CN102665413A - 治疗雷诺氏现象的方法和组合物 - Google Patents
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Abstract
一种钙通道阻断剂如氯维地平或尼卡地平的施用,该钙通道阻断剂以气溶干粉形式直接向患者肺部递送以治疗雷诺氏现象。
Description
技术领域
一般地,本发明涉及治疗雷诺氏现象和相关血管疾病的方法,以及含有快速起效的钙通道阻断药物以适合于通过肺部途径施用的新颖剂型。
背景技术
雷诺氏现象(RP)是将手指和/或脚趾暴露于温度变化(冷或热)的环境或紧张的情绪状态而造成其出现一系列特殊变色的状况。皮肤变色是由于血管的异常痉挛导致向局部组织的供血减少而产生。起初,手指和/或足趾由于供血减少而变白。然后手指和/或足趾由于长期缺氧而变蓝。最后,血管重新张开,导致局部“发红”现象而使手指和/或足趾变红。这种三相色顺序(白色变蓝色变红色)大多经常发生在暴露于冷环境的情况,其构成雷诺氏现象的特征并伴有痛感。在某些情况下,雷诺氏现象的慢性复发实例能够导致皮肤、皮下组织和肌肉萎缩。雷诺氏现象还能够导致溃烂和缺血性坏疽。
雷诺氏现象大多在女性患者,特别是在20岁、30岁或40岁女性患者身上频繁出现。人们可能只罹患雷诺氏现象或伴有其他风湿性疾病。当只出现雷诺氏现象时,这种状况称为“雷诺氏疾病”或原发性雷诺氏现象。当出现雷诺氏现象伴有其他疾病时,这种状况称为继发性雷诺氏现象。
目前对雷诺氏现象的疗法不是需要(i)每日口服或静脉递送预防性药物,例如使用钙通道阻断剂或下文将讨论到的B-阻断剂,这种阻断剂并非理想选择,因为其长期频繁地出现副作用(例如姿势性高血压症),就是(ii)在治疗雷诺氏现象症状(急性)时起效慢且不够稳定。
钙通道阻断剂(CCB)是一类干扰钙通道传导的药物和天然物质。钙通道阻断剂对体内很多可兴奋细胞,如心肌,即心脏、血管的平滑肌和神经元都产生作用。钙通道阻断剂的主要临床应用是降低血压。因为具有这种作用,将它们用于治疗高血压患者。钙通道阻断剂通过阻断心肌和血管中的电压门控钙通道(VGCC)来发挥作用。其减少了细胞内钙从而导致肌肉收缩减弱。在心脏中,每次心跳所用的钙的减少导致心肌收缩力减弱。在血管中,钙的减少导致血管平滑肌收缩减弱,从而增加了动脉直径(CCB 对静脉平滑肌没有作用),这种现象称为血管舒张。血管舒张减弱了总外周阻力,而心肌收缩力的减弱降低了心输出量。因为血压由心输出量和外周阻力决定,因此血压下降。由于血压偏低,心脏上的后负荷下降,这降低了心脏所需的氧量。
然而,因为钙通道阻断剂导致血压下降,压力感受性反射通常引发交感神经活动的反射性增强,从而导致心率和心肌收缩力增强。
发明内容
因此,需要改进治疗雷诺氏现象的短起效钙通道阻断剂的递送,其将提供快速起效时间、快速生物利用度和血中浓度的最小变化,而与目前施用钙通道阻断剂试剂的递送方法相比,同时提供相对容易的施用并降低副作用。钙通道阻断剂的吸入提供了一种方法,通过这种方法这些试剂能够提供全身药物浓度以达到快速起效时间和治疗性缓解,并不会导致通常出现的副作用,而且潜在地导致在受到病痛攻击之后更快速地恢复机能活动。
通过向哺乳动物宿主,特别地向人类患者提供肺部递送钙通道阻断剂的方法和组合物以达到本发明的前述和其他目的,借此以提供钙通道阻断剂的快速吸收,并避免常规口服或静脉施用的上述和其他弊端。
更特别地,已经发现钙通道阻断剂能够以干粉形式通过肺部递送有效地施用于哺乳动物,以引起快速的全身治疗性反应并提供增强的生物利用度和最小化血中浓度的变化。与常规慢性口服施用方法相比,通过肺部递送施用干粉钙通道阻断剂提供了更快的起效时间、更容易的施用和更小的副作用。在本发明的优选实施方式中,钙通道阻断剂包含干粉形式的尼卡地平以用于对人类施用,然而也可以有利地使用其他能够以干粉形式施用的钙通道阻断剂,其包括但不限于氯维地平。
如本文所使用的,术语“钙通道阻断剂”或“CCB”旨在不仅包含干粉形式的钙通道阻断剂,还包含以干粉形式存在的钙通道阻断剂的任何盐或衍生物,其具有钙通道阻断剂的阻断作用,并且是无毒和药理上可接受的。
如本文所使用的,“有效量”是指有效治疗雷诺氏现象的药物组合物的量,即能够减弱或消除雷诺氏现象症状的钙通道阻断剂的量,其限定粒度适用于肺部吸收。
