JPH0667853B2 - 液体−ゲル相転移を起すタイプの医薬組成物 - Google Patents

液体−ゲル相転移を起すタイプの医薬組成物

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JPH0667853B2
JPH0667853B2 JP61233369A JP23336986A JPH0667853B2 JP H0667853 B2 JPH0667853 B2 JP H0667853B2 JP 61233369 A JP61233369 A JP 61233369A JP 23336986 A JP23336986 A JP 23336986A JP H0667853 B2 JPH0667853 B2 JP H0667853B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、イオン強度の増加効果により液体‐ゲル相転
移を起こすようなタイプの少なくとも１種の多糖類を水
溶液中に含有する医薬組成物に関する。
本発明の医薬組成物は、イオン強度の増加効果により液
体‐ゲル相転移を起こすタイプに属する。
それらは特に生理学的液体と接触せしめられる。このた
め、転移は、生理学的液体が該組成物の張性よりも高い
張性を有していることから、接触時に起こる。
本発明の組成物は特に眼用に使用されるが、生成するゲ
ルが緩徐放出機能を有するようになる注射可能形態とし
て、皮内もしくは筋内注射により、又は粘膜接触用のガ
レヌス（galenic）形態としても使用される。
目に投与される薬物の大半は流涙により失なわれる；こ
のことは特に液体処方剤の場合にあてはまる。実質的
に、この流戻により、投与量のうちほんの少量だけが数
分間角膜と接触するにすぎず、更に少量が目に浸透する
だけである。
かかる欠点を克服するために、粘稠溶液、ゲル、眼軟膏
又は固体眼装着物（implant）を用いることが知られて
いる。
薬物放出に関する進歩は、これらガレヌス形態の使用に
より、特に固体装着物を使用することにより進んできた
が、これらによつて処方剤中における活性元素量を大幅
に減少させることができる。一方で、眼ローシヨンによ
るものと匹敵する治療応答性を維持しているものの、但
し、後者はより頻繁に投与されることを更に必要とす
る。
これら装着物のいくつかは拡散により機能する。このよ
うに、例えば、“オキユサート（OCUSERT ）”系にお
いては、結膜嚢に卵形レンズを１週間装着すると活性元
素を拡散放出させることができるが、このレンズは使用
後取外さなければならず、患者において障害の原因とな
る。
他は溶解により機能するが、この場合は接着物が可溶性
又は自己崩壊性であるため〔“ラクリサート（LACRISER
T ）”系〕、それらの作用期間は著しく短縮される。
すべての場合において、固体装着物は、多数の患者がこ
の装着物で代表される固体物の結膜円蓋への装着に対し
耐えることに困難性を感じるという大きな欠点を有して
いる。
この問題を解決するためには、室温では液体で、ヒト体
温では半固体形となるガレヌス形態が使用可能である。
このような放出（送達）系は米国特許4,188,373号明細
書に記載されており、そこでは“プルロニツク‐ポリオ
ールズ（PLURONIC pol-ols）”の使用について提案
している。
これら“プルロニツク‐ポリオールズ”は熱的にゲル化
するポリマー類であつて、そこにおけるポリマー濃度は
所望の液体‐ゲル転移温度に応じて選択される。
しかしながら、市販の“プルロニツク‐ポリマー類”に
おいては、適切な堅さのゲルを得、生理的温度、即ち25
℃〜36℃の範囲に転移温度を維持することは困難であ
る。
同様に、カナダ特許第1,072,413号明細書は治療剤又は
他の薬剤〔ポロキサマー（poloxamer）〕を含有した系
について記載しており、該系のゲル化温度は添加剤の使
用により室温以上に設定されている。
熱的ゲル化系は、例えば、包装又は貯蔵中環境温度の上
昇によつて投与前にゲル化する危険性をはじめとし、多
くの欠点を有している。
