EA030589B1 - Применение ландиолола гидрохлорида в длительном лечении тахиаритмии - Google Patents

Применение ландиолола гидрохлорида в длительном лечении тахиаритмии Download PDF

Info

Publication number
EA030589B1
EA030589B1 EA201592058A EA201592058A EA030589B1 EA 030589 B1 EA030589 B1 EA 030589B1 EA 201592058 A EA201592058 A EA 201592058A EA 201592058 A EA201592058 A EA 201592058A EA 030589 B1 EA030589 B1 EA 030589B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
administration
landiolol
blood pressure
heart rate
tachycardia
Prior art date
Application number
EA201592058A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201592058A1 (ru
Inventor
Гюнтер Крумпль
Original Assignee
Аоп Орфан Фармасьютикалз Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=48226997&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA030589(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Аоп Орфан Фармасьютикалз Аг filed Critical Аоп Орфан Фармасьютикалз Аг
Publication of EA201592058A1 publication Critical patent/EA201592058A1/ru
Publication of EA030589B1 publication Critical patent/EA030589B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)

Abstract

В настоящем изобретении предлагается новое применение ландиолола гидрохлорида для стойкого снижения частоты сердечных сокращений во время периода введения ландиолола гидрохлорида для лечения человека, страдающего тахикардией, тахиаритмией или повышенным артериальным давлением, при этом ландиолола гидрохлорид вводят в постоянной дозе, составляющей более 5 мкг/кг/мин, в частности по меньшей мере 10 мкг/кг/мин, в течение периода, составляющего по меньшей мере 2 ч, и при этом частота сердечных сокращений и/или артериальное давление указанного пациента постоянно снижаются во время периода введения по сравнению с частотой сердечных сокращений и/или артериальным давлением до начала лечения, и после прекращения указанного введения эффекта Чиллера-Вейгля не возникает.

