ES2906551T3 - Uso de hidrocloruro de landiolol en el tratamiento a largo plazo de taquiarritmias - Google Patents
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Abstract
Formulación de hidrocloruro de landiolol para uso en la reducción persistente de la frecuencia cardíaca y/o la presión arterial durante el período de administración de hidrocloruro de landiolol en el tratamiento de un ser humano que padece taquicardia supraventricular y/o hipertensión, en donde el hidrocloruro de landiolol se administra a una dosis constante de al menos 20 μg/kg/min durante un período de al menos 2 horas.
Description
DESCRIPCIÓN
Uso de hidrocloruro de landiolol en el tratamiento a largo plazo de taquiarritmias
La invención proporciona un nuevo uso de hidrocloruro de landiolol para la reducción persistente de la frecuencia cardíaca y/o la presión arterial durante el período de administración en comparación con la frecuencia cardíaca y/o la presión arterial antes de la administración en el tratamiento de un ser humano que padece taquicardia supraventricular y/o hipertensión, en donde el hidrocloruro de landiolol se administra a una dosis constante de al menos 20 pg/kg/min durante un período de al menos 2 horas y en donde la frecuencia cardíaca y/o la presión arterial de dicho paciente se reducen de forma persistente durante el período de administración en comparación con la frecuencia cardíaca y/o la presión arterial antes del tratamiento.
Antecedentes
La taquiarritmia generalmente se refiere a una frecuencia cardíaca superior a 90 latidos por minuto. En caso de estenosis coronaria grave u otras enfermedades cardíacas graves, las frecuencias cardíacas superiores a 80 lpm pueden considerarse demasiado altas (taquicardia relativa).
Las taquiarritmias pueden ser responsables del empeoramiento de la insuficiencia cardíaca, el accidente cerebrovascular, el infarto de miocardio o la muerte súbita. Pueden ser primarias o secundarias a una enfermedad cardíaca, pulmonar o endocrina subyacente.
Las taquiarritmias pueden ser fisiológicas, como la taquicardia sinusal que ocurre durante el ejercicio, o patológicas, como la taquicardia auricular o ventricular, que puede ocurrir cuando las células irritables del músculo cardíaco o del sistema de conducción eléctrica del corazón comienzan a dispararse más rápido que el ritmo normal del corazón. Las taquiarritmias pueden comenzar en las cavidades superiores del corazón (aurículas) o en las cavidades inferiores del corazón (ventrículos). Una taquiarritmia auricular (= supraventricular) comienza en las aurículas y generalmente se clasifica como taquicardia auricular (TA), aleteo auricular o fibrilación auricular (FA) taquicárdica. Una taquiarritmia ventricular comienza en los ventrículos y generalmente se clasifica como taquicardia ventricular (TV) o fibrilación ventricular (FV).
La taquiarritmia supraventricular es una complicación posoperatoria importante y se desarrolla con una alta frecuencia del 11 al 40% después de una cirugía de injerto de derivación (bypass) de la arteria coronaria; por lo tanto, esta afección juega un papel importante en el aumento de las complicaciones postoperatorias y la duración de la hospitalización (Murakami M. et al., Drug Metab. Pharmacokinet., 2005, 20(5), 337-344).
La taquicardia puede poner en peligro la vida porque puede conducir a la fibrilación ventricular, en la cual el corazón late rápidamente de manera caótica y sin propósito, de modo que el corazón no puede bombear sangre de manera efectiva al cuerpo. Si no se trata, la fibrilación puede ser fatal.
La taquicardia de larga duración es bien conocida por su potencial para inducir una miocardiopatía dilatada. Si bien la incidencia exacta de la miocardiopatía mediada por taquicardia sigue sin estar clara, se ha reconocido una asociación entre la taquicardia y la miocardiopatía. Prácticamente todas las formas de taquiarritmia supraventricular, incluida la taquicardia auricular ectópica, la taquicardia de unión no paroxística y la fibrilación auricular (FA), se han asociado con disfunción ventricular izquierda reversible o "miocardiopatía". También se ha documentado el desarrollo de una miocardiopatía con taquiarritmias ventriculares y extrasístoles ventriculares frecuentes.
Las taquiarritmias a menudo se tratan con bloqueadores B que se ha informado que son reguladores eficaces de la frecuencia cardíaca y el ritmo sinusal. Los bloqueadores beta se consideraron útiles específicamente para el tratamiento a corto y largo plazo de tales enfermedades. Estos antagonistas de los receptores adrenérgicos p bloquean de forma competitiva los receptores beta, lo que inhibe la formación de cAMP y previene los eventos que siguen de forma rutinaria. El bloqueo del receptor pi provoca una disminución de la inotropía, la cronotropía y la automaticidad cardiacas, lo que culmina en una reducción del gasto cardiaco.
Hay tres subgrupos de receptores beta. Aunque estos receptores se pueden encontrar en más de un lugar en el cuerpo humano, los receptores pi se encuentran principalmente en los miocitos cardíacos, los receptores p2 se encuentran principalmente en el músculo liso vascular y bronquial, los receptores p3 se concentran en los adipocitos, aunque también se encuentran en los miocitos cardíacos. Durante condiciones estresantes, la liberación de catecolaminas endógenas estimula los receptores pi para promover un aumento en la frecuencia cardíaca y la contractilidad, mientras que la estimulación del receptor p2 induce la dilatación branquiolar y arteriolar. Los agonistas también promueven la liberación de insulina, la glucogenólisis y la gluconeogénesis. Anderson A.C., 2008, Clin. Ped. Emergency Med., 4-16).
El bloqueo de Los receptores pi también conduce a la supresión de la secreción de renina en el riñón, lo que disminuye la producción de angiotensina II (un potente vasoconstrictor) y aldosterona (que promueve la retención de sodio). La combinación de efectos renales y gasto cardíaco reducido promueve una disminución de la presión
arterial. El bloqueo de los receptores p2 del músculo liso vascular proporciona un aumento en el tono vascular que es clínicamente insignificante en la mayoría de los casos.
La hipertensión (HTN, por sus siglas en inglés) o presión arterial alta, a veces llamada hipertensión arterial, es una afección médica en la que se eleva la presión arterial en las arterias. La presión arterial se resume en dos mediciones, sistólica y diastólica, que dependen de si el músculo cardíaco se contrae (sístole) o se relaja entre latidos (diástole). Esto es igual a la presión máxima y mínima, respectivamente. La presión arterial normal en reposo está dentro del rango de 100-140 mmHg sistólica (lectura superior) y 60-90 mmHg diastólica (lectura inferior). Se dice que la presión arterial alta está presente si a menudo es igual o superior a 140/90 mmHg.
La hipertensión se clasifica como hipertensión primaria (esencial) o hipertensión secundaria; aproximadamente 90-95% de los casos se clasifican como "hipertensión primaria", lo que significa presión arterial alta sin una causa médica subyacente obvia. El 5-10% restante de los casos (hipertensión secundaria) son causados por otras afecciones que afectan a los riñones, las arterias, el corazón o el sistema endocrino.
La hipertensión ejerce presión sobre el corazón, lo que lleva a la enfermedad cardíaca hipertensiva y a la enfermedad de las arterias coronarias si no se trata. La hipertensión también es un factor de riesgo importante de accidente cerebrovascular, aneurismas de las arterias (por ejemplo, aneurisma aórtico), enfermedad arterial periférica y es una causa de enfermedad renal crónica. Una presión arterial moderadamente alta se asocia con una esperanza de vida más corta, mientras que una elevación leve no lo está. Los cambios en la dieta y el estilo de vida pueden mejorar el control de la presión arterial y disminuir el riesgo de complicaciones de salud, aunque el tratamiento farmacológico sigue siendo necesario en personas para las que los cambios en el estilo de vida no son suficientes o no son efectivos.
El hidrocloruro de esmolol, el primer agente bloqueador de adrenorreceptores p1 adrenérgicos de acción ultracorta, se ha utilizado ampliamente para ayudar a controlar la taquicardia y la hipertensión. El esmolol es un antagonista beta cardioselectivo intravenoso de acción ultracorta. Tiene una semivida de eliminación extremadamente corta (media: 9 minutos; rango: 4 a 16 minutos) y un aclaramiento corporal total [285 ml/min/kg (17,1 L/h/kg)] que se aproxima a 3 veces el gasto cardíaco y 14 veces el flujo sanguíneo hepático. La semivida de distribución alfa es de aproximadamente 2 minutos. Cuando el esmolol se administra en bolo seguido de una infusión continua, el inicio de la actividad se produce en 2 minutos y 90% del bloqueo beta en estado estacionario se produce en 5 minutos. La recuperación completa del bloqueo beta se observa de 18 a 30 minutos después de terminar la infusión. Las concentraciones de esmolol en sangre son indetectables 20 a 30 minutos después de la infusión. La eliminación de esmolol es independiente de la función renal o hepática, ya que es metabolizado por las esterasas del citosol de los glóbulos rojos a un metabolito ácido y metanol. El metabolito ácido, que se elimina por vía renal, tiene una actividad 1500 veces menor que el esmolol. Clínicamente, el esmolol se utilizó en el pasado para lo siguiente: (i) situaciones en las que se requería una breve duración del bloqueo adrenérgico, tal como intubación traqueal y estímulos quirúrgicos estresantes; y (ii) pacientes críticamente enfermos o inestables en quienes la dosis de esmolol se ajustaba fácilmente a la respuesta y los efectos adversos se controlan rápidamente al terminar la infusión. En adultos, las dosis en bolo de 100 a 200 mg son eficaces para atenuar las respuestas adrenérgicas asociadas con la intubación traqueal y los estímulos quirúrgicos. Para el control de las arritmias supraventriculares, la hipertensión posoperatoria aguda y la cardiopatía isquémica aguda, se utilizan dosis < 300 pg/kg/min, administradas en infusión intravenosa continua. El principal efecto adverso del esmolol es la hipotensión (incidencia de 0 a 50). La incidencia de hipotensión parece aumentar con dosis superiores a 150 pg/kg/min y en pacientes con presión arterial basal baja. La hipotensión rara vez requiere alguna intervención distinta a la disminución de la dosis o la interrupción de la infusión. Los síntomas generalmente se resuelven en el plazo de los 30 minutos posteriores a la interrupción del medicamento. En entornos quirúrgicos y de cuidados intensivos donde las condiciones clínicas cambian rápidamente, el perfil farmacocinético de esmolol permite que el fármaco proporcione un control farmacológico rápido y minimiza la posibilidad de efectos adversos graves.
Miwa Y. et al. (2010, Circulation Journal, 74, 856-863) describen el efecto del landiolol en el tratamiento de la tormenta eléctrica refractaria.
Takahashi S. et al. (2000, Can. J. Anesth., 47, 265-272) describen estudios sobre el efecto del landiolol en la respuesta hemodinámica a la intoxicación aguda por teofilina que induce taquiarritmia en animales.
Morisaki A. et al. (2012, Gen. Thorac. Cardiovasc. Surg., 60, 386-390) describe una dosis muy baja continua de 2 pg/kg/min - 5 pg/kg/min de landiolol durante aproximadamente 10 días para el tratamiento de la taquicardia auricular posoperatoria en pacientes con función ventricular izquierda deficiente.
Wariishi S. et al. (2009, Interactive Cardiovasc. Thoracic Surgery, 9, 811-813) describe la administración de dosis bajas de hidrocloruro de landiolol en pacientes con arritmia supraventricular postoperatoria.
Los estudios sobre diferentes dosis de hidrocloruro de landiolol infundidos durante once minutos durante la anestesia en pacientes de diferente edad y sexo son divulgados por Mizuno J. et al. (2007, Eur. J .Clin. Pharmacol., 63, 243-252).
Kubo K. et al. (2005, J. Anesth., 19, 174-176) describen el uso de landiolol a dosis de 40 ug/kg/min durante la cesárea en una paciente con síndrome de Romano-Ward. La administración se detuvo 10 minutos antes del final de la cirugía.
Nagai R. et al. (2013, Circulación J., 77, 908-916) divulgan el uso de landiolol para controlar la taquicardia en pacientes con disfunción ventricular izquierda. La dosificación se ajusta al rango de 1-10 pg/kg/min.
Nakano T. et al. informan el uso de hidrocloruro de landiolol para el tratamiento de arritmias supraventriculares posoperatorias. Landiolol HCl se administró a los pacientes comenzando con una dosis inicial de 60 pg/kg/min durante 1 minuto, a continuación, se continuó la infusión en un rango de dosis de 5-10 pg/kg/min hasta durante 24 h (Revista de Farmacia Clínica y Terapéutica, 2012, vol. 37, Núm. 4, pág. 431-435).
Takahashi S. et al. describen un modelo animal que revela el efecto del landiolol a dosis de 0,1, 0,5, 1,0 y 10 pg/kg/min durante un período máximo de 30 minutos. (Canadian Journal of Anesthesia, 1999, vol. 46, Núm. 6, pág.
599-604).
Se demostró que la administración a largo plazo de bloqueadores beta puede estar asociada con un aumento en la densidad de receptores p-adrenérgicos miocárdicos. Hellbrunn S. et al., Circulation, 1989, 79, 483-490, Nanoff C. et al., 1990, Res. Basic. Cardiol., 85, 88-95). El aumento de receptores p-adrenérgicos puede conducir no solo a la restauración de la sensibilidad p-adrenérgica en casos de tratamiento de insuficiencia cardíaca, sino que, en casos de taquicardia, también puede conducir a una tolerancia a los bloqueadores beta que, por lo tanto, hace que se necesiten dosificaciones más altas e intervalos de administración más cortos.
Se ha informado de que la interrupción repentina de la administración de compuestos similares (hidrocloruro de propranolol) en pacientes que padecían angina u otras enfermedades coronarias del corazón empeoró la afección o provocó infarto cardíaco (Harrison DC y Alderman EL, 1976, Chest, 69(1), 1-2; Hausen T., 1981, MMW Münch Med Wochenschr., 123(42), 1583-4). En las hojas de datos de Ono Act (hidrocloruro de landiolol, Ono Pharmaceuticals. Edición revisada de noviembre de 2012) e hidrocloruro de esmolol (Brevibloc, 10 de agosto de 2009) se señala que se requiere una observación cuidadosa al interrumpir la administración de landiolol o que no se puede descartar un sobreimpulso después la terminación de la administración de esmolol.
Además, la sensibilización de la respuesta mediada por el receptor puede dar lugar a síndromes de abstinencia tras la terminación de la administración del bloqueador beta (Peters J.R. et al., 1985, 107, 43-52).
Por otra parte, el tratamiento a largo plazo con bloqueadores beta administrados por vía intravenosa puede provocar efectos secundarios negativos, tales como reacciones en el lugar de la infusión, que incluyen inflamación e induración, como edema, eritema, decoloración de la piel, ardor en el lugar de la infusión, tromboflebitis y necrosis cutánea local por flebitis por extravasación, cuyos efectos secundarios comúnmente se minimizan mediante la administración de la formulación diluida.
Todavía existe una demanda insatisfecha de proporcionar un tratamiento a largo plazo de la taquiarritmia o taquicardia que evite los efectos secundarios negativos pero que sea eficaz en el tratamiento sin necesidad de aumentar la dosis debido a los efectos de tolerancia, promoviendo así la irritación vascular y las reacciones de sobreimpulso.
Breve descripción de la invención
La invención proporciona una formulación de hidrocloruro de landiolol en una cantidad terapéuticamente eficaz para su uso en el tratamiento de un sujeto que padece taquicardia supraventricular y/o hipertensión, en donde el hidrocloruro de landiolol se administra a una dosis constante de al menos 20 pg/kg/min durante un período de al menos 2 horas, preferiblemente durante al menos 4 horas, preferiblemente durante al menos 6 horas, preferiblemente durante al menos 12 horas, preferiblemente durante al menos 20 horas, preferiblemente durante al menos 24 horas, preferiblemente durante al menos 2 días, preferiblemente durante más de dos días y en donde la frecuencia cardíaca y/o la presión arterial de dicho paciente se reducen de forma persistente durante el período de administración en comparación con la frecuencia cardíaca y/o la presión arterial antes del tratamiento, específicamente en oposición a otros bloqueadores beta de acción corta como el esmolol.
De acuerdo con otra realización de la invención, la dosis constante de hidrocloruro de landiolol es de al menos 25 pg/kg/min, específicamente al menos 30 pg/kg/min, específicamente al menos 35 pg/kg/min, específicamente al menos 40 pg/kg/min.
De acuerdo con otra realización de la invención, la frecuencia cardíaca y/o la presión arterial se reducen al menos 5%, preferiblemente entre 10% y un 50% en comparación con la frecuencia cardíaca y/o la presión arterial antes del tratamiento con landiolol.
No se produce sobreimpulso rebote después de la terminación de la administración y se alcanzan la frecuencia
cardíaca y/o la presión arterial normales en unos pocos minutos, específicamente en el plazo de 5 a 20 minutos y, más específicamente, dicha frecuencia cardíaca y/o presión arterial normales se conservan durante al menos 30 minutos, preferiblemente durante al menos 60 minutos, más preferiblemente al menos 120 minutos después de terminar la administración de hidrocloruro de landiolol en lugar de esmolol, donde se produce un sobreimpulso en minutos y puede mantenerse durante horas, lo que conduce a un aumento de la frecuencia cardíaca y/o la presión arterial.
Según la invención, la formulación muestra por lo tanto un efecto de sobreimpulso reducido o nulo con respecto a la frecuencia cardíaca y/o la presión arterial después de la terminación de la administración.
Según una realización de la invención, el hidrocloruro de landiolol está a una concentración de aproximadamente 1 a 30 mg/ml, preferiblemente de aproximadamente 5 a 15 mg/ml.
La administración de una composición farmacéutica que comprende hidrocloruro de landiolol para el uso según la presente invención, se puede realizar de diversas formas, que incluyen por vía oral, subcutánea, intravenosa, intraarterial, intracoronaria, intranasal, intraótica, transdérmica, mucosal, tópica, p. ej., geles, ungüentos, lociones, cremas, etc., por vía intraperitoneal, intramuscular, intrapulmonar, p. ej. empleando tecnología inhalable o sistemas de suministro pulmonar, por vía vaginal, parenteral, rectal o intraocular.
Una realización específica proporciona una formulación en la que el hidrocloruro de landiolol es un polvo liofilizado reconstituido para obtener una solución i.v. solución, opcionalmente la solución i.v. tiene un pH de hasta 6,5 y, como opción adicional, dicha solución i.v. se administra en forma de infusión continua.
Como se describe en el presente documento, dicha solución i.v. se puede administrar como infusión de mantenimiento a una dosis de entre 5 y 100 pg/kg/min, preferiblemente entre 10 y 100 pg/kg/min, preferiblemente entre 10 y 50 pg/kg/min.
En una realización, la solución i.v. es tolerada por el tejido local en el lugar de la infusión, lo que evita la irritación venosa local o la necrosis de la piel en el lugar de la infusión.
En la realización, el sujeto sufre taquicardia supraventricular.
En una realización adicional, el sujeto sufre hipertensión, específicamente hipertensión primaria o secundaria o crisis hipertensiva.
El sujeto
a. padece taquicardia supraventricular, taquicardia ventricular, hipertensión y taquicardia sinusal no compensatoria, fibrilación taquicárdica auricular, aleteo auricular en el perioperatorio, posoperatorio u otras circunstancias en las que es deseable un control persistente de la frecuencia ventricular, o
b. necesita reducir la presión arterial en el perioperatorio o en otras situaciones agudas o durante la disección aórtica o para la hipotensión controlada para evitar la pérdida de sangre en la cirugía de oído, nariz o garganta o con fines de diagnóstico.
Específicamente, dicho sujeto tiene descompensación cardíaca y/o hiperhidratación y/o descompensación renal y/o hipernatremia y/o acidosis hiperclorámica y/o hiperhidratación.
De acuerdo con una realización adicional, la formulación o preparación se utiliza para un sujeto que recibe un fármaco inotrópico positivo, específicamente seleccionado del grupo de Berberina, Calcio, Sensibilizadores de calcio como Levosimendán, activadores de miosina cardíaca como Omecamt iv, Catecolaminas seleccionadas del grupo de Dopamina, Dobutamina, Dopexamina, Epinefrina (adrenalina), Isoprenalina (isoproterenol), Norepinefrina (noradrenalina), efedrina, Digoxina, Digital; eicosanoides como Prostaglandinas; inhibidores de fosfodiesterasa seleccionados del grupo de Enoximona, Milrinona, Amrinona, Teofilina; Glucagón o Insulina o un fármaco simpaticomimético, seleccionado específicamente del grupo de agonistas p.
Según una realización específica, el sujeto que puede ser tratado utilizando la formulación de la invención sufre una intoxicación por fármaco inotrópico positivo o fármaco simpaticomimético.
Además, también se describe en el presente documento un método para producir una solución lista para su uso de hidrocloruro de landiolol para el uso de la invención mediante la reconstitución de un polvo liofilizado que consiste en hidrocloruro de landiolol puro con un solvente, en donde dicho solvente está opcionalmente desprovisto de alcohol, en una cantidad necesaria para obtener una solución lista para su uso a una concentración de aproximadamente de 5 a 15 mg/mL.
En el presente documento se describe adicionalmente una formulación en la que el landiolol está presente en una preparación lista para su uso ya diluida.
Descripción detallada de la invención
Sorprendentemente, podría demostrarse que el hidrocloruro de landiolol, al ser un bloqueador beta de eficacia ultracorta, se puede utilizar para la administración a largo plazo sin mostrar ningún efecto de tolerancia, lo que conduce a una reducción persistente de la frecuencia cardíaca y evita cualquier efecto de sobreimpulso al finalizar la administración.
Este efecto no pudo demostrarse con otro bloqueador beta de eficacia ultracorta, esmolol. La administración a largo plazo de esmolol conduce a un aumento relativo de la frecuencia cardíaca y la presión arterial ya después de 60 minutos de administración, lo que demuestra la ausencia de cualquier efecto bloqueador beta manifiesto y, además, después de finalizar la administración, la frecuencia cardíaca y la presión arterial aumentan inmediatamente por encima de los valores de control.
La administración a largo plazo de hidrocloruro de landiolol también puede alcanzar valores de frecuencia cardíaca y/o valores de presión arterial que son significativamente más bajos que los valores de frecuencia cardíaca y/o presión arterial alcanzados con el tratamiento a largo plazo con esmolol. Así, la invención proporciona un nuevo uso del hidrocloruro de landiolol como formulación parenteral en el tratamiento de un sujeto que padece taquicardia supraventricular y/o hipertensión, en donde el hidrocloruro de landiolol se administra durante un período de al menos 2 horas, específicamente durante un período de al menos 2,5 horas, específicamente durante un periodo de al menos 3 horas, específicamente al menos 4 horas, específicamente durante un periodo de al menos 5 horas, específicamente al menos 6 horas, específicamente al menos 8 horas, específicamente al menos 10 horas, específicamente al menos 12 horas, específicamente al menos 14 horas, específicamente al menos 16 horas, específicamente al menos 18 horas, específicamente al menos 20 horas, específicamente al menos 24 horas, específicamente al menos 2 días, específicamente durante más de dos días y en donde la frecuencia cardiaca de dicho paciente se reduce persistentemente durante el período de administración en comparación con la frecuencia cardiaca antes del tratamiento con hidrocloruro de landiolol.
El landiolol (CAS 133242-30-5), administrado en forma de hidrocloruro de landiolol (CAS 144481-98-1), nombre químico monohidrocloruro de 3-[4-[(S)-2-hidroxi-3-(2-morfolinocarbonilamino)etilamino]propoxi] fenilpropionato de (-)-[(S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metil, fórmula empírica C25H3gN3OsHCl (peso molecular 546,05) es un bloqueador selectivo de p1 de acción ultracorta.
El término "frecuencia cardíaca" significa los latidos del corazón por minuto.
El término "presión arterial" significa presión arterial sistólica y diastólica expresada en mmHg o kPa.
El término "constante" con respecto a la administración de hidrocloruro de landiolol significa que la dosis no cambia durante el período de tiempo respectivo, por lo que no hay un aumento o disminución constante de la dosificación durante dicho intervalo de tiempo.
Por lo tanto, al paciente se le puede administrar una dosis alta de hidrocloruro de landiolol para un tratamiento a largo plazo sin los efectos secundarios de tolerancia o reacción excesiva. El término frecuencia cardiaca "normal" se relaciona con una frecuencia cardiaca mientras el sujeto está relajado pero despierto, en un ambiente templado neutro, y sin haber realizado un esfuerzo recientemente ni haber estado sujeto a estrés. La frecuencia cardíaca normal típica (en reposo) en adultos es de 60 a 80 latidos por minuto (lpm), las frecuencias cardíacas entre 50 y 60 también se consideran normales en condiciones de reposo o durante la sedación.
Los términos "taquicardia" y "taquiarritmia" como se emplean en el presente documento se entienden en el sentido más amplio, incluidas todas las enfermedades asociadas con una frecuencia cardíaca rápida o irregular, en particular una afección en la que el corazón se contrae a una frecuencia superior a 90-100/min en adultos. En algunos casos, específicamente en caso de estenosis coronaria grave u otras enfermedades cardíacas graves, las frecuencias cardíacas superiores a 80 lpm pueden considerarse demasiado altas (taquicardia relativa).
En el presente documento, taquicardia se refiere específicamente a la taquicardia patológica que acompaña a la anoxia, tal como la causada por anemia; insuficiencia cardíaca congestiva; hemorragia; o choque. La taquicardia actúa aumentando la cantidad de oxígeno que llega a las células del organismo al aumentar la velocidad a la que circula la sangre a través de los vasos.
En el presente documento, el término "taquicardia supraventricular" (TSV) define una condición que se presenta como una frecuencia cardíaca rápida que se origina en o por encima del nódulo auriculoventricular. Aunque la TSV se puede deber a cualquier causa supraventricular, el término se utiliza con más frecuencia para referirse a un ejemplo específico, la taquicardia supraventricular paroxística (TSVP), siendo dos tipos comunes la taquicardia auriculoventricular recíproca y la taquicardia por reentrada del nódulo AV.
En general, la TSV es causada por uno de dos mecanismos: el primero es la reentrada; el segundo es la automaticidad. La reentrada (tal como la taquicardia de reentrada del nódulo AV y la taquicardia recíproca
auriculoventricular) a menudo se presenta con un inicio casi inmediato con un aumento repentino de la frecuencia cardíaca. Una persona que experimente este tipo de TSVP puede sentir que la frecuencia cardíaca se acelera de 60 a 200 latidos por minuto o más. Por lo general, cuando vuelve al ritmo normal, esto también es repentino.
La principal cámara de bombeo, el ventrículo, está protegida (hasta cierto punto) contra frecuencias excesivamente altas que surgen de las áreas supraventriculares mediante un "mecanismo de sincronización de compuertas" en el nódulo auriculoventricular, que permite que solo una parte de los impulsos rápidos pasen a los ventrículos. En una afección llamada Síndrome de Wolff-Parkinson-White, un 'vía de derivación' evita este nodo y su protección, y la frecuencia rápida puede transmitirse directamente a los ventrículos. Esta situación tiene hallazgos característicos en el ECG.
En los tipos automáticos de TSV (taquicardia auricular, taquicardia ectópica de la unión), más típicamente hay un aumento y una disminución graduales de la frecuencia cardíaca. Estos se deben a una zona del corazón que genera su propia señal eléctrica.
Las taquicardias supraventriculares se pueden contrastar con las taquicardias ventriculares potencialmente más peligrosas de ritmos rápidos que se originan dentro del tejido ventricular.
El término "hipertensión" o, como equivalente, "presión arterial alta" o "hipertensión arterial", es una afección médica en la que la presión arterial en las arterias está elevada. La presión arterial se resume en dos mediciones, sistólica y diastólica, que dependen de si el músculo cardíaco se contrae (sístole) o se relaja entre latidos (diástole). Esto es igual a la presión máxima y mínima, respectivamente. La presión arterial normal en reposo está dentro del rango de 100-140 mmHg sistólica (lectura superior) y 60-90 mmHg diastólica (lectura inferior). Se dice que la presión arterial alta está presente si es igual o superior a 140/90 mmHg. La presión arterial severamente elevada, es decir, igual o superior a 180 sistólica o diastólica de 110, a veces denominada hipertensión maligna o acelerada, se denomina "crisis hipertensiva", ya que la presión arterial en este nivel confiere un alto riesgo de complicaciones.
En el presente documento, el término "sujeto" se refiere a seres humanos que necesitan tal tratamiento.
De acuerdo con una realización adicional, sorprendentemente resultó que los efectos secundarios típicos de irritaciones cutáneas venosas locales o reacciones inflamatorias en el sitio de inyección inducidas por esmolol podrían evitarse mediante la administración a largo plazo de hidrocloruro de landiolol utilizando la formulación de acuerdo con la invención, concretamente el tratamiento a largo plazo no provocó rubor, eritema, dolor, inflamación, induración, flebitis y trombosis.
"Administración a largo plazo" significa una administración que dura al menos 30 minutos.
"Dosis alta" significa una dosis de landiolol de más de 20 pg/kg/min, específicamente más de 25 pg/kg/min, más de 30 pg/kg/min, más de 35 pg/kg/min, más preferiblemente más de 40 pg/kg/min.
Reducción persistente significa que la frecuencia cardíaca y/o la presión arterial son constantemente más bajas que la frecuencia cardíaca y/o la presión arterial inmediatamente antes del inicio de la administración de hidrocloruro de landiolol. La reducción persistente de la frecuencia cardíaca y/o de la presión arterial puede deberse a la falta de desarrollo de un síndrome de tolerancia por parte del sujeto. Por lo tanto, la sensibilidad del sujeto hacia la administración del bloqueador beta no aumenta significativamente, lo que adicionalmente tiene la ventaja de que la terminación de la administración del bloqueador beta no da como resultado una hipersensibilidad hacia los agonistas adrenérgicos p que se administran o circulan en el torrente sanguíneo del sujeto.
El hidrocloruro de landiolol se puede combinar con cualquier tratamiento con agonistas p adrenérgicos, por ejemplo, se puede combinar con sustancias inotrópicas positivas como dobutamina o amrinona o con otros agentes estimuladores de p1 y p2 conocidos cualesquiera.
Según una realización específica, la frecuencia cardiaca y/o la presión arterial se reducen al menos 1%, preferiblemente al menos 2%, preferiblemente al menos 3%, preferiblemente al menos 4%, preferiblemente al menos 5%, preferiblemente entre 10% y 50% en comparación con la frecuencia cardíaca antes del tratamiento.
El "efecto rebote" es la aparición o reaparición de síntomas que estaban ausentes o controlados mientras se tomaba una medicación, pero que aparecen cuando se interrumpe o se reduce la dosis del mismo medicamento. En el caso de reaparición, la gravedad de los síntomas es a menudo peor que los niveles previos al tratamiento.
Puede ocurrir un efecto de sobreimpulso después de la terminación de la medicación con un aumento severo de la frecuencia cardíaca en lugar de lograr una frecuencia cardíaca normal. Aumento severo significa que la frecuencia cardíaca y la presión arterial son 2,5%, específicamente 5%, específicamente 10%, específicamente más de 10%, más específicamente más de 25% en comparación con la frecuencia cardíaca antes del tratamiento. Alternativamente, el aumento de la frecuencia cardíaca puede indicarse mediante un aumento de 10 a 30 lpm y/o un aumento de la presión arterial de 5 a 30 mmHg. Se puede producir un efecto de sobreimpulso específicamente
cuando la administración del compuesto activo se termina inmediatamente sin una reducción gradual de la dosis de administración.
Aparece “tolerancia” cuando se proporciona un tratamiento a largo plazo, específicamente cuando se administra bloqueador beta por lo general se debe considerar la posibilidad de aparición de habituación hacia el fármaco que obligue a aumentar la dosis y/o intervalo de administración de dicho medicamento o cambiar el principio activo utilizado para el tratamiento del síntoma o enfermedad específica. La tolerancia requiere un aumento de la dosis para lograr el mismo efecto farmacológico.
Por lo tanto, de acuerdo con una realización de la invención, los efectos de tolerancia y sobreimpulso se evitan o se reducen significativamente después de la administración a largo plazo de hidrocloruro de landiolol y se alcanzan la frecuencia cardíaca y/o la presión arterial normales en unos pocos minutos, específicamente en el plazo de 5 a 20 minutos después de la terminación de la administración de hidrocloruro de landiolol y continuando dicho efecto durante al menos 15 minutos, específicamente al menos 30 minutos, específicamente al menos 60 minutos, más específicamente al menos 120 minutos después de la administración de hidrocloruro de landiolol.
Específicamente, no se produce un efecto de sobreimpulso significativo después de la terminación de la administración de hidrocloruro de landiolol.
Por el contrario, el esmolol muestra una tolerancia significativa y un efecto de sobreimpulso, lo que conduce a un aumento significativo de la frecuencia cardíaca y la presión arterial que están por encima de los valores normales previos a la dosis.
De acuerdo con la invención, se puede utilizar cualquier composición que comprenda hidrocloruro de landiolol como agente activo que esté disponible en la actualidad y aplicable para su aplicación.
Dichas composiciones de HCl de landiolol pueden contener diferentes concentraciones de landiolol, por ejemplo, pero sin limitarse a 10 mg, 12,5 mg, 20 mg, 50 mg, 300 mg o 600 mg.
La formulación de la invención se puede presentar en cualquier forma que se pueda utilizar para la administración, en particular como preparación farmacéutica.
La administración de una composición farmacéutica que comprende hidrocloruro de landiolol para el uso de acuerdo con la presente invención se puede realizar de diversas formas. Se puede administrar por vía parenteral, oral, óptica, vaginal, mucosa, nasal, rectal, tópica, por ejemplo, geles, ungüentos, lociones, cremas, etc., o por vía bucal.
El término "parenteral", como se emplea en el presente documento, se refiere a subcutáneo, intracutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intraarterial, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intralesional, intraperitoneal, intratraqueal, intracraneal, intracoronaria, intrapulmonar, p. ej. empleando tecnología inhalable o sistemas de suministro pulmonar.
Las formulaciones ilustrativas que se utilizan para administración parenteral incluyen aquellas adecuadas para inyección subcutánea, intramuscular o intravenosa como, por ejemplo, una solución, emulsión o suspensión estériles.
Por ejemplo, la formulación de la invención se puede administrar en forma líquida o en polvo. Se puede administrar por vía tópica, intravenosa, subcutánea, por inhalación, p. ej. para administrar un aerosol, o utilizando un nebulizador, o en forma oral disponible como comprimidos o cápsulas.
El suministro en aerosol del hidrocloruro de landiolol puede dar como resultado una distribución más homogénea del agente en el pulmón, de manera que se obtiene una administración pulmonar profunda.
La formulación se puede administrar con cualquier sustancia, portador o excipiente farmacéuticamente aceptables como se conoce en la técnica. Estos pueden ser, por ejemplo, pero no se limitan a agua, agentes neutralizantes como NaOH, KOH, estabilizadores, DMSO, solución salina, betaína, taurina, etc.
Puede estar incluido adicionalmente cualquier estabilizante, conservante, tampón, agente de tonicidad o excipiente en las formulaciones parenterales. Específicamente, los agentes estabilizadores pueden ser, pero no se limitan a, polietilenglicol, ciclodextrina, etanol. Los agentes tampón pueden ser, entre otros, hidróxido de sodio, ácido acético glacial, ácido clorhídrico, acetato de sodio deshidratado, cloruro de potasio, dihidrogenofosfato de potasio, hidrogenofosfato de disodio anhídrido. Como ejemplo, el agente de tonicidad puede ser cloruro de sodio y como ejemplo de excipiente, se puede utilizar manitol.
El término "farmacéuticamente aceptable" significa aprobado por una agencia reguladora del gobierno federal o estatal o listado en los EE. UU.
El término "portador" se refiere a un diluyente, adyuvante, excipiente o vehículo con el que se administra la
composición farmacéutica. Las soluciones salinas y las soluciones acuosas de dextrosa y glicerol también se pueden emplear como portadores líquidos, particularmente para soluciones inyectables. Los excipientes adecuados incluyen almidón, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, tiza, gel de sílice, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, talco, cloruro de sodio, leche descremada en polvo, glicerol, propileno, glicol, agua, etanol y similares. Los ejemplos de portadores farmacéuticos adecuados se describen en "Remington's Pharmaceutical Sciences" de E.W. Martin. La formulación se debe seleccionar de acuerdo con el modo de administración.
El hidrocloruro de landiolol se puede proporcionar adicionalmente en forma de polvo liofilizado que se reconstituye para obtener una solución i.v. lista para su uso o en forma de una solución acuosa. Alternativamente, las soluciones se pueden diluir y preparar a partir de soluciones de partida ajustando la concentración respectiva de hidrocloruro de landiolol. Como alternativa adicional, el landiolol puede estar ya disponible en una preparación diluida lista para su uso.
Dichas formulaciones pueden estar, por ejemplo, disponibles bajo los nombres comerciales Rapibloc®, Onoact® o Corebeta®.
