BR112019014567A2 - Antagonista do receptor p2y12 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, uso de éster butílico do ácido - Google Patents
Antagonista do receptor p2y12 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, uso de éster butílico do ácido Download PDFInfo
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Abstract
a presente invenção refere-se a um antagonista do receptor p2y12 selecionado do grupo consistindo de éster butílico do ácido 4-((r)-2-{[6-((s)-3-metóxi-pirrolidin-1-il)-2-fenil-pirimidino-4-carbonil]-amino}-3-fosfono-propionil)-piperazino-1-carboxílico, (1s,2s,3r,5s)-3-[7-[(1r,2s)-2-(3,4-difluorofenil)ciclopropilamino]-5-(propiltio)-3h-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(2-hidroxietóxi)ciclopentano-1,2-diol, e (1s,2r,3s,4r)-4-[7-[(1r,2s)-2-(3,4-difluorofenil)ciclopropilamino]-5-(propiltio)-3h-[1,2,3]-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]ciclopentano-1,2,3-triol, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o uso como um medicamento pela administração subcutânea ou intradérmica.
Description
ANTAGONISTA DO RECEPTOR P2Y12 OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, USO DE ÉSTER BUTÍLICO DO ÁCIDO 4-((R)-2-{[6-((S)-3-METÓXI-PIRROLIDIN-l-IL)-2-FENIL-PIRIMIDINO4-CARBONIL]-AMINO }-3-FOSFONO-PROPIONIL)-PIPERAZINO-1CARBOXÍLICO OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO, USO DO ANTAGONISTA DO RECEPTOR P2Y12 ÉSTER BUTÍLICO DO ÁCIDO 4-((R)-2-{[6-((S)-3-METÓXIPIRROLIDIN-l-IL)-2-FENIL-PIRIMIDINO-4-CARBONIL]-AMINO}-3FOSFONO-PROPIONIL)-PIPERAZINO-1-CARBOXÍLICO OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO, E, MÉTODO PARA O TRATAMENTO EMERGENCIAL DE SÍNDROMES CORONARIANAS AGUDAS
Campo da invenção [001] A presente invenção refere-se a um antagonista do receptor
P2Y η selecionado do grupo consistindo de éster butílico do ácido 4-((R)-2{[6-((5)-3-metóxi-pirrolidin-1 -il)-2-fenil-pirimidino-4-carbonil]-amino} -3fosfono-propionil)-piperazino-1 -carboxílico (daqui em diante também aludido como “Composto 1”), (15,25,3R,55)-3-[7-[(lR,25)-2-(3,4-difluorofenil)ciclopropilamino]-5-(propiltio)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-óZ]pirimidin-3-il]-5-(2hidroxietóxi)ciclopentano-l,2-diol (daqui em diante também aludido como “Ticagrelor”), e (15,2R,3S,4R)-4-[7-[(lR,25)-2-(3,4-difluorofenil)ciclopropilamino]-5-(propiltio)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-óZ]pirimidin-3-il]ciclopentano-
1,2,3-triol (daqui em diante também aludido como “Ticagrelor-M”), ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, para o uso como um medicamento pela administração subcutânea ou intradérmica.
Fundamentos da invenção [002] Quando a integridade vascular está comprometida, as plaquetas circulantes aderem à parede danificada do vaso e agregam,
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2/63 formando um tampão que veda o local de lesão para impedir perda de sangue. Estudos de autópsia demonstraram que a ruptura de placas ateroscleróticas pode levar à formação descontrolada de trombo de plaqueta e oclusão de vaso (Davies MJ et al. (1986) Circulation 73: 418-427). A inibição de agregação plaquetária é reconhecida como uma estratégia eficaz para a prevenção de eventos aterotrombóticos em pacientes com doença aterosclerótica na circulação coronária, periférica, e cerebrovascular (Davi G et al. (2007) N Engl J Med 357: 2482-2494).
[003] Os receptores de ADP P2Yi e P2Yi2 desempenham um papel crítico na ativação e agregação plaquetária (Andre P et al. (2003) J Clin Invest 112: 398-406). A inibição do receptor P2Yi2 é um conceito validado para a prevenção de eventos cardiovasculares adversos maiores em pacientes com síndromes coronarianas agudas (ACS) como demonstrado pelas tienopiridinas ticlopidina, clopidogrel e prasugrel (Franchi F et al. (2015) Nat Rev Cardiol 12: 30-47). Estes fármacos a seguir da ativação metabólica irreversivelmente bloqueiam a função do receptor P2Yi2 e plaqueta (Antman EM et al. (2004) Circulation 110: 588-636; Anderson JL et al. (2011) Circulation 123: e426579) resultando em eficácia aumentada e hemorragia aumentada (Wiviott SD et al. (2007) Circulation 116: 2923-2932). Em estudos usando camundogo nocaute em P2Yi2 foi mostrado que clopidogrel e prasugrel causaram mais perda de sangue a seguir da transecção da cauda quando comparados com veículo indicando que a perda de sangue aumentada pode ser devida aos efeitos fora do alvo das tienopiridinas (Andre P et al. (2011) J Pharmacol Exp Ther 338: 22-30). Estudos pré-clínicos com o antagonista de P2Yi2 de ação direta e ligação reversível ticagrelor demonstraram uma janela terapêutica mais ampla em modelos de trombose de ratos e cães quando comparado com clopidogrel (van Giezen JJ et al. (2009) Thromb Res 124: 565-571; Becker RC et al. (2010) Thromb Haemost 103: 535-544). Foi debatido que a reversibilidade da ligação de ticagrelor ao P2Yi2 seria responsável por esta
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3/63 diferença. Em pacientes, ticagrelor alcançou um grau superior de inibição de agregação plaquetária induzida por ADP do que o clopidogrel (Husted S et al. (2006) Eur Heart J 27: 1038-1047; Cannon CP et al. (2010) Lancet 375: 283293) e no teste de fase III central (PLATO) em pacientes pós-síndrome coronariana aguda, ticagrelor mostrou eficácia superior e nenhuma diferença significante no risco de eventos hemorrágicos maiores para o clopidogrel. Entretanto, um aumento significante nas hemorragias intracranianas fatais e nas hemorragias maiores ou menores de acordo com os critérios de estudo foi relatado para o ticagrelor (Wallentin L et al. (2009) N Engl J Med 361: 10451057).
[004] Diversos estudos confirmaram o benefício da administração antecipada de inibidores da função plaquetária, por exemplo inibidores de glicoproteína Ilb/IIIa em pacientes com infartação miocárdica com elevação de ST (STEMI), especialmente naqueles que apresentam logo depois início de sintoma (Van’t Hof AW et al. (2008) Lancet 372: 537-546; Herrmann HC et al. (2009) JACC Cardiovasc Interv 2: 917-924; ten Berg JM et al. (2010) J Am Coll Cardiol 55: 2446-2455). Além disso, vários estudos e meta-análises sugeriram que o pré-tratamento com clopidogrel em pacientes com STEMI reduziríam a taxa de eventos isquêmicos sem hemorragia em excesso (Sabatine MS et al. (2005) JAMA 294: 1224-1232; Bellemain-Appaix A et al. (2012) JAMA 308: 2507-2516; Zeymer U et al. (2012) Clin Res Cardiol 101: 305-312). Entretanto, a eficácia de clopidogrel é limitada pelo seu início lento de ação e a resposta variável (Oliphant CS et al. (2016) J Pharm Pract 29: 2634). Os antagonistas do receptor P2Y12 oral ticagrelor e prasugrel foram relatados inibir a função plaquetária em menos do que 1 hora (Storey RF et al. (2010) J Am Coll Cardiol 56: 1456-1462; Wiviott SD et al. (2007) Circulation 116: 2923-2932). Entretanto, estudos contraditórios sugeriram que o efeito completo de prasugrel ou ticagrelor sobre a função plaquetária pode levar várias horas em pacientes com STEMI (Alexopoulos D et al. (2012)
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Circ Cardiovasc Interv 5: 797-804; Valgimigli M et al. (2012) JACC Cardiovasc Interv 5: 268-277; Parodi G et al. (2013) J Am Coll Cardiol 61: 1601-1606; Montalescot G et al. (2014) N Engl J Med 371: 2339). De fato, no teste clínico ATLANTIC (Montalescot G et al. (2013) N Engl J Med 369: 999-1010) foi descoberto que os dois pontos finais coprimários não diferiram significantemente entre um grupo de pacientes com STEMI em andamento que recebeu um tratamento antecipado pré-hospitalar (na ambulância) de Ticagrelor oral e um grupo que recebeu o tratamento apenas mais tarde no hospital (no laboratório de cateterização). Os dois pontos finais coprimários foram (i) a proporção de pacientes que não tiveram uma resolução de 70% ou maior de elevação do segmento ST antes da intervenção coronária percutânea (PCI) e (ii) a proporção de pacientes que não tiveram Trombólise na Infartação miocárdica de grau de fluxo 3 na artéria relacionada com o infarto na angiografia inicial. Montalescot et al. estabeleceram que além de um tempo extremamente curto para PCI neste estudo “uma outra limitação potencial está relacionada com a absorção demorada de antagonistas do receptor P2Y12 oralmente administrados” e que o “início de ação pode ter sido demorado ainda mais pela coadministração de morfina na metade da população de estudo”. Existe assim uma forte necessidade quanto a uma opção de tratamento que resulte em uma inibição rápida e alta de agregação plaquetária em pacientes com, por exemplo, síndromes coronarianas agudas, em que a inibição de agregação plaquetária é alcançada tão logo quanto possível depois do início de sintoma cardíaco. E supreendentemente descoberto que esta necessidade pode ser satisfeita se um antagonista do receptor P2Y12 (especialmente o Composto 1) seja administrado a um paciente subcutaneamente, especialmente se o antagonista do receptor P2Y12 for administrado pelo paciente ou um parente mesmo antes da chegada o provedor de cuidado de saúde da ambulância. Para ser útil em uma tal forma de administração subcutânea o antagonista do receptor P2Y12 precisa ter uma
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5/63 combinação específica de propriedades físico-químicas e farmacológicas como é o caso para o Composto 1 em contraste com a maioria dos antagonistas do receptor P2Y12 conhecidos e aprovados. O Composto 1 é um antagonista de P2Y12 de ação direta e reversível (Caroff E et al. (2015) J Med Chem 58: 9133-9153) e assim não requer nenhuma ativação metabólica que tipicamente resulte em um início lento de ação e uma dependência significante de farmacodinâmicos do metabolismo de cada paciente individual. Nenhum dos eventos hemorrágicos foi observado em um estudo clínico de fase I depois da administração oral de Composto 1 ou seu prófármaco (Baldoni D et al. (2014) Clin Drug Investig 34(11): 807-818); e em um modelo de trombose de rato com FeCh, o Composto 1 foi mostrado ter uma janela terapêutica significantemente mais ampla até do que o Ticagrelor (Rey M et al. (2017) Pharma Res Per 5(5): eOO338 (doi: 10.1002/prp2.338)). O Composto 1 é muito potente e altamente solúvel em meio aquoso (75 mg/mL para o sal de dissódio liofilizado do Composto 1, reconstituído em água, pH = 8,4) e é portanto compatível com o volume limitado que pode ser administrado subcutaneamente em uma injeção em bolus típica. Os resultados de um estudo clínico de fase I em voluntários saudáveis indicam que as propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas de Composto 1 são adequadas para uma administração subcutânea. Por exemplo, nas doses > 8 mg de Composto 1, o pico %IPA (inibição de agregação plaquetária) excedeu 85% em menos do que 15 min.
