KR20150110828A - 레이노 증후군의 치료를 위한 방법들 및 조성물들 - Google Patents

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Abstract

레이노 증후군(Raynaud's Phenomenon) 치료를 위해 에어로졸 건조 분말 형태의 클레비디핀(clevidipine) 또는 니카르디핀(nicardipine)과 같은 칼슘 채널 블로커를 환자의 폐에 직접적으로 투여한다.

Description

레이노 증후군의 치료를 위한 방법들 및 조성물들{METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATMENT OF RAYNAUD′S PHENOMENON}
본 발명은 일반적으로 레이노 증후군(Raynaud's Phenomenon) 및 관련된 혈관성 질병(vascular disorder)들을 치료하기 위한 방법과 폐 경로 투여를 위해 개조된(adapted) 속효성(rapid acting) 칼슘 채널 블로킹 약물들을 포함하는 신규 복용량(dosage) 형태들에 관한 것이다.
레이노 증후군(Raynaud's Phenomenon; RP)은 온도 (춥거나 뜨거운) 또는 스트레스가 많은 감정의 사건(event)들 중에서 변화들에 대한 노출 후에, 손가락들 및/또는 발가락들의 특별한 일련의 변색(discoloration)들의 결과가 되는 상태이다. 피부 변색은 혈관들의 비정상적인 경련(spasm)이 국부적 조직들로의 감소된 혈액 공급의 원인이 되기 때문에 발생한다. 처음에, 상기 손가락(들)은 상기 감소된 혈액 공급 때문에 백색으로 변화하는 것을 포함한다. 그리고 나서, 상기 손가락(들)은 장기적인 산소의 결핍 때문에 청색으로 변화한다. 마지막으로, 상기 혈관들은 다시 열리며, 국부적 "플러싱(flushing)" 증후군을 야기하여, 상기 손가락(들)은 적색으로 변화한다. 이러한 3-상(phase) 색상 시퀀스 (백색에서 청색으로 적색으로)는 대부분 차가운 온도에서의 노출에서 종종 발생하고, RP의 특징이며, 통증과 동반된다. RP의 만성 반복성 경우들의, 몇몇 경우들에서, 피부, 피하 조직들, 및 근육의 위축(atrophy)의 결과가 될 수 있다. RP는 또한 궤양(ulceration) 및 허혈성 괴사(ischemic gangrene)의 원인이 될 수 있다.
레이노 증후군은 여자들, 특히 20대, 30대, 또는 40대에 가장 빈번하게 영향을 미친다. 사람들은 단독 또는 다른 류마티스의 질병(rheumatic disease)들의 일부로서 RP를 가질 수 있다. 그것이 단독으로 발생할 때, 그것은 "레이노 질병" 또는 1차 레이노 증후군으로서 언급된다. 그것이 다른 질병들을 동반할 때, 그것은 2차 레이노 증후군으로 불린다.
RP를 위한 전류 치료(Current therapies)는 (i) 매일 경구 또는 정맥 내로 전달되는 예를 들어, 하기에 논의될 것처럼, 장기간 그리고 빈번한 부작용들 (예를 들어, 자세성 고혈압(postural hypertension)) 때문에 바람직하지 않은 칼슘 채널 블로커 또는 B-블로커 등의 예방 약제를 요구하거나, 또는 (ii) 착수(onset)에 있어 느리고, 격렬히 발생한 경우 증상들을 치료하는 것에 대해 신뢰할 수 없다.
