ES2349699T3 - Método y composición que contiene latanoprost para tratar la hipertensión ocular y el glaucoma. - Google Patents
Método y composición que contiene latanoprost para tratar la hipertensión ocular y el glaucoma. Download PDFInfo
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Abstract
Uso de una composición oftálmica que comprende latanoprost, polisorbato 80, EDTA y que contiene 0,005% o menos de cloruro de benzalconio, para la fabricación de un medicamento para tratar la hipertensión ocular y el glaucoma.
Description
CAMPO TÉCNICO
5 La presente invención se refiere al uso de una composición oftálmica para la fabricación de un medicamento para tratar la hipertensión ocular y el glaucoma, con efectos secundarios reducidos. ESTADO DE LA TÉCNICA
Los conservantes utilizados en la composición oftálmica se requieren
10 para que ésta exhiba suficiente efecto antimicrobiano sobre bacterias y hongos, así como alto grado de seguridad, de forma tal que induzcan ninguna o muy poca afección sobre tejidos oculares tales como el epitelio corneal. Además del propósito original anterior, los propios conservantes se requieren para que sea estable. Adicionalmente, los conservantes se requieren para homogeneizar y
15 estabilizar la composición mediante la interacción con los ingredientes, por ejemplo, dispersando o disolviendo homogéneamente los ingredientes en el vehículo o base. El cloruro de benzalconio es el conservante más comúnmente utilizado en soluciones oftálmicas disponibles comercialmente. Sin embargo, los conservantes se conocen como la etiología más
20 importante de los trastornos queratoconjuntivos, y para propósitos de seguridad, es preferible que la concentración de un conservante tal como el cloruro de benzalconio esté por debajo del 0,01%. Según informes recientes, los conservantes contenidos en soluciones oftálmicas causan ruptura de la barrera hemato-acuosa y edema macular, especialmente edema macular
25 quístico (en lo sucesivo referido como "CME") (The 105th General Assembly of the Japan Ophthalmological Society, P.112, OSN Supersite, Top Stories, 1997/10/02, cuyos contenidos se incorporan mediante referencia en este documento). La solución oftálmica Xalatan®, que se ha comercializado como un
30 fármaco para tratar la hipertensión ocular y el glaucoma, contiene latanoprost como ingrediente activo de la misma. La solución oftálmica Xalatan® contiene cloruro de benzalconio como conservante a una concentración de 0,02% (prospecto de Xalatan®), y efectos secundarios tales como trastornos queratoconjuntivos y CME causados por tan alta concentración del conservante
35 han sido el problema.
Sin embargo, debido a que el latanoprost es altamente soluble en grasa, se ha pensado que resulta difícil preparar una composición oftálmica de latanoprost homogénea y estable sin cloruro de benzalconio. Hasta el momento no se ha proporcionado una composición oftálmica de latanoprost que no contenga o que contenga menos del 0,02% de cloruro de benzalconio como un producto disponible comercialmente.
El documento WO 02/38158 divulga un método de tratar pacientes que padecen de glaucoma severo que se caracteriza por la administración simultánea de una combinación de agentes reductores de la PIO (presión intraocular) en el ojo.
El documento US 2002/0103255 A1 divulga un método y composición para el tratamiento de glaucoma e hipertensión ocular, que comprende la administración de un agonista del receptor FP de prostaglandina y un inhibidor de la síntesis de prostaglandina.
El documento WO 01/95913 A divulga un método para el tratamiento y/o prevención de la miopía, que se caracteriza por una composición que contiene una prostaglandina o un derivado de prostaglandina que se administra al ojo.
Costagliola y col. en Graefe’s Arch Clin Exp Ophthalmol (2001) 239: 809814, describen cambios en la superficie ocular inducidos por la aplicación tópica de latanoprost y timolol: un estudio a corto plazo en pacientes glaucomatosos con y sin conjuntivitis alérgica.
Finalmente, el documento EP 1 532 981 A1 (estado de la técnica previo bajo el Artículo 54(3) EPC) divulga una solución oftálmica que comprende latanoprost como ingrediente activo, donde el latanoprost se estabiliza para ser almacenado a temperatura ambiente mediante al menos uno de los métodos seleccionados a partir de los siguientes: 1) y 2): 1) ajustando el pH de la solución a 5,0-6,25, y 2) adicionando ácido ε-aminocaproico a la solución. SUMARIO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere al uso de una composición oftálmica que comprende latanoprost, polisorbato 80, EDTA y que contiene 0,005% o menos de cloruro de benzalconio para la fabricación de un medicamento para tratar la hipertensión ocular y el glaucoma. Preferiblemente, la composición oftálmica no contiene cloruro de benzalconio.