メルク社（Merck ＆ Co）の米国特許第4,474,751号明細
書は、ゲルの熱的ゲル化に基づき薬物を放出する他の系
に関するものであるが、これらの系では非常に大量のポ
リマー類を必要とし、しかもこれは常に目が十分に耐え
得るようなものではない。
本発明は生理学的液体と接触せしめられる医薬組成物に
関するが、該組成物は未ゲル化液体形態で投与せしめら
れ、しかもその場でゲル化するものであつて、該組成物
は液体‐ゲル相転移を起こすようなタイプの少なくとも
１種の多糖類を水溶液中に含有し、上記生理学的液体の
イオン強度に関する増加効果によつてその場でゲル化す
ることを特徴とする。
本発明の好ましい医薬組成物は眼科用組成物であつて、
生理学的液体は涙液である。このように、本発明は眼用
組成物の投与に際してのこれら具体的問題を克服するも
のである。
実際に、目に投与される前に液体形態をとる組成物は液
体‐ゲル相転移を起こし、したがつて目に投与される
と、この場合には涙液である生理学的液体のイオン強度
のために、液相からゲル相に変化する。
この新規な眼科用組成物はいくつかの理由から驚くべき
ほどの有利な形態をしている。特に、涙液の存在はゲル
生成を誘導するためには必要であるため、溶液が目の外
に偶発的にこぼれた場合はゲル生成が起こなわれなくな
る。更に、熱的ゲル化系とは対照的に、環境温度が上昇
しても貯蔵中に溶液のゲル化が生じることがない。
更に、使用されるポリマーは熱的ゲル化を伴なう系にお
いて使用されるものよりも10〜100倍低い濃度でゲルを
生成することができる。したがつて、十分目が耐えられ
るのである。
最後に、これら組成物が薬学的活性物質を含有する場合
は、このような放出（送達）系は、生成物の大きな生物
学的利用能、持続性の活性元素濃度、及び緩徐な放出系
における有利性を保持することを可能ならしめる。
更に、既にゲル化したか又は半固体の組成物の場合は、
特にそれらが多用量容器から取出されるならば、それら
を容積測定手段によつて投与することは不可能である。
再現可能な量でこれらを投与するためには、重量測定手
段を用いなければならない。
本発明の組成物は、一方では、液体眼用組成物の有利
性、即ち容積測定手段による活性物質の再現可能かつ正
確な投与をなしうるという有利性と、他方では、堅いか
又は半固体のゲル形態の系においては活性物質の放出に
関して公知の有利性とを備えている。
本発明の組成物は、したがつて、単純な液体組成物に特
有の活性物質の損失という欠点もなければ、固体装着物
系における不快な面もなく、最後に、ゲル化したか又は
半固体の組成物に伴う投与上の困難性もない。
出願会社は、イオン強度の増加効果により液体‐ゲル相
転移を起こし、しかも特に本発明において適切であるよ
うなタイプの多糖類水溶液は、微生物の発酵によつて得
られる多糖類溶液であることを明らかにした。
したがつて、本発明によれば、シユードモナス・エロデ
ア（Pseud-monas elodea）細菌により合成され、かつゲ
ランゴム（gellangum）という名称で知られる細胞外陰
イオン系ヘテロ多糖類が使用されることが好ましい。
この多糖類はケルコ社（KELCO ＆ CO.）で製造されてお
り、培地及び食品産物におけるゲル化剤として既に使用
されている。このヘテロ多糖類の構造は下記四糖繰返し
単位： →３）‐β‐D-Glcp-（１→４）‐β‐D-GlcpA-（１→
４）‐β‐D-Glcp-（１→４）‐α‐L-Rhap-（１→ からなり、そのβ−Ｄ−グルコポラノース（β−Ｄ−Gl
cp）残基上において一部Ｏ−アセチル化されていても又
はされていなくてもよい。
天然及び脱アセチル化型のこのような多糖類の製造法は
特にニユージヤージー州ラーウエイのメルク社の米国特
許第4,326,053号及び第4,326,052号明細書に記載されて
おり、それらの構造はジヤンソン・アンド・リンドバー
グ，カルボヒドレート・リサーチ，第124巻、1983年、
第135−９頁（JANSSON ＆ LINDBERG,Carbohydrate Rese
arch,124（1983）135−９）に特に記載されている。