Descrição das Figuras [005] A Fig. 1 mostra a dependência do tempo da intensidade de ligação de AF488-Fibrinogênio depois da administração subcutânea do cloridreto de Composto 1 (0,2 mg/kg) em camundongos Balb/c machos.
[006] A Fig. 2 mostra a dependência do tempo da Intensidade de ligação de AF488-Fibrinogênio depois da administração subcutânea de Ticagrelor (1,0 mg/kg) em camundongos Balb/c machos.
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6/63 [007] A Fig. 3 mostra a dependência do tempo da Intensidade de ligação de AF488-Fibrinogênio depois da administração subcutânea de Elinogrel (30 mg/kg) em camundongos Balb/c machos.
[008] A Fig. 4 mostra a dependência do tempo da Intensidade de ligação de AF488-Fibrinogênio depois da administração subcutânea de Cangrelor (0,2 mg/kg) em camundongos Balb/c machos.
Descrição Detalhada da Invenção [009] Várias modalidades da invenção são apresentadas a seguir:
1) Uma primeira modalidade da invenção refere-se a um antagonista do receptor P2Y12, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o uso na prevenção ou tratamento (preferivelmente tratamento) de uma doença, em que a doença é selecionada de trombose arterial aguda e trombose venosa aguda; em que o antagonista do receptor P2Y12 é selecionado do grupo consistindo de éster butrlico do ácido 4-((7?)-2-{ [6-((5)3 -metóxi-pirrolidin-1 -il)-2-fenil-pirimidino-4-carbonil] -amino} - 3 -fosfonopropionil)-piperazino-l-carboxílico (Composto 1), (15,25,3Λ,55)-3-[7[(l/?,25)-2-(3,4-difluorofenil)ciclopropilamino]-5-(propiltio)-3/7- [l,2,3]triazolo[4,5-óZ]pirimidin-3-il]-5-(2-hidroxietóxi)ciclopentano-l,2-diol (Ticagrelor), e (15,2R,3S,4Λ)-4-[7-[(1Λ,25)-2-(3,4-difluorofenil)ciclopropilamino]-5-(propiltio)-3/7-[l ,2,3]triazolo[4,5-J]pirimidin-3-il]ciclopentano-
1,2,3-triol (Ticagrelor-M); e em que o antagonista do receptor Ρ2Υη é administrado e/ou deve ser administrado a um paciente pela administração intradérmica ou subcutânea.
2) Uma modalidade adicional da invenção refere-se a um antagonista do receptor Ρ2Υη (notavelmente ao Composto 1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o uso de acordo com a modalidade 1), em que a doença é selecionada de trombose arterial aguda.
3) Uma modalidade adicional da invenção refere-se a um antagonista do receptor Ρ2Υη (notavelmente ao Composto 1), ou um sal
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7/63 farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o uso de acordo com a modalidade 1), em que a doença é selecionada de síndromes coronarianas agudas, infartação miocárdica, isquemia periférica, amaurose, morte cardíaca súbita, acidente vascular cerebral isquêmico e ataque isquêmico transitório.
4) Uma modalidade adicional da invenção refere-se a um antagonista do receptor P2Y12 (notavelmente ao Composto 1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o uso de acordo com a modalidade 1), em que a doença é selecionada de síndromes coronarianas agudas, isquemia periférica, amaurose, acidente vascular cerebral isquêmico e ataque isquêmico transitório.
5) Uma modalidade adicional da invenção refere-se a um antagonista do receptor P2Y12 (notavelmente ao Composto 1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o uso de acordo com a modalidade 1), em que a doença é uma das síndromes coronarianas agudas.
6) Uma modalidade adicional da invenção refere-se a um antagonista do receptor P2Yn (notavelmente ao Composto 1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o uso de acordo com a modalidade 1), em que a doença é infartação miocárdica.
7) Uma modalidade adicional da invenção refere-se a um antagonista do receptor P2Yn (notavelmente ao Composto 1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o uso de acordo com a modalidade 1), em que a doença é isquemia periférica.
8) Uma modalidade adicional da invenção refere-se a um antagonista do receptor P2Yn (notavelmente ao Composto 1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o uso de acordo com a modalidade 1), em que a doença é amaurose.
9) Uma modalidade adicional da invenção refere-se a um antagonista do receptor P2Yn (notavelmente ao Composto 1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o uso de acordo com a
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8/63 modalidade 1), em que a doença é morte cardíaca súbita.
10) Uma modalidade adicional da invenção refere-se a um antagonista do receptor P2Y12 (notavelmente ao Composto 1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o uso de acordo com a modalidade 1), em que a doença é selecionada de acidente vascular cerebral isquêmico e ataque isquêmico transitório.
11) Uma modalidade adicional da invenção refere-se a um antagonista do receptor P2Y12 (notavelmente ao Composto 1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o uso de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 10), em que o antagonista do receptor P2Yn é administrado e/ou deve ser administrado antes da hospitalização.
12) Uma modalidade adicional da invenção refere-se a um antagonista do receptor P2Yn (notavelmente ao Composto 1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o uso de acordo com a modalidade 11), em que o antagonista do receptor P2Yn é administrado e/ou deve ser administrado pela autoadministração pelo paciente.
13) Uma modalidade adicional da invenção refere-se a um antagonista do receptor P2Yn (notavelmente ao Composto 1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o uso de acordo com a modalidade 11), em que o antagonista do receptor P2Yn é administrado e/ou deve ser administrado por um profissional de cuidado de saúde.
14) Uma modalidade adicional da invenção refere-se a um antagonista do receptor Ρ2Υη, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o uso no tratamento emergencial de síndromes coronarianas agudas suspeitas (ACS) pela autoadministração pelo paciente antes da hospitalização; em que o antagonista do receptor P2Yn é selecionado do grupo consistindo de éster butílico do ácido 4-((R)-2-{[6-((5)-3-metóxipirrolidin-l-il)-2-fenil-pirimidino-4-carbonil]-amino}-3-fosfono-propionil)piperazino-l-carboxílico (Composto 1), (15,25,3Λ,55)-3-[7-[(1Λ,25)-2-(3,4
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9/63 difluorofenil)ciclopropilamino]-5-(propiltio)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5ó/]pirimidin-3-il]-5-(2-hidroxietóxi)ciclopentano-1,2-diol (Ticagrelor) e (lS,27?,3S,47?)-4-[7-[(17?,2S)-2-(3,4-difluorofenil)ciclopropilamino]-5(propiltio)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-óZ]pirimidin-3-il]ciclopentano-l,2,3-triol (Ticagrelor-M); e em que o antagonista do receptor P2Y12 é administrado e/ou deve ser administrado a um paciente pela administração intradérmica ou subcutânea.
15) Uma modalidade adicional da invenção refere-se a um antagonista do receptor P2Y12 (notavelmente ao Composto 1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o uso de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 14), em que o antagonista do receptor P2Yn é administrado e/ou deve ser administrado a um paciente pela administração subcutânea.
16) Uma modalidade adicional da invenção refere-se a um antagonista do receptor P2Yn (notavelmente ao Composto 1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o uso de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 15), em que o antagonista do receptor P2Yn é administrado e/ou deve ser administrado pelo uso de um dispositivo autoinjetor.
17) Uma modalidade adicional da invenção refere-se a um antagonista do receptor P2Yn (notavelmente ao Composto 1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o uso de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 11), em que o antagonista do receptor P2Yn é administrado e/ou deve ser administrado a um paciente pela administração subcutânea e pela autoadministração pelo paciente pelo uso de um dispositivo autoinjetor.
18) Uma modalidade adicional da invenção refere-se a um antagonista do receptor P2Yn (notavelmente ao Composto 1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o uso de acordo com qualquer
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10/63 uma das modalidades 1) a 17), em que o paciente a ser tratado é um paciente com uma doença aterosclerótica.
19) Uma modalidade adicional da invenção refere-se a um antagonista do receptor P2Y12 (notavelmente ao Composto 1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o uso de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 17), em que o paciente a ser tratado é um paciente com uma doença da artéria coronária conhecida que teve um episódio sintomático prévio de síndromes coronarianas agudas.
20) Uma modalidade adicional da invenção refere-se a um antagonista do receptor P2Y12, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o uso de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 19), em que o antagonista do receptor P2Y12 é éster butílico do ácido 4-((Λ)-2-{[6((S)-3-metóxi-pirrolidin-l-il)-2-fenil-pirimidino-4-carbonil]-amino}-3fosfono-propionil)-piperazino-1 -carboxílico (Composto 1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
21) Uma modalidade adicional da invenção refere-se a um antagonista do receptor P2Y12, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o uso de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 19), em que o antagonista do receptor P2Y12 é (lS,2S,37?,5S)-3-[7-[(17?,2S)-2-(3,4difluorofenil)ciclopropilamino]-5-(propiltio)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5óZ]pirimidin-3-il]-5-(2-hidroxietóxi)ciclopentano-l,2-diol (Ticagrelor), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou (lS,27?,3S,47?)-4-[7-[(17?,2S)2-(3,4-difluorofenil)ciclopropilamino]-5-(propiltio)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5óZ]pirimidin-3-il]ciclopentano-l,2,3-triol (Ticagrelor-M), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Preferivelmente o antagonista do receptor P2YÍ2 é (lS,2S,3tf,5S)-3-[7-[(ltf,2S)-2-(3,4difluorofenil)ciclopropilamino]-5-(propiltio)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5óZ]pirimidin-3-il]-5-(2-hidroxietóxi)ciclo-pentano-l,2-diol (Ticagrelor), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
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22) Uma modalidade adicional da invenção refere-se a um antagonista do receptor P2Y12 (notavelmente ao Composto 1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o uso de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 21), em que a quantidade do antagonista do receptor P2Y12 (notavelmente o Composto 1) que é administrada e/ou deve ser administrada está compreendida entre 1 mg e 75 mg por administração. [0010] Os limites inferiores da quantidade do antagonista do receptor P2Y12 (notavelmente do Composto 1) são 1 mg, 5 mg, 10 mg, e 20 mg. Os limites superiores são 35 mg, 40 mg, 50 mg, e 75 mg. Deve ser entendido que cada limite inferior pode ser combinado com cada limite superior. Consequentemente todas as combinações deverão ser deste modo especificamente divulgadas. Uma quantidade preferida do antagonista do receptor P2Yn (notavelmente do Composto 1) é de 10 mg a 40 mg por administração.