Description

Настоящее изобретение обеспечивает новое применение ландиолола гидрохлорида для стойкого снижения частоты сердечных сокращений и/или артериального давления во время периода введения по сравнению с частотой сердечных сокращений и/или артериальным давлением до начала введения при лечении человека, страдающего тахикардией или тахиаритмией и/или гипертензией, при этом ландиолола гидрохлорид вводят в постоянной дозе, составляющей по меньшей мере 5 мкг/кг/мин, в частности по меньшей мере 10 мкг/кг/мин, в течение периода времени, составляющего по меньшей мере 2 ч, и при этом частота сердечных сокращений и/или артериальное давление указанного пациента постоянно снижаются во время периода введения по сравнению с частотой сердечных сокращений и/или артериальным давлением до начала лечения.
Предшествующий уровень техники
В целом, тахиаритмия касается частоты сердечных сокращений, когда она превышает 90 ударов в минуту. В случае тяжелого стеноза коронарных артерий или других тяжелых заболеваний сердца частота сердечных сокращений, которая превышает 80 ударов в минуту, считается слишком высокой (относительная тахикардия).
Тахиаритмия может являться причиной ухудшения сердечной недостаточности, инсульта, инфаркта миокарда или внезапной смерти. Тахиаритмия может быть первичной или развиваться на фоне основного заболевания сердца, легких или эндокринной системы.
Тахиаритмия может быть физиологической, такой как синусовая тахикардия, возникающая во время физической нагрузки, или патологической, такой как предсердная или желудочковая тахикардия, которая возникает, когда возбудимые клетки сердечной мышцы или электрической проводящей системы сердца начинают возбуждаться с частотой, превышающей частоту нормального сердечного ритма. Тахиаритмии могут возникать как в верхних (предсердия), так и нижних (желудочки) камерах сердца. Предсердная (= наджелудочковая) тахиаритмия запускается в предсердиях и, как правило, классифицируется как предсердная тахикардия (AT), трепетание предсердий, или как тахикардическая фибрилляция предсердий (AF). Желудочковая тахиаритмия развивается в желудочках и, как правило, классифицируется как желудочковая тахикардия (VT) или фибрилляция желудочков (VF).
Наджелудочковая тахиаритмия является основным послеоперационным осложнением и развивается с высокой частотой, составляющей 11-40%, после аорто-коронарного шунтирования; таким образом, это состояние играет важную роль в увеличении послеоперационных осложнений и длительности госпитализации (Murakami М. et al., Drag Metab. Pharmacokinet, 2005, 20(5), 337-344).
Тахикардия может представлять угрозу для жизни, так как может привести к фибрилляции желудочков, при которой сердце бьется быстро хаотичным и неупорядоченным образом, из-за чего сердце не может эффективно перекачивать кровь в организм. При отсутствии лечения фибрилляция может оказаться смертельной.
Длительно существующая тахикардия известна своей способностью вызывать дилатационную кардиомиопатию. Несмотря на то, что конкретная причина кардиомиопатии, опосредованной тахикардией, остается неясной, установлена связь между тахикардией и кардиомиопатией. Практически каждая форма наджелудочковой тахиаритмии, включая предсердную эктопическую тахикардию, непароксизмальную узловую тахикардию и фибрилляцию предсердий (AF), связана с обратимой дисфункцией левого желудочка или "кардиомиопатией". Также развитие кардиомиопатии документально подтверждено у пациентов с желудочковой тахиаритмией и частым преждевременным сокращением желудочков.
Лечение тахиаритмии обычно проводят β-блокаторами, которые, как сообщалось, являются эффективными регуляторами частоты сердечных сокращений и синусового ритма. Бета-блокаторы считаются полезными, в особенности для краткосрочного и долгосрочного лечения таких заболеваний. Эти антагонисты β-адренергических рецепторов конкурентно блокируют бета-рецепторы, ингибируя тем самым образование сАМР и предотвращая события, которые обычно далее следуют. Блокада βι-рецепторов вызывает снижение инотропии, хронотропии и автоматии сердца, с достижением максимального снижения сердечного выброса.
Существует три подгруппы бета-рецепторов. Несмотря на то, что эти рецепторы могут быть обнаружены в более чем одном местоположении в организме человека, βι-рецепторы в основном обнаруживаются на кардиомиоцитах, β2-рецепторы локализуются в основном в гладких мышцах сосудов и бронхов, βз-рецеторы сконцентрированы в адипоцитах, хотя обнаруживаются также в кардиомиоцитах. В условиях стресса высвобождение эндогенного катехоламина стимулирует β ^рецепторы, способствуя увеличению частоты сердечных сокращений и сократимости, в то время как стимуляция β2-рецепторов вызывает расширение сосудов и бронхов. Агонисты также стимулируют секрецию инсулина при гликогенолизе и глюконеогенезе (Anderson A.C., 2008, Clin.Ped.Emergency Med., 4-16).
Блокада βι-рецепторов также приводит к супрессии секреции ренина в почках, снижая тем самым выработку ангиотензина II (сильного вазоконстриктора) и альдостерона (который способствует удержанию натрия). Сочетание эффектов на почки и уменьшения сердечного выброса способствуют снижению артериального давления. Блокирование β2-рецепторов гладкой мускулатуры сосудов обеспечивают повышение тонуса сосудов, который в большинстве случаев является клинически низким.
- 1 030589
Гипертензия (HTN) или высокое давление крови, называемое иногда называемое артериальной гипертонией, представляет собой состояние, при котором давление крови в артериях является повышенным. Артериальное давление складывается посредством измерения двух показателей, систолического и диастолического, которые зависят от того, сокращается ли сердечная мышца (систола) или расслабляется в промежутках между ударами сердца (диастола). Это соответствует максимальному и минимальному давлению, соответственно. Нормальное систолическое (верхнее показание) давление крови в покое колеблется в пределах 100-140 мм рт.ст., а диастолическое (нижнее показание) в пределах 60-90 мм рт.ст. Артериальное давление считается высоким, если его показание равно постоянно 140/90 мм рт.ст. или выше.
Гипертензия классифицируется как первичная (эссенциальная) и вторичная гипертензия; около 9095% случаев болезни классифицируются как "первичная гипертензия", что означает высокое артериальное давление без очевидной основной медицинской причины. Остальные 5-10% случаев (вторичная гипертензия) вызваны другими заболеваниями, которые поражают почки, артерии, сердце или эндокринную систему.
Гипертензия вызывает нагрузку на сердце, приводя к гипертонической болезни сердца и ишемической болезни сердца при отсутствии лечения. Гипертензия также является основным фактором риска развития инсульта, аневризм артерий (например, аневризмы аорты), болезни периферических артерий, и является причиной хронической болезни почек. Умеренно высокое артериальное давление связано с сокращением ожидаемой продолжительности жизни, в отличие от легкого повышения. Изменения в рационе и образе жизни могут улучшить контроль над артериальным давлением и снизить риск развития осложнений, однако лекарственная терапия все же часто бывает необходимой для тех людей, для которых изменения образа жизни оказались недостаточными или неэффективными.
Эсмолола гидрохлорид, первый адренергический агент ультракороткого действия, блокирующий βι-адренергические рецепторы, широко применяется для содействия контролю тахикардии и гипертензии. Эсмолол представляет собой вводимый внутривенно кардиоселективный бета-антагонист ультракороткого действия. Он характеризуется чрезвычайно коротким периодом полувыведения (в среднем: 9 мин; диапазон: от 4 до 16 мин) и общим клиренсом [285 мл/мин/кг (17,1 л/ч/кг)], достигая увеличения в 3 раза сердечного выброса и в 14 раз печеночного кровотока. Полупериод альфа-распределения составляет примерно 2 мин. При введении эсмолола в виде болюса с последующей непрерывной инфузией начало активности возникает в течение 2 мин, при этом 90% устойчивой бета-блокады происходит в течение 5 мин. Полное восстановление от бета-блокады наблюдается через 18-30 мин после прекращения инфузии. Концентрации эсмолола в крови не обнаруживаются в течение 20-30 мин после инфузии. Выведение эсмолола не зависит от функции почек или печени, поскольку он метаболизируется эстеразами цитозоля эритроцитов до кислого метаболита и метанола. Кислый метаболит, который выводится почками, обладает в 1500 раз меньшей активностью, чем эсмолол. Клинически эсмолол использовали в прошлом для следующего: (i) в ситуациях, когда требовалась короткая продолжительность адренергической блокады, таких как интубация трахеи и стрессовый хирургический стимул; и (ii) в случае критического или нестабильного состояния пациентов, которым эсмолол постепенно вводят до получения ответа и побочные эффекты быстро устраняются путем прекращения инфузии. У взрослых болюсные дозы 100 и 200 мг являются эффективными в отношении ослабления адренергических реакций, связанных с интубацией трахеи и хирургическим стимулом. Для контроля наджелудочковой аритмии, острой послеоперационной гипертензии и острой ишемической болезни сердца применяют дозы < 300 мкг/кг/мин, вводимые путем непрерывной внутривенной инфузии. Основным побочным эффектом эсмолола является гипотензия (частота возникновения составляет от 0 до 50). Оказалось, что частота возникновения гипотензии увеличивается при дозах, превышающих 150 мкг/кг/мин, и у пациентов с низким исходным уровнем артериального давления. В редких случаях гипотензия требует какого-либо вмешательства, отличного от снижения дозы или прерывания инфузии. Симптомы, как правило, прекращаются в течение 30 мин после отмены лекарственного средства. В случаях хирургической операции и интенсивной терапии, когда клиническое состояние быстро изменяется, фармакокинетический профиль эсмолола позволяет лекарственному средству обеспечить быстрый фармакологический контроль и сводит к минимуму возможность серьезных побочных эффектов.
В работе Miwa Y. et al. (2010, Circulation Journal, 74, 856-863) описан эффект ландиолола при лечении желудочковой рефракторной аритмии.
В работе Takahashi S. et al. (2000, Can.J.Anesth., 47, 265-272) описаны исследования, оценивающие эффект ландиолола на гемодинамическую реакцию на острую интоксикацию теофиллином, вызывающую тахиаритмию у животных.
В работе Morisaki A. et al. (2012, Gen.Thorac.Cardiovasc.Surg., 60, 386-390) описано непрерывное введение ландиолола в очень низкой дозе, составляющей 2-5 мкг/кг/мин, в течение 10 дней при лечении послеоперационной предсердной тахикардии у пациентов со слабой функцией левого желудочка.
В работе Wariishi S. et al. (2009, Interactive Cardiovasc. Thoracic Surgery, 9, 811-813) описано введение ландиолола гидрохлорида в низкой дозе пациентам с послеоперационной наджелудочковой аритмией.
- 2 030589
Исследования с использованием различных доз ландиолола гидрохлорида, вводимых путем инфузии в течение одиннадцати минут во время анестезии пациентам различного возраста и пола, описаны в работе Mizuno J. et al. (2007, Eur.J.Clin.Pharmacol., 63, 243-252).
В работе Kubo K. et al. (2005, J.Anesth., 19, 174-176) описано применение ландиолола в дозе 40 мкг/кг/мин во время операции кесарева сечения у пациенток с синдромом Романо-Уорда. Введение прекращали за 10 мин до окончания хирургической операции.
В работе Nagai R. et al. (2013, Circulation J., 77, 908-916) описано применение ландиолола для контроля тахикардии у пациентов с дисфункцией левого желудочка. Дозу регулировали в диапазоне 1-10 мкг/кг/мин.
Было показано, что длительное введение бета-блокаторов может быть связано с увеличением плотности миокардиальных β-адренергических рецепторов (Hellbrunn S. et al., Circulation, 1989, 79, 483-490, Nanoff С. et al., 1990, Basic Res. Cardiol., 85, 88-95). Увеличение числа β-адренергических рецепторов может не только привести к восстановлению β-адренергической чувствительности в случаях лечения сердечной недостаточности, но в случаях тахикардии может также привести к толерантности к бетаблокаторам, вызывая, таким образом, необходимость повышения доз и сокращения интервалов между введениями.
Сообщалось, что внезапное прерывание введения аналогичных соединений (пропранолола гидрохлорида) у пациентов, страдающих стенокардией или другими типами ишемической болезни сердца, ухудшало состояние или приводило к инфаркту миокарда (Harrison D.C. and Alderman E.L., 1976, Chest, 69(1), 1-2; Hausen Т., 1981, MMW Munch Med Wochenschr., 123(42), 1583-4). В спецификациях для Ono Act (ландиолола гидрохлорид, Ono Pharmaceuticals. Revised edition Nov. 2012) и эсмолола гидрохлорида (бревиблок, Aug. 10, 2009) отмечается, что тщательное наблюдение требуется при прерывании введения ландиолола или что после прекращения введения эсмолола не исключается развитие феномена ЧиллераВейгля.
Кроме того, сенсибилизация опосредованного рецепторами ответа может привести к развитию абстинентных синдромов после прекращения введения β-блокаторов (Peters J.R. et al., 1985, 107,43-52).
Кроме того, длительное лечение вводимыми внутривенно бета-блокаторами может привести к негативным побочным эффектам, таким как реакции в участке инфузии, включая воспаление и уплотнение, такие как отек, эритема, нарушение окраски кожи, жжение в участке инфузии, тромбофлебит и местный некроз кожи вследствие кровоизлияния и флебита, при этом побочные эффекты, как правило, сводятся к минимуму путем введения разбавленного состава.
В настоящее время все еще сохраняется неудовлетворенная потребность в длительном лечении тахиаритмии или тахикардии, которое не вызывает неблагоприятных явлений, но является эффективным без необходимости в увеличении дозы вследствие эффектов толерантности, способствующем возникновению раздражения сосудов и реакций Чиллера-Вейгля.
Сущность изобретения
Цель изобретения достигается с помощью настоящего изобретения.
Настоящее изобретение обеспечивает состав ландиолола гидрохлорида в терапевтически эффективном количестве для применения в лечении субъекта, страдающего тахикардией, тахиаритмией и/или гипертензией, при этом ландиолола гидрохлорид вводят в постоянной дозе, составляющей примерно 5 мкг/кг/мин, в частности, более (>) 5 мкг/кг/мин, предпочтительно по меньшей мере 10 мкг/кг/мин, в течение периода времени, составляющего по меньшей мере 2 ч, предпочтительно в течение по меньшей мере 4 ч, предпочтительно в течение по меньшей мере 6 ч, предпочтительно в течение по меньшей мере 12 ч, предпочтительно в течение по меньшей мере 20 ч, предпочтительно в течение по меньшей мере 24 ч, предпочтительно в течение по меньшей мере 2 дней, предпочтительно в течение более двух дней, и при этом частота сердечных сокращений и/или артериальное давление указанного пациента устойчиво снижаются во время периода введения по сравнению с частотой сердечных сокращений и/или артериальным давлением до начала лечения, особенно по сравнению с другим бета-блокатором короткого действия, таким как эсмолол.