本発明によれば、ゲランゴム、特に低アセチル透明品の
ゲランゴムである商品名ゲルライト（ゲルライト（Gelr
ite ）として公知の製品を約0.1〜約2.0重量％含有し
た水溶液は、低イオン強度時には粘稠であるが、イオン
強度が増加した場合、即ちこの水溶液が目に投与された
場合に液体‐ゲル転移を起こす。ゲルの堅さはポリマー
濃度を調節することによつて修正することができる。
ゲランゴム製品は、より高いイオン強度の媒体中におか
れると、液体から固相に変化する性質を有するだけでは
なく、本発明によれば更に２つの有利な性質をも有して
いる。
実際に、水溶液中のゲルライトはチキントロピー（第１
図）及び熱可塑性（第２図）を有している。
これら２つの性質は、目に投与する前に試料を振るか又
はわずかに加温することによつて、その流動性の増加を
可能ならしめる。
このように出願会社は、脱イオン水中にゲルライト0.4
重量％を含有した溶液を20μ滴下することにより、ウ
サギの目の中でのゲル生成を証明した。
本発明の眼用組成物は、それらが様々な適用例における
如く、例えば目を十分に湿潤させ続けるために（乾燥眼
症候群の治療）使用することができる。
更に、本発明の眼用組成物は、治療及び／又は診断目的
で与えられるいずれかの薬学的活性物質を目に投与する
ことに特に適しているようである。したがつて、本発明
は、治療又は診断目的のために少なくとも１種の薬学的
活性物質を含有する医薬組成物に関する。
薬学的活性物質としては、１種以上の薬物及び／又は１
種以上の診断剤が知られている。いずれの活性物質も本
発明の組成物から放出され得る。活性物質は水溶性のも
のから選択されることが好ましいが、数種の活性物質は
本発明の多糖類水溶液中において他のものよりも大きな
溶解性を示す。更に、活性物質は多糖類水溶液中におい
て懸濁状態で又は溶解状態で（例えば、油滴乳剤、複合
脂質物質、リポソーム）存在することができる。したが
つて、本発明は、多糖類水溶液中において溶解、懸濁又
は乳化状態にある少なくとも１種の活性物質を含有する
眼用組成物に関する。
本発明で使用される好ましい薬学的活性物質はチモロー
ル又はその誘導体の１種である。
チモロールは単独で又は他の薬学的活性剤と組合せて使
用することができる。
本発明は、好ましくは約0.1〜約2.0重量％の上記多糖類
及び約0.001〜約５重量％の少なくとも１種の薬学的活
性物質を含有する眼用組成物に関する。
水性ゲランゴム溶液の量は、適切なゲル粘稠度を得、し
かもこれら眼用組成物の製造プロセス中に適用される無
菌操作によつて発生する損失を償うことを可能ならしめ
る。
他の添加剤も本発明の眼用組成物に含有されていてもよ
い。これらには、特に、目に局所適用するのに適した他
のポリマー類、目に投与するのに適した値にpHを調節す
るため少量の酸又は塩基、非イオン系張性調節剤、界面
活性剤、細菌汚染を抑制するための薬剤、又は例えば、
活性物質を溶解又は安定化させるための他の添加剤、又
は処方に際して補助するいずれかの他の添加剤がある。
必要であれば、例えば本発明の組成物中に含有されるイ
オン化活性物質のゲル誘導効果は、処方剤中に適切なイ
オン対形成剤を加えることによつて中和することができ
る。
例えば、本発明のゲルライト溶液中に0.1mg／mlの塩化
ベンザルコニウムを加えることにより誘導されるわずか
なゲル化効果は、少量の酢酸を加えて排除することがで
きる。出願会社は更に、本発明のゲルライト溶液が各種
緩衝液及びポテンシヤルイオン対形成剤のような他の処
方成分と相溶性があることも証明した。
実施例中にみられるように、マンニトールは、ゲル化性
を変化させることなく媒体の張性を調節するために、本
発明の組成物において使用することができる。
他の張性調節剤、例えばソルビトール又はいずれかの糖
が使用されてもよい。
目にそれらを投与するために、本発明の眼用組成物は、
点眼器又は例えば所謂“オクメータ（OCUMETER ）”系
のような滴下投与用のいずれかの慣用的で手段により、
液体形態で投与される。
本発明の組成物は、眼用ローシヨンとして通常の方法に
より、目の外部における下結膜円蓋に投与することがで