Especialmente, la presente invención se refiere al uso de una composición oftálmica que comprende latanoprost, polisorbato 80, EDTA y que contiene 0,005% o menos de cloruro de benzalconio para la fabricación de un medicamento para tratar hipertensión ocular y glaucoma en un paciente que padece de, o es probable que padezca de trastornos queratoconjuntivos y/o edema macular. Preferiblemente, la composición oftálmica no contiene cloruro de benzalconio. Es decir, la presente invención es especialmente útil para un paciente en necesidad del tratamiento o la prevención de trastornos queratoconjuntivos y/o edema macular, además de para el tratamiento de hipertensión ocular y glaucoma.
La frase de "la composición oftálmica no contiene sustancialmente cloruro de benzalconio" se usa aquí con el significado de que la composición no contiene cloruro de benzalconio, o de que la composición contiene cloruro de benzalconio en una concentración que, si la cantidad de cloruro de benzalconio en la solución oftálmica Xalatan® disponible comercialmente se reduce por debajo dicha concentración, la solución homogénea y/o estable es difícil de preparar. En la presente invención, la composición oftálmica contiene cloruro de benzalconio a una concentración de 0,005% o menos.
El término "tratamiento" o "tratar" usado aquí incluye cualquier medio de control tal como prevención, cuidado, alivio de los síntomas, atenuación de los síntomas y detención de la progresión. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La composición oftálmica usada de acuerdo con la presente invención se puede formular como cualquier forma de dosificación usada en el campo oftálmico. Por ejemplo, la composición oftálmica puede ser en forma líquida tal como solución, emulsión y suspensión, o forma semisólida tal como gel y pomada para los ojos. Una solución oftálmica, que incluye emulsión y suspensión así como solución, se usa preferiblemente. Los ingredientes distintos del latanoprost pueden no estar limitados particularmente, siempre y cuando el latanoprost esté homogéneamente y establemente disperso o disuelto en la composición. La composición oftálmica puede fabricarse de acuerdo con cualquiera de los métodos convencionales.
En el caso de que la composición sea una solución oftálmica, la composición puede contener además un agente disolvente. Los agentes disolventes usados en la presente invención pueden ser cualquiera de los agentes convencionalmente usados, siempre y cuando ayuden a dispersar o disolver el latanoprost homogéneamente y establemente en un vehículo acuoso sustancialmente sin cloruro de benzalconio. Ejemplos de agentes disolventes pueden incluir monoéster de ácido alifático superior de polioxietilensorbitán tal como polisorbato 80, EDTA, ácido bórico, gluconato de clorhexidina, persulfato de sodio, glicerol, glicerol concentrado, aceite de ricino polioxilado tal como aceite de ricino de polioxietileno hidrogenado 40 y aceite de ricino de polioxietileno hidrogenado 60, estearato de polioxilo, macrogol, propilenglicol, povidona, alcoholes inferiores tales como etanol y clorobutanol. El polisorbato 80 y el EDTA son especialmente preferidos. El agente disolvente se puede usar sólo o en combinación con uno o varios otros agentes disolventes.
La composición oftálmica de la presente invención puede contener además aditivos diferentes de los agentes disolventes mencionados anteriormente. De acuerdo con la presente invención, los aditivos pueden ser cualquiera de aquellos convencionalmente usados en el campo oftálmico. Ejemplos de aditivos pueden incluir agentes de ajuste osmótico tales como cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de calcio, bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, sulfato de magnesio, fosfato ácido de sodio, fosfato monosódico, fosfato de hidrógeno dipotásico, bórax, hidróxido de sodio, ácido clorhídrico, isosorbitol, propilenglicol, manitol, sacarosa y glucosa; agentes tamponantes tales como fosfato monohidrógeno de sodio y fosfato dihidrógeno de sodio; espesantes tales como sacáridos (por ejemplo, lactosa y maltosa), ácidos hialurónicos o sal de los mismos (por ejemplo, hialuronato de sodio y hialuronato de potasio), mucopolisacáridos (por ejemplo, sulfato de condroitina), poliacrilato de sodio, polímero carboxivinilo y poliacrilato reticulado.
Cuando la composición es una pomada para los ojos, la composición puede contener las bases de pomadas para los ojos usadas normalmente además de los aditivos anteriores. Ejemplos de bases de pomadas para los ojos pueden incluir una base oleosa tal como vaselina, parafina líquida, polietileno, Selen 50, Plastibase, macrogol y una combinación de las mismas, una base de emulsión en la que la fase oleosa y fase acuosa se han emulsionado con un agente tensioactivo o similar; y una base soluble en agua tal como hidroxipropilmetilcelulosa, carboxipropilcelulosa y polietilenglicol.
De acuerdo con la presente invención, es fácil preparar la composición oftálmica de latanoprost homogénea y estable que contiene 0,005% o menos de cloruro benzalconio mediante la adición de un agente disolvente. La composición oftálmica se puede preparar como una formulación de tipo dosis unitaria estéril para uso individual. Además, puesto que la composición oftálmica causa significativamente menos efectos secundarios tales como trastornos queratoconjuntivos y CME que la solución oftálmica de Xalatan® disponible comercialmente, el uso de acuerdo con la presente invención proporciona un tratamiento más efectivo para un sujeto que padece de un trastorno queratoconjuntivo y/o edema macular, tal como CME.