칼슘 채널 블로커들(Calcium channel blockers; CCB's)은 칼슘 채널들의 전도를 방해하는 약제들 및 천연물질(natural substance)들의 분류이다. 칼슘 채널 블로커들은 심근(cardiac muscle), 즉, 심장, 혈관들의 평활근(smooth muscle)들, 및 뉴런들과 같은, 신체의 많은 흥분 세포들에 영향을 미친다. 칼슘 채널 블로커들의 주요 임상적 사용(clinical usage)은 혈압을 감소시키는 것이다. 그것들이 고혈압을 가진 개체들에 사용된 것은 이러한 작용(action)을 위한 것이다. 칼슘 채널 블로커들은 심근 및 혈관들에서 전위의존성 칼슘 채널들(voltage-gated calcium channels; VGCCs)을 차단함으로써 작동(work)한다. 이것은 세포 내의 칼슘을 감소시켜 근육 수축의 감소로 이어진다. 심장에서, 각각의 박동(beat)을 위해 이용할 수 있는 칼슘의 감소는 심장 수축성(cardiac contractility)에서 감소의 결과로서 생긴다. 혈관들에서, 칼슘의 감소는 혈관 평활근(smooth muscle)의 더 적은 수축의 결과로서 생기고, 따라서, 혈관 확장(vasodilation)이라 불리는 현상인, 동맥 직경이 증가 한다 (CCB's는 정맥 평활근에서 작동(work)하지 않는다). 심장 수축성의 감소가 심박출량(cardiac output)을 감소시키는 동안, 혈관 확장(vasodilation)은 전체 말초 저항(peripheral resistance)을 감소시킨다. 혈압이 심박출량 및 말초 저항에 의해, 혈압 강하가 결정되기 때문이다. 상대적으로 저혈압으로, 상기 심장에서 후부하(afterload)는 감소한다; 이것은 상기 심장에 의해 요구된 산소량을 감소시킨다.
그러나, 칼슘 채널 블로커들이 혈압에서 감소의 결과로서 생기기 때문에, 압수용기 반사(baroreceptor reflex)는, 교감 신경 활동성의 반사성(reflexive) 증가를 종종 시작하여 증가된 심박수(heart rate) 및 수축성으로 이어진다.
그러므로, 레이노 증후군을 치료하기 위해 단시간 작용(short acting)하는 칼슘 채널 블로커들의 개선된 전달을 위한 필요가 있으며, 그것은 칼슘 채널 블로커 약제(agent)를 투여하기 위한 전류 전달 방법들과 비교하여, 동시에 투여의 상대적 용이성 및 감소된 부작용들을 제공하는 동안, 활동성, 빠른 생물학적 이용 가능성(bioavailability) 및 혈액 수준들의 최소화된 변형들의 급속 발병(rapid onset)을 제공할 것이다. 칼슘 채널 블로커의 흡입제(inhalation)는, 이러한 약제(agent)들이 보통의 부작용들로 이어지는 것 없이, 그리고 공격을 따르는 기능적 활성도에 잠재적으로 더 빠른 회복으로 이어지도록, 작용(action)의 급속 발명 및 치료적 안정을 위한 체계적 약물 수준들을 제공할 수 있는 방법을 제공한다.
레이노 증후군을 치료하기 위해 단시간 작용(short acting)하는 칼슘 채널 블로커들의 개선된 전달을 위한 필요가 있으며, 그것은 칼슘 채널 블로커 약제(agent)를 투여하기 위한 전류 전달 방법들과 비교하여, 동시에 투여의 상대적 용이성 및 감소된 부작용들을 제공하는 동안, 활동성, 빠른 생물학적 이용 가능성(bioavailability) 및 혈액 수준들의 최소화된 변형들의 급속 발병을 제공할 것이다. 칼슘 채널 블로커의 흡입제(inhalation)는, 이러한 약제(agent)들이 보통의 부작용들로 이어지는 것 없이, 그리고 공격을 따르는 기능적 활성에 잠재적으로 더 빠른 회복으로 이어지도록, 작용(action)의 급속 발명 및 치료적 안정을 위한 체계적 약물 수준들을 제공할 수 있는 방법을 제공한다.
앞서 말한 것과 본 발명의 다른 목적들은, 포유류 주체(host), 특히 인간 환자에게 칼슘 채널 블로커의 폐(pulmonary) 전달을 위한 방법들 및 조성물들을 제공함으로써 달성되며, 그로 인해 종래의 경구 또는 정맥 내 투여의 상기에서와 다른 단점들을 회피하는 동안 칼슘 채널 블로커의 빠른 흡수를 제공한다.
보다 상세하게는, 칼슘 채널 블로커는 빠른 전신 치료적 반응(systemic therapeutic response) 도출 및 개선된 생물학적 이용 가능성(bioavailability)을 제공하기 위한 폐 전달에 의해, 건조 분말 형태로 포유류에게 유용하게 투여될 수 있고, 혈액 수준에서 변형(variation)들을 최소로 한다는 것이 발견되었다. 폐 전달에 의한 건조 분말 칼슘 채널 블로커의 투여(administration)는, 활동성의 더 급속 발병, 투여의 용이, 및 투여의 종래 만성적 경구 방법과 비교하여 감소된 부작용들을 제공한다. 본 발명의 적절한 실시예에 있어서, 상기 칼슘 채널 블로커는 사람들에 의해 사용을 위하여, 건조 분말 형태에서 투여할 수 있는 다른 칼슘 채널 블로커들이 있을지라도 건조 분말 형태의 니카르디핀(nicardipine)을 포함하고, 제한되지 않지만 클레비디핀(clevidipine)을 포함하며, 또한 유용하게 사용될 수 있다.
본 명세서에서, 용어 "칼슘 채널 블로커" 또는 "CCB"는, 건조 분말 형태의 칼슘 채널 블로커뿐만 아니라, 칼슘 채널 블로킹 활동성을 가지는 건조 분말 형태의 임의의 염(salt) 또는 유도체를 포함하는 것을 의미하며, 그것은 무독성이고 약물학적(pharmacologically)으로 허용 가능한 것이다.
본 명세서에서, "유효량(effective amount)"은, 레이노 증후군 치료하기 위한 효과적인 약제 조성물(pharmaceutical composition)의 양, 즉, 레이노 증후군의 증상들을 감소시키거나 제거할 수 있는, 폐에서 적합한 흡수를 위한 한정된 입자 크기의 칼슘 채널 블로커의 양이다.
본 명세서에서, "약제 조성물(pharmaceutical composition)"은, 포유 동물에게 폐 투여를 위한 적합한 방법으로 준비된 한정된 입자 크기의 건조 분말 형태의 칼슘 채널 블로커를 포함하는 포유 동물을 치료하기 위해 사용하는 약제를 의미한다. 본 발명에 따른 약제 조성물은 또한, 반드시 필요한 것은 아니지만, 무독성 약리학적으로 허용 가능한 캐리어(carrier)를 포함한다.
본 명세서에서, "한정된 입자 크기"는, 상기 폐로 전달되기 위해 충분히 작은 사이즈를 가지는 입자들을 의미한다. 상기 폐로의 최적 전달을 위해, 상기 칼슘 채널 블로커의 건조 분말 형태는, 0.5 - 10 미크론(microns), 바람직하게는 1 - 6 미크론의 메디안(median) 분말 크기로 초미세화(micronized)되거나 또는 스프레이 건조(spray dried)될 수 있다.
그리고 나서, 상기 건조 분말 형태 칼슘 채널 블로커는, 칼슘 채널 블로커의 약 0.1 내지 약 16 밀리그램 사이의 체계적 유효 투여 전달 양(unit dose delivery amount)으로, 필요에 따라 일반적으로 하루 단위로 1 내지 10 회, 종래의 건조 분말 흡입기(dry powder inhaler; DPI) 또는 정량 투약 흡입기(metered dose inhaler; MDI) 안으로 유입될 수 있다. 본 발명의 바람직한 실시예에 있어서, 상기 건조 분말 형태 칼슘 채널 블로커는 뉴저지 몬머스 정션(Monmouth Junction) 소재의 MicroDose Therapeutx, Inc.로부터 이용 가능한 것과 같은, 진동성 건조 분말 흡입기에서 전달을 위해 패키지된다(packaged).
기도(respiratory tract)로 칼슘 채널 블로커의 상기 건조 분말 전달은, 급성 또는 만성 레이노 증후군 증상을 치료하기 위해 유용하게 사용될 수 있다. 잠재적으로 중요한 부작용들을 가진 불편한 주입(injection)들을 요구할 수 있는 칼슘 채널 블로커들의 종래의 정맥 내 전달과는 달리, 칼슘 채널 블로커의 건조 분말 전달은, 환자가 고통스러운 바늘 없이 요구에 따라(as-needed basis) 안정을 즐기는 것을 가능하게 한다.
포유류 주체(host), 특히 인간 환자에게 칼슘 채널 블로커의 폐(pulmonary) 전달을 위한 방법들 및 조성물들을 제공하며, 그로 인해 종래의 경구 또는 정맥 내 투여의 단점들을 회피하고, 건조 분말 칼슘 채널 블로커의 빠른 흡수를 제공한다.
하기 실시예들은 본 발명을 더 설명하기 위해 제공된다:
실시예 1
클레비디핀은 약 1 - 약 2 분의 작용(action)의 발병(onset)을 가진 초속효성(ultra-short acting) 칼슘 채널 블로커이다. 현재, 그것은 하기에 논의될 것처럼, 단지 주사 가능 에멀전(injectable emulsion)으로서 판매되고, 단지 정상적으로 경구 치료(therapy)가 실행 가능하지 않거나 바람직하지 않을 때, 혈압의 감소를 위해 필요하다.
클레비디핀, (부티록시메틸 메틸 4-(2',3'-디클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실레이트)는, 하기에 도시된 구조를 가진다:
Figure pat00001
클레비디핀은 디히드로피리딘 L-형 칼슘 채널 블로커이다. 그것은 심근, 평활근과는 대조적인 혈관에 대한 높은 선택성이고, 그러므로, 심근 수축성 또는 심장 전도에 대해 거의 또는 전혀 없는 영향을 가지고 있고, 그러므로 클리너 역효과 프로파일(cleaner adverse effect profile)을 가지고 있을 가능성이 있다. 그것은 전신 혈관 저항(systemic vascular resistance)을 감소시킴으로써 평균 동맥 혈압을 감소시킨다. 클레비디핀은 혈액 및 혈관 외의 조직들의 에스테르아제(esterase)들에 의해 빠르게 대사 작용을 한다(metabolized). 그러므로, 그것의 제거는 간 또는 신 기능 장애에 의해 영향을 받을 가능성이 없다. 클레비디핀은 신체 내에 축적되지 않고, 그것의 클리어런스는(clearance) 신체 중량과 관계없다.
초기 단계 반감기는 약 1 분이고, 더 긴 기간 역효과들 없이 치료법 작용(action)의 급속 발병의 장점을 제공함으로써, 말단 반감기는 약 15 분이다. 클레비디핀은 가성콜린에스테르아제(pseudocholinesterase)-결핍 환자들 중에서 여전히 빠르게 대사작용할 것이다.
클레비디핀은 20% 대두유(soybean oil) (Intralipid®) 중에서 지질 에멀전으로서 상업적으로 포뮬레이션되고(formulated), mL 당 지방의 약 0.2 g (2.0 kcal/ml)를 포함한다. 상업적으로 포뮬레이션된 클레비디핀은 또한 글리세린 (22.5 mg/ml), 정제된 난황 인지질들(egg yolk phospholipids) (12 mg/ml), 및 pH를 조절하기 위해 나트륨하이드록사이드를 포함한다.