De acuerdo con una realización, la formulación de hidrocloruro de landiolol comprende HCl de landiolol y D-manitol. El pH de la formulación puede estar entre 6 y 7, específicamente aproximadamente 6,5.
Según una realización de la invención, el hidrocloruro de landiolol está a una concentración de aproximadamente 1 a 30 mg/ml, específicamente de aproximadamente 10 a 20 mg/ml, específicamente de aproximadamente 5 a 15 mg/ml. La formulación se puede administrar por vía parenteral, más específicamente por vía intravenosa. Para el tratamiento a largo plazo, la infusión continua es la forma de administración preferida, la solución se puede administrar específicamente como infusión de mantenimiento a una dosis de entre 0,1 y 100 pg/kg/min, específicamente entre 5 y 50 pg/kg/min, más específicamente entre 10 a 50 pg/kg/min. Por lo que la formulación debido a su excelente tolerabilidad local puede administrarse a través de venas periféricas.
La administración de hidrocloruro de landiolol después de al menos dos horas a una dosis constante se puede interrumpir inmediatamente o la dosis también se puede reducir gradualmente, ya sea en el plazo de un período corto de varios minutos u horas. Como alternativa, la dosis de hidrocloruro de landiolol también se puede aumentar después el período mínimo de dos horas, es decir, se puede aumentar hasta 40 pg/kg/min o incluso más de 40 pg/kg/min, dependiendo de la necesidad del paciente y la afección. Dicho aumento de dosificación puede ser gradual o escalonado.
La presente invención proporciona específicamente el uso de hidrocloruro de landiolol para el tratamiento a largo plazo de sujetos que padecen taquicardia supraventricular.
o sujetos que necesitan bajar la presión arterial, por ejemplo, perioperatoriamente o en otras situaciones agudas o durante la disección aórtica, o para hipotensión controlada para evitar la pérdida de sangre en cirugía de oído, nariz o garganta o con fines de diagnóstico.
En el presente documento se describe un método para tratar sujetos que padecen taquicardia seleccionada entre taquicardia supraventricular, taquicardia ventricular y taquicardia sinusal no compensatoria, fibrilación auricular, aleteo auricular en circunstancias perioperatorias, posoperatorias u otras en las que es deseable un control persistente de la frecuencia ventricular, o sujetos que tengan necesidad de bajar la presión arterial, por ejemplo, perioperatoriamente o en otras situaciones agudas o durante la disección aórtica, o para hipotensión controlada para evitar la pérdida de sangre en cirugía de oído, nariz o garganta o con fines de diagnóstico.
El tratamiento a largo plazo con hidrocloruro de landiolol también se puede utilizar para sujetos que tienen descompensación cardíaca, hiperhidratación, descompensación renal, hipernatremia, acidosis hiperclorámica y/o hiperhidratación.
La administración de fármacos inotrópicos positivos puede provocar efectos secundarios graves como el desarrollo de taquicardia (véase, por ejemplo, Alhashemi J.A. et al., Brit. J. Anaesthes., 2005, 95(5), 648-650).
De acuerdo con una realización adicional, la formulación se utiliza para un sujeto que recibe un fármaco inotrópico positivo o sufre intoxicación debido a la administración de un fármaco inotrópico, específicamente seleccionado del grupo de Berberina, Calcio, sensibilizadores del calcio como levosimendán, activadores de miosina cardíaca como Omecamtiv, catecolaminas seleccionadas del grupo de Dopamina, Dobutamina, Dopexamina, Epinefrina (adrenalina), Isoprenalina (isoproterenol), Norepinefrina (noradrenalina), efedrina, Digoxina, Digital; Eicosanoides como Prostaglandinas; inhibidores de fosfodiesterasa seleccionados del grupo de Enoximona Milrinona, Amrinona, Teofillina; Glucagón o Insulina o un fármaco simpaticomimético, seleccionado específicamente del grupo de agonistas p1 y/o p2.
La invención proporciona el uso de hidrocloruro de landiolol para la reducción persistente de la frecuencia cardíaca
y/o la presión arterial durante el período de administración de hidrocloruro de landiolol para producir un medicamento para el tratamiento de un ser humano que padece taquicardia supraventricular y/o hipertensión, en donde el hidrocloruro de landiolol es administrado a una dosis constante de al menos 5 pg/kg/min, específicamente de > 5 pg/kg/min durante un período de al menos 2 horas.
En el presente documento también se describe un método para tratar a un paciente con taquicardia supraventricular y/o hipertensión, en el que a dicho paciente se le administra una dosis constante de al menos 20 pg/kg/min de hidrocloruro de landiolol durante un período de al menos 1,5 horas, específicamente de al menos 2 horas y en donde la frecuencia cardíaca de dicho paciente se reduce de forma persistente durante el período de administración en comparación con la frecuencia cardíaca del paciente antes del tratamiento.
En el presente documento también se describe un régimen de tratamiento en el que al sujeto se le administran a) 5 pg/kg/min de hidrocloruro de landiolol durante dos horas, b) se le administran 10 pg/kg/min durante dos horas y c) se le administran 40 pg/kg/min durante al menos dos horas.
Ejemplos:
Ejemplo 1:
Se realizó un estudio prospectivo, aleatorizado, doble ciego, cruzado, farmacocinético, de seguridad y tolerabilidad en un solo centro para comparar la administración de infusión a largo plazo de AOP LDLL600 con la de esmolol en voluntarios sanos.
El hidrocloruro de landiolol liofilizado (LDLL600) comprende 600 mg de hidrocloruro de landiolol, 600 mg de manitol, pH 6,5. El envase principal de LDLL600 es un vial de 50 ml, el volumen de reconstitución es de 50 ml y la concentración del producto final es de 12 mg/ml de hidrocloruro de landiolol.
Estudio:
A los 12 sujetos se les administraron AOP LDLL600 o Esmolol (Brevibloc, 2500 mg/250 ml) a una razón de 1:1 en un entorno doble ciego, aleatorizado y cruzado. Se evaluaron la farmacocinética, la tolerabilidad local y cardiovascular sistémica y la seguridad de las infusiones a largo plazo de 24 h de tres niveles de dosis de ambos IMP durante cada período de tratamiento.
Se infundió landiolol durante 24 h a una dosis de 10 pg/KG/min (2 h), seguido de 20 pg/KG/min (2 h), seguido de 40 pg/KG/min durante 20 h.