きる。
例えば、眼用組成物を約25mg含有した液体組成物の滴下
により、約0.0025mg〜約1.25mgの活性物質を投与するこ
とができる。
本発明の医薬組成物において使用される活性物質、薬物
又は診断剤は、患者がかかつている病気の治療及び／又
は採用が望まれる診断方法に適していることが好まし
い。
例えば、患者が緑内障にかかつている場合は、好ましく
はチモロール又はその誘導体の１種のようなβ‐遮断剤
たる活性物質が選択される。
毒性研究ではゲランゴムの改良な耐性を明らかにしてい
る：ラツトによる急性経口毒性試験では、50％致死量
（LD50）が5000mg／kg以上であることを示し；吸入した
場合の急性毒性試験では、各目濃度6.09mg／で４時間
ラツトを放置しても10匹の動物群においていずれの動物
の死も起こしておらず、このことは50％致死濃度（LC5
0）が6.09mg／以上であることを示している。
ウサギにおけるドレイズ型（DRAIZE−type）眼刺激試験
では、製品が眼刺激物ではないことを示している。
これらの組成物が活性物質を含有している場合は、活性
物質を放出するこのような系の目的は、物質の生物学的
利用能を増加せしめ、この物質の濃度を持続させること
にある。
本発明の眼用組成物によつて投与することができる薬物
又は診断剤としては、例えば下記のものが挙げられる： 抗菌性物質：例えば、セホキシチン、n-ホルムアミドイ
ルチエナマイシン及び他のチエナマイシン誘導体のよう
なβ‐ラクタム抗生物質、テトラサイクリン類、クロラ
ムフエニコール、ネオマイシン、カルベニシリン、コリ
スチン、ペニシリンＧ、ポリミキシンＢ、バンコマイシ
ン、セフアゾリン、セフアロリジン、チブロリフアマイ
シン、グラミシジン、バシトラシン及びスルホンアミド
類；ゲンタマイシン、カナマイシン、アミカシン、シソ
ミシン及びトブラマイシンのようなアミノグリコシド抗
生物質； ナリジキシン酸及びその類縁体：例えば、ノルフロキサ
シン及びフルオロアラニン／ペンチジドン抗菌剤混合
物、ニトロフラゾン類及びその類縁体； 抗ヒスタミン剤及びうつ血除去剤：例えば、ピリラミ
ン、クロルフエニラミン、テトラヒドラゾリン、アンタ
ゾリン及びその類縁体； 抗炎症剤：例えば、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、酢
酸ヒドロコルチゾン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、
リン酸デキサメタゾンナトリウム、プレドニゾン、メチ
ルプレドニゾロン、メドリゾン、フルオロメトロン、プ
レドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、トリ
アムシノロン、インドメタシン、スリンダツク、その塩
類及びその相当するスルフイド類、及びその類縁体； 縮瞳剤及び抗コリン作用剤：例えば、エコチオフエー
ト、ピロカルピン、サリチル酸フイゾスチグミン、ジイ
ソプロピルフルオロホスフエート、エピネフリン、ジピ
バロイルエピネフリン、ネオスチグミン、ヨウ化エコチ
オペート、臭化デメカリウム、塩化カルバモイルコリ
ン、メタコリン、ベタネコール及びその類縁体； 散瞳剤：例えば、アトロピン、ホマトロピン、スコポラ
ミン、ヒドロキシアンフエタミン、エフエドリン、コカ
イン、トロピカミド、フエニレフリン、シクロペントレ
ート、オキシフエノニウム、ユーカトロピン及びその類
縁体； 目の病気及び障害の治療に使用される他の薬物：例え
ば、チモロール、特にそのマイレン酸塩及びR-チモロー
ル及びチモロールもしくはR-チモロールとピロカルピン
との混合剤のような抗縁内障薬物、並びに他の多くのア
ドレナリン作用剤及び／又は拮抗剤；エピネフリン及び
エピネフリン複合体、又は重酒石酸縁、ホウ酸塩、塩酸
塩及びジピベフリン誘導体のようなプロドラツグ、及び
グリセロール、マンニトール、尿素のような高浸透圧性
薬物；アセタゾラミド、ジクロルフエナミド、2-（p-ヒ
ドロキシフエニル）チオ‐5-チオフエンスルホンアミ