В соответствии со следующим вариантом осуществления изобретения постоянная доза ландиолола гидрохлорида составляет по меньшей мере 15 мкг/кг/мин, в частности по меньшей мере 20 мкг/кг/мин, в частности по меньшей мере 25 мкг/кг/мин, в частности по меньшей мере 30 мкг/кг/мин, в частности по меньшей мере 35 мкг/кг/мин, в частности по меньшей мере 40 мкг/кг/мин.
В соответствии со следующим вариантом осуществления изобретения частота сердечных сокращений и/или артериальное давление снижаются по меньшей мере на 5%, предпочтительно на 10-50% по сравнению с частотой сердечных сокращений и/или артериальным давлением до начала лечения ландиололом.
Феномен Чиллера-Вейгля не возникает после прекращения введения, и нормальные показатели частоты сердечных сокращений и/или артериального давления достигаются в течение нескольких минут, в частности, в течение от 5 до 20 мин и, точнее говоря, указанные нормальные показатели частоты сердечных сокращений и/или артериального давления сохраняются в течение по меньшей мере 30 мин, пред- 3 030589
почтительно в течение по меньшей мере 60 мин, более предпочтительно по меньшей мере 120 мин после прекращения введения ландиолола гидрохлорида, в отличие от эсмолола, когда феномен Чиллера-Вейгля возникает в течение нескольких минут и может сохраняться в течение нескольких часов, приводя, таким образом, к увеличению частоты сердечных сокращений и/или артериального давления.
В соответствии с изобретением состав, таким образом, показывает уменьшенный эффект ЧиллераВейглф или его отсутствие в отношении частоты сердечных сокращений и/или артериального давления после прекращения введения.
В соответствии с вариантом осуществления изобретения ландиолола гидрохлорид присутствует при концентрации, составляющей примерно от 1 до 30 мг/мл, предпочтительно примерно от 5 до 15 мг/мл.
В соответствии с вариантом осуществления изобретения введение фармацевтической композиции, содержащей ландиолола гидрохлорид, для применения в соответствии с настоящим изобретением, может быть осуществлено различными путями, в том числе перорально, подкожно, внутривенно, внутриартериально, внутрикоронарно, интраназально, в ухо (intraotically), трансдермально, мукозально, местно, например, в виде гелей, мазей, лосьонов, кремов и т.п., интраперитонеально, внутримышечно, внутрилегочно, например, с использованием ингаляционных технологий или систем пульмональной доставки, вагинально, парентерально, ректально или внутриокулярно.
В конкретном варианте осуществления предлагается состав, в котором ландиолола гидрохлорид находится в виде лиофилизированного порошка, который восстанавливают с получением готового к внутривенному (i.v.) введению раствора, при этом внутривенный раствор может иметь рН вплоть до 6,5, и, как дополнительное условие, указанный внутривенный (i.v.) раствор вводят в виде непрерывной инфузии.
В соответствии с одним вариантом осуществления указанный внутривенный (i.v.) раствор вводят в виде поддерживающей инфузии в дозе, составляющей от 5 до 100 мкг/кг/мин, предпочтительно от 10 до 100 мкг/кг/мин, предпочтительно от 10 до 50 мкг/кг/мин.
В одном варианте осуществления внутривенный (i.v.) раствор является толерантным по отношению к местной ткани в участке инфузии, предотвращая местное раздражение вен или некроз кожи в участке инфузии.
В конкретном варианте осуществления субъект страдает наджелудочковой тахикардией.
В следующем конкретном варианте осуществления субъект страдает гипертензией, в частности, первичной или вторичной гипертензией или гипертензивным кризом.
Настоящее изобретение, в частности, предназначено для лечения субъекта, при этом указанный субъект:
a) страдает тахикардией, выбранной из наджелудочковой тахикардии, желудочковой тахикардии, гипертензии и синусовой тахикардии некомпенсаторного характера, предсердной тахикардией/фибрилляцией, трепетанием предсердий в периоперационных, послеоперационных или других ситуациях, когда желателен постоянный контроль желудочкового ритма, или
b) нуждается в снижении артериального давления в периоперационный период или в других острых ситуациях, или во время расслоения аорты, или в случае контролируемой гипотензии для того, чтобы избежать кровопотерю при хирургии уха, носа или гортани, или в диагностических целях.
В частности, указанный субъект имеет сердечную недостаточность и/или гипергидратацию, и/или почечную недостаточность, и/или гипернатриемию, и/или гиперхлоремический ацидоз, и/или гипергидратацию.
В соответствии со следующим вариантом осуществления состав или препарат применяют для лечения субъекта, получающего средство с положительным инотропным действием, в частности, выбранное из группы, состоящей из берберина; кальция; сенсибилизаторов к ионам кальция, таких как левосимендан; активаторов сердечного миозина, таких как Omecamt (внутривенно); катехоламинов, выбранных из группы, состоящей из допамина, добутамина, допексамина, эпинефрина (адреналина), изопреналина (изопротеренола), норепринефрина (норадреналина), эфедрина, дигоксина, дигиталиса; эйкозаноидов, таких как простагландины; ингибиторов фосфодиэстеразы, выбранных из группы, состоящей из эноксимона, милринона, амринона, теофиллина; глюкагона или инсулина, или симпатомиметического средства, в частности, выбранного из группы β-агонистов.
В соответствии с конкретным вариантом осуществления субъект, лечение которого можно проводить с использованием состава согласно изобретению, страдает интоксикацией, вызванной средством с положительным инотропным действием или симпатомиметическим средством.
Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает способ получения готового к применению раствора ландиолола гидрохлорида путем восстановления лиофилизированного порошка чистого ландиолола гидрохлорида с помощью растворителя, при этом указанный растворитель может не содержать спирт, в количестве, необходимом для получения готового к применению раствора с концентрацией примерно от 5 до 15 мг/мл.
В качестве следующего варианта осуществления предлагается состав, в котором ландиолол присутствует в уже разбавленном, готовом к применению препарате.
- 4 030589
Подробное описание изобретения
Удивительным образом было показано, что ландиолола гидрохлорид, являющийся эффективным бета-блокатором ультракороткого действия, можно применять для длительного введения без проявления каких-либо эффектов толерантности, приводя, таким образом, к стойкому снижению частоты сердечных сокращений и устранению какого-либо эффекта Чиллера-Вейгля после прекращении введения.
Этот эффект не был показан другим эффективным бета-блокатором ультракороткого действия, эсмололом. Длительное введение эсмолола приводит к относительному увеличению частоты сердечных сокращений и артериального давления уже через 60 мин после начала введения, демонстрируя отсутствие какого-либо выраженного эффекта блокирования и, кроме того, после прекращения введения частота сердечных сокращений и артериальное давление сразу же повышаются выше контрольных значений.
Также длительное введение ландиолола гидрохлорида может обеспечить достижение показателей частоты сердечных сокращений и/или артериального давления, которые значительно ниже показателей частоты сердечных сокращений и/или артериального давления, которые достигаются при длительном лечении эсмололом. Таким образом, изобретение обеспечивает новое применение ландиолола гидрохлорида в виде парентерального состава для лечения субъекта, страдающего тахикардией, тахиаритмией и/или гипертензией, при этом ландиолола гидрохлорид вводят в течение по меньшей мере 2 ч, в частности, в течение по меньшей мере 2,5 ч, в частности, в течение по меньшей мере 3 ч, в частности, в течение по меньшей мере 4 ч, в частности, в течение по меньшей мере 5 ч, в частности, в течение по меньшей мере 6 ч, в частности, в течение по меньшей мере 8 ч, в частности, в течение по меньшей мере 10 ч, в частности, в течение по меньшей мере 12 ч, в частности, в течение по меньшей мере 14 ч, в частности, в течение по меньшей мере 16 ч, в частности, в течение по меньшей мере 18 ч, в частности, в течение по меньшей мере 20 ч, в частности, в течение по меньшей мере 24 ч, в частности, в течение по меньшей мере 2 дней, в частности, в течение более чем двух дней, и при этом частота сердечных сокращений указанного пациента постоянно снижается во время периода введения по сравнению с частотой сердечных сокращений до начала лечения ландиололом гидрохлоридом.
Ландиолол (CAS 133242-30-5), вводимый в виде ландиолола гидрохлорида (CAS 144481-98-1), с химическим названием (-)-[С)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]метил 3-[4-[^)-2-гидрокси-3-(2-морфолинокарбониламино)этиламино]пропокси]фенилпропионата моногидрохлорид, эмпирической формулой C25H39N3G8HCl (молекулярная масса 546,05) представляет собой селективный Р-блокатор ультракороткого действия.
Термин "частота сердечных сокращений" означает число ударов сердца в минуту.
Термин "артериальное давление" означает систолическое или диастолическое артериальное давление, выраженное в мм рт.ст. или кПа.
Термин "постоянная" в отношении введения ландиолола гидрохлорида означает, что доза не изменяется в течение соответствующего периода времени, таким образом, отсутствует постоянное повышение или уменьшение дозы в течение указанного интервала времени.
Таким образом, пациенту можно вводить высокую дозу ландиолола гидрохлорида для длительного лечения без возникновения побочных эффектов в виде толерантности или реакции Чиллера-Вейгля. Термин "нормальная" частота сердечных сокращений относится к частоте сердечных сокращений у субъекта, находящегося в состоянии расслабленного бодрствования, в условиях нейтральной температуры, не испытывающего или не испытывающей недавнего напряжения, или не подвергавшегося стрессу. Типичная нормальная (в состоянии покоя) частота сердечных сокращений у взрослых составляет 60-80 ударов в минуту, частота сердечных сокращений в диапазоне от 50 до 60 также считается нормальной в состоянии покоя или во время седативного эффекта.
Термины "тахикардия" и "тахиаритмия", используемые здесь, понимаются в самом широком смысле, включая все состояния заболевания, связанные с быстрой или нерегулярной частотой сердечных сокращений, в частности, состояние, при котором у взрослых сердце сокращается с частотой более 90-100 ударов в минуту. В некоторых случаях, особенно в случае тяжелого коронарного стеноза или других тяжелых заболеваний сердца, частота сердечных сокращений выше 80 ударов в минуту может считаться слишком высокой (относительная тахикардия).
В настоящем документе тахикардия, в частности, относится к патологической тахикардии на фоне гипоксии, например такой, которая вызвана анемией; застойной сердечной недостаточностью; кровотечением; или инсультом. Тахикардия способствует повышению объема кислорода, поступающего в клетки организма, путем увеличения скорости, при которой кровь циркулирует по сосудам.
В настоящем документе термин "наджелудочковая тахикардия" (SVT) означает состояние, характеризующееся быстрым сердечным ритмом в атриовентикулярном узле или выше. Несмотря на то, что наджелудочковая тахикардия (SVT) может быть вызвана любой суправентрикулярной причиной, термин наиболее часто применяется в отношении двух общих типов пароксизмальной суправентрикулярной тахикардии (PSVT), представляющих собой атриовентрикулярную (AV) реципрокную тахикардию и атриовентрикулярную (AV) узловую реципрокную тахикардию.
В целом, суправентрикулярная тахикардия (SVT) формируется посредством одного из двух механизмов: первый представляет собой механизм повторного обратного входа импульса (re-entry); второй
- 5 030589
представляет собой автоматизм. Re-entry (например, AV узловая реципрокная тахикардия или атриовентрикулярная реципрокная тахикардия) часто присутствует с почти немедленным началом с неожиданным увеличением частоты сердечных сокращений. Лицо, испытывающее этот тип PSVT, может ощущать ускорение сердечных сокращений с частотой от 60 до 200 ударов в минуту или более. Как правило, возвращение к нормальному ритму также происходит неожиданно.
Главная перекачивающая камера, желудочек, защищена (до определенной степени) от чрезмерно высоких скоростей, возникающих в суправентрикулярных областях, путем механизма "gating mechanism" в атриовентрикулярном узле, который обеспечивает прохождение только части быстрых импульсов в желудочки. В случае состояния, которое называется синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта, возбуждение от предсердий обходит нормальную проводящую систему по дополнительному пути проведения и передается в желудочки напрямую. Эта ситуация имеет характерные обнаружения на ECG.
В автоматических типах SVT (предсердная тахикардия, узловая эктопическая тахикардия) чаще присутствует постепенное увеличение и уменьшение частоты сердечного ритма. Это обусловлено областью в сердце, которая генерирует свой собственный электрический сигнал.
Наджелудочковая тахикардия может отличаться от потенциально более опасных быстрых ритмов желудочковых тахикардии, которые возникают в желудочковой ткани.
Термин "гипертензия" или, в качестве эквивалента, "высокое артериальное давление" или "артериальная гипертензия" представляет собой нарушение, при котором давление крови в артериях является повышенным. Артериальное давление складывается посредством измерения двух показателей, систолического и диастолического, которые зависят от того, сокращается ли сердечная мышца (систола) или расслабляется в промежутках между ударами сердца (диастола). Это соответствует максимальному и минимальному давлению, соответственно. Нормальное систолическое (верхнее показание) давления крови в покое колеблется в пределах 100-140 мм рт.ст., а диастолическое (нижнее показание) в пределах 60-90 мм рт.ст. Артериальное давление считается высоким, если его показание равно постоянно 140/90 мм рт.ст. или выше. Сильно повышенное артериальное давление, то есть равное или больше, чем систолическое 180 или диастолическое 110, иногда называемое злокачественной или ускоренной гипертензией, называется как "гипертензивный криз", так как артериальное давление на этом уровне вызывает высокий риск возникновения осложнений.
Используемый здесь термин "субъект" относится к человеку, нуждающемуся в таком лечении.
