑似体液又はリン酸緩衝液に接触させることを含む、デポ形成方法。
JP2014262257A 2013-12-25 2014-12-25 注射剤およびデポ形成方法 Expired - Fee Related JP6423263B2 (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2014262257A JP6423263B2 (ja) 2013-12-25 2014-12-25 注射剤およびデポ形成方法

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2013266567 2013-12-25
JP2013266567 2013-12-25
JP2014262257A JP6423263B2 (ja) 2013-12-25 2014-12-25 注射剤およびデポ形成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2015143217A true JP2015143217A (ja) 2015-08-06
JP6423263B2 JP6423263B2 (ja) 2018-11-14

Family

ID=53478876

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2014262257A Expired - Fee Related JP6423263B2 (ja) 2013-12-25 2014-12-25 注射剤およびデポ形成方法

Country Status (12)

Country Link
US (1) US20160303240A1 (ja)
EP (1) EP3088003A4 (ja)
JP (1) JP6423263B2 (ja)
KR (1) KR20160101905A (ja)
CN (1) CN105792849A (ja)
CA (1) CA2933150A1 (ja)
EA (1) EA201691132A1 (ja)
GE (1) GEP20186930B (ja)
PH (1) PH12016501256A1 (ja)
SG (1) SG11201605099YA (ja)
TW (1) TW201609145A (ja)
WO (1) WO2015099029A1 (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2019532082A (ja) * 2017-02-09 2019-11-07 ユーズ バイオファーム インコーポレイテッド ウルソデオキシコール酸を含有する視覚障害の予防または治療用組成物
US11331326B2 (en) 2016-09-30 2022-05-17 Amicogen Pharma Inc. Composition for prevention or treatment of inflammatory skin diseases or severe pruritus comprising the aqueous solubilized ursodeoxycholic acid

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6762158B2 (ja) * 2015-07-28 2020-09-30 日本化薬株式会社 ラパマイシン又はその誘導体を含有する医薬組成物
EP3329916A4 (en) * 2015-07-28 2019-03-20 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING RAPAMYCIN OR A DERIVATIVE THEREOF, AND PROCESS FOR PRODUCING THE SAME
JP6854639B2 (ja) * 2016-01-06 2021-04-07 日本化薬株式会社 ラパマイシン誘導体を含有する医薬組成物及びその製造方法
CN115414324A (zh) * 2021-05-31 2022-12-02 中国科学院过程工程研究所 一种载局部麻醉药的乳剂及其制备方法

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007538048A (ja) * 2004-05-17 2007-12-27 アレス トレーディング ソシエテ アノニム ヒドロゲル・インターフェロン製剤
JP2009167197A (ja) * 2002-12-04 2009-07-30 Santen Pharmaceut Co Ltd 結膜下デポによるドラッグデリバリーシステム
JP2010132587A (ja) * 2008-12-03 2010-06-17 Teika Seiyaku Kk 眼科用剤
JP2011256163A (ja) * 2010-05-12 2011-12-22 Teika Seiyaku Kk 眼科用剤
CN102626381A (zh) * 2012-04-19 2012-08-08 海南灵康制药有限公司 一种拉氧头孢钠囊泡型磷脂凝胶注射剂
JP2013500952A (ja) * 2009-07-31 2013-01-10 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 持続型インスリン組成物
JP2013543481A (ja) * 2010-10-18 2013-12-05 大日本住友製薬株式会社 注射用徐放性製剤

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1336410A4 (en) * 2000-08-04 2005-10-12 Chugai Pharmaceutical Co Ltd PROTEIN INJECTION PREPARATIONS
WO2004017956A1 (en) * 2002-08-20 2004-03-04 Protemix Corporation Limited Dosage forms and related therapies
JP4496406B2 (ja) 2003-03-07 2010-07-07 参天製薬株式会社 ４−ピリジルアルキルチオ基を置換基として有する新規化合物
JP4626353B2 (ja) 2004-02-17 2011-02-09 参天製薬株式会社 置換又は無置換アミノ基を導入した４−ピリジルアルキルチオ基を有する新規環式化合物
WO2006057859A1 (en) * 2004-11-24 2006-06-01 Therakine Corporation An implant for intraocular drug delivery
JP4585978B2 (ja) 2005-03-03 2010-11-24 参天製薬株式会社 キノリルアルキルチオ基を有する新規環式化合物
JP4834441B2 (ja) 2005-03-31 2011-12-14 参天製薬株式会社 ピリミジニルアルキルチオ基を有する新規環式化合物
JP4825636B2 (ja) 2005-09-14 2011-11-30 参天製薬株式会社 グルココルチコイド受容体結合活性を有する新規１，２−ジヒドロキノリン誘導体
JP5217136B2 (ja) * 2005-10-18 2013-06-19 大正製薬株式会社 直腸、尿道および膣適用用半固形状製剤。
DE602007009807D1 (de) 2006-03-06 2010-11-25 Raqualia Pharma Inc Sulfonylbenzimidazolderivate
JP5054996B2 (ja) 2006-03-14 2012-10-24 参天製薬株式会社 グルココルチコイド受容体結合活性を有する新規１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン誘導体
PL2085387T3 (pl) 2006-11-14 2013-09-30 Ayumi Pharmaceutical Corp Nowe pochodne 1,2-dihydrochinoliny zawierające jako podstawniki fenylochalkogeno-podstawioną niższą grupę alkilową oraz wprowadzoną przez ester grupę fenylową
CN103224493A (zh) 2007-01-29 2013-07-31 参天制药株式会社 具有血管新生抑制活性的新型噁二唑衍生物及噻二唑衍生物
PL2151436T3 (pl) 2007-05-29 2013-09-30 Santen Pharmaceutical Co Ltd Nowe pochodne 1,2,3,4-tetrahydrochinoksaliny, które jako podstawnik zawierają grupę fenylową z wprowadzoną strukturą estru kwasu sulfonowego lub amidu kwasu sulfonowego i które mają aktywność wiążącą wobec receptora glukokortykoidowego
WO2009035068A1 (ja) 2007-09-13 2009-03-19 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. 新規１，３，３－トリメチル－７－フェニル－３，４－ジヒドロ－１ｈ－キノキサリン－２－オン誘導体
CA2767992C (en) 2009-07-17 2017-03-21 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. 2 - [[[2 -[(hydroxyacetyl) amino]- 4 -pyridinyl] methyl] thio]- n -[4 - (trifluoromethoxy) phenyl]- 3 -pyridinecarboxamide benzenesulfonate, crystal of same, crystal polymorph thereof, and methods for production thereof
CA2809460C (en) * 2010-09-03 2018-12-11 Novagali Pharma Sa A water-in-oil type emulsion for treating a disease of the eye
IT1404145B1 (it) * 2010-12-27 2013-11-15 Altergon Sa Composizioni di acido ialuronico stabilizzate verso l'azione di degradazione del calore o degli enzimi
JP5931449B2 (ja) * 2012-01-11 2016-06-08 日東電工株式会社 医薬組成物及びその製造方法