[0011] Em uma outra modalidade preferida, a quantidade do antagonista do receptor P2Yn (notavelmente do Composto 1) é de 5 mg a 20 mg por administração.
23) Uma modalidade adicional da invenção refere-se a um antagonista do receptor P2Yn (notavelmente ao Composto 1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o uso de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 22), em que o antagonista do receptor P2Yn (notavelmente o Composto 1), opcionalmente junto com um ou mais excipiente(s) terapeuticamente inerte(s), é dissolvido em um líquido farmaceuticamente aceitável para dar uma solução e em que o volume da solução que é administrada e/ou deve ser administrada está compreendido entre 0,1 mL e 3,0 mL por administração.
[0012] Os limites inferiores do volume da solução são 0,1 mL, 0,2 mL, 0,5 mL, e 0,8 mL. Os limites superiores são 1,0 mL, 1,4 mL, 2,0 mL, e 3,0 mL. Deve ser entendido que cada limite inferior pode ser combinado com
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12/63 cada limite superior. Consequentemente todas as combinações deverão ser deste modo especificamente divulgadas. Um volume preferido da solução é de 0,5 mL a 1,4 mL.
24) Uma modalidade adicional da invenção refere-se a um antagonista do receptor P2Y12 (notavelmente ao Composto 1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o uso de acordo com a modalidade 23), em que a solução é administrada e/ou deve ser administrada dentro de um tempo de administração entre 1 s a 90 s.
[0013] Os limites inferiores para o tempo de administração são 1 s, 3 s, 5 s e 8 s. Os limites superiores são 15 s, 30 s, 60 s e 90 s. Deve ser entendido que cada limite inferior pode ser combinado com cada limite superior. Consequentemente todas as combinações deverão ser deste modo especificamente divulgadas. Um tempo de administração preferido é de 5 s a 30 s.
25) Uma modalidade adicional da invenção refere-se a um antagonista do receptor P2Y12 (notavelmente ao Composto 1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o uso de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 24), em que o antagonista do receptor P2Yn (notavelmente o Composto 1) é administrado e/ou deve ser administrado em uma injeção em bolus.
26) Uma modalidade adicional da invenção refere-se a um antagonista do receptor P2Yn (notavelmente ao Composto 1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o uso de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 24), em que o antagonista do receptor P2Yn (notavelmente o Composto 1) é administrado e/ou deve ser administrado em uma primeira injeção subcutânea que é uma injeção em bolus e em pelo menos uma injeção subcutânea adicional.
27) Uma modalidade adicional da invenção refere-se a um antagonista do receptor P2Yn (notavelmente ao Composto 1), ou um sal
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13/63 farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o uso de acordo com a modalidade 26), em que a injeção subcutânea adicional é uma injeção contínua durando até 5 horas.
[0014] E entendido que a injeção contínua pode durar até 5 horas, até 4 horas, até 3 horas, até 2 horas, até 1 hora, até 30 min ou até 15 min. E adicionalmente entendido que a injeção contínua é administrada e/ou deve ser administrada com uma taxa de fluxo mais baixa do que a injeção em bolus. A taxa de fluxo da injeção contínua pode estar na faixa de 0,01% a 10% da taxa de fluxo da injeção em bolus. Os limites inferiores da taxa de fluxo da injeção contínua são 0,01%, 0,05%, 0,1% e 0,5% da taxa de fluxo da injeção em bolus. Os limites superiores são 0,5%, 1%, 2%, 5% e 10%. Deve ser entendido que cada limite inferior pode ser combinado com cada limite superior. Consequentemente todas as combinações deverão ser deste modo especificamente divulgadas. A injeção contínua pode iniciar imediatamente depois do final da injeção em bolus ou pode iniciar com uma demora de até 2 horas, até 1 hora, até 30 min ou até 15 min depois do final da injeção em bolus.
28) Uma modalidade adicional da invenção refere-se a um antagonista do receptor P2Y12 (notavelmente ao Composto 1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o uso de acordo com a modalidade 26), em que as injeções subcutâneas adicionais são 1 a 10 injeções em bolus adicionais.
[0015] Os limites inferiores do número de injeções em bolus adicionais são 1 e 2. Os limites superiores são 3, 5, 7 e 10. Deve ser entendido que cada limite inferior pode ser combinado com cada limite superior. Consequentemente todas as combinações deverão ser deste modo especificamente divulgadas. O tempo entre quaisquer duas injeções em bolus consecutivas podem estar na faixa de 5 min a 120 min. Os limites inferiores do tempo entre quaisquer duas injeções em bolus consecutivas são 5 min, 10
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14/63 min, 15 min e 30 min. Os limites superiores são 30 min, 60 min, 90 min e 120 min. Deve ser entendido que cada limite inferior pode ser combinado com cada limite superior. Consequentemente todas combinações deverão ser deste modo especificamente divulgadas. O volume que é administrado e/ou deve ser administrado em uma injeção em bolus adicional está na faixa de 5% a 100% do volume da primeira injeção em bolus. Os limites inferiores do volume de uma injeção em bolus adicional são 5%, 10%, 20% e 30% do volume da primeira injeção em bolus. Os limites superiores são 30%, 50%, 70% e 100%. Deve ser entendido que cada limite inferior pode ser combinado com cada limite superior. Consequentemente todas combinações deverão ser deste modo especificamente divulgadas.
29) Uma modalidade adicional da invenção refere-se a um antagonista do receptor P2Y12 (notavelmente ao Composto 1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o uso de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 28), em que uma inibição de agregação plaquetária de pelo menos 75% é atingida dentro de 30 min depois do início de administração do antagonista do receptor P2Y12 em pelo menos 80% dos pacientes.
30) Uma modalidade adicional da invenção refere-se a um antagonista do receptor P2Yn (notavelmente ao Composto 1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o uso de acordo com a modalidade 29), em que uma inibição de agregação plaquetária de pelo menos 80% é atingida.
31) Uma modalidade adicional da invenção refere-se a um antagonista do receptor P2Yn (notavelmente ao Composto 1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o uso de acordo com a modalidade 29), em que uma inibição de agregação plaquetária de pelo menos 85% é atingida.
32) Uma modalidade adicional da invenção refere-se a um
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15/63 antagonista do receptor P2Yi2 (notavelmente ao Composto 1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o uso de acordo com qualquer uma das modalidades 29) a 31), em que a inibição de agregação plaquetária é atingida dentro de 25 min depois do início de administração do antagonista do receptor P2Y12 em pelo menos 80% dos pacientes.
33) Uma modalidade adicional da invenção refere-se a um antagonista do receptor P2Yn (notavelmente ao Composto 1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o uso de acordo com qualquer uma das modalidades 29) a 31), em que a inibição de agregação plaquetária é atingida dentro de 20 min depois do início de administração do antagonista do receptor P2Yn em pelo menos 80% dos pacientes.
34) Uma modalidade adicional da invenção refere-se a um antagonista do receptor P2Yn (notavelmente ao Composto 1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o uso de acordo com qualquer uma das modalidades 29) a 33), em que a inibição de agregação plaquetária é atingida em pelo menos 85% dos pacientes.
35) Uma modalidade adicional da invenção refere-se a um antagonista do receptor P2Yn (notavelmente ao Composto 1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o uso de acordo com qualquer uma das modalidades 29) a 33), em que a inibição de agregação plaquetária é atingida em pelo menos 90% dos pacientes.
36) Uma modalidade adicional da invenção refere-se a um antagonista do receptor P2Yn (notavelmente ao Composto 1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o uso de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 35), em que uma inibição de agregação plaquetária de pelo menos 75% (notavelmente pelo menos 80% e especialmente pelo menos 85%) é atingida em pelo menos 80% dos pacientes e dura pelo menos 3 horas depois do início de administração do antagonista do receptor P2Y12.
37) Uma modalidade adicional da invenção refere-se a um
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16/63 antagonista do receptor P2Yi2 (notavelmente ao Composto 1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o uso de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 35), em que uma inibição de agregação plaquetária de pelo menos 75% (notavelmente pelo menos 80% e especialmente pelo menos 85%) é atingida em pelo menos 80% dos pacientes e dura um tempo de inibição entre 3 horas e 12 horas depois do início de administração do antagonista do receptor P2Y12.
[0016] Os limites inferiores do tempo de inibição são 3 horas, e 4 horas. Os limites superiores são 4 horas, 5 horas, 6 horas, 7 horas, 8 horas, 10 horas e 12 horas. Deve ser entendido que cada limite inferior pode ser combinado com cada limite superior. Consequentemente todas combinações deverão ser deste modo especificamente divulgadas. Um tempo de inibição preferido é de 4 horas a 8 horas.
38) Uma modalidade adicional da invenção refere-se a um antagonista do receptor Ρ2Υη (notavelmente ao Composto 1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o uso de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 37), em que o antagonista do receptor Ρ2Υη é administrado a um paciente pela administração subcutânea.
39) Uma modalidade adicional da invenção refere-se a um antagonista do receptor Ρ2Υη (notavelmente ao Composto 1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o uso de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 37), em que o antagonista do receptor Ρ2Υη deve ser administrado a um paciente pela administração subcutânea.
40) Uma modalidade adicional da invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo, como princípio ativo, um antagonista do receptor P2Y12 selecionado de Composto 1, Ticagrelor e Ticagrelor-M (notavelmente o Composto 1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o uso de acordo com qualquer uma das modalidades
1) a 37), em que a composição farmacêutica é administrada e/ou deve ser
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17/63 administrada a um paciente pela administração subcutânea e em que a composição farmacêutica compreende ainda pelo menos um excipiente terapeuticamente inerte.
[0017] A produção de composições farmacêuticas subcutâneas de Composto 1 (ou Ticagrelor ou Ticagrelor-M) pode ser efetuada em uma maneira que será familiar para qualquer pessoa versada na técnica (ver por exemplo Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 2Ia Edição (2005), Parte 5, “Pharmaceutical Manufacturing” [publicada por Lippincott Williams & Wilkins]) levando-se o Composto 1 (ou Ticagrelor ou TicagrelorM) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em uma forma de administração galênica junto com materiais carreadores sólidos ou líquidos adequados, não tóxicos, inertes, farmaceuticamente aceitáveis e, se desejado, adjuvantes/excipientes farmacêuticos usuais.
[0018] Sempre que um antagonista do receptor P2Y12 (Composto 1 e/ou Ticagrelor e/ou Ticagrelor-M), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é descrito ser útil para a prevenção ou tratamento (notavelmente para o tratamento) de uma doença, é entendido que o antagonista do receptor P2Y12 (Composto 1 e/ou Ticagrelor e/ou Ticagrelor-M), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, também é útil para a preparação de um medicamento para a prevenção ou tratamento (notavelmente para o tratamento) da dita doença. A presente invenção assim abrange especialmente as seguintes modalidades adicionais:
41) Uma modalidade adicional da invenção refere-se ao uso de um antagonista do receptor P2Y12 selecionado de Composto 1, Ticagrelor e Ticagrelor-M, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a preparação de um medicamento para o uso de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 39).