현재, 일반적으로, 클레비디핀은 단지 정맥 내 경로에 의해 투여되며, 그것은, 물론, 환자에게 불편한 주입을 요구한다. 또한, 상기에 언급된 바와 같이, 여러 비활성 성분들, 대두유, 난황, 및 인지질들을 포함하는 클레비디핀은, 몇몇 사람들이 싫어하거나 또는 상기 클레비디핀 주입을 포함하는 이러한 비활성 성분들의 하나 이상에 알레르기가 있을 수 있기 때문에 바람직하지 않다.
결정체(crystalline) 형상의 클레비디핀은 약 1 - 10 미크론, 그리고 바람직하게는 0.5 - 5 미크론의 최대 입자 크기까지 건식 밀링(dry milling)에 의해 초미세화된다. 상기 분말은 MicroDose Therapeutx, Inc. 로부터 이용 가능한 건조 분말 흡입기(dry powder inhaler; DPI)에서 2 밀리그램의 단위 투여량 전달을 위해 패키지 되었다.
실시예 2
실시예 1에서 준비된 바와 같이 클레비디핀 건조 분말은, 투여량 당 0.5 밀리그램의 전달과 같이, DPI에서 전달을 위해 패키지 되었다.
결론
상기 폐로 전달된 건조 분말 클레비디핀의 0.1 - 6 밀리그램 투여량의 전달은, 필요에 따라, 일반적으로 하루 단위로 1 - 10 회, 레이노 증후군으로부터 고통을 겪는 환자들에게 안정을 제공한다.
실시예 3
니카르디핀은 작용(action)의 급속 발병(onset)을 가진 칼슘 채널 블로커이지만, 클레비디핀보다 조금 더 확장된 작용(action)을 가진다. 현재, 그것은 경구 캡슐 투여를 위한 하이드로클로라이드염(hydrochloride salt)으로서 판매되고 있다. 니카르디핀 하이드로클로라이드의 정맥 주사 또한 상업적으로 이용 가능하고, 단지 정상적으로 경구 치료가 실행 가능하지 않거나 바람직하지 않을 때, 혈압의 감소를 위해 필요하다.
니카르디핀 하이드로클로라이드는 lUPAC(International Union of Pure and Applied Chemistry)을 가진 디하이드로피리딘 유도체이고 화학적 이름 (±)-2-(벤질-메틸 아미노)에틸 메틸l,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-(m-니트로페닐)-3,5-피리딘다이카복실레이트 모노하이드로클로라이드이고, 하기 구조를 가진다:
Figure pat00002
니카르디핀 HCL은 칼슘 이온 유입 억제제(calcium ion influx inhibitor) (느린 채널 블로커) 이다. 그것은 심근, 평활근과는 대조적인 혈관에 대한 높은 선택성이고, 그러므로, 심근 수축성 또는 심장 전도에 대해 거의 또는 전혀 없는 영향을 가지고 있고, 그러므로 클리너 역 효과 프로파일(cleaner adverse effect profile)을 가지고 있을 가능성이 있다. 그것은 전신 혈관 저항(systemic vascular resistance)을 감소시킴으로써 평균 동맥 혈압을 감소시킨다. 다음과 같은 주입제(infusion), 니카르디핀 혈장농도는 트리-지수적(tri-exponentially)으로 감소한다. 초기의 단계 반감기는 약 44.8 분의 반감기를 가진 약 2.7 분이고, 치료적 작용(action)의 급속 발병의 장점을 제공함으로써, 약 14.4 시간의 말단의 반감기를 가지지만, 클레비디핀보다 더 긴 효과를 가진다. 니카르디핀은 신체 내에 축적되지 않고, 그것의 클리어런스(clearance)는 신체 중량과 관계없다.