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009167197A (ja) * 2002-12-04 2009-07-30 Santen Pharmaceut Co Ltd 結膜下デポによるドラッグデリバリーシステム
JP2007538048A (ja) * 2004-05-17 2007-12-27 アレス トレーディング ソシエテ アノニム ヒドロゲル・インターフェロン製剤
JP2010132587A (ja) * 2008-12-03 2010-06-17 Teika Seiyaku Kk 眼科用剤
JP2013500952A (ja) * 2009-07-31 2013-01-10 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 持続型インスリン組成物
JP2011256163A (ja) * 2010-05-12 2011-12-22 Teika Seiyaku Kk 眼科用剤
JP2013543481A (ja) * 2010-10-18 2013-12-05 大日本住友製薬株式会社 注射用徐放性製剤
CN102626381A (zh) * 2012-04-19 2012-08-08 海南灵康制药有限公司 一种拉氧头孢钠囊泡型磷脂凝胶注射剂

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11331326B2 (en) 2016-09-30 2022-05-17 Amicogen Pharma Inc. Composition for prevention or treatment of inflammatory skin diseases or severe pruritus comprising the aqueous solubilized ursodeoxycholic acid
JP2019532082A (ja) * 2017-02-09 2019-11-07 ユーズ バイオファーム インコーポレイテッド ウルソデオキシコール酸を含有する視覚障害の予防または治療用組成物

Also Published As

Publication number Publication date
US20160303240A1 (en) 2016-10-20
EP3088003A4 (en) 2017-08-02
PH12016501256A1 (en) 2016-08-15
KR20160101905A (ko) 2016-08-26
JP6423263B2 (ja) 2018-11-14
CA2933150A1 (en) 2015-07-02
TW201609145A (zh) 2016-03-16
EP3088003A1 (en) 2016-11-02
WO2015099029A1 (ja) 2015-07-02
CN105792849A (zh) 2016-07-20
GEP20186930B (en) 2018-12-10
EA201691132A1 (ru) 2016-11-30
SG11201605099YA (en) 2016-07-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6423263B2 (ja) 注射剤およびデポ形成方法
EP2142189B1 (en) Methods and compositions for intraocular administration to treat ocular conditions
US20110117189A1 (en) Ophthalmic compositions for treating pathologies of the posterior segment of the eye
AU2010221438C1 (en) Pharmaceutical composition for delivery of receptor tyrosine kinase inhibiting (RTKi) compounds to the eye
US10772885B2 (en) Composition for treating ocular diseases and methods of usage and making
JP5998213B2 (ja) レゴラフェニブを含有する眼科用局所医薬組成物
CN110664757A (zh) 纳米晶滴眼剂、其制备方法及其应用
RU2704813C2 (ru) Фармацевтическая композиция с пролонгированным высвобождением
JP2015520230A (ja) アキシチニブを含んでいる眼科用局所医薬組成物
WO2013188268A1 (en) Topical ophthalmological pharmaceutical composition containing pazopanib
TW201431568A (zh) 包含雷格拉非尼（ｒｅｇｏｒａｆｅｎｉｂ）的局部眼科醫藥組成物
JP2015520231A (ja) セジラニブを含んでいる眼科用局所医薬組成物
JP2016104708A (ja) アスコルビン酸誘導体を含有する非水性注射剤及びデポ形成方法
WO2017179003A1 (en) Topical compositions for ophthalmic and otic use
JP2016104709A (ja) シスチン誘導体を含有する非水性注射剤及びデポ形成方法
Sarmento et al. Can (Natural) deep eutectic systems increase the efficacy of ocular therapeutics?
Kwatra et al. Routes of Ocular Drug Delivery-Conventional vs. Novel Routes

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20171025

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20180612

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20180730

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20181002

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20181018

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6423263

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees