JPH01279833A - 安定化剤およびそれを含有する注射用製剤 - Google Patents
安定化剤およびそれを含有する注射用製剤Info
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- JPH01279833A JPH01279833A JP33147488A JP33147488A JPH01279833A JP H01279833 A JPH01279833 A JP H01279833A JP 33147488 A JP33147488 A JP 33147488A JP 33147488 A JP33147488 A JP 33147488A JP H01279833 A JPH01279833 A JP H01279833A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
「産業上の利用分野」
本発明は、医薬とし１有用なテトラシクロ化合物の保存
安定性および再溶解時の溶解性（再溶解性）を向上させ
る塩化ナトリウムからなる安定化剤、ならびに該テトラ
シクロ化合物と塩化ナトリウムを含有することを特徴と
する注射用製剤に間する。
安定性および再溶解時の溶解性（再溶解性）を向上させ
る塩化ナトリウムからなる安定化剤、ならびに該テトラ
シクロ化合物と塩化ナトリウムを含有することを特徴と
する注射用製剤に間する。
詳細には、本発明は、式
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ低級アルカノ
イル基を意味する） で示されるテトラシクロ化合物の保存安定性および再溶
解性を向上させる塩化ナトリウムからなる安定化剤、な
らびに該テ・トラシクロ化合物（Ｉ）と塩化ナトリウム
を含有することを特徴とする注射用製剤に関する。
イル基を意味する） で示されるテトラシクロ化合物の保存安定性および再溶
解性を向上させる塩化ナトリウムからなる安定化剤、な
らびに該テ・トラシクロ化合物（Ｉ）と塩化ナトリウム
を含有することを特徴とする注射用製剤に関する。
「従来の技術。
従来、注射用製剤の製造においては、等張化するために
塩化ナトリウムを添加することはよく知られているが、
生薬の保存安定性および再溶解性の向上のために添加す
ることはまったく知られていない。
塩化ナトリウムを添加することはよく知られているが、
生薬の保存安定性および再溶解性の向上のために添加す
ることはまったく知られていない。
「発明が解決しようとする問題点」
注射による薬物の投与は、消化管を経ないで直接体内に
作用するので、現在種々の疾病に対して最も的確な治療
効果を挙げる手段として臨床の場で繁用されている。
作用するので、現在種々の疾病に対して最も的確な治療
効果を挙げる手段として臨床の場で繁用されている。
ところで、医薬品は製造してから実際に患者に投与する
までにかなりの期間経過することがあり、保存期間中薬
物の有効性や安全性は完全に保証されなければならない
、薬物の有効性や安全性は、その薬物の安定性に大きく
依存しており、優れた医薬品であるためにはその安定性
が極めて重要である。
までにかなりの期間経過することがあり、保存期間中薬
物の有効性や安全性は完全に保証されなければならない
、薬物の有効性や安全性は、その薬物の安定性に大きく
依存しており、優れた医薬品であるためにはその安定性
が極めて重要である。
本発明で生薬として使用されるテトラシクロ化合物（１
）は、それ自体極めて優れた薬物であるが、溶液状態で
は不安定であり、凍結乾燥製剤として保存すると劣化す
ると共に、その再溶解性が不良になるという欠点があり
、安定性に問題があった。
）は、それ自体極めて優れた薬物であるが、溶液状態で
は不安定であり、凍結乾燥製剤として保存すると劣化す
ると共に、その再溶解性が不良になるという欠点があり
、安定性に問題があった。
「問題点を解決するための手段」
本発明の発明者らは鋭意研究の結果、塩化ナトリウムが
、テトラシクロ化合物（１）の安定性を顕著に向上きせ
るのみならず、再溶解性をも向上させることを見出し、
この発明を完成した。
、テトラシクロ化合物（１）の安定性を顕著に向上きせ
るのみならず、再溶解性をも向上させることを見出し、
この発明を完成した。
従って、本発明の目的は、テトラシクロ化合物（１）の
安定性および再溶解性を向上させる塩化ナトリウムから
なる安定化剤を提供することにある。
安定性および再溶解性を向上させる塩化ナトリウムから
なる安定化剤を提供することにある。
さらに、本発明のもう１つの目的は、テトラシクロ化合
物（Ｉ）およびその安定化剤として塩化ナトリウムを含
有することを特徴とする注射用製剤を提供することにあ
る。
物（Ｉ）およびその安定化剤として塩化ナトリウムを含
有することを特徴とする注射用製剤を提供することにあ
る。
この発明で主薬として使用されるテトラシクロ化合物（
Ｉ）は、抗腫瘍剤、抗菌剤等の医薬として有用であり、
例えば特開昭６１−１０５９０号公報にその製造法が記
載きれており公知である。特にＲ１、ＲおよびＲ３のい
ずれもがアセチル基である、下記化学構造を有する化合
物は、ＦＲ−６６９７３物質と命名されており、強い抗
Ｉ！ｉ瘍活性を有することが知られている。
Ｉ）は、抗腫瘍剤、抗菌剤等の医薬として有用であり、
例えば特開昭６１−１０５９０号公報にその製造法が記
載きれており公知である。特にＲ１、ＲおよびＲ３のい
ずれもがアセチル基である、下記化学構造を有する化合
物は、ＦＲ−６６９７３物質と命名されており、強い抗
Ｉ！ｉ瘍活性を有することが知られている。
本発明のテトラシクロ化合物（Ｉ）のＲ１、Ｒ２および
Ｒ３における「低級アルカノイル基」としては、上記の
アセチル基の他、例えば、ホルミル、プロピオニル、ブ
チリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバ
ロイル、ヘキサノイル等の羨素数１〜６個を有する詣肪
族アシル基等が挙げられ、より好ましくは０１〜Ｃ４ア
ルカノイル基が、特に好ましくはアセチル基が挙げられ
る。
Ｒ３における「低級アルカノイル基」としては、上記の
アセチル基の他、例えば、ホルミル、プロピオニル、ブ
チリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバ
ロイル、ヘキサノイル等の羨素数１〜６個を有する詣肪
族アシル基等が挙げられ、より好ましくは０１〜Ｃ４ア
ルカノイル基が、特に好ましくはアセチル基が挙げられ
る。
本発明のテトラシクロ化合物（１）において、不斉炭素
原子に起因する光学異性体のような１個以上の立体異性
体が存在することがあるが、そのような異性体も本発明
の範囲内に包含される。
原子に起因する光学異性体のような１個以上の立体異性
体が存在することがあるが、そのような異性体も本発明
の範囲内に包含される。
本発明で使用浮れる「塩化ナトリウム」は注射用製剤に
使用できるものであれば特に限定されない。
使用できるものであれば特に限定されない。
本発明の注射用製剤には、塩化ナトリウムに加えて、他
の安定化剤、マンニトールやキシリトールのような等張
化剤、さらに必要に応じｐＨ１ｉｌ整剤もしくは緩衝剤
のような添加物を添加してもよい。
の安定化剤、マンニトールやキシリトールのような等張
化剤、さらに必要に応じｐＨ１ｉｌ整剤もしくは緩衝剤
のような添加物を添加してもよい。
本発明の注射用製剤は、テトラシクロ化合物（夏）と塩
化ナトリウムとを均一に混合できるような常法に従って
製造することができる。 例えば、テトラシクロ化合物
（りを水、例えばアセトン、ジオキサン、アセトニトリ
ル、エタノール、イソプロピルアルコール等の有機溶媒
、またはそれらの混液に溶解させ、次いで安定化剤であ
る塩化ナトリウムを添加した後必要に応じて適当な量の
水を加えて均一な溶液とし、その溶液を凍結乾燥するこ
とにより得られる。
化ナトリウムとを均一に混合できるような常法に従って
製造することができる。 例えば、テトラシクロ化合物
（りを水、例えばアセトン、ジオキサン、アセトニトリ
ル、エタノール、イソプロピルアルコール等の有機溶媒
、またはそれらの混液に溶解させ、次いで安定化剤であ
る塩化ナトリウムを添加した後必要に応じて適当な量の
水を加えて均一な溶液とし、その溶液を凍結乾燥するこ
とにより得られる。
本発明の注射用製剤において、テトラシクロ化合物（１
）と塩化ナトリウムとの含量の割合は特に限・定されず
、テトラシクロ化合物（Ｉ）の安定性を向上させうるよ
うな量の塩化ナトリウムを添加すればよいが、注射用蒸
留水に加えて、体液との等張液を調製し、生体投与に適
した全体量とするためには、好ましくはテトラシクロ化
合物（Ｉ）と塩化ナトリウムの重量比が約１＝２乃至約
１：５０、より好ましくは約１：５乃至約１＝３０であ
ることが好ましい。
）と塩化ナトリウムとの含量の割合は特に限・定されず
、テトラシクロ化合物（Ｉ）の安定性を向上させうるよ
うな量の塩化ナトリウムを添加すればよいが、注射用蒸
留水に加えて、体液との等張液を調製し、生体投与に適
した全体量とするためには、好ましくはテトラシクロ化
合物（Ｉ）と塩化ナトリウムの重量比が約１＝２乃至約
１：５０、より好ましくは約１：５乃至約１＝３０であ
ることが好ましい。
この発明の安定化剤により、生薬であるテトラシクロ化
合物（Ｉ）の保存安定性が顕著に向上し、保存後の再溶
解性も顕著に改善される。
合物（Ｉ）の保存安定性が顕著に向上し、保存後の再溶
解性も顕著に改善される。
（以下余白）
１実施例。
以下、この発明を実施例によってより詳しく説明するが
、必ずしもこれに限定されるものではない。
、必ずしもこれに限定されるものではない。
衷及璽１
ＦＲ−６６９７３物質 ５ｍｇ全量
５０ａ＋ｇ アセトン（０，２５ｆｆＬＱ ）に、ＦＲ−６６９７３
物質（５ｍｇ）および日本薬局性塩化ナトリウム（４５
ｍｇ）を加え、注射用蒸留水を用いて全量を１ｍｍとす
る。不溶物を２０℃にて溶解した後、テフロンフィルタ
ーを用いて無菌濾過する。濾液をバイアルに充填した後
凍結乾燥し、上記成分を含有する注射用製剤を得た。
５０ａ＋ｇ アセトン（０，２５ｆｆＬＱ ）に、ＦＲ−６６９７３
物質（５ｍｇ）および日本薬局性塩化ナトリウム（４５
ｍｇ）を加え、注射用蒸留水を用いて全量を１ｍｍとす
る。不溶物を２０℃にて溶解した後、テフロンフィルタ
ーを用いて無菌濾過する。濾液をバイアルに充填した後
凍結乾燥し、上記成分を含有する注射用製剤を得た。
衷臭■１
ＦＲ−６６９７３物質 ５ｍｇ全量
９５ｍｇ 実施例１と同様にして、上記成分を含有する注耐用製剤
を得た。
９５ｍｇ 実施例１と同様にして、上記成分を含有する注耐用製剤
を得た。
尚、上記実施例１および２で得られた注射用製剤を注射
液とする場合には、該注射用製剤に注射用蒸留水を適量
加えて、血液と等強化した後に投与する。
液とする場合には、該注射用製剤に注射用蒸留水を適量
加えて、血液と等強化した後に投与する。
「発明の効果」
本発明に基づき、テトラシクロ化合物（Ｉ＞の塩化ナト
リウムによる保存安定性向上効果を示すため、以下保存
安定性試験を行なった。
リウムによる保存安定性向上効果を示すため、以下保存
安定性試験を行なった。
［Ａ］保存安定性試験
に験ユ羞
実施例１および２で得られた注射用製剤を被験試料とし
、比較のためにＦＲ−６６９７３物質（５ｍｇ）のみを
含有する凍結乾燥品を対照試料とした。それぞれの試料
を表１に示す各条件で保存した後、残存するＦＲ−６６
９７３物質の量を以下の方法により測定した。
、比較のためにＦＲ−６６９７３物質（５ｍｇ）のみを
含有する凍結乾燥品を対照試料とした。それぞれの試料
を表１に示す各条件で保存した後、残存するＦＲ−６６
９７３物質の量を以下の方法により測定した。
［測定方法コ
２８％アセトニトリル水溶液（全量５０−）をそれぞれ
の試料に加えて溶解した後、２８％アセトニトリルを含
有する過塩素酸緩衝液を展開溶媒として、オクタデシル
シリライズドシリコンでコーティングξれたシリカゲル
カラム（ｏｃｔａｄｅｃｙｌｓｉｌｙｌｉｚｅｄｓｉｌ
ｉｃｏｎｅ−ｃｏａｔｅｄ ｓｉｌｉｃａ−ｇｅｌ）を
用いた液体クロマトグラムにて定量分析した。試験結果
を表１に示す。
の試料に加えて溶解した後、２８％アセトニトリルを含
有する過塩素酸緩衝液を展開溶媒として、オクタデシル
シリライズドシリコンでコーティングξれたシリカゲル
カラム（ｏｃｔａｄｅｃｙｌｓｉｌｙｌｉｚｅｄｓｉｌ
ｉｃｏｎｅ−ｃｏａｔｅｄ ｓｉｌｉｃａ−ｇｅｌ）を
用いた液体クロマトグラムにて定量分析した。試験結果
を表１に示す。
Ｋ凱箪見
表１ 、 ＦＲ−６６９７３物質に対する塩化ナトリウ
ムの保存安定化効果 ［Ｂコ再溶解性試験 幕秩１迭 実施例１で得られた注射用製剤を被験試料とし、ＦＲ−
６６９７３物質（５ｍｇ）のみを含有する凍結乾燥品を
対照試料とした。それぞれの試料を表２に示す各条件で
保存した後、注射用蒸留水（５１Ｑ）を加えて振とうし
、一定時間後における溶解状態を肉眼にて判断した。
ムの保存安定化効果 ［Ｂコ再溶解性試験 幕秩１迭 実施例１で得られた注射用製剤を被験試料とし、ＦＲ−
６６９７３物質（５ｍｇ）のみを含有する凍結乾燥品を
対照試料とした。それぞれの試料を表２に示す各条件で
保存した後、注射用蒸留水（５１Ｑ）を加えて振とうし
、一定時間後における溶解状態を肉眼にて判断した。
尚、溶解性確認のために、実施例１の注射用製剤および
対照試料の調製直後における再溶解性も検討した。試験
結果を表２に示す。