42) Uma modalidade adicional da invenção refere-se ao uso de Composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a
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18/63 preparação de um medicamento para o uso de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 20) ou 22) a 39).
43) Uma modalidade adicional da invenção refere-se ao uso de Composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença, em que a doença é selecionada de trombose arterial aguda e trombose venosa aguda, e em que o medicamento é administrado e/ou deve ser administrado a um paciente pela administração subcutânea.
44) Uma modalidade adicional da invenção refere-se ao uso de Composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença, em que a doença é selecionada de trombose arterial aguda, e em que o medicamento é administrado e/ou deve ser administrado a um paciente pela administração subcutânea.
45) Uma modalidade adicional da invenção refere-se ao uso de Composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença, em que a doença é selecionada de síndromes coronarianas agudas, infartação miocárdica, isquemia periférica, amaurose, morte cardíaca súbita, acidente vascular cerebral isquêmico e ataque isquêmico transitório, e em que o medicamento é administrado e/ou deve ser administrado a um paciente pela administração subcutânea.
46) Uma modalidade adicional da invenção refere-se ao uso de Composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença, em que a doença é selecionada de síndromes coronarianas agudas, isquemia periférica, amaurose, acidente vascular cerebral isquêmico e ataque isquêmico transitório, e em que o medicamento é administrado e/ou deve ser administrado a um paciente pela administração subcutânea.
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47) Uma modalidade adicional da invenção refere-se ao uso de Composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a preparação de um medicamento para o tratamento de síndromes coronarianas agudas, e em que o medicamento é administrado e/ou deve ser administrado a um paciente pela administração subcutânea.
48) Uma modalidade adicional da invenção refere-se ao uso de Composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a preparação de um medicamento para o tratamento de infartação miocárdica, e em que o medicamento é administrado e/ou deve ser administrado a um paciente pela administração subcutânea.
49) Uma modalidade adicional da invenção refere-se ao uso de Composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a preparação de um medicamento para o tratamento de isquemia periférica, e em que o medicamento é administrado e/ou deve ser administrado a um paciente pela administração subcutânea.
50) Uma modalidade adicional da invenção refere-se ao uso de Composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a preparação de um medicamento para o tratamento de amaurose, e em que o medicamento é administrado e/ou deve ser administrado a um paciente pela administração subcutânea.
51) Uma modalidade adicional da invenção refere-se ao uso de Composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a preparação de um medicamento para o tratamento de morte cardíaca súbita, e em que o medicamento é administrado e/ou deve ser administrado a um paciente pela administração subcutânea.
52) Uma modalidade adicional da invenção refere-se ao uso de Composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença, em que a doença é selecionada de acidente vascular cerebral isquêmico e ataque
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20/63 isquêmico transitório, e em que o medicamento é administrado e/ou deve ser administrado a um paciente pela administração subcutânea.
53) Uma modalidade adicional da invenção refere-se ao uso de Composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das modalidades 41) a 52); em que o Composto 1, ou o sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, é administrado a um paciente pela administração subcutânea.
54) Uma modalidade adicional da invenção refere-se ao uso de Composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das modalidades 41) a 52); em que o Composto 1, ou o sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, deve ser administrado a um paciente pela administração subcutânea.
55) Uma modalidade adicional da invenção refere-se ao uso de um antagonista do receptor P2Y12 selecionado de Composto 1, Ticagrelor e Ticagrelor-M (preferivelmente Composto 1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a preparação de um medicamento para o uso no tratamento emergencial de síndromes coronarianas agudas suspeitas (ACS) pela autoadministração pelo paciente antes da hospitalização; em que o antagonista do receptor P2Yn é administrado a um paciente pela administração subcutânea.
56) Uma modalidade adicional da invenção refere-se ao uso de um antagonista do receptor P2Yn selecionada de Composto 1, Ticagrelor e Ticagrelor-M (preferivelmente Composto 1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a preparação de um medicamento para o uso no tratamento emergencial de síndromes coronarianas agudas suspeitas (ACS) pela autoadministração pelo paciente antes da hospitalização; em que o antagonista do receptor P2Y12 deve ser administrado a um paciente pela administração subcutânea.
[0019] Com base nas dependências das diferentes modalidades como
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21/63 divulgadas acima, especialmente as seguintes modalidades são assim possíveis e intencionadas e deste modo especificamente divulgadas na forma individualizada:
1, 2+1, 3+1, 4+1, 5+1, 6+1, 7+1, 8+1, 9+1, 10+1, 11+1, 11+3+1, 11+5+1, 12+11+1, 12+11+3+1, 12+11+5+1, 13+11+1, 13+11+3+1, 13+11+5+1, 14, 15+1, 15+3+1, 15+5+1, 15+11+1, 15+11+3+1, 15+11+5+1, 15+12+11+1, 15+12+114-3+1, 15+12+11+5+1, 15+14, 16+1, 16+3+1, 16+5+1, 16+11+1, 16+11+3+1, 16+11+5+1, 16+12+11+1, 16+12+11+3+1, 16+12+11+5+1, 16+14, 16+15+1, 16+15+3+1, 16+15+5+1, 16+15+11+1, 16+15+11+3+1, 16+15+11+5+1, 16+15+12+11+1, 16+15+12+11+3+1, 16+15+12+11+5+1, 16+15+14, 17+1, 17+3+1, 17+5+1, 17+11+1, 17+11+3+1, 17+11+5+1, 18+1, 18+3+1, 18+5+1, 18+11+1, 18+11+3+1, 18+11+5+1, 18+12+11+1, 18+12+11+3+1, 18+12+11+5+1, 18+14, 18+15+1, 18+15+3+1, 18+15+5+1, 18+15+11+1, 18+15+11+3+1, 18+15+11+5+1, 18+15+12+11+1, 18+15+12+11+3+1, 18+15+12+11+5+1, 18+15+14, 19+1, 19+3+1, 19+5+1, 19+11+1, 19+11+3+1, 19+11+5+1, 19+12+11+1, 19+12+11+3+1, 19+12+11+5+1, 19+14, 19+15+1, 19+15+3+1, 19+15+5+1, 19+15+11+1, 19+15+11+3+1, 19+15+11+5+1, 19+15+12+11+1,
19+15+12+11+3+1, 19+15+12+11+5+1, 19+15+14, 19+16+1, 19+16+3+1, 19+16+5+1, 19+16+11+1, 19+16+11+3+1, 19+16+11+5+1,
19+16+12+11+1, 19+16+12+11+3+1, 19+16+12+11+5+1, 19+16+14, 19+16+15+1, 19+16+15+3+1, 19+16+15+5+1, 19+16+15+11+1,
19+16+15+11+3+1, 19+16+15+11+5+1, 19+16+15+12+11+1,
19+16+15+12+11+3+1, 19+16+15+12+11+5+1, 19+16+15+14, 20+1, 20+2+1, 20+3+1, 20+4+1, 20+5+1, 20+6+1, 20+7+1, 20+8+1, 20+9+1, 20+10+1, 20+11+1, 20+11+3+1, 20+11+5+1, 20+12+11+1, 20+12+11+3+1, 20+12+11+5+1, 20+13+11+1, 20+13+11+3+1, 20+13+11+5+1, 20+14, 20+15+1, 20+15+3+1, 20+15+5+1, 20+15+11+1, 20+15+11+3+1,
20+15+11+5+1, 20+15+12+11+1, 20+15+12+11+3+1, 20+15+12+11+5+1,
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20+15+14, 20+16+1, 20+16+3+1, 20+16+5+1, 20+16+11+1, 20+16+11+3+1, 20+16+11+5+1, 20+16+12+11+1, 20+16+12+11+3+1, 20+16+12+11+5+1, 20+16+14, 20+16+15+1, 20+16+15+3+1, 20+16+15+5+1, 20+16+15+11+1, 20+16+15+11+3+1, 20+16+15+11+5+1, 20+16+15+12+11+1, 20+16+15+12+11+3+1, 20+16+15+12+11+5+1, 20+16+15+14, 20+17+1, 20+17+3+1, 20+17+5+1, 20+17+11+1, 20+17+11+3+1, 20+17+11+5+1, 20+18+1, 20+18+3+1, 20+18+5+1, 20+18+11+1, 20+18+11+3+1, 20+18+11+5+1, 20+18+12+11+1, 20+18+12+11+3+1, 20+18+12+11+5+1, 20+18+14, 20+18+15+1, 20+18+15+3+1, 20+18+15+5+1, 20+18+15+11+1, 20+18+15+11+3+1, 20+18+15+Γ1+5+1, 20+18+15+12+11+1, 20+18+15+12+11+3+1, 20+18+15+12+11+5+1, 20+18+15+14, 20+19+1, 20+19+3+1, 20+19+5+1, 20+19+11+1, 20+19+11+3+1, 20+19+11+5+1, 20+19+12+11+1, 20+19+12+11+3+1, 20+19+12+11+5+1, 20+19+14, 20+19+15+1, 20+19+15+3+1, 20+19+15+5+1, 20+19+15+11+1, 20+19+15+11+3+1, 20+19+15+11+5+1, 20+19+15+12+11+1, 20+19+15+12+11+3+1, 20+19+15+12+Γ1+5+1, 20+19+15+14, 20+19+16+1, 20+19+16+3+1, 20+19+16+5+1, 20+19+16+11+1, 20+19+16+11+3+1, 20+19+16+Γ1+5+1, 20+19+16+12+11+1, 20+19+16+12+11+3+1, 20+19+16+12+11+5+1, 20+19+16+14, 20+19+16+15+1, 20+19+16+15+3+1, 20+19+16+15+5+1, 20+19+16+15+11+1, 20+19+16+15+11+3+1, 20+19+16+15+11+5+1, 20+19+16+15+12+11+1, 20+19+16+15+12+11+3+1, 20+19+16+15+12+11+5+1, 20+19+16+15+14, 21+1, 21+3+1, 21+5+1, 21+11+1, 21+11+3+1, 21+Γ1+5+1, 21+12+11+1, 21+12+11+3+1, 21+12+11+5+1, 22+1, 22+3+1, 22+5+1, 22+11+1, 22+11+3+1, 22+11+5+1, 22+12+11+1, 22+12+11+3+1, 22+12+11+5+1, 22+14, 22+16+1,22+16+3+1, 22+16+5+1, 22+16+11+1, 22+16+11+3+1, 22+16+11+5+1, 22+16+12+11+1, 22+16+12+11+3+1, 22+16+12+11+5+1, 22+16+14, 22+16+15+1, 22+16+15+3+1, 22+16+15+5+1, 22+16+15+11+1,
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23! 63
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39+22+20+19+16+5+1,
39+22+20+19+16+11+3+1,
39+22+20+19+16+12+11+1,
39+22+20+19+16+12+11+5+1
39+22+20+19+16+15+1,
39+22+20+19+16+15+5+1,
39+22+20+19+16+15+11+3+1,
39+22+20+19+16+15+12+11+1,
39+22+20+19+16+11+1,
39+22+20+19+16+11+5+1, 39+22+20+19+16+12+11+3+1, 39+22+20+19+16+14, 39+22+20+19+16+15+3+1, 39+22+20+19+16+15+11+1, 39+22+20+19+16+15+11+5+1,
39+22+20+19+16+15+12+11+3+1,
39+22+20+19+16+15+12+11+5+1, 39+22+20+19+16+15+14, 40, 41.
[0020] Na lista acima, os números referem-se às modalidades de acordo com a sua numeração provida acima ao passo que “+” indica a dependência de uma outra modalidade. As modalidades individualizadas diferentes são separadas por vírgula. Em outras palavras, “11+3+1” por exemplo refere-se à modalidade 11) dependendo da modalidade 3) dependendo da modalidade 1), isto é modalidade “11+3+1” corresponde à modalidade 1) limitada adicionalmente pelos traços das modalidades 3) e 11).
[0021] E entendido que um antagonista do receptor P2Y12 (notavelmente o Composto 1) que é descrito ser útil no tratamento ou prevenção de uma doença de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 38) também é útil em um método de tratamento e/ou profilaxia da doença em que o método compreende a administração subcutânea de uma quantidade farmaceuticamente ativa do antagonista do receptor P2Y12, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um sujeito humano em necessidade do mesmo.
[0022] A presente invenção especialmente refere-se a um método para o tratamento emergencial de síndromes coronarianas agudas (ACS) pela autoadministração pelo paciente antes da hospitalização de uma quantidade farmaceuticamente ativa de Composto 1, Ticagrelor ou Ticagrelor-M (especialmente o Composto 1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do
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48/63 mesmo, em que o método compreende a administração subcutânea ao paciente em necessidade do mesmo.
[0023] A presente invenção também se refere a um método para o tratamento de uma doença que é responsiva à inibição da ativação plaquetária e/ou agregação plaquetária compreendendo a administração subcutânea de uma quantidade farmaceuticamente ativa de Composto 1, Ticagrelor ou Ticagrelor-M (especialmente do Composto 1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um sujeito humano em necessidade do mesmo.
[0024] A presente invenção também se refere a um método para o tratamento de uma doença que é responsiva a um antagonista do receptor P2Y η compreendendo a administração subcutânea de uma quantidade farmaceuticamente ativa de Composto 1, Ticagrelor ou Ticagrelor-M (especialmente de Composto 1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um sujeito humano em necessidade do mesmo.
[0025] A composição farmacêutica compreendendo o antagonista do receptor P2Yn (Composto 1, Ticagrelor, ou Ticagrelor-M), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode estar na forma de uma solução, suspensão ou emulsão aquosas ou oleosas (preferivelmente uma solução aquosa) e pode opcionalmente conter um ou mais excipientes adicionais. Um excipiente adicional pode ser por exemplo um ácido ou base farmaceuticamente aceitáveis (para ajustar o valor de pH da composição farmacêutica) ou um sal farmaceuticamente aceitável tal como cloreto de sódio (para adaptar a tonicidade da composição farmacêutica).
[0026] A composição farmacêutica pode estar na forma de uma solução, suspensão ou emulsão prontas para o uso ou na forma de um pó para injeção compreendendo o antagonista do receptor P2Y12, em que o pó para injeção requer reconstituição em um líquido farmaceuticamente aceitável para dar a solução, suspensão ou emulsão aquosas ou oleosas antes da administração subcutânea. O dito sólido pode estar nas formas cristalina ou
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49/63 amorfa ou em qualquer mistura das mesmas.
[0027] Os termos e expressões gerais usados acima e/ou daqui em diante preferivelmente têm, dentro desta divulgação, os seguintes significados:
[0028] O termo “síndromes coronarianas agudas” (ACS) referem-se às síndromes devido à diminuição ou interrupção súbita de fluxo sanguíneo em algumas artérias coronárias. As síndromes coronarianas agudas abrangem a infartação miocárdica com elevação de ST (STEMI), infartação não miocárdica com elevação de ST (NSTEMI) ou angina instável. E entendido que um antagonista do receptor P2Y12 que é divulgada ser útil na prevenção ou tratamento de ACS é provavelmente útil na prevenção ou tratamento de STEMI, NSTEMI e/ou angina instável.
[0029] O termo “tratamento emergencial de síndromes coronarianas agudas suspeitas” referem-se a um tratamento de um paciente em que o paciente mostra sintomas de ACS tais como dor no peito de ocorrência repentina, desconforto no peito (intermitente ou não), pressão retroestemal persistente ou irradiação de peso para o braço esquerdo, pescoço, costas ou mandíbula durando pelo menos 10 min, náusea/vômito, falta de ar, fadiga, palpitações, delírio ou síncope (e notavelmente os sintomas evidentes de ACS tais como dor no peito de ocorrência súbita, desconforto no peito (intermitente ou não), ou pressão retrosternal persistente ou irradiação de peso para o braço esquerdo, pescoço, costas ou mandíbula durando pelo menos 10 min); e em que o paciente deve ser tratado e/ou requerer tratamento antes que um eletrocardiograma, um raios-X do peito e/ou testes de sangue fossem realizados. Em uma modalidade, o paciente é um paciente que já foi declarado ter um alto risco de sofrer de ACS antes que os sintomas (notavelmente os sintomas evidentes) de ACS ocorressem, tais como por exemplo um paciente com uma doença da artéria coronária conhecida que tivesse um episódio sintomático prévio de síndromes coronarianas agudas. Em uma modalidade
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50/63 adicional, o tratamento é efetuado pela autoadministração pelo paciente antes da hospitalização; é preferido que o paciente tivesse recebido um treinamento com um profissional de cuidado de saúde para melhor avaliar os sintomas de ACS antes de qualquer uma de tal autoadministração.
[0030] O termo “doença da artéria coronária” (CAD) refere-se a um grupo de doenças que inclui infartação miocárdica, angina instável, angina estável e morte cardíaca súbita.
[0031] O termo “um paciente que teve um episódio sintomático prévio de síndromes coronarianas agudas” refere-se a um paciente que teve uma infartação miocárdica (STEMI ou NSTEMI) ou uma angina instável.
[0032] O termo “administração subcutânea” refere-se a uma administração de uma composição farmacêutica dentro do tecido subcutâneo por injeção. Os sítios de administração típicos são a área externa do braço, o abdômen (evitando a área próxima ao umbigo), a parte frontal da coxa, o tórax, o pescoço, a parte superior das costas e a área superior das nádegas; preferidos são o abdômen e a parte frontal da coxa. Uma administração subcutânea pode ser realizada usando qualquer tipo de um dispositivo de injeção adequado tal como por exemplo uma seringa ou um dispositivo autoinjetor.
[0033] O termo “administração intradérmica” refere-se a uma administração de uma composição farmacêutica dentro da derme pela injeção. Os sítios de administração típicos são a superfície interna dos braços e a parte superior das costas, sob a espádua.
[0034] O termo “injeção em bolus” se usado no contexto de uma administração/injeção subcutâneas referem-se a uma injeção de uma quantidade separada de um antagonista do receptor P2Y12 (notavelmente em uma composição farmacêutica adequada para a administração subcutânea) dentro de um período relativamente curto de tempo (tipicamente entre 1 s a 90 s).
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51/63 [0035] O termo “paciente” refere-se a um mamífero, especialmente um ser humano, tendo uma doença ou distúrbio que pode ser prevenido ou tratado com um antagonista do receptor P2Y12. Em uma modalidade preferida, um paciente é um ser humano tendo uma doença ou distúrbio que pode ser prevenido ou tratado (especialmente tratado) com um antagonista do receptor P2Y12 em que o dito ser humano já foi declarado antes ter um risco estatisticamente aumentado para desenvolver a doença ou distúrbio.
[0036] O termo “autoadministração pelo paciente” refere-se à administração de uma composição farmacêutica a um paciente pelo(a) próprio(a) paciente ou por um conhecido tendo o mínimo treinamento médico, tal como um parente, um amigo ou um vizinho (e especialmente pelo(a) próprio(a) paciente).
[0037] O termo “administração por um profissional de cuidado de saúde” refere-se à administração de uma composição farmacêutica a um paciente por uma pessoa que seja profissionalmente treinado para realizar tais administrações tais como por exemplo uma enfermeira ou um médico. E preferido que qualquer uma de tal administração fosse realizada antes da hospitalização do paciente (por exemplo na ambulância ou em qualquer outro lugar antes que o paciente chegue ao hospital).
[0038] O termo “dispositivo autoinjetor” refere-se a um dispositivo médico para a injeção automatizada de uma composição farmacêutica depois de pressionar um gatilho ou um ativador ou similares. Dispositivos autoinjetores podem estar por exemplo na forma de um dispositivo na forma de caneta, um dispositivo na forma de emplastro ou uma bomba tipo emplastro.
[0039] Qualquer referência a um antagonista do receptor P2Y12 neste relatório descritivo deve ser entendida como se referindo também ao sal farmaceuticamente aceitável de um tal antagonista do receptor P2Y12.
[0040] O termo “sal farmaceuticamente aceitável” refere-se aos sais
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52/63 que retêm a atividade biológica desejada do composto objeto e exibem efeitos toxicológicos indesejados mínimos. Tais sais incluem sais de adição de ácido e/ou base inorgânicos ou orgânicos dependendo da presença de grupos básicos e/ou ácidos no composto objeto. Por referência ver por exemplo ‘Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use.’, P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Wiley-VCH, 2008 e ‘Pharmaceutical Salts and Co-crystals’, Johan Wouters e Luc Quéré (Eds.), RSC Publishing, 2012.
[0041] Um sal farmaceuticamente aceitável do Composto 1 preferido é um sal de cloridreto do Composto 1. Um outro sal farmaceuticamente aceitável preferido do Composto 1 é um 2-amino-2-(hidroximetil)-l,3propanodiol ou um sal de sódio do Composto 1.
[0042] O termo “líquido farmaceuticamente aceitável” refere-se a um líquido que dá uma solução, suspensão ou emulsão (especialmente uma solução) injetáveis se misturado com o antagonista do receptor P2Y12 (especialmente o Composto 1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, opcionalmente junto com um ou mais excipientes terapeuticamente inertes, e que exibem efeitos toxicológicos indesejados mínimos. Um exemplo preferido para um líquido farmaceuticamente aceitável é água, especialmente água para injeção e notavelmente o água estéril para injeção.