니카르디핀은 희석(dilution) 후에 정맥 내 주입을 위한 10 mL 앰플(ampul)들 중에 무균, 비-발열성(non-pyrogenic)이고, 깨끗한 노란 용액으로서 상업적으로 포뮬레이션되었다. mL 당, 0.525 mg 구연산(citric acid) 모노하이드레이트 (USP) 및 0.09 mg 소듐 하이드록사이드로 pH 3.5로 완충된 48.00 mg 솔비톨(Sorbitol) (NF)로 주입을 위한 물 중에 2.5 mg 니카르디핀 하이드로클로라이드 (USP)를 포함한다(Each mL contains 2.5 mg nicardipine hydrochloride in Water for Injection, USP, with 48.00 mg Sorbitol, NF, buffered to pH 3.5 with 0.525 mg citric acid monohydrate, USP, and 0.09 mg sodium hydroxide, NF.). 추가적 구연산 및/또는 소듐 하이드록사이드는 pH를 조절하기 위해 첨가될 수 있다.
현재, 니카르디핀은 단지 정맥 내 경로에 의해 일반적으로 투여되며, 그것은, 물론, 환자에게 불편하고 편리하지 않은 주입을 요한다.
결정체 형상의 니카르디핀은 약 1 - 10 미크론, 바람직하게는 0.5 - 5 미크론의 최대 입자 크기까지 건식 밀링(dry milling)에 의해 초미세화된다. 상기 분말은 MicroDose Therapeutx, inc. 로부터 이용 가능한 건조 분말 흡입기(dry powder inhaler; DPI) 중에서 2 밀리그램의 단위 투여량 전달을 위해 패키지된다.
실시예 4
실시예 3에서 준비된 바와 같이 니카르디핀 건조 분말은, 투여량 당 0 - 10 밀리그램의 전달과 같이, DPI에서 전달을 위해 패키지 되었다.
결론
상기 폐로 전달된 건조 분말 니카르디핀의 0.1 - 16 밀리그램 투여량의 전달은, 필요에 따라, 일반적으로 하루 단위로 1 - 10 회, 레이노 증후군으로부터 고통을 겪는 환자들에게 안정을 제공한다.
본 발명이 상기의 어떤 바람직한 실시예들에 따라서 여기에서 상세히 기술되는 동안, 그 안에 많은 수정들 및 변경들은 당업계의 숙련된 자들에 의해 영향을 받을 수 있다. 예를 들어, 결정체 형상의 클레비디핀 또는 니카르디핀은, 건조 분말을 위한 건식 밀링(dry milling)에 의해 초미세화될 수 있는 동안, 클레비디핀 또는 니카르디핀의 건조 분말 형태를 만들기 위한 다른 프로세스들은 이에 제한되지는 않지만, 분무 건조, 제트 밀링(zet milling), 및 기타 등등을 포함되어 사용될 수 있다. 따라서, 첨부된 청구항들은 본 발명의 사상과 범위에 포함될 수 있는 것처럼 모든 그러한 수정들 및 변경들을 커버한다는 것이 의도된다.

Claims (24)

  1. 건조 분말 형태의 체계적 유효량(systemically effective amount)의 칼슘 채널 블로커(calcium channel blocker)를 환자의 폐에 직접적으로 전달하는 것을 포함하는, 레이노 증후군(Raynaud's Phenomenon)의 치료 방법.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 칼슘 채널 블로커는 클레비디핀(clevidipine) 또는 니카르디핀(nicardipin)을 포함하는 것인, 레이노 증후군의 치료 방법.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 칼슘 채널 블로커는 약 0.1 내지 약 50 밀리그램 사이의 단위 투여량(unit dose amounts)으로 전달되는 것인, 레이노 증후군의 치료 방법.
  4. 제 3 항에 있어서,
    상기 칼슘 채널 블로커의 1 내지 10 단위 투여량은 하루 단위로 전달되는 것인, 레이노 증후군의 치료 방법.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 칼슘 채널 블로커는 건조 분말 흡입기(dry powder inhaler; DPI)를 이용하여 전달되는 것인, 레이노 증후군의 치료 방법.
  6. 제 5 항에 있어서,
    상기 건조 분말 흡입기는 진동성 건조 분말 흡입기(vibratory dry powder inhaler)를 포함하는 것인, 레이노 증후군의 치료 방법.