ド、6-ヒドロキシ‐2-ベンゾチアゾールスルホンアミド
及び6-ピバロイルオキシ‐2-ベンゾチアゾールスルホン
アミドのような炭酸脱水酵素阻害剤； 駆虫性化合物及び／又は抗原生動物化合物：例えば、イ
ベルメクチン、ピリメタミン、トリスルフアピジミジ
ン、クリンダマイシン及びコルチコステロイド製剤； 抗ウイルス活性を有する化合物：例えば、アシクロビ
ル、5-インド（iodo）‐２′‐デオキシウリジン（ID
U）、アデノシンアラビノシド（Ara−Ａ）、トリフルオ
ロチミジン、インターフエロン及びポリI:Cのようなイ
ンターフエロン誘導剤； 抗真菌剤：例えば、アムホテリシンＢ、ニスタチン、フ
ルシトシン、ナタマイシン及びミコナゾール； 麻酔剤：例えば、エチドカインコカイン、ベノキシネー
ト、塩酸ジブカイン、塩酸ジクロニン（dyclonine）、
ナエパイン、塩酸フエナカイン、ピペロカイン、塩酸プ
ロパラカイン、塩酸テトラカイン、ヘキシルカイン、ブ
ピバカイン、リドカイン、メピバカイン及びプリロカイ
ン； 眼用診断剤：例えば、 ａ）フルオレセインナトリウムのような網膜試験用診断
剤； ｂ）フルオレセイン及びローズベンガルのような結膜、
角膜及び涙器試験用診断剤：及び ｃ）メタコリン、コカイン、アドレナリン、アトロピ
ン、ヒドロキシアンフエタミン及びピロカルピンのよう
な異常瞳孔反応試験用診断剤； 外科的補助剤用眼用剤：例えば、α‐キモトリプシン及
びヒアルロニダーゼ； キレート剤：例えば、エチレンジアミン四酢酸（EDTA）
及びデフエロキサミン； 免疫抑制剤及び代謝拮抗剤：例えば、メソトレキセー
ト、シクロホスフアミド、6-メルカプトプリン及びアザ
チオプリン；上記化合物の混合剤、例えば硫酸ネオマイ
シン及びリン酸デキサメタゾンナトリウムの組み合わせ
のような抗生物質／抗炎症剤混合物、並びにマレイン酸
チモロール及びアセクリジン混合剤のような緑内障も合
わせて治療するための混合物。
一般に、目が放出する涙は活性物質を希釈し、しかも従
来の液体溶液から投与される活性物質量を極めて急速に
減少させる。
イオン強度の増加効果により液体‐ゲル相転移を起こす
ようなタイプの多糖類を本発明に従い水溶液中に含有す
る組成物は、急速には希釈されず、組成物中に溶解又は
懸濁された活性物質の持続的放出を可能ならしめる。
（このためには、処方剤の総イオン強度はできるだけ低
く保たれていなければならない。）本発明の組成物によ
り可能となるこの持続的滞留時間は、涙膜中における活
性物質の濃度をより有効なレベルに保たせるようにな
る。
本発明の組成物を目に滴下した後における活性物質の持
続的滞留を証明するための試験、更には本発明の他の特
徴及び利点については、下記の本発明を説明する実施例
及び図に示されている（％は重量％である）。
実施例１ 単純眼用組成物 実施例２ チモロール放出（送達）用組成物 実施例３ リン酸デキサメタゾン放出（送達）用組成物 実施例４ 目の中での活性物質の持続的存在を証明するために、本
発明の組成物中に含有される活性物質の点眼後におい
て、比較試験を実施した。
蒸留水中又は0.6％ゲルライト含有ビヒクル中のフルオ
レセイン溶液を点眼後、ウサギの結膜嚢からのフルオレ
セインの消失を、遠紫外線により観察した。
水溶液で処理された目では、フルオレセインは点眼後３
時間も滞留していなかつたが、ゲルライト含有ビヒクル
で処理された目においては、フルオレセインは点眼後５
時間を経ても残留している。
実施例５ チモロール放出（送達）用組成物 実施例２の溶液１におけるチモロール生物学的利用能に
関するデータを得るための研究を実施する。非麻酔アル
ビノ（Albino）ウサギの体液中におけるチモロール濃度
を評価する。各々チモロール0.25％を含有したゲルライ
ト処方剤（実施例２溶液１）及びチモプチツク（Timopt
ic ）市販溶液を１回で50μ点眼投与し、比較する。
ゲルライト溶液を３種のゲルライトポリマーの異なるロ
ツトにて調製した。
得られた結果は下記表に示されている。
本発明は上記実施例に限定されない；本発明の組成物は
それらを適用するためにすべての医薬組成物において使