[0043] A menos que usados com respeito às temperaturas, o termo “cerca de” colocado antes de um valor numérico “X” refere-se no pedido corrente a um intervalo que se estende de X menos 10% de X a X mais 10% de X, e preferivelmente a um intervalo que se estende de X menos 5% de X a X mais 5% de X. No caso particular de temperaturas, o termo “cerca de” colocado antes de uma temperatura “Y” refere-se no pedido corrente a um intervalo que se estende da temperatura Y menos 10°C a Y mais 10°C, e preferivelmente a um intervalo que se estende de Y menos 5°C a Y mais 5°C.
[0044] Sempre que a palavra “entre” é usada para descrever uma faixa
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53/63 numérica, deve ser entendido que os pontos finais da faixa indicada são explicitamente incluídos na faixa. Por exemplo: se uma faixa de volume é descrita estar entre 0,1 mL e 3,0 mL, isto significa que os pontos finais 0,1 mL e 3,0 mL são incluídos na faixa; ou se uma variável é definida como sendo um número inteiro entre 1 e 4, isto significa que a variável é o número inteiro 1, 2, 3, ou 4.
Parte Experimental
Abreviações:
[0045] As seguintes abreviações são usadas por todo o relatório descritivo e os exemplos:
| ACS | Síndromes coronarianas agudas |
| aq. | Aquoso |
| ET | Temperatura externa |
| FACS | Classificação de célula ativada por fluorescência |
| h | hora(s) |
| IPC | Controle em andamento |
| IT | Temperatura interna |
| min | Minuto(s) |
| PBS | Solução salina tamponada com fosfato |
| PCI | Intervenção coronária percutânea |
| PEG 400 | Poli(etileno glicol) |
| RT | Temperatura ambiente |
| sat. | saturado |
| s | segundo(s) |
| vol. | L de solvente por kg de matéria prima |
Preparação de Composto 1 e seu sal de HC1:
| [0046] | O Composto 1 pode ser preparado de acordo com os |
procedimentos como divulgados na WO 2009/069100 (exemplo 2) ou Caroff E et al., J. Med. Chem. (2015), 58, 9133-9153. Altemativamente, o Composto
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54/63 e seu sal de HC1 pode ser preparado de acordo com o seguinte procedimento:
[0047] Um reator de 15 L foi carregado com (5)-6-(3metoxipirrolidin-l-il)-2-fenilpirimidino-4-carboxilato de sódio (584 g, 1,82 mol) e mono hidrato de 1-hidróxi-benzotriazol (HOBt) (274 g, 1,1 eq.). Agua (1305 mL, 2,0 vol.) foi adicionada. O pH da suspensão foi 5 a 6. (Λ)-4-(2amino-3-(dietoxifosforil)propanoil)piperazino-l-carboxilato de butila (665,7 g, 1,0 eq) foi dissolvido em tetraidrofurano (THF) (1960 ml, 3,0 vol.). A solução foi adicionada à reação a 20-30°C durante 5 a 10 min. Uma solução de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC1) (389 g, 1,2 eq.) em água (1305 ml, 2,0 vol.) foi adicionada à reação a 20-30°C durante 15 a 30 min. O pH da reação permaneceu entre 6 e 7. A reação foi agitada durante 4h a 20-30°C. Um IPC mostrou 93% de conversão. A reação foi diluída com diclorometano (DCM) (3265 ml, 5,0 vol.) e solução x/i sat. aq. De hidrogeno carbonato de sódio (3265 ml, 5,0 vol.). As camadas foram separadas. A camada orgânica foi novamente lavada com solução x/i sat. aq. de hidrogeno carbonato de sódio (3265 ml, 5,0 vol.). As camadas foram separadas. Um IPC mostrou a remoção completa de HOBt. A camada orgânica foi lavada com ácido cítrico aq. 10% (3265 ml, 5,0 vol.). No total 3,75 L de solventes foram separados por destilação em 800 mbar eET = 75-80°C mínimos durante 40 min. A solução residual foi resfriada para 20-30°C. HC1 aq. 32% (3 L, 19 eq.) foi adicionado durante 5-10 min a 20-30°C. Um IPC depois de 4h de agitação mostrou hidrólise completa. Agua (5,2 L, 8 vol.) foi adicionada a 20-30°C. A reação foi diluída com DCM (5,2 L, 8 vol.). As camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída mais uma vez 2 x com DCM (5,2 L, 8 vol.). Todas as camadas de DCM foram combinadas e filtradas através de um filtro polycap 75 HD. No total 14 L de solventes foram separados por destilação durante 2h na pressão atmosférica e ET = 75-80°C. Acetona (21,6 L, 33 vol.) foi adicionada à mistura de reação sob refluxo em ET = 70-75°C. A
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55/63 suspensão fina sob refluxo água (325 mL, 0,5 vol.) foi adicionada. A suspensão fina, pálida foi agitada no refluxo durante l,5h e uma pasta fluida branca espessa foi obtida. A pasta fluida foi resfriada até IT = 25°C durante Ih (rampa). O produto sólido foi isolado por filtração. A torta de filtro foi enxaguada com acetona (4,5 L, 7 vol.) e foi seca soprando-se nitrogênio através dela para dar 750 g (69%) de cloridreto do ácido ((Λ)-3-(4(butoxicarbonil)piperazin-l-il)-2-(6-((S)-3-metoxipirrolidin-l-il)-2-fenilpirimidino-4-carboxamido)-3-oxopropil)fosfônico como um sólido branco. A pureza pela LC MS foi > 99% a/a, a pureza pelo ensaio ’H-RMN foi de 98% p/p.
Formulação de Composto 1 (dose mais baixa de 1 mg/mL):
[0048] Uma solução aquosa de 2-amino-2-(hidroxi metil)-1,3propanediol (base Tris, 21,6 mL, 1,0 M) foi adicionada a 4,80 L de Agua para Injeção (WFI) em um vaso de vidro. Cloridreto do éster butrlico do ácido 4((Λ)-2- {[6-((S)-3-metóxi-pirrolidin-1 -il)-2-fenil-pirimidino-4-carbonil]amino}-3-fosfono-propionil)-piperazino-l-carboxílico (6,00 g) e manitol (210 g) foram adicionados sucessivamente e a mistura foi agitada até dissolução completa. Base Tris adicional foi adicionada até pH = 7,4 ± 0,1. A solução foi diluída a um volume final de 6,00 L com WLI, reenchido em frascos de vidro (1,1 mL por frasco), seco pela liofilização e reconstituído antes da administração com 1,0 mL de WLI para dar uma solução de Composto 1 para administração subcutânea.
Formulação de Composto 1 (dose mais alta de 20 mg/mL):
[0049] Uma solução aquosa de 2-amino-2-(hidroxi metil)-1,3propanodiol (base Tris, 21,6 mL, 1,0 M) foi adicionada a 4,80 L de Agua para Injeção (WFI) em um vaso de vidro. O cloridreto do éster butílico do ácido 4((Λ)-2- {[6-((S)-3-metóxi-pirrolidin-1 -il)-2-fenil-pirimidino-4-carbonil]amino}-3-fosfono-propionil)-piperazino-l-carboxílico (120 g) e manitol (120 g) foram adicionados sucessivamente e a mistura foi agitada até dissolução
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56/63 completa. A base Tris adicional foi adicionada até pH = 7,4 ±0,1. A solução foi diluída até um volume final de 6,00 L com WFI, reenchida em frascos de vidro (1,1 mL por frasco), seca pela liofilização e reconstituída antes da administração com 1,0 mL WFI para dar uma solução de Composto 1 para a administração subcutânea.
Medições in vivo de inibição de plaqueta dependente do tempo depois da administração subcutânea de antagonistas do receptor Ρ2Υιι:
Animais:
[0050] Camundongos Balb/c machos foram adquiridos da Charles River laboratories (Sulzfeld, Alemanha). Todos os animais foram mantidos sob condições idênticas de acordo com as diretrizes do Serviço veterinário cantonal Basel-Landschaft. A criação foi realizada nas instalações de alojamento animal profissional, que proveu gaiolas por grupo, dieta padrão/água ad libitum, e iluminação e condições climáticas padrão. Os assistentes técnicos realizaram pelo menos uma inspeção por dia. Tempo suficiente foi provido para que os animais se habituassem ao ambiente experimental. A redução de estresse foi provida também pelo aprimoramento de gaiolas, e provisão da possibilidade para recolhimento em alojamentos escuros (tirando vantagem da cegueira à cor dos camundongos albinos na faixa do vermelho do espectro de luz). Dentro do alojamento vermelho os animais têm a impressão de estar no escuro, enquanto este alojamento permanece visível à visão humana normal.
Reagentes: O sal de cloridreto de Composto 1 foi sintetizado de acordo com o procedimento mencionado acima. Ticagrelor foi extraído de tabletes comercialmente disponível (Brilique).
[0051] O conjugado de Fibrinogênio Human Plasma Alexa Fluor TM 488, número de catálogo F-13191 foi adquirido da Molecular Probes e manuseado como descrito na folha de dados do fornecedor.
[0052] Preparação de compostos de teste: Cloridreto do Composto 1
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57/63 (0,04 mg/mL), Ticagrelor (0,2 mg/mL), Elinogrel (6 mg/mL) ou Cangrelor (0,04 mg/mL) foram dissolvidos em 25% de PEG 400 / água.
[0053] Grupos Experimentais: Os compostos foram administrados pela injeção subcutânea no abdômen inferior:
Cloridreto do Composto 1, 0,2 mg/kg (respectivamente 5 mL/kg)
Ticagrelor, 1 mg/kg (respectivamente 5 mL/kg) Elinogrel, 30 mg/kg (respectivamente 5 mL/kg) Cangrelor, 0,2 mg/kg (respectivamente 5 mL/kg) [0054] Preparação de animal: Depois de um período de aclimatização de pelo menos 7 dias, os camundongos foram anestesiados com Isoflurano (25%). Os animais foram depois colocados em uma mesa de aquecimento termostaticamente controlada para manter a temperatura corporal a 36-38°C. Um cateter de poliuretano (BTPU-027) foi inserido dentro da veia jugular direita e avançada para dentro da veia cava para infusão de Heparina e para coletar o sangue. De modo a realizar os ensaios de plaqueta com exatidão é necessário garantir que a coleta de sangue não leve à ativação de plaqueta. Portanto Heparina (4000 U/kg/2,5 mL) foi intravenosamente injetada para impedir o sangue de coagular.
[0055] Procedimento Experimental: Dois minutos depois da injeção de Heparina, 60 pL de sangue integral foram coletados por intermédio de o cateter da veia cava (linha de base). Depois da amostragem de sangue da linha de base os compostos de teste foram subcutaneamente injetados no abdômen inferior dos animais. 10, 20, 30, 40 e 60 minutos depois da injeção subcutânea dos compostos de teste, 60 pL de sangue integral foram coletados por intermédio do cateter da veia cava para o ensaio de ligação de fibrinogênio. Ensaio de ligação de AF488-Fibrinogênio:
[0056] Este ensaio é particularmente bem adaptado para estudos confiáveis do efeito de antagonistas P2Y12 sobre as plaquetas de camundongo
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58/63 sob condições in vitro e in vivo. O ensaio permite medir a ligação de AF488Fibrinogênio induzida por ADP sobre as plaquetas de camundongo apenas em 6 pL de sangue integral e sem as etapas de lavagem.