  7. 제 1 항에 있어서,
    상기 칼슘 채널 블로커는 정량 투약 흡입기(metered dose inhaler; MDI)를 이용하여 전달되는 것인, 레이노 증후군의 치료 방법.
  8. 제 1 항에 있어서,
    상기 건조 분말 칼슘 채널 블로커는 0.5 - 10 미크론(microns)의 메디안(median) 분말 크기(powder size)를 가지는 건조 분말 형태로 전달되는 것인, 레이노 증후군의 치료 방법.
  9. 제 8 항에 있어서,
    상기 건조 분말 칼슘 채널 블로커는 0.5 - 5 미크론의 메디안(median) 입자 크기(particle size)를 가지는 건조 분말 형태로 전달되는 것인, 레이노 증후군의 치료 방법.
  10. 0.5 - 10 미크론의 메디안(median) 입자 크기를 가지는 건조 분말의 칼슘 채널 블로커.
  11. 제 10 항에 있어서,
    상기 메디안(median) 입자 크기는 0.5 - 5 미크론인, 건조 분말 형태의 칼슘 채널 블로커.
  12. 건조 분말 형태의 클레비디핀 또는 니카르디핀.
  13. 제 12 항에 있어서,
    0.5 - 10 미크론의 최대 입자 크기를 가지는 것인, 클레비디핀 또는 니카르디핀.
  14. 제 13 항에 있어서,
    0.5 - 5 미크론의 최대 입자 크기를 가지는 것인, 클레비디핀 또는 니카르디핀.
  15. 건조 분말 형태의 칼슘 채널 블로커를 포함하는 챔버를 가지는 흡입기를 제공하는 단계; 및
    상기 흡입기로부터, 체계적 유효량(systemically effective amount)의 상기 칼슘 채널 블로커를, 환자의 폐에 전달하는 단계;
    를 포함하는, 레이노 증후군 치료 방법.
  16. 제 15 항에 있어서,
    상기 흡입기에 진동기(vibrator)를 연결(coupling)함으로써 상기 칼슘 채널 블로커의 클라우드(cloud)를 생성하는 단계를 포함하는, 레이노 증후군 치료 방법.
  17. 제 15 항에 있어서,
    상기 칼슘 채널 블로커는 클레비디핀 또는 니카르디핀을 포함하는 것인, 레이노 증후군 치료 방법.
  18. 제 15 항에 있어서,
    상기 칼슘 채널 블로커는 약 0.1 내지 약 20 밀리그램 사이의 단위 투여량으로 전달되는 것인, 레이노 증후군 치료 방법.
  19. 제 18 항에 있어서,
    상기 칼슘 채널 블로커의 1 내지 10 단위 투여량은 하루 단위로 전달되는 것인, 레이노 증후군 치료 방법.
  20. 제 15 항에 있어서,
    상기 칼슘 채널 블로커는 건조 분말 흡입기(dry powder inhaler; DPI)를 이용하여 전달되는 것인, 레이노 증후군 치료 방법.
  21. 제 15 항에 있어서,
    상기 칼슘 채널 블로커는 정량 투약 흡입기(metered dose inhaler; MDI)를 이용하여 전달되는 것인, 레이노 증후군 치료 방법.
  22. 제 15 항에 있어서,
    상기 건조 분말 칼슘 채널 블로커는 0.5 - 10 미크론의 메디안(median) 분말 크기(powder size)를 가지는 건조 분말 형태로 전달되는 것인, 레이노 증후군 치료 방법.
  23. 제 21 항에 있어서,
    상기 건조 분말 칼슘 채널 블로커는 0.5 - 5 미크론의 메디안(median) 입자 크기(particle size)를 가지는 건조 분말 형태로 전달되는 것인, 레이노 증후군 치료 방법.
  24. 제 15 항에 있어서,
    상기 칼슘 채널 블로커는 필요에 따라 전달되는 것인, 레이노 증후군 치료 방법.
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