El algoritmo de dosificación fue el peso corporal dividido por 20, 10 y 5 en ml/h proporcionando 10, 20 y 40 pg/KG/min a una concentración de 12 mg/ml. Sin reacciones adversas graves al medicamento, reacciones locales leves, 1 reacción local grave (Dosis Alta de Esmolol).
La tolerabilidad local de Landiolol en comparación con Esmolol es claramente mejor:
Reacciones locales
Landiolol: 2/12 (16,7%)
Esmolol: 7/14 (50,0%)
Tabla 1:
Ejemplo 2:
Se realizó un estudio prospectivo, aleatorizado, doble ciego, cruzado, farmacocinético, de seguridad y tolerabilidad en un solo centro para comparar la administración de infusión a largo plazo de AOP LDLL600 con la de esmolol en voluntarios sanos.
El hidrocloruro de landiolol liofilizado (LDLL600) comprende 600 mg de hidrocloruro de landiolol, 600 mg de manitol, pH 6,5. El envase principal de LDLL600 es un vial de 50 ml, el volumen de reconstitución es de 50 ml y la concentración del producto final es de 12 mg/ml de hidrocloruro de landiolol.
Estudio:
A los 12 sujetos se les administraron AOP LDLL600 o Esmolol (Brevibloc, 2500 mg/250 ml) a una razón de 1:1 en un
entorno cruzado, aleatorio y doble ciego. Se evaluaron la farmacocinética, la tolerabilidad local y cardiovascular sistémica y la seguridad de las infusiones a largo plazo de 24 h de tres niveles de dosis de ambos IMP durante cada período de tratamiento.
Se infundió landiolol durante 24 h a una dosis de 10, 20 y 40 pg/KG/min, es decir, se administraron 10 pg/KG/min de landiolol durante 2 h, seguidos de 2 h de administración de 20 pg/KG/min y seguido adicionalmente de 20 h de administración de 40 pg/KG/min.
Las mediciones de seguimiento posteriores a la infusión se realizaron inmediatamente después de 20 horas del estudio de administración, es decir, 2, 4 minutos, etc., después de detener la administración de landiolol.
El algoritmo de dosificación fue el peso corporal dividido por 20, 10 y 5 en ml/h que proporcionó 10, 20 y 40 pg/KG/min a una concentración de 12 mg/ml. Sin reacciones adversas graves al medicamento, reacciones locales leves, 1 reacción local grave (Dosis Alta de Esmolol).
Estado de tolerancia (esmolol, DM, DA): los resultados de la tabla 2 muestran que incluso la dosis x 100% (> dosis alta) no proporciona ningún efecto aditivo.
L= LDLL600
E= Esmolol
LD= dosis baja, MD= dosis media, HD= dosis alta; FU= seguimiento post-infusión
Tabla 2
continuación
continuación
continuación
Claims (15)
1. Formulación de hidrocloruro de landiolol para uso en la reducción persistente de la frecuencia cardíaca y/o la presión arterial durante el período de administración de hidrocloruro de landiolol en el tratamiento de un ser humano que padece taquicardia supraventricular y/o hipertensión, en donde el hidrocloruro de landiolol se administra a una dosis constante de al menos 20 pg/kg/min durante un período de al menos 2 horas.
2. La formulación para su uso según la reivindicación 1, donde la dosis constante de hidrocloruro de landiolol es de al menos al menos 25 pg/kg/min, específicamente al menos 30 pg/kg/min, específicamente al menos 35 pg/kg/min, específicamente al menos 40 pg/kg/min.
3. La formulación para su uso según las reivindicaciones 1 ó 2, en donde el hidrocloruro de landiolol se administra durante al menos 4 horas, preferiblemente durante al menos 6 horas, preferiblemente durante al menos 12 horas, preferiblemente durante al menos 24 horas, preferiblemente durante al menos 2 días, preferiblemente durante más de dos días.
4. La formulación para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la frecuencia cardíaca se reduce al menos un 5%, preferiblemente entre un 10% y un 50% en comparación con la frecuencia cardíaca antes del tratamiento.
5. La formulación para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde no se produce un efecto de sobreimpulso después de la terminación de la administración de hidrocloruro de landiolol.
6. La formulación para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde se alcanza una frecuencia cardíaca normal en el plazo de los 5 a 20 minutos posteriores a la finalización de la administración.
7. La formulación para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde dicho hidrocloruro de landiolol está en una concentración de aproximadamente 1 a 30 mg/ml, preferiblemente de aproximadamente 5 a 15 mg/ml.
8. La formulación para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde dicho hidrocloruro de landiolol es un polvo liofilizado reconstituido para obtener una solución lista para utilizar o una formulación en donde el landiolol se proporciona en una preparación diluida lista para su uso.
9. La formulación para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde dicha solución tiene un pH de hasta 6,5.
10. La formulación para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde dicha solución se administra por vía oral, subcutánea, intravenosa, intraarterial, intracoronaria, intranasal, transdérmica, tópica, interpulmonar, específicamente dicha solución se administra como una infusión intravenosa continua, opcionalmente utilizando venas periféricas.
11. La formulación para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde dicha solución es tolerada por el tejido local en el lugar de la infusión, evitando la irritación venosa local o la necrosis de la piel en el sitio de infusión.
12. La formulación para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde dicho sujeto
a) padece fibrilación auricular, aleteo auricular y/o hipertensión en el perioperatorio, posoperatorio u otras circunstancias en las que es deseable un control persistente de la frecuencia ventricular, o
b) necesita reducir la presión arterial perioperatoriamente, en otras situaciones agudas, durante la disección aórtica o por hipotensión controlada para evitar la pérdida de sangre en cirugía de oído, nariz o garganta o con fines de diagnóstico.
13. La formulación para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde dicho sujeto tiene descompensación cardíaca, hiperhidratación, descompensación renal, hipernatremia, acidosis hiperclorámica y/o hiperhidratación.
14. La formulación para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde dicho sujeto recibe un fármaco inotrópico positivo, específicamente seleccionado del grupo de dobutamina, amrinona o un fármaco simpaticomimético, específicamente seleccionado del grupo de agonistas beta 1, beta 2, inhibidores de la fosfodiesterasa o sensibilizadores del calcio.
15. La formulación para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en donde dicho sujeto padece una intoxicación por un fármaco inotrópico y/o cronotrópico positivo o un fármaco simpaticomimético.
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