В соответствии со следующим вариантом осуществления неожиданно было обнаружено, что типичные побочные эффекты в виде локальных венозных раздражений кожи или воспалительных реакций в участке инъекции, вызванных эсмололом, можно избежать путем длительного введения ландиолола гидрохлорида с использованием состава в соответствии с изобретением, а именно, длительного лечения, которое не вызывает какого-либо покраснения, эритемы, боли, воспаления, индурации, флебита и тромбоза.
"Длительное введение" означает введение, которое проводится в течение по меньшей мере 30 мин.
"Высокая доза" означает дозу ландиолола, составляющую более 20 мкг/кг/мин, в частности более 25 мкг/кг/мин, более 30 мкг/кг/мин, более 35 мкг/кг/мин, более предпочтительно более 40 мкг/кг/мин.
Стойкое снижение означает, что частота сердечных сокращений и/или артериальное давление являются постоянно более низкими, чем частота сердечных сокращений и/или артериальное давление непосредственно до начала введения ландиолола гидрохлорида. Стойкое снижение частоты сердечных сокращений и/или артериального давления может быть обусловлено отсутствием развития у субъекта синдрома толерантности. Таким образом, чувствительность субъекта к введению β-блокатора значительно не увеличивается, что является дополнительным преимуществом, состоящим в том, что прекращение введения β-блокатора не вызывает гиперчувствительности к β-адренергическим агонистам, вводимым или циркулирующим в крови у субъекта.
В соответствии с конкретным вариантом осуществления изобретения ландиолола гидрохлорид может быть комбинирован с любой терапией β-адренергическим агонистом, например, может быть комбинирован с положительными инотропными веществами, такими как добутамин или амринон, или в любыми другими известными β! - и β2-стимулирующими агентами.
В соответствии с конкретным вариантом осуществления частота сердечных сокращений и/или артериальное давление являются сниженными по меньшей мере на 1%, предпочтительно, по меньшей мере на 2%, предпочтительно по меньшей мере на 3%, предпочтительно по меньшей мере на 4%, предпочтительно по меньшей мере на 5%, предпочтительно от 10 до 50% по сравнению с частотой сердечных сокращений до начала лечения.
"Феномен рикошета" представляет собой возникновение или повторное возникновение симптомов, которые либо отсутствовали, или находились под контролем в период приема лекарственного средства, но появились после прерывания приема или уменьшения дозы этого лекарственного средства. В случае повторного возникновения степень тяжести симптомов часто является более высокой, чем до начала лечения.
Эффект Чиллера-Вейгля может возникать после прекращения приема лекарственного средства с
- 6 030589
сильным увеличением частоты сердечных сокращений в противоположность достижению нормальной частоты сердечных сокращений. Сильное увеличение означает, что частота сердечных сокращений и артериальное давление являются на 2,5%, в частности, на 5%, в частности, на 10%, в частности, более чем на 10%, а именно более чем на 25% более высокими по сравнению с частотой сердечных сокращений до начала лечения. Альтернативно, на увеличение частоты сердечных сокращений может указывать увеличение на 10-30 ударов сердца в минуту и/или увеличение артериального давления на 5-30 мм рт.ст. Эффект Чиллера-Вейгля может, в частности, возникать при внезапном прекращении введения активного соединения без ступенчатого снижения вводимой дозы.
"Толерантность" возникает, когда при длительном лечении, в частности, при введении бетаблокатора имеется вероятность развития привыкания к лекарственному средству, что требует увеличения дозы и/или времени введения указанного лекарственного средства, или замены активного ингредиента, используемого для лечения специфического симптома или заболевания. Толерантность вызывает необходимость увеличения дозы для достижения такого же эффекта лекарственного средства.
Таким образом, в соответствии с вариантом осуществления изобретения, эффекты толерантности и Чиллера-Вейгля устраняются или значительно уменьшаются после длительного введения ландиолола гидрохлорида, и нормальная частота сердечных сокращений и/или артериальное давление достигаются в течение нескольких минут, в частности, в течение от 5 до 20 мин после прекращения введения ландиолола гидрохлорида, и указанный эффект продолжается в течение по меньшей мере 15 мин, в частности, по меньшей мере 30 мин, в частности по меньшей мере 60 мин, а именно по меньшей мере 120 мин после введения ландиолола гидрохлорида.
В частности, значительный эффект Чиллера-Вейгля не возникает после прекращения введения ландиолола гидрохлорида.
Напротив, эсмолол показал значительную толерантность и эффект Чиллера-Вейгля, приводя, таким образом, к значительному увеличению показателей частоты сердечных сокращений и артериального давления выше нормальных показателей до начала введения.
В соответствии с изобретением можно применять любую композицию, содержащую ландиолола гидрохлорид в качестве активного агента, которая доступна в настоящее время и является подходящей для применения.
Указанные композиции ландиолола HCl могут содержать различные концентрации ландиолола, например, но без ограничения, 10 мг, 12,5 мг, 20 мг, 50 мг, 300 мг или 600 мг.
Состав согласно изобретению может быть представлен в любой форме, которую можно использовать для введения, в частности, в виде фармацевтического препарата.
Введение фармацевтической композиции, содержащей ландиолола гидрохлорид, для применения в соответствии с настоящим изобретением, может быть осуществлено различными путями. Ее можно вводить парентерально, перорально, внутриокулярно, вагинально, мукозально, назально, ректально, местно, например, в виде гелей, мазей, лосьонов, кремов и т.п., или буккально.
Используемый здесь термин "парентерально" относится к подкожному, внутрикожному, внутривенному, внутримышечному, внутрисуставному, внутриартериальному, интрасиновиальному, внутригрудинному, интратекальному, внутриочаговому, интраперитонеальному, внутритрахеальному, внутричерепному, внутрикоронарному, внутрилегочному введению, например, с использованием ингаляционных технологий или систем пульмональной доставки.
Иллюстративные составы, используемые для парентерального введения, включают составы, подходящие для подкожной, внутримышечной или внутривенной инъекции, такие как, например, стерильный раствор, эмульсия или суспензия.
Например, состав согласно изобретению можно вводить в виде жидкости или порошка. Его можно вводить местно, внутривенно, подкожно, путем ингаляции, например, для введения аэрозоля, или с помощью небулайзера, или в перорально доступной форме, такой как таблетки или капсулы.
Доставка ландиолола гидрохлорида в виде аэрозоля способствует более однородному распределению агента в легких с достижением более глубокой доставки в легкие.
Состав можно вводить с любыми фармацевтически приемлемыми веществами или носителями, или вспомогательными веществами, известными в данной области. Такие вещества могут включать, например, но без ограничения, воду, нейтрализующие агенты, такие как NaOH, KOH, стабилизаторы, DMSO, солевой раствор, бетаин, таурин и т.п.
Любые стабилизаторы, консерванты, буферы, вещества, регулирующие тоничность, или вспомогательные вещества могут быть дополнительно включены в составы для парентерального введения. В частности, стабилизирующие агенты могут включать, но без ограничения, полиэтиленгликоль, циклодекстрин, этанол. Буферные агенты могут включать, но без ограничения, гидроксид натрия, ледяную уксусную кислоту, соляную кислоту, обезвоженный ацетат натрия, хлорид калия, дигидрофосфат калия, натрий фосфорнокислый двузамещенный ангидрид. Примером вещества, регулирующего тоничность, может являться хлорид натрия, и примером вспомогательного вещества может являться маннит.
Термин "фармацевтически приемлемый" означает одобренный регулирующим органом федерального правительства или правительства штата, или внесенный в список Фармакопеи США.
- 7 030589
Термин "носитель" относится к разбавителю, адъюванту, вспомогательному веществу или среде (наполнителю), вместе с которым вводят фармацевтическую композицию. В качестве жидких носителей также можно использовать солевые растворы и водные растворы декстрозы и глицерина, особенно в растворах для инъекций. Подходящие вспомогательные вещества включают крахмал, глюкозу, лактозу, сахарозу, желатин, солод, рис, муку, мел, силикагель, стеарат магния, моностеарат глицерина, тальк, хлорид натрия, сухое обезжиренное молоко, глицерин, пропилен, гликоль, воду, этанол и т.п. Примеры подходящих фармацевтических носителей описаны в E.W. Martin в "Remington's Pharmaceutical Sciences". Состав должен быть выбран в соответствии со способом введения.
Кроме того, ландиолола гидрохлорид может быть представлен в виде лиофилизированного порошка, который восстанавливают с получением готового к применению внутривенно (i.v.) раствора, или в виде водного раствора. Альтернативно, растворы могут быть разбавлены и приготовлены из маточных растворов путем доведения концентрации ландиолола гидрохлорида до требуемого значения. В качестве еще одной альтернативы ландиолол может уже присутствовать в разбавленном состоянии в готовом для применения препарате.
Указанные составы могут быть, например, доступны под торговыми названиями Rapibloc®, Onoact® или Corebeta®.
В соответствии с одним вариантом осуществления состав ландиолола гидрохлорида содержит ландиолола HCl и D-маннит.
Значение рН состава может составлять от 6 до 7, в частности, около 6,5.
В соответствии с одним вариантом осуществления изобретения ландиолола гидрохлорид присутствует при концентрации примерно от 1 до 30 мг/мл, в частности, примерно от 10 до 20 мг/мл, в частности, примерно от 5 до 15 мг/мл.
Состав можно вводить парентерально, а именно, внутривенно. Для длительного лечения непрерывная инфузия является предпочтительной формой для введения, при этом раствор можно, в частности, вводить в качестве поддерживающей инфузии в дозе от 0,1 до 100 мкг/кг/мин, в частности от 5 до 50 мкг/кг/мин, а именно от 10 до 50 мкг/кг/мин.
При этом благодаря превосходной местной переносимости состав можно вводить с использованием периферических вен.
Введение в постоянной дозе ландиолола гидрохлорида может быть прекращено, по меньшей мере, через два часа немедленно, или дозу можно также постепенно снижать в течение короткого периода, составляющего несколько минут, или в течение нескольких часов. В качестве альтернативы, доза ландиолола гидрохлорида может быть также увеличена через минимальный период времени, составляющий два часа, то есть доза может быть увеличена вплоть до 40 мкг/кг/мин или даже выше 40 мкг/кг/мин в зависимости от потребностей пациента и состояния. Указанное повышение дозы может быть постепенным или пошаговым.
Настоящее изобретение, в частности, обеспечивает применение ландиолола гидрохлорида для длительного лечения субъектов, страдающих тахикардией, выбранной из наджелудочковой тахикардии, желудочковой тахикардии или гипертензии и синусовой тахикардии некомпенсаторного характера, фибрилляции предсердий, трепетания предсердий в периоперационный, послеоперационный период или в других ситуациях, когда желателен постоянный контроль желудочкового ритма, или субъектов, которые нуждаются в понижении артериального давления, например, в периоперационный период или в других острых ситуациях, или во время расслоения аорты, или в отношении контролируемой гипотензии для того, чтобы избежать потери крови при хирургии уха, носа или гортани, или в диагностических целях.
Изобретение также обеспечивает способ лечения субъектов, страдающих тахикардией, выбранной из наджелудочковой тахикардии, желудочковой тахикардии или синусовой тахикардии некомпенсаторного характера, фибрилляции предсердий, трепетания предсердий в периоперационных, послеоперационных или других ситуациях, когда желателен постоянный контроль желудочкового ритма, или субъектов, нуждающихся в понижении артериального давления, например, в периоперационный период или в других острых ситуациях, или во время расслоения аорты, или в отношении контролируемой гипотензии для того, чтобы избежать потери крови при хирургии уха, носа или гортани, или в диагностических целях.
Длительное лечение ландиололом гидрохлоридом можно также применять для субъектов, имеющих сердечную недостаточность, гипергидратацию, почечную недостаточность, гипернатриемию, гиперхлоремический ацидоз и/или гипергидратацию.
Введение лекарственных средств с положительным инотропным действием может привести к тяжелым побочным эффектам, таким как развитие тахикардии (см., например, Alhashemi J.A. et al., Brit.J.Anaesthes., 2005, 95(5), 648-650).
В соответствии со следующим вариантом осуществления состав применяют для субъекта, получающего лекарственное средство с положительным инотропным действием или страдающего интоксикацией, вызванной введением лекарственного средства с положительным инотропным действием, в частности, выбранного из группы, состоящей из берберина; кальция; сенсибилизаторов к ионам кальция, та- 8 030589
ких как левосимендан; активаторов сердечного миозина, таких как Omecamt (внутривенно); катехоламинов, выбранных из группы, состоящей из допамина, добутамина, допексамина, эпинефрина (адреналина), изопреналина (изопротеренола), норепринефрина (норадреналина), эфедрина, дигоксина, дигиталиса; эйкозаноидов, таких как простагландины; ингибиторов фосфодиэстеразы, выбранных из группы, состоящей из эноксимона, милринона, амринона, теофиллина; глюкагона или инсулина, или симпатомиметического средства, в частности, выбранного из группы βι и/или в2-агонистов.
Изобретение обеспечивает применение ландиолола гидрохлорида, предназначенного для стойкого снижения частоты сердечных сокращений и/или артериального давления во время периода введения ландиолола гидрохлорида, для получения лекарственного средства для лечения человека, страдающего тахикардией, тахиаритмией и/или гипертензией, при этом ландиолола гидрохлорид вводят в постоянной дозе по меньшей мере 5 мкг/кг/мин, в частности > 5 мкг/кг/мин, в течение периода времени, составляющего по меньшей мере 2 ч.
Изобретение также обеспечивает способ лечения пациента, имеющего тахикардию или тахиаритмию, в частности, наджелудочковую тахикардию, и/или гипертензию, при этом указанному пациенту вводят постоянную дозу ландиолола гидрохлорида, составляющую более 5 мкг/кг/мин, в частности по меньшей мере 10 мкг/кг/мин, в течение по меньшей мере 1,5 ч, в частности по меньшей мере 2 ч, и при этом частота сердечных сокращений указанного пациента тем самым постоянно снижается во время периода введения по сравнению с частотой сердечных сокращений пациента до начала лечения.
В соответствии с конкретным вариантом осуществления изобретения обеспечен режим терапии, при котором субъекту вводят: а) 5 мкг/кг/мин ландиолола гидрохлорида в течение двух часов, b) 10 мкг/кг/мин вводят в течение двух часов, и с) 40 мкг/кг/мин вводят в течение по меньшей мере двух часов.