La concentración de latanoprost en la composición y la frecuencia de dosificación pueden variar de acuerdo al tipo de sujeto, según la especie, edad, sexo, peso corporal y salud general, síntomas a tratar, efectos terapéuticos deseados, vía de administración, período de tratamiento y similares. Por ejemplo, una solución oftálmica que contiene latanoprost a una concentración de 0,00001 a 1%, preferiblemente de 0,0001 a 0,1%, más preferiblemente de 0,001 a 0,01%, puede ser aplicada en forma de gotas de 1 a 4 veces, preferiblemente de 1 a 3 veces, más preferiblemente de 1 a 2 veces por día.
La presente invención será descrita con más detalle con referencia a los siguientes ejemplos. EJEMPLO
El latanoprost se dispersó en agua esterilizada con varios aditivos mostrados en la Tabla 1 debajo, respectivamente, para preparar la solución oftálmica de latanoprost al 0,005%. 10 ml de cada solución se agitaron durante siete horas y luego se detuvieron durante 30 minutos. Posteriormente se midió la concentración del latanoprost en las soluciones mediante HPLC y se determinó por el método estándar interno, con una curva de calibración de un punto.
Concentración de latanoprost (mg/ml) =
0.004 x Wsx QT Qs
Ws: La cantidad de latanoprost en la preparación estándar (mg).
Qs: Proporción del área del pico de latanoprost en la preparación estándar con
respecto al estándar interno.
QT: Proporción del área del pico de latanoprost en la preparación de prueba
con respecto al estándar interno.
Los resultados se muestran en la Tabla 1 debajo. Tabla 1. Concentración de latanoprost en las diferentes soluciones oftálmicas de latanoprost
- Prueba No.
- Cantidad de aditivos (%) Conc.*3 Homogeneidad*4
- BAC*1
- P80*2 EDTA Na2HPO4H2O Na2HPO4 NaCl (mg/ml)
- 1
- - - - 0,46 0,47 0,41 0,04415 88,3
- 2
- - 0,2 - 0,46 0,47 0,41 0,04998 100,0
- 3
- 0,01 - - 0,46 0,47 0,41 0,04863 97,3
- 4
- 0,01 0,2 - 0,46 0,47 0,41 0,04994 99,9
- 5
- 0,01 0,2 0,05 0,46 0,47 0,41 0,04993 99,9
- *1) BAC: Cloruro de Benzalconio *2) P80: Polisorbato 80 *3) Concentración de latanoprost *4) Proporción (%) de latanoprost en las soluciones 30 minutos después de la agitación durante 7 horas con respecto al latanoprost inicialmente usado.
5 Como se muestra en las Pruebas Nº 1 y 2, la homogeneidad del latanoprost en la solución oftálmica sin cloruro de benzalconio se mejoró mezclando polisorbato 80 (de 88,3% a 100,0%).
Como se muestra en las Pruebas Nº 3-5 de la Tabla 1, la homogeneidad del latanoprost en la solución oftálmica con 0,01% de cloruro de benzalconio se 10 mejoró mezclando polisorbato 80 o polisorbato 80 y EDTA (de 97,3% a 99,9%). Estos resultados sugieren que la homogeneidad y la estabilidad de la
solución oftálmica de latanoprost se mejora mezclando un agente disolvente.
Claims (7)
- REIVINDICACIONES
- 1.
- Uso de una composición oftálmica que comprende latanoprost, polisorbato 80, EDTA y que contiene 0,005% o menos de cloruro de benzalconio, para la fabricación de un medicamento para tratar la hipertensión ocular y el glaucoma.
-
- 2.
- El uso de la reivindicación 1, donde la composición oftálmica no contiene cloruro de benzalconio.
-
- 3.
- El uso de las reivindicaciones 1 a 2, donde la composición oftálmica se formula como una preparación de dosis unitaria única.
-
- 4.
- El uso de una de las reivindicaciones 1 a 3, donde la composición oftálmica es una solución oftálmica.
-
- 5.
- El uso de una composición oftálmica que comprende latanoprost, polisorbato 80, EDTA y que contiene 0,005% o menos de cloruro de benzalconio, para la fabricación de un medicamento para tratar la hipertensión ocular y el glaucoma en un paciente que padece de, o que es probable que padezca de trastornos queratoconjuntivos y/o edema macular.
-
- 6.
- El uso de la reivindicación 5, donde la composición oftálmica no contiene cloruro de benzalconio.
-
- 7.
- El uso de una de las reivindicaciones 5 a 6, donde la composición oftálmica se formula como una preparación de dosis unitaria única.
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