[0057] O sangue foi primeiro incubado com 4 pL de veículo ou 4 pL de cloridreto do Composto 1 (para dar 2 μΜ de concentração final em sangue diluído) durante 15 minutos na RT. Esta concentração de cloridreto de Composto 1 foi determinada em experimentos anteriores para inibir 100 % de ligação de AF488-Fibrinogênio induzido em ADP sobre as plaquetas e representa o sinal não específico. Em seguida, 10 pL de AF488-Fibrinogênio (para dar 0,5 mg/mL de concentração final) foram adicionados seguidos pela incubação de 5 minutos. Para induzir a ligação do AF488-Fibrinogênio, as plaquetas foram depois incubadas com 10 pL de ADP (para dar 20 μΜ de concentração final) durante 5 minutos. Além disso, uma incubação com um anticorpo de aloficocianina específico de plaqueta (APC) anti-CD61 de Camundongo (integrina beta 3) (clone 2C9.G2) foi realizada durante 10 minutos. As plaquetas foram depois fixadas pela adição de 34 pL de solução fria de paraformaldeído (para dar 0,1% de concentração final) e armazenadas a 4°C durante cerca de 20 minutos. As amostras foram finalmente diluídas com 1,8 mL de PBS frio e colocadas em espera a 4°C durante pelo menos 2 horas, tempo necessário para lisar suavemente as células sanguíneas vermelhas, antes da medição pela citometria de fluxo.
Aquisição de Dados:
[0058] A citometria de fluxo foi realizada usando um instrumento FACSCanto II (BD Bioscience). O ajuste de compensação da fluorescência não foi requerido devido ao uso de dois laseres diferentes. As plaquetas foram primeiro detectadas usando o sinal de fluorescência específico de plaqueta de APC-CD61 (ajustes de APC para o pico de emissão de fluorescência a 660 nm). A população de plaqueta foi depois ativada usando dispersão avançada (FSC) e dispersão lateral (SSC) e o seu sinal de
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Fibrinogênio rotulado com FITC (ajustes de FITC para o pico de emissão de fluorescência a 525 nm) foi quantificado como Intensidade de Fluorescência Média (MFI) de 5000 plaquetas. Para cada amostra, a MFI da amostra não específica correspondente foi subtraída.
Tabela 1: Intensidades de Fluorescência Média da ligação de AF488ribrinogênio às plaquetas
| Tempo [Minutos] | 0 | 10 | 20 | 40 | 60 |
| Composto 1 0,2 mg/kg s.c. | [MFI] | [MFI] | [MFI] | [MFI] | [MFI] |
| Experimento 1 | 6037 | 1721 | 1229 | 1315 | |
| Experimento 2 | 9042 | 2909 | 2542 | 2544 | |
| Experimento 3 | 8234 | 1655 | 1126 | 997 | |
| Experimento 4 | 7711 | 2509 | 1697 | 1495 | 1235 |
| Experimento 5 | 10574 | 4175 | 2882 | 2638 | 1914 |
| Experimento 6 | 13675 | 5806 | 3763 | 2582 | 2375 |
| Ticagrelor 1 mg/kg s.c. | [MFI] | [MFI] | [MFI] | [MFI] | [MFI] |
| Experimento 1 | 8449 | 3351 | 1576 | 1067 | |
| Experimento 2 | 5864 | 911 | 510 | 554 | |
| Experimento 3 | 8707 | 3061 | 970 | 549 | |
| Experimento 4 | 8218 | 2001 | 1224 | 683 | 917 |
| Experimento 5 | 6904 | 6537 | 4292 | 2181 | 1761 |
| Experimento 6 | 11749 | 5771 | 3473 | 2340 | 2261 |
| Experimento 7 | 6073 | 5625 | 3840 | 1937 | 1148 |
| Elinogrel 30 mg/kg s.c. | [MFI] | [MFI] | [MFI] | [MFI] | [MFI] |
| Experimento 1 | 8124 | 4403 | 2374 | 1644 | 2034 |
| Experimento 2 | 5370 | 4712 | 3847 | 1768 | 1503 |
| Experimento 3 | 7045 | 3842 | 2177 | 1652 | 1515 |
| Experimento 4 | 7097 | 3840 | 4078 | 2619 | 2191 |
| Cangrelor 0,2 mg/kg s.c. | [MFI] | [MFI] | [MFI] | [MFI] | [MFI] |
| Experimento 1 | 6200 | 1596 | 713 | 765 | 1048 |
| Experimento 2 | 7453 | 1628 | 1364 | 732 | 682 |
| Experimento 3 | 5476 | 2550 | 1012 | 921 | 961 |
Medições in vivo de inibição dependente do tempo de agregação plaquetária (IPA) depois da administração subcutânea de Composto 1 aos voluntários saudáveis:
[0059] A dependência do tempo e dose da concentração plasmática e inibição de agregação plaquetária (IPA) depois da administração subcutânea de Composto 1 foi investigada em um estudo clínico de fase I em sujeitos do sexo masculino saudáveis.
Planejamento de Estudo:
[0060] Em um estudo randomizado, duplo cego, controlado por
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60/63 placebo, 48 sujeitos em condição de jejum foram expostos a doses únicas, subcutâneas variando de 1 a 32 mg (1 mg, 2 mg, 4 mg, 8 mg, 16 mg e 32 mg) de Composto 1 (n = 6 no Composto 1 e n = 2 no placebo por nível de dose). Formulação Subcutânea de Composto 1:
[0061] O Composto 1 para a administração s.c. foi disponibilizado como frascos de vidro selados na concentração de 20 mg. Os frascos contiveram Composto 1 liofilizado para ser reconstituído com 1 mL de água para injeção para preparar soluções de estoque de 20 mg/mL (ver acima: Formulação de Composto 1 (dose superior de 20 mg/mL)). Estas soluções de estoques foram diluídas ainda com cloreto de sódio a 0,9% para preparar 2, 4, 8, 16, e 20 mg/mL de soluções. O volume injetado foi 0,5 mL para os níveis de dose 1, 2, 4, e 8 mg. Para os níveis de dose 16 e 32 mg, 1 ou 2 injeção(ões) de 0,8 mL da solução a 20 mg/mL foi (foram) realizada(s).
[0062] A solução para injeção foi preparada para administração em uma seringa adequada para injeção s.c. A solução foi administrada como injeção(ões) na coxa.
Avaliação de Parâmetros Farmacocinéticos (PK):
[0063] Os parâmetros PK plasmáticos de Composto 1 foram derivados pela análise não compartimental dos perfis de concentração plasmática-tempo. Os seguintes parâmetros foram obtidos:
concentração plasmática máxima (Cmax); tempo para atingir Cmax (tmax); área sob a curva da concentração plasmática-tempo (AUC) de zero até o tempo t da última concentração medida acima do limite de quantificação (AUCo-t); e meia-vida de eliminação terminal (t/2).
1) Amostragem de sangue [0064] O sangue foi coletado pela venipuntura direta ou por intermédio de um cateter i.v. colocado em uma veia antecubital no braço em um Monovette® de 4 mL ou tubo equivalente contendo ácido etileno diamino tetra-acético. Imediatamente a seguir da coleta do volume de sangue
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61/63 requerido, os Monovettes® foram lentamente inclinados para trás e para frente (sem agitação) para levar o anticoagulante em solução, e imediatamente resfriados em gelo. Dentro de 30 min da coleta, os Monovettes® foram centrifugados em aproximadamente 1500 g durante 10 min a 4°C. O plasma foi transferido para dentro de um tubo de polipropileno rotulado para evitar transporte de eritrócitos. Todas as amostras foram armazenadas em uma posição vertical abaixo de -70° C.
2) Bioanálise [0065] A análise de Composto 1 em plasma foi realizada usando uma cromatografia líquida validada ligada ao ensaio de espectrometria de massa em tandem. O limite inferior de quantificação (LLOQ) foi 1 ng/mL. As concentrações foram calculadas pela interpolação de uma curva de calibração. As amostras de controle de qualidade (QC) foram analisadas por todo o estudo. Suas concentrações medidas foram usadas para determinar entre rodadas e a precisão e exatidão global da análise.
3) Resultados
Tabela 2: Tabela resumo de parâmetros farmacocinéticos de Composto 1 a seguir das doses subcutâneas de 1 a 32 mg
| Parâmetro [unidade] | 1 mg (N = 6) | 2 mg (N = 6) | 4 mg (N = 6) | 8 mg (N = 6) | 16 mg (N = 6) | 32 mg (N = 6) |
| Cmax [ng/mL] G.M. 95% Cl | 33,654 25,4, 44,7 | 58,437 48,5, 70,4 | 128,394 76,5,215 | 272,731 211,353 | 435,035 335, 565 | 929,632 786, 1100 |
| tmax [h] Mediano Min, Max | 0,500 0,25, 1,00 | 0,500 0,42, 1,00 | 0,500 0,37, 1,00 | 0,500 0,33, 1,00 | 0,750 0,25, 1,00 | 0,750 0,50, 1,00 |
| AUCo-t [ng*h/mL] G.M. 95% Cl | 56,053 45,3, 69,4 | 115,599 89,8, 149 | 260,652 181,375 | 585,336 449, 763 | 1119,438 951, 1317 | 2343,485 1956,2807 |
| ti/2 [h] G.M. 95% Cl | 1,337 1,09, 1,64 | 1,916 1,18,3,11 | 2,663 2,02,3,51 | 3,975 2,38, 6,63 | 7,204 4,89, 10,6 | 9,203 6,15, 13,8 |
G.M.: média geométrica; 95% de Cl: 95% de intervalo de confiança da média geométrica
Avaliação de Parâmetros Farmacodinâmicos (PD) (inibição de agregação plaquetária):
1) Amostragem de sangue [0066] As amostras de sangue PD foram coletadas pela venipuntura
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62/63 direta ou por intermédio de um cateter i.v. colocado em uma veia antecubital no braço, usando agulhas de calibre 18-21. Os primeiros 2 mL de sangue foram descartados, e, depois disso, o sangue foi tirado suavemente em dois tubos de coleta de 3,5 mL abertos. Os tubos de coleta para os ensaios de LTA (agregometria de transmissão de luz) contiveram fenilalanina-prolinaarginina-colormetilcetona (PPACK) como um anticoagulante.
2) Bioanálise [0067] A agregação plaquetária induzida pelo difosfato de adenosina (ADP) foi avaliado por um ensaio LTA medindo a agregação induzida por plaqueta como um aumento na transmissão de luz (Michelson AD, Methods for the measurement of platelet function (2009) Am J Cardiol 103(3): 20A26A).