対照試料の調製直後における再溶解性も検討した。試験
結果を表２に示す。
Ｋ慧塁り
表２ 、 ＦＲ−６６９７３物質に対する塩化ナトリウ
ムの再溶解性効果 Ｏ・・・・・速やかに溶解する（１５〜３０秒）△・・
・・・溶解するが、かなり遅い（２〜５分）Ｘ・・・・
・３０分間の振とうで溶解しない以上の保存安定性試験
および再溶解性試験の結果から明らかなように５．テト
ラシクロ化合物（Ｉ）の保存安定性および再溶解時にお
ける溶解性が、塩化ナトリウムの添加により顕著に促進
きれ、また該安定剤としての塩化ナトリウムを含有させ
ることにより、保存安定性および再溶解性を向上させた
注射用製剤を得ることができた。
ムの再溶解性効果 Ｏ・・・・・速やかに溶解する（１５〜３０秒）△・・
・・・溶解するが、かなり遅い（２〜５分）Ｘ・・・・
・３０分間の振とうで溶解しない以上の保存安定性試験
および再溶解性試験の結果から明らかなように５．テト
ラシクロ化合物（Ｉ）の保存安定性および再溶解時にお
ける溶解性が、塩化ナトリウムの添加により顕著に促進
きれ、また該安定剤としての塩化ナトリウムを含有させ
ることにより、保存安定性および再溶解性を向上させた
注射用製剤を得ることができた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３はそれぞれ低級ア
ルカノイル基を意味する） で示されるテトラシクロ化合物の保存安定性および再溶
解性を向上させる塩化ナトリウムからなる安定化剤。 ２）Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３がそれぞれアセチル基
である特許請求の範囲第１）項に記載の安定化剤。 ３）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３はそれぞれ低級ア
ルカノイル基を意味する） で示されるテトラシクロ化合物および塩化ナトリウムを
含有することを特徴とする注射用製剤。 ４）Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３がそれぞれアセチル基
である特許請求の範囲第３）項に記載の注射用製剤。 ５）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３はそれぞれ低級ア
ルカノイル基を意味する） で示されるテトラシクロ化合物と塩化ナトリウムを溶媒
に溶解し、得られる溶液を凍結乾燥することを特徴とす
る注射用製剤の製造法。 ６）Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３がそれぞれアセチル基
である特許請求の範囲第５）項に記載の注射用製剤の製
造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP33147488A JPH01279833A (ja) | 1988-01-12 | 1988-12-29 | 安定化剤およびそれを含有する注射用製剤 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP542388 | 1988-01-12 | ||
| JP63-5423 | 1988-01-12 | ||
| JP33147488A JPH01279833A (ja) | 1988-01-12 | 1988-12-29 | 安定化剤およびそれを含有する注射用製剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01279833A true JPH01279833A (ja) | 1989-11-10 |
Family
ID=26339364
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP33147488A Pending JPH01279833A (ja) | 1988-01-12 | 1988-12-29 | 安定化剤およびそれを含有する注射用製剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH01279833A (ja) |
-
1988
- 1988-12-29 JP JP33147488A patent/JPH01279833A/ja active Pending
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