Изобретение дополнительно содержит следующие пункты.
1. Состав ландиолола гидрохлорида для стойкого снижения частоты сердечных сокращений и/или артериального давления во время периода введения ландиолола гидрохлорида при лечении человека, страдающего тахикардией, тахиаритмией и/или гипертензией, при этом ландиолола гидрохлорид вводят в постоянной дозе, составляющей по меньшей мере 5 мкг/кг/мин, в течение по меньшей мере 1,5 ч, предпочтительно в течение по меньшей мере 2 ч.
2. Состав для применения по п.1, отличающийся тем, что постоянная доза ландиолола гидрохлорида составляет больше, чем 5 мкг/кг/мин, в частности, по меньшей мере 10 мкг/кг/мин, в частности, по меньшей мере 15 мкг/кг/мин, в частности, по меньшей мере 20 мкг/кг/мин, в частности, по меньшей мере 25 мкг/кг/мин, в частности, по меньшей мере 30 мкг/кг/мин, в частности, по меньшей мере 35 мкг/кг/мин, в частности, по меньшей мере 40 мкг/кг/мин.
3. Состав для применения по п.1 или 2, отличающийся тем, что ландиолола гидрохлорид вводят в течение по меньшей мере 3 ч, предпочтительно в течение по меньшей мере 4 ч, предпочтительно в течение по меньшей мере 6 ч, предпочтительно в течение по меньшей мере 12 ч, предпочтительно в течение по меньшей мере 24 ч, предпочтительно в течение по меньшей мере 2 дней, предпочтительно в течение более двух дней.
4. Состав для применения по пп.1-3, отличающийся тем, что частота сердечных сокращений снижается по меньшей мере на 5%, предпочтительно на 10-50% по сравнению с частотой сердечных сокращений до начала лечения.
5. Состав для применения по пп.1-4, отличающийся тем, что феномен Чиллера-Вейгля не развивается после прекращения введения ландиолола гидрохлорида.
6. Состав для применения по пп.1-5, отличающийся тем, что нормальная частота сердечных сокращений достигается в течение от 5 до 20 мин после прекращения введения.
7. Состав для применения по пп.1-6, отличающийся тем, что указанный ландиолола гидрохлорид находится при концентрации, составляющей примерно от 1 до 30 мг/мл, предпочтительно примерно от 5 до 15 мг/мл.
8. Состав для применения по пп.1-7, отличающийся тем, что указанный ландиолола гидрохлорид находится в форме лиофилизированного порошка, восстановленного для получения готового к применению раствора; или состав, отличающийся тем, что ландиолол содержится в разбавленном, готовом к применению препарате.
9. Состав для применения по пп.1-8, отличающийся тем, что указанный раствор имеет значение рН вплоть до 6,5.
10. Состав для применения по пп.1-9, отличающийся тем, что указанный раствор вводят путем перорального, подкожного, внутривенного, внутриартериального, внутричерепного, интраназального, трансдермального, местного, внутрилегочного введения, в частности, указанный раствор вводят в виде непрерывной внутривенной инфузии, необязательно с использованием периферических вен.
11. Состав для применения по пп.1-10, отличающийся тем, что указанный раствор вводят в виде поддерживающей инфузии в дозе от 15 до 100 мкг/кг/мин, предпочтительно от 10 до 50 мкг/кг/мин.
12. Состав для применения по пп.1-11, отличающийся тем, что указанный раствор является толерантным к локальной ткани в участке инфузии, предотвращая местное венозное раздражение или некроз кожи в участке инфузии.
- 9 030589
13. Состав для применения по пп.1-12 в лечении наджелудочковой тахикардии.
14. Состав для применения по пп.1-12 в лечении гипертензии.
15. Состав для применения по любому из пп.1-14, отличающийся тем, что указанный субъект:
a) страдает тахикардией, выбранной из наджелудочковой тахикардии, желудочковой тахикардии, синусовой тахикардии некомпенсаторного характера, фибрилляции предсердий, трепетания предсердий и/или гипертензии в периоперационный, послеоперационный период, или других обстоятельствах, когда желателен постоянный контроль желудочкового ритма, или
b) нуждается в понижении артериального давления, или в других терапевтических целях.
16. Состав для применения по пп.1-15, отличающийся тем, что указанный субъект имеет сердечную недостаточность, гипергидратацию, почечную недостаточность, гипернатриемию, гиперхлоремический ацидоз и/или гипергидратацию.
17. Состав по пп.1-16, отличающийся тем, что указанный субъект получает лекарственное средство с положительным инотропным действием, в частности, выбранное из группы, состоящей из добутамина, амринона, или симпатомиметическое лекарственное средство, в частности, выбранное из группы, состоящей из β-1-, β-2-агонистов, ингибиторов фосфодиэстеразы или сенсибилизаторов кальция.
18. Состав по пп.1-17, отличающийся тем, что указанный субъект страдает интоксикацией, вызванной положительным инотропным и/или хронотропным лекарственным средством, или симпатомиметическим средством.
Примеры, описанные здесь, служат лишь иллюстрацией настоящего изобретения, и не предполагается, что они каким-либо образом ограничивают изобретение. Различные варианты осуществления настоящего изобретения описаны в соответствии с настоящим изобретением. Многие модификаций и вариации могут быть сделаны в технологиях, описанных и проиллюстрированных в настоящем документе, без отступления от сущности и объема изобретения. Таким образом, следует понимать, что примеры являются только иллюстративными и не ограничивают объем изобретения.
Примеры
Пример 1
Одноцентровое, проспективное, рандомизированное, двойное слепое, перекрестное исследование фармакокинетики, безопасности и переносимости для сравнения длительного введения в виде инфузии АОР LDLL600 с эсмололом выполняли на здоровых добровольцах.
Лиофилизированный ландиолола гидрохлорид (LDLL600) содержит 600 мг ландиолола гидрохлорида, 600 мг маннита, рН 6,6. Первичная упаковка (LDLL600) представляет собой 50 мл ампулы, объем для восстановления составляет 50 мл, и концентрация ландиолола HCl в конечном продукте составляет 12 мг/мл.
Исследование:
12 субъектам вводили АОР LDLL600 или эсмолол (бревиблок, 2500 мг/250 мл) в соотношении 1:1 в двойном слепом, рандомизированном, перекрестном исследовании.
Оценивали фармакокинетику, системную сердечно-сосудистую и местную переносимость и безопасность длительных инфузий в течение 24 ч трех уровней доз обеих IMP во время каждого лечебного периода.
Ландиолол Эсмолол Длительность
Низкая, мкг/кг/мин 10 50 2ч
Средняя, мкг/кг/мин 20 100 2ч
Высокая, мкг/кг/мин 40 200 20 ч
Ландиолол вводили путем инфузий в течение 24 ч в дозе 10 мкг/кг/мин (2 ч) с последующими 20 мкг/кг/мин (2 ч), с последующими 40 мкг/кг/мин в течение 20 ч.
Алгоритм дозирования основан на массе тела, деленной на 20, 10 и 5 в мл/ч, с получением 10, 20 и 40 мкг/кг/мин при концентрации 12 мг/мл. Тяжелые побочные реакции на лекарственное средство отсутствовали, умеренные местные реакции, 1 тяжелая местная реакция (высокая доза эсмолола).
Местная переносимость ландиолола по сравнению с эсмололом была очевидным образом лучше:
Местные реакции Ландиолол: 2/12 (16,7%) Эсмолол: 7/14 (50,0%)
- 10 030589
Таблица 1
Ландиолол Эсмолол Р<
Контроль 67,8 67
Время (мин)
низкая 12 62,7 65,2 0,258
16 60,3 65,4 0,016
30 59,5 62,6 0,205
60 57,8 63,6 0,035
120 56,2 63,8 0,004
средняя 240 56,1 63,7 0,033
высокая 720 57,5 67,9 0,001
1200 53,6 67,9 0,001
После завершения 1440
Время после введения (мин);
12 63,5 74,7 0,003
16 67 74 0,033
30 70 76,8 0,033
60 69,2 73,1 0,096
120 66,8 70,2 0,233
Пример 2
Выполняли одноцентровое, проспективное, рандомизированное, двойное слепое, перекрестное исследование фармакокинетики, безопасности и переносимости для сравнения длительного введения путем инфузии АОР LDLL600 с эсмололом у здоровых добровольцев.
Лиофилизированнй ландиолола гидрохлорид (LDLL600) содержит 600 мг ландиолола гидрохлорида, 600 мг маннита, рН 6,5. Исходная упаковка LDLL600 представляет собой 50 мл ампулы, восстанавливаемый объем равен 50 мл и концентрация ландиолола HCl в конечном продукте составляет 12 мг/мл.
Исследование
12 субъектам вводили АОР LDLL600 или эсмолол (бревиблок, 2500 мг/250 мл) в соотношении 1:1 в условиях двойного слепого, рандомизированного, перекрестного исследования. Оценивали фармакокинетику, системную сердечно-сосудистую и местную переносимость, и безопасность 24-часовых длительных инфузий трех уровней доз обоих IMP во время каждого лечебного периода.
Ландиолол Эсмолол Длительность
Низкая, мкг/кг/мин 10 50 2ч
Средняя, мкг/кг/мин 20 100 2ч
Высокая, мкг/кг/мин 40 200 20 ч
Ландиолол вводили путем инфузии в течение 24 ч в дозе 10, 20 и 40 мкг/кг/мин, то есть 10 мкг/кг/мин ландиолола вводили в течение 2 ч с последующим введением 20 мкг/кг/мин в течение 2 ч и с последующим введением 40 мкг/кг/мин в течение 20 ч.
Измерения после инфузии выполняли сразу же после исследования 20-часового введения, то есть через 2, 4 минуты и т.д. после прекращения введения ландиолола.
Алгоритм дозирования основан на массе тела, деленной на 20, 10 и 5 в мл/ч, с получением 10, 20 и 40 мкг/кг/мин при концентрации 12 мг/мл. Тяжелые побочные реакции на лекарственное средство отсутствовали, умеренные местные реакции, 1 тяжелая местная реакция (высокая доза эсмолола).
Состояние переносимости (эсмолоил, средняя доза (MD), высокая доза (HD)): результаты, представленные в табл. 2, показывают, что даже доза х100% (> высокой дозы) не вызвала какого-либо аддитивного эффекта.
L=LDLL600
Е = Эсмолол
LD = низкая доза, MD = средняя доза, HD = высокая доза; FU = наблюдение после инфузии
- 11 030589
Таблица 2
Временная точка Среднее (SD) Среднее (SD) рвеличина *
Ландиолол До дозирования 67,3 (8,18)
Lld 2 мин 65,6 (5,09) -1,8 (7,77) 0,718
3 мин 64,8 (6,82) -2,5 (7,48) 0,484
4 мин 64,6 (6,97) -2,8 (6,38) 0,196
6 мин 65,7 (8,78) -1,7 (7,97) 0,461
8 мин 63,8 (6,57) -3,6 (9,07) 0,392
12 мин 62,7(7,71) -4,7(10,99) 0,213
16 мин 60,3 (6,72) -7,1 (5,32) 0,003
20 мин 60,0 (6,05) -7,3 (10,51) 0,031
30 мин 59,5 (8,55) -7,8 (12,55) 0,071
60 мин 57,8 (8,05) -9,6(11,89) 0,010
90 мин 58,1 (7,14) -9,3 (11,33) 0,006
2ч 56,2 (5,89) -11,2(11,75) 0,004
Lmo До дозирования 56,2 (5,89) -11,2(11,75) 0,004
2 мин 56,3 (6,48) -11,1 (10,73) <001
3 мин 57,6 (5,02) -9,8 (7,90) 0,003
4 мин 56,4 (6,87) -10,9 (9,26) <001
6 мин 56,2 (7,86) -11,2(11,10) 0,002
8 мин 57,7 (7,24) -9,7(10,96) 0,001
12 мин 54,5 (6,07) -12,8(10,17) <001
16 мин 56,9 (6,88) -10,4(11,42) 0,002
20 мин 54,5 (6,86) -12,8(10,52) 0,001
30 мин 58,3 (8,53) -9,0(11,92) 0,014
60 мин 56,0 (5,17) -11,3 (9,86) 0,001
90 мин 57,2 (6,79) -10,2(10,81) <001
2 ч 56,1 (7,38) -11,3 (9,41) <001
L™ До дозирования 56,1 (7,38) -11,3 (9,41) <001
2 мин 57,8 (5,43) -9,6 (8,69) 0,002
3 мин 57,4 (6,40) -9,9 (9,92) 0,004
4 мин 54,8 (5,45) -12,6 (9,52) <001
6 мин 57,7 (7,38) -9,7(11,01) 0,010
8 мин 56,7 (6,62) -10,7(10,76) <001
12 мин 57,9 (8,13) -9,4(12,21) 0,022
16 мин 56,0 (6,80) -11,3 (10,71) 0,002
20 мин 55,9 (6,35) -11,4 (9,74) <001
30 мин 56,8 (7,23) -10,5 (10,30) <001
60 мин 61,9 (8,93) -5,4(13,14) 0,226
90 мин 62,5 (5,95) -4,8(11,24) 0,146
- 12 030589
2ч 64,3 (5,25) -3,0 (9,59) 0,516
4ч 60,4 (5,25) -6,9(11,24) 0,049
8ч 57,5 (5,96) -9,8 (10,39) 0,002
12 ч 56,5 (6,08) -10,8 (10,17) <001
16 ч 53,6 (4,89) -13,8 (10,01) <001
20 ч (окончание) 61,7 (5,87) -5,7(11,51) 0,087
Прекращение инфузии ландиолола
I™ До дозирования 61,7 (5,87) -5,7(11,51) 0,087
20 ч 2 мин 60,6 (5,50) -6,8(11,98) 0,105
20 ч 4 мин 60,8 (4,04) -6,5 (9,88) 0,054
20 ч 6 мин 61,4 (5,43) -5,9 (9,79) 0,083
20 ч 8 мин 61,7 (5,33) -5,7 (10,63) 0,104
20 ч 12 мин 63,5 (6,11) -3,8 (10,00) 0,334
20 ч 16 мин 67,0 (8,92) -0,3 (14,69) 0,556
20 ч 20 мин 67,0 (8,29) -0,3 (11,89) 0,834
20 ч 30 мин 70,0 (5,70) 2,7 (9,47) 0,301
21 ч 69,2 (9,64) 1,8(12,70) 0,609
22 ч 66,8 (8,43) -0,5 (9,97) 0,634
24 ч 71,5 (4,96) 4,2(10,34) 0,169
26 ч 72,6 (5,26) 5,3 (9,97) 0,085
Эсмолол
eld До дозирования 67,6 (7,87)
2 мин 66,9 (6,28) -0,7 (6,22) 0,540
3 мин 65,7 (4,91) -1,9 (5,34) 0,171
4 мин 65,6 (6,44) -2,1 (7,64) 0,278
6 мин 66,0 (4,52) -1,6 (5,96) 0,380
8 мин 65,5 (4,35) -2,1 (7,05) 0,368
12 мин 65,2 (4,74) -2,4 (6,77) 0,198
16 мин 65,4(5,51) -2,3 (7,58) 0,434
20 мин 65,6 (7,07) -2,0 (9,49) 0,402
30 мин 62,6 (5,05) -5,1 (6,29) 0,011
60 мин 63,6 (4,67) -4,1 (8,00) 0,123
90 мин 64,1 (4,99) -3,5 (6,55) 0,075
2ч 63,8 (4,89) -3,9 (7,12) 0,050
gMD До дозирования 63,8 (4,89) -3,9 (7,12) 0,050
2 мин 63,4 (7,88) -4,3 (10,36) 0,063
3 мин 62,6 (5,50) -5,1 (8,40) 0,047
4 мин 64,9 (9,04) -2,7 (8,96) 0,155
6 мин 63,9 (5,10) -3,8 (7,45) 0,114
8 мин 62,1 (4,46) -5,6 (7,54) 0,007
12 мин 61,8 (5,07) 0,016
- 13 030589
16 мин 64,1 (5,02) -3,5 (7,14) 0,093
20 мин 62,6(4,33) -5,0 (7,34) 0,024
30 мин 62,1 (5,00) -5,6 (8,20) 0,017
60 мин 66,2 (5,04) -1,4(10,41) 0,722 Состояние толерантности
90 мин 65,4(6,17) -2,2 (8,59) 0,669 Состояние толерантности
2 ч 63,7 (4,86) -3,9 (7,75) 0,091 Состояние толерантности
Еио До дозирования 63,7(4,86) -3,9 (7,75) 0,091 Состояние толерантности
2 мин 65,1 (7,10) -2,5 (8,96) 0,330 Состояние толерантности
3 мин 64,4 (4,38) -3,2 (8,99) 0,248 Состояние толерантности
4 мин 64,5 (4,74) -3,1 (8,16) 0,221 Состояние толерантности
6 мин 64,9 (4,29) -2,8 (8,97) 0,434 Состояние толерантности
8 мин 63,9(7,14) -3,7 (10,45) 0,186 Состояние толерантности
12 мин 64,8 (4,39) -2,9 (9,19) 0,400 Состояние толерантности
16 мин 64,4(7,16) -3,3 (8,32) 0,274 Состояние толерантности
20 мин 67,3 (7,26) -0,4(11,69) 0,941 Состояние толерантности
30 мин 65,4 (5,69) -2,3 (9,26) 0,467 Состояние толерантности
60 мин 72,6 (6,64) 4,9 (9,60) 0,064 Состояние толерантности
90 мин 73,6(4,57) 5,9 (8,95) 0,025 Состояние толерантности
2 ч 73,9 (4,55) 6,2 (9,32) 0,040 Состояние толерантности
4ч 70,4 (5,03) 2,8 (9,60) 0,246 Состояние толерантности
8 ч 67,9 (5,95) 0,3 (10,34) 0,577 Состояние толерантности
12 ч 68,4 (8,30) 0,7(10,94) 0,436 Состояние толерантности
16 ч 67,9 (7,49) 0,3 (9,27) 0,724 Состояние толерантности
20 ч (окончание) 69,1 (6,40) 1,5 (9,05) 0,421 Состояние толерантности
Прекращение инфузии эсмолола
Еки До дозирования 69,1 (6,40) 1,5(9,05) 0,421
20 ч 2 мин 69,0 (4,88) 1,4 (7,57) 0,516
20 ч 4 мин 71,3 (7,04) 3,6(8,77) 0,151
- 14 030589
20 ч 6 мин 73,1 (7,89) 5,4 (8,11) 0,025 Феномен ЧиллераВейгля
20 ч 8 мин 73,1 (7,57) 5,4(8,10) 0,028 Феномен ЧиллераВейгля
20 ч 12 мин 74,7 (8,62) 7,1 (8,43) 0,004 Феномен ЧиллераВейгля
20 ч 16 мин 74,0 (7,99) 6,4 (7,44) 0,009 Феномен ЧиллераВейгля
20 ч 20 мин 74,4 (7,04) 6,8 (7,17) 0,005 Феномен ЧиллераВейгля
20 ч 30 мин 76,8 (8,51) 9,1 (8,04) <001 Феномен ЧиллераВейгля
21 ч 73,1 (7,50) 5,5 (8,15) 0,032 Феномен ЧиллераВейгля
22 ч 70,2 (7,06) 2,6 (8,02) 0,208
24 ч 72,1 (7,37) 4,5 (9,51) 0,090
26 ч 72,8 (9,74) 5,1 (10,85) 0,097
*Тест знакового рангового критерия Уилкоксона отличия от нуля для изменений от последнего измерения до начала первого введения IMP в лечебный период

Claims (11)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ лечения человека, страдающего наджелудочковой тахикардией и/или гипертензией, включающий введение ландиолола гидрохлорида в постоянной дозе, составляющей 10 мкг/кг/мин в течение периода, составляющего 2 ч, затем 20 мкг/кг/мин в течение периода времени 2 ч и затем 40 мкг/кг/мин в течение 20 ч.
  2. 2. Способ по п.1, в котором ландиолола гидрохлорид имеет концентрацию, составляющую примерно от 1 до 30 мг/мл, предпочтительно примерно от 5 до 15 мг/мл.
  3. 3. Способ по любому из пп.1, 2, в котором ландиолола гидрохлорид находится в форме лиофилизированного порошка, восстановленного для получения готового к применению раствора; или в разбавленном, готовом к применению препарате.
  4. 4. Способ по любому из пп.1-3, в котором раствор имеет значение рН вплоть до 6,5.
  5. 5. Способ по любому из пп.1-4, в котором раствор вводят путем перорального, подкожного, внутривенного, внутриартериального, внутричерепного, интраназального, трансдермального, местного, внутрилегочного введения, в частности в виде непрерывной внутривенной инфузии, необязательно с использованием периферических вен.
  6. 6. Способ по любому из пп.1-5, в котором раствор вводят в виде поддерживающей инфузии в дозе от 15 до 100 мкг/кг/мин, предпочтительно от 10 до 50 мкг/кг/мин.
  7. 7. Способ по любому из пп.1-6, в котором раствор является толерантным к локальной ткани в участке инфузии, предотвращая местное венозное раздражение или некроз кожи в участке инфузии.
  8. 8. Способ по любому из пп.1-7, в котором субъект:
    a) страдает фибрилляцией предсердий, трепетанием предсердий и/или гипертензией в периоперационный, послеоперационный период или других обстоятельствах, когда желателен постоянный контроль желудочкового ритма, или
    b) нуждается в понижении артериального давления в периоперационный период, в других острых ситуациях, во время расслоения аорты или в отношении контролируемой гипотензии для того, чтобы избежать потери крови в хирургии уха, носа или гортани, или в других терапевтических целях.
  9. 9. Способ по любому из пп.1-8, в котором субъект имеет сердечную недостаточность, гипергидратацию, почечную недостаточность, гипернатриемию, гиперхлоремический ацидоз и/или гипергидратацию.
  10. 10. Способ по любому из пп.1-9, в котором субъект дополнительно получает лекарственное средство с положительным инотропным действием, в частности, выбранное из группы, состоящей из добутамина, амринона, или симпатомиметическое лекарственное средство, в частности, выбранное из группы, состоящей из β-1-, β-2-агонистов, ингибиторов фосфодиэстеразы и сенсибилизаторов кальция.
  11. 11. Способ по любому из пп.1-10, в котором субъект страдает интоксикацией, вызванной положительным инотропным и/или хронотропным лекарственным средством или симпатомиметическим средством.
EA201592058A 2013-04-26 2014-04-25 Применение ландиолола гидрохлорида в длительном лечении тахиаритмии EA030589B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP13165582.1A EP2796139A1 (en) 2013-04-26 2013-04-26 Use of landiolol hydrochloride in the long-term treatment of tachyarrhythmias
PCT/EP2014/058456 WO2014174076A1 (en) 2013-04-26 2014-04-25 Use of landiolol hydrochloride in the long-term treatment of tachyarrhythmias