用され、生理学的液体と接触せしめられる。
このように、本発明は更に、皮内又は筋内注射用として
の注射可能な組成物及び粘膜と接触せしめるための外部
局所用組成物にも関する。
【図面の簡単な説明】
第１図は、20℃におけるゲルライトの0.6％水溶液の流
動学的性質について示すものである（剪断応力（Pa）対
剪断速度（sec-1））。 第２図は、30％希釈後における下記0.6％ゲルライト溶
液の（一定の剪断速度86sec-1における（剪断応力（P
a）対温度（℃）特性を示すものである： １）蒸留水中； ２）擬似涙液中； この後者の第２図２）の場合は、擬似涙液中でのゲルラ
イトの希釈による粘性の増加について示すものである。

Claims (17)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】生理学的液体と接触せしめられる医薬組成
    物において、 上記組成物が未ゲル化液体形態として投与せしめられ、
    しかもその場でゲル化するものであつて、この組成物が
    液体‐ゲル相転移を起こすようなタイプの少なくとも１
    種の多糖類を水溶液中に含有し、上記生理学的液体のイ
    オン強度に関する増加効果によつてその場でゲル化する
    ことを特徴とする医薬組成物。
  2. 【請求項２】組成物が眼科用組成物で、生理学的液体が
    涙液である、特許請求の範囲第１項記載の医薬組成物。
  3. 【請求項３】多糖類が微生物発酵により得られるもので
    ある、特許請求の範囲第１項又は第２項記載の組成物。
  4. 【請求項４】微生物がシユードモナス・エロデアであ
    る、特許請求の範囲第３項記載の組成物。
  5. 【請求項５】多糖類がその基本的四糖単位として→３）
    ‐β‐D-Glcp-（１→４）‐β‐D-GlcpA-（１→４）‐
    β‐D-Glcp-（１→４）‐α‐L-Rhap-（１→を有し、該
    単位がそのβ‐D-グリコピラノシル残基上で部分的にO-
    アセチル化されていても又はされていなくてもよい、特
    許請求の範囲第１項又は第２項記載の組成物。
  6. 【請求項６】0.1〜2.0重量％の多糖類を含有する、特許
    請求の範囲第１項〜第５項のいずれかに記載の組成物。
  7. 【請求項７】張性調節剤を更に含有する、特許請求の範
    囲第１項〜第６項のいずれかに記載の組成物。
  8. 【請求項８】張性調節剤がマンニトール又はソルビトー
    ルのような糖である、特許請求の範囲第７項記載の組成
    物。
  9. 【請求項９】治療又は診断目的用に少なくとも１種の薬
    学的活性物質を含有する、特許請求の範囲第１項〜第８
    項のいずれかに記載の組成物。
  10. 【請求項１０】薬学的活性物質がチモロール又はその誘
    導体である、特許請求の範囲第９項記載の組成物。
  11. 【請求項１１】0.1〜2.0重量％の多糖類、並びに治療又
    は診断目的用の0.001〜５重量％の少なくとも１種の薬
    学的活性物質を含有する、特許請求の範囲第９項又は第
    10項記載の組成物。
  12. 【請求項１２】薬学的活性物質が溶解状態にある、特許
    請求の範囲第１項〜第11項のいずれかに記載の組成物。
  13. 【請求項１３】薬学的活性物質が懸濁状態にある、特許
    請求の範囲第１項〜第11項のいずれかに記載の組成物。
  14. 【請求項１４】薬学的活性物質が乳化状態にある、特許
    請求の範囲第１項〜第11項のいずれかに記載の組成物。
  15. 【請求項１５】組成物が眼用組成物である、特許請求の
    範囲第１項〜第14項のいずれかに記載の組成物。
  16. 【請求項１６】組成物が注射用組成物である、特許請求
    の範囲第１項〜第14項のいずれかに記載の組成物。
  17. 【請求項１７】組成物が粘膜適用用組成物である、特許
    請求の範囲第１項〜第14項のいずれかに記載の組成物。
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