Ensaio LTA: As duas amostras de 3,5 mL de sangue foram centrifugadas para preparar plasma rico em plaqueta (PRP) e plasma pobre em plaqueta (PPP). Se necessário, PRP foi ajustado a uma contagem de plaqueta final de 260 x 109 plaquetas por litro pela diluição com PPP do mesmo doador. O ensaio foi realizado com um agregômetro de plaqueta de 8 canais, registrando a agregação depois da adição de 20 μΜ de ADP como agonista durante 6 min. Os resultados são expressos como mudança percentual na transmitância da luz no agregação plaquetária máxima (pico) (MPA), calculada em relação ao sinal da linha de base de 0%. As medições foram realizadas em duplicata.
3) Resultados
Tabela 3: Tabela resumo de parâmetros farmacodinâmicos (% de IPA (inibição da agregação plaquetária) calculado usando os valores da agregação plaquetária máxima) a seguir de doses subcutâneas de 1 a 32 mg
| 1 mg | 2 mg | 4 mg | 8 mg | 16 mg | 32 mg | |
| (N = 6) | (N = 6) | (N = 6) | (N = 6) | (N = 6) | (N = 6) | |
| média ± SD | média + SD | média + SD | média + SD | média + SD | média + SD | |
| 0,25 | 61,4+15,1 | 60,3 + 48,3 | 79,7 + 6,0 | 88,9 + 8,4 | 92,8 + 5,5 | 95,5 + 2,7 |
| 0,5 | 64,4 + 12,8 | 79,5 + 10,8 | 84,7 + 5,4 | 90,0 + 8,5 | 93,1+3,6 | 94,5 + 2,0 |
| 3 | 15,8 + 20,0 | 36,8 + 30,0 | 58,5 + 7,2 | 77,9 + 19,5 | 95,0+1,2 | 94,5 + 2,0 |
| 4 | -10,0 + 24,2 | 35,5 + 18,9 | 50,6 + 22,1 | 70,9 + 12,5 | 88,2 + 4,7 | 91,2+1,9 |
| 5 | -6,1+26,0 | 14,1+28,4 | 47,9 + 17,9 | 75,2+11,5 | 87,6 + 5,5 | 92,1 +2,6 |
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63/63
| 1 mg | 2 mg | 4 mg | 8 mg | 16 mg | 32 mg | |
| (N = 6) | (N = 6) | (N = 6) | (N = 6) | (N = 6) | (N = 6) | |
| 12 | -4,5 + 24,7 | 31,3 + 28,9 | 37,4 + 16,7 | 64,0 + 10,4 | 76,0+13,8 | 83,5 + 12,9 |
| 48 | -47,7 + 29,9 | 11,3 + 38,5 | 2,1 + 16,3 | -1,3 + 33,7 | -1,6 + 43,8 | 29,8 + 20,9 |
SD: desvio padrão [0068] Como pode ser observado a partir da Tabela 3, em cada nível de dose, a % de IPA de pico foi alcançada dentro de aproximadamente 15-30 min após a dosagem. A % de IPA de pico excedeu 85% nas doses > 4 mg (nas doses > 8 mg ainda em menos do que 15 min). A duração dos efeitos de PD foi dependente da dose. A % de IPA média >85% foi sustentada durante aproximadamente 5h e 12h após a administração de 16 mg e 32 mg de Composto 1, respectivamente.
Claims (13)
1. Antagonista do receptor P2Y12 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para o uso na prevenção ou tratamento de uma doença, em que a doença é selecionada de trombose arterial aguda e trombose venosa aguda; em que o antagonista do receptor P2Y12 é o éster butílico do ácido 4-((R)-2-{[6-((S)-3-metóxi-pirrolidin-l-il)-2fenil-pirimidino-4-carbonil]-amino }-3-fosfono-propionil)-piperazino-1 carboxílico; e em que o antagonista do receptor P2Yn é administrado e/ou deve ser administrado a um paciente pela administração intradérmica ou subcutânea.
2. Antagonista do receptor P2Y12 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para o uso de acordo com a reivindicação 1, em que a doença é selecionada de síndromes coronarianas agudas, infartação miocárdica, isquemia periférica, amaurose, morte cardíaca súbita, acidente vascular cerebral isquêmico e ataque isquêmico transitório.
3. Antagonista do receptor P2Yn ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para o uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, em que o antagonista do receptor P2Y12 é administrado e/ou deve ser administrado antes da hospitalização.
4. Antagonista do receptor P2Y12 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para o uso de acordo com a reivindicação 3, em que o antagonista do receptor P2Yn é administrado e/ou deve ser administrado pela autoadministração pelo paciente.
5. Antagonista do receptor P2Yn ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para o uso no tratamento emergencial de síndromes coronarianas agudas suspeitas pela autoadministração pelo paciente antes da hospitalização; em que o antagonista do receptor P2Y12 é éster butílico do ácido 4-((R)-2-{[6-((S)-3-metóxipirrolidin-l-il)-2-fenil-pirimidino-4-carbonil]-amino}-3-fosfono-propionil)
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2/3 piperazino-l-carboxílico; e em que o antagonista do receptor P2Y12 é administrado e/ou deve ser administrado a um paciente pela administração intradérmica ou subcutânea.
6. Antagonista do receptor P2Yn ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para o uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que o antagonista do receptor P2Y12 é administrado e/ou deve ser administrado a um paciente pela administração subcutânea.
7. Antagonista do receptor P2Yn ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para o uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que a quantidade de éster butrlico do ácido 4-((7?)-2-{ [6-((S)-3-metóxi-pirrolidin-l-il)-2-fenil-pirimidino-4carbonil]-amino }-3-fosfono-propionil)-piperazino-1 -carboxílico que é administrada e/ou deve ser administrada está compreendida entre 1 mg e 75 mg por administração.
8. Antagonista do receptor P2Yn ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para o uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, em que o antagonista do receptor P2Yη é administrado e/ou deve ser administrado em uma injeção em bolus.
9. Antagonista do receptor P2Yn ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para o uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, em que uma inibição de agregação plaquetária de pelo menos 75% é atingida dentro de 30 min depois do início de administração do antagonista do receptor P2Y12 em pelo menos 80% dos pacientes.
10. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende, como princípio ativo, o antagonista do receptor P2Y12 éster butrlico do ácido 4-((7?)-2-{[6-((S)-3-metóxi-pirrolidin-l-il)-2-fenilpirimidino-4-carbonil]-amino}-3-fosfono-propionil)-piperazino-l-carboxílico,
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3/3 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, em que a composição farmacêutica é administrada e/ou deve ser administrada a um paciente pela administração subcutânea e em que a composição farmacêutica compreende adicionalmente pelo menos um excipiente terapeuticamente inerte.
11. Uso de éster butrlico do ácido 4-((7?)-2-{[6-((S)-3-metóxipirrolidin-l-il)-2-fenil-pirimidino-4-carbonil]-amino}-3-fosfono-propionil)piperazino-l-carboxílico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença, em que a doença é selecionada de síndromes coronarianas agudas, infartação miocárdica, isquemia periférica, amaurose, morte cardíaca súbita, acidente vascular cerebral isquêmico e ataque isquêmico transitório, e em que o medicamento é administrado e/ou deve ser administrado a um paciente pela administração subcutânea.
12. Uso do antagonista do receptor P2Y12 éster butrlico do ácido 4-((7?)-2-{[6-((S)-3-metóxi-pirrolidin-l-il)-2-fenil-pirimidino-4carbonil]-amino}-3-fosfono-propionil)-piperazino-l-carboxílico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para o uso no tratamento emergencial de síndromes coronarianas agudas suspeitas pela autoadministração pelo paciente antes da hospitalização; em que o antagonista do receptor P2Yn deve ser administrado a um paciente pela administração subcutânea.
13. Método para o tratamento emergencial de síndromes coronarianas agudas pela autoadministração pelo paciente antes da hospitalização de uma quantidade farmaceuticamente ativa de éster butílico do ácido 4-((7?)-2-{ [6-((S)-3-metóxi-pirrolidin-l-il)-2-fenil-pirimidino-4carbonil]-amino}-3-fosfono-propionil)-piperazino-l-carboxílico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o método compreende a administração subcutânea ao paciente em necessidade do mesmo.
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3870035A (en) | 1970-07-17 | 1975-03-11 | Survival Technology | Method and apparatus for self-administering pre-hospital phase treatment of coronary prone individuals in the early minutes or hours after the onset of heart attack symptoms |
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| US4658830A (en) | 1984-08-08 | 1987-04-21 | Survival Technology, Inc. | Method and apparatus for initiating reperfusion treatment by an unattended individual undergoing heart attack symptoms |
| GR861289B (en) | 1985-05-20 | 1986-09-16 | Survival Technology | Injection method and apparatus with electrical blood absorbing stimulation |
| CA2020437A1 (en) | 1989-07-05 | 1991-01-06 | Yoshihide Fuse | Cinnamamide derivative |
| AU5414000A (en) | 1999-06-14 | 2001-01-02 | Eli Lilly And Company | Compounds |
| US6861424B2 (en) | 2001-06-06 | 2005-03-01 | Schering Aktiengesellschaft | Platelet adenosine diphosphate receptor antagonists |
| DE60333866D1 (de) | 2002-12-11 | 2010-09-30 | Bayer Schering Pharma Ag | 2-aminocarbonlyl-chinolin-verbindungen als adenosin diphosphat plättchenrezeptor antagonisten |
| WO2004092189A1 (en) | 2003-04-09 | 2004-10-28 | Wyeth | Derivatives of 2-(8,9-dioxo-2,6-diazabicyclo(5.2.0)non-1(7)-en-2-yl)alkyl phosphonic acid and their use as n-methyl-d-aspartate (nmda) recetor antagonists |
| AU2003249865A1 (en) * | 2003-06-24 | 2005-01-21 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Pyrazolidinedione derivatives and their use as platelet aggregation inhibitors |
| TW200640877A (en) | 2005-04-28 | 2006-12-01 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Pyrimidine derivatives |
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| AR063258A1 (es) | 2006-10-13 | 2009-01-14 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Derivados de 2-aminocarbonil-piridina, una composicion farmaceutica que los contiene y su uso en la preparacion de un medicamento para el tratamiento de trastornos vasculares oclusivos. |
| AR063518A1 (es) | 2006-10-25 | 2009-01-28 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Derivados 2-fenil-6-aminocarbonil-pirimidina; composicion farmaceutica; y su uso para tratar y/o prevenir enfermedades vasculares perifericas viscerales, hepaticas y renales, enfermedades cardiovasculares y enfermedades cerebrovasculares asociados con la agregacion de plaquetas, incluyendo trombosis |
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| EP2238127B1 (en) | 2007-12-26 | 2012-08-15 | Sanofi | Pyrazole-carboxamide derivatives as p2y12 antagonists |
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