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201592058A1 EA201592058A1 (ru) 2016-03-31
EA030589B1 true EA030589B1 (ru) 2018-08-31

Family

ID=48226997

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201592058A EA030589B1 (ru) 2013-04-26 2014-04-25 Применение ландиолола гидрохлорида в длительном лечении тахиаритмии

Country Status (28)

Country Link
US (1) US10722516B2 (ru)
EP (2) EP2796139A1 (ru)
JP (1) JP2016517860A (ru)
KR (1) KR102268161B1 (ru)
CN (1) CN105324118A (ru)
AU (1) AU2014259352B2 (ru)
BR (1) BR112015027051A2 (ru)
CA (1) CA2910066C (ru)
CL (1) CL2015003145A1 (ru)
DK (1) DK2988750T3 (ru)
EA (1) EA030589B1 (ru)
ES (1) ES2906551T3 (ru)
HK (1) HK1214511A1 (ru)
HR (1) HRP20220470T1 (ru)
HU (1) HUE058189T2 (ru)
IL (1) IL242220B (ru)
LT (1) LT2988750T (ru)
MX (1) MX2015014939A (ru)
NZ (1) NZ713295A (ru)
PH (1) PH12015502465A1 (ru)
PL (1) PL2988750T3 (ru)
PT (1) PT2988750T (ru)
SG (1) SG11201508824RA (ru)
SI (1) SI2988750T1 (ru)
TN (1) TN2015000480A1 (ru)
UA (1) UA117243C2 (ru)
WO (1) WO2014174076A1 (ru)
ZA (1) ZA201508050B (ru)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2796139A1 (en) 2013-04-26 2014-10-29 AOP Orphan Pharmaceuticals AG Use of landiolol hydrochloride in the long-term treatment of tachyarrhythmias
CN114031601B (zh) * 2022-01-12 2022-03-18 南京桦冠生物技术有限公司 一种盐酸兰地洛尔的制备方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004323370A (ja) 2003-04-22 2004-11-18 Ono Pharmaceut Co Ltd 麻酔薬と塩酸ランジオロールとを組み合わせてなる併用剤
JP4816083B2 (ja) 2003-08-08 2011-11-16 小野薬品工業株式会社 短時間型β遮断薬を有効成分とする心拍数減少剤
JP4784037B2 (ja) 2003-08-27 2011-09-28 独立行政法人国立がん研究センター 塩酸ランジオロールを含有する頻脈性不整脈の治療剤
CN1827109A (zh) 2006-04-14 2006-09-06 北京润德康医药技术有限公司 一种以兰洛地尔及其盐为活性成分的冻干粉针制剂及其制备工艺
AU2008340179B2 (en) * 2007-12-21 2014-10-23 Aop Orphan Pharmaceuticals Gmbh Pharmaceutical composition for the parenteral administration of ultrashort-effective beta-adrenoreceptor antagonists
CN101732319B (zh) 2008-11-26 2012-11-07 天津市汉康医药生物技术有限公司 含有盐酸兰地洛尔活性成分的注射用药物组合物及其制备方法
CN102232930B (zh) 2010-05-06 2013-03-27 南京海辰药业有限公司 盐酸兰地洛尔药物组合物及其制备方法
JP2010248263A (ja) 2010-08-04 2010-11-04 National Cancer Center 塩酸ランジオロールを含有する頻脈性不整脈の治療剤
CN102475706A (zh) 2010-11-28 2012-05-30 天津市汉康医药生物技术有限公司 一种供注射用盐酸兰地洛尔药物组合物及其制备方法
EP2796139A1 (en) 2013-04-26 2014-10-29 AOP Orphan Pharmaceuticals AG Use of landiolol hydrochloride in the long-term treatment of tachyarrhythmias

Non-Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JU MIZUNO ; IKUTO YOSHIYA ; TAKESHI YOKOYAMA ; YOSHITSUGU YAMADA ; HIDEKO ARITA ; KAZUO HANAOKA: "Age and sex-related differences in dose-dependent hemodynamic response to landiolol hydrochloride during general anesthesia", EUROPEAN JOURNAL OF CLINICAL PHARMACOLOGY, SPRINGER, BERLIN, DE, vol. 63, no. 3, 9 January 2007 (2007-01-09), Berlin, DE, pages 243 - 252, XP019489181, ISSN: 1432-1041, DOI: 10.1007/s00228-006-0249-1 *
KOZUE KUBO ; KOHEI MURAO ; SHINICHI NAKAO ; TOMOKO KANODA ; MAKIKO YAMADA ; KOH SHINGU: "Successful management of cesarean section in a patient with Romano–Ward syndrome using landiolol, a selective and short-acting β1 receptor antagonist", JOURNAL OF ANESTHESIA, SPRINGER-VERLAG, TO, vol. 19, no. 2, 1 May 2005 (2005-05-01), To, pages 174 - 176, XP019373359, ISSN: 1438-8359, DOI: 10.1007/s00540-005-0302-8 *
MIWA Y, IKEDA T, MERA H, MIYAKOSHI M, HOSHIDA K, YANAGISAWA R, ISHIGURO H, TSUKADA T, ABE A, YUSU S, YOSHINO H.: "Effects of landiolol, an ultra-short-acting beta1-selective blocker, on electrical storm refractory to class III antiarrhythmic drugs.", CIRCULATION JOURNAL, JAPANESE CIRCULATION SOCIETY, KYOTO, JP, vol. 74, no. 5, 1 May 2010 (2010-05-01), JP, pages 856 - 863, XP002712727, ISSN: 1346-9843, DOI: 10.1253/circj.CJ-09-0772 *
MORISAKI A, HOSONO M, SASAKI Y, HIRAI H, SAKAGUCHI M, NAKAHIRA A, SEO H, SUEHIRO S.: "Very-low-dose continuous drip infusion of landiolol hydrochloride for postoperative atrial tachyarrhythmia in patients with poor left ventricular function.", GENERAL THORACIC AND CARDIOVASCULAR SURGERY, SPRINGER JAPAN, JAPAN, vol. 60, no. 6, 1 June 2012 (2012-06-01), Japan, pages 386 - 390, XP002712698, ISSN: 1863-6713, DOI: 10.1007/s11748-012-0011-9 *
NAGAI R, KINUGAWA K, INOUE H, ATARASHI H, SEINO Y, YAMASHITA T, SHIMIZU W, AIBA T, KITAKAZE M, SAKAMOTO A, IKEDA T, IMAI Y, DAIMON: "Urgent management of rapid heart rate in patients with atrial fibrillation/flutter and left ventricular dysfunction: comparison of the ultra-short-acting [beta]1-selective blocker landiolol with digoxin (J-Land Study).", CIRCULATION JOURNAL, JAPANESE CIRCULATION SOCIETY, KYOTO, JP, vol. 77, no. 4, 1 January 2013 (2013-01-01), JP, pages 908 - 916, XP002712699, ISSN: 1346-9843, DOI: 10.1253/circj.CJ-12-1618 *
SHINJI TAKAHASHI, YOSHITAKA FUJII, TAKUO HOSHI, SHIN-ICHI INOMATA, MASAYUKI MIYABE, HIDENORI TOYOOKA: "Modifications of the hemodynamic consequences of theophylline intoxication with landiolol in halothane-anesthetized dogs", CANADIAN JOURNAL OF ANESTHESIA, CANADIAN ANAESTHETISTS' SOCIETY, vol. 47, no. 3, 1 March 2000 (2000-03-01), pages 265 - 272, XP055078074, ISSN: 0832610X, DOI: 10.1007/BF03018925 *
T. NAKANO, K. SHIMIZU, O. KAWASHIMA, M. KAMIYOSHIHARA, T. NAGASHIMA, T. IBE, I. TAKEYOSHI: "Effect of landiolol hydrochloride, an ultra-short-acting beta 1-selective blocker, on supraventricular tachycardia, atrial fibrillation and flutter after pulmonary resection", JOURNAL OF CLINICAL PHARMACY AND THERAPEUTICS, BLACKWELL SCIENTIFIC PUBLICATIONS, vol. 37, no. 4, 7 August 2012 (2012-08-07), pages 431 - 435, XP055135833, ISSN: 02694727, DOI: 10.1111/j.1365-2710.2011.01315.x *
TAKAHASHI S, FUJII Y, INOMATA S, MIYABE M, TOYOOKA H.: "Landiolol decreases a dysrhythmogenic dose of epinephrine in dogs during halothane anesthesia.", CANADIAN JOURNAL OF ANAESTHESIA / JOURNAL CANADIEN D'ANESTHESIE, CANADIAN ANAESTHETISTS SOCIETY, TORONTO, CA, vol. 46, no. 6, 1 June 1999 (1999-06-01), CA, pages 599 - 604, XP002728764, ISSN: 0832-610X, DOI: 10.1007/BF03013554 *
WARIISHI SEIICHIRO; YAMASHITA KOICHI; NISHIMORI HIDEAKI; FUKUTOMI TAKASHI; YAMAMOTO MASAKI; RADHAKRISHNAN GEETHALAKSHMI; SASAGURI : "Postoperative administration of landiolol hydrochloride for patients with supraventricular arrhythmia: the efficacy of sustained intravenous infusion at a low dose.", INTERACTIVE CARDIOVASCULAR AND THORACIC SURGERY, OXFORD UNIVERSITY PRESS, UK, vol. 9, no. 5, 1 November 2009 (2009-11-01), UK, pages 811 - 813, XP008164714, ISSN: 1569-9293, DOI: 10.1510/icvts.2009.212837 *

Also Published As

Publication number Publication date
BR112015027051A2 (pt) 2020-03-10
UA117243C2 (uk) 2018-07-10
IL242220A0 (en) 2015-11-30
DK2988750T3 (da) 2022-04-04
NZ713295A (en) 2020-08-28
EP2988750A1 (en) 2016-03-02
AU2014259352A1 (en) 2015-11-05
AU2014259352B2 (en) 2017-03-02
SI2988750T1 (sl) 2022-05-31
ES2906551T3 (es) 2022-04-19
CA2910066A1 (en) 2014-10-30
PH12015502465A1 (en) 2016-02-22
JP2016517860A (ja) 2016-06-20
EP2988750B1 (en) 2022-01-19
EA201592058A1 (ru) 2016-03-31
HUE058189T2 (hu) 2022-07-28
US10722516B2 (en) 2020-07-28
PL2988750T3 (pl) 2022-05-16
MX2015014939A (es) 2016-01-12
HK1214511A1 (zh) 2016-07-29
ZA201508050B (en) 2017-11-29
SG11201508824RA (en) 2015-11-27
CN105324118A (zh) 2016-02-10
US20160074411A1 (en) 2016-03-17
EP2796139A1 (en) 2014-10-29
KR102268161B1 (ko) 2021-06-23
LT2988750T (lt) 2022-05-10
IL242220B (en) 2020-07-30
PT2988750T (pt) 2022-03-01
WO2014174076A1 (en) 2014-10-30
CA2910066C (en) 2021-10-19
TN2015000480A1 (en) 2017-04-06
HRP20220470T1 (hr) 2022-05-27
KR20160020411A (ko) 2016-02-23
CL2015003145A1 (es) 2016-06-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1338556C (en) 4-substituted imidazole derivatives useful in perioperative care
JP2002540144A (ja) 心血管及び関連病理学治療のためのピリドキシン化合物の使用
KR20110026422A (ko) 영구적 심방 세동의 예방을 위한 드로네다론
JP2011529958A (ja) 脳卒中または一過性脳虚血発作を予防するための薬物を調製するためのドロネダロンの使用
US8778897B2 (en) Method of treatment using α-1-adrenergic agonist compounds
Hemstreet Evaluation of carvedilol for the treatment of portal hypertension
EA030589B1 (ru) Применение ландиолола гидрохлорида в длительном лечении тахиаритмии
KR20120089623A (ko) 정맥내 투여용 이부프로펜을 이용한 환자의 치료
JP7137852B2 (ja) ９‐β‐Ｄ‐アラビノフラノシルヒポキサンチンによる不整脈治療
Puri et al. Anaesthetic management of a patient with Eisenmenger syndrome for lower abdominal surgery
Fita et al. Amrinone in perioperative low cardiac output syndrome
Frishman et al. Ultra-short-acting β-adrenergic blockers
JP2010248263A (ja) 塩酸ランジオロールを含有する頻脈性不整脈の治療剤
Lockwood Cardiovascular Pharmacology
JP4784037B2 (ja) 塩酸ランジオロールを含有する頻脈性不整脈の治療剤
Watanabe et al. Effects of a bolus injection of adenosine triphosphate on atrioventricular conduction and hemodynamics in patients undergoing coronary artery bypass grafting
JP2004508336A (ja) 抗不整脈薬としてのプリンリボシド
Chandrasekharan et al. Anaesthetic Management of Pheochromocytoma with Atrial Fibrillation
JP2000026295A (ja) 虚血再潅流損傷の治療薬ならび不整脈および心筋梗塞による心不全を含む細胞機能障害の治療薬
Arai et al. The Effects of Olprinone Hydrochloride on Hemodynamics: Status in Patients with Moderate and Severe Preoperative Cardiac Function Under Cardiac Surgery
Kanmura Pharmacological and clinical use of vasodilators
TW201200131A (en) Use of dronedarone for the preparation of a medicament for the prevention of cardiovacular hospitalizations or death or cardiovascular events in patients with premanent atrial fibrillation
KR20150110828A (ko) 레이노 증후군의 치료를 위한 방법들 및 조성물들
EP2387996A1 (en) Use of dronedarone for the preparation of a medicament for the prevention of cardiovascular events in patients with permanent atrial fibrillation

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG TJ TM