如本文所使用的,“药物组合物”是指用于治疗哺乳动物的药剂,其包含干粉形式的钙通道阻断剂,其限定粒度以适用于对哺乳动物肺部施用的方式制备。根据本发明的药物组合物还可以,但非必要地包括无毒的药学上可接受的载体。
如本文所使用的,“限定粒度”是指具有足够小的尺寸以向肺部递送的颗粒。为了达到向肺部的最佳递送,钙通道阻断剂的干粉形式优选地应该微粉化或喷雾干燥成中值粉末粒度为0.5至10微米,优选地1至6微米。
然后,干粉形式的钙通道阻断剂可以以所需钙通道阻断剂的大约0.1至16毫克的全身有效单位剂量递送量置入常规干粉吸入器(DPI)中或计量剂量吸入器(MDI)中,通常每天施用1至10次。在本发明的优选实施方式中,干粉形式的钙通道阻断剂在如新泽西州蒙默思章克申的MicroDose Therapeutx公司所提供的振动干粉吸入器中包装以用于递送。
钙通道阻断剂向呼吸道进行干粉递送可以有利地用于治疗急性或慢性雷诺氏现象症状。钙通道阻断剂的常规静脉递送可能需要进行不适的注射并潜在地产生强烈的副作用,钙通道阻断剂的干粉递送与此不同,其使患者获得所需的症状缓解并不需要用产生疼痛的针头。
具体实施方式
提供以下实施例以进一步阐述本发明:
实施例 1
氯维地平是具有超短起效的钙通道阻断剂,其起效时间大约1至2分钟。目前,其只作为以下将讨论到的注射用乳剂在市场上销售,并标示只在通常的口服治疗不可行或不理想的情况下用于降血压。
氯维地平,(丁酰氧甲基甲基 4-(2',3'-二氯苯基)-2,6-二甲基- 1 ,4-二氢吡啶-.3,5-二羧酸),其结构描述如下:
氯维地平是二氢吡啶L型钙通道阻断剂。相对于心肌和平滑肌,其是用于血管的高选择性试剂,因此对心肌收缩力或心脏传导作用极小或没有作用,并因此很可能具有更清洁的不良作用分布。其通过降低体循环血管阻力降低了平均动脉血压。氯维地平通过血液和血管外组织中的酯酶快速代谢。因此,它的消除不可能受肝或肾功能不全影响。氯维地平不会在体内积累,而且它的清除与体重无关。
初相半衰期大概1分钟,终末半衰期大概15分钟,具有快速治疗起效时间并没有较长不良作用的优势。氯维地平还将在假性胆碱酯酶缺乏的患者体内快速代谢。
氯维地平的商用配制为20%豆油中的脂肪乳剂(Intralipid®)并且每毫升含有大概0.2 g的脂肪(2.0 kcal/ml)。商用配制的氯维地平还含有甘油 (22.5 mg/mL)、纯化的蛋黄磷脂(12 mg/mL)和氢氧化钠以调整pH。
目前,氯维地平通常只通过静脉途径施用,其当然需要向患者进行不适的注射。而且,如上所述,氯维地平含有几种非活性成分,豆油、蛋黄和磷脂,这是不理想的,因为某些人可能不喜欢或对这些包含氯维地平注射剂的非活性成分中的一种或多种过敏。
结晶形式的氯维地平通过干磨微粉化成最大粒度为大约1至10微米,优选地0.5至5微米。该粉末在MicroDose Therapeutx公司提供的干粉吸入器(DPI)中包装以用于2毫克单位剂量递送。
实施例 2
如实施例1中制备并在如前所述的DPI中包装以用于每剂量0.5毫克递送的氯维地平干粉。
结论
根据所需,向肺部递送0.1至16毫克剂量的干粉氯维地平,通常每天1至10次,这为罹患雷诺氏现象的患者缓解病情。
实施例 3
尼卡地平是具有快速起效时间但比氯维地平具有略多扩展作用的钙通道阻断剂。目前,其作为口服胶囊施用的盐酸盐在市场上销售。尼卡地平盐酸盐的静脉注射也是商用的,并标示只在通常的口服疗法不可行或不理想的情况下用于降血压。
尼卡地平盐酸盐是二氢吡啶的衍生物,lUPAC(国际纯粹与应用化学联合会)的化学名称为(±)-2-(苄基-甲氨基)乙基甲基 l ,4-二氢-2,6-二甲基-4-(间硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸单盐酸盐,其结构如下:
C26H29N306
HCL
尼卡地平HCL是钙离子内流抑制剂(慢通道阻断剂)。相对于心肌和平滑肌,其是用于血管的高选择性试剂,因此对心肌收缩力或心脏传导作用极小或没有作用,并因此很可能具有更清洁的不良作用分布。其通过降低全身血管阻力降低平均动脉血压。灌输之后,尼卡地平血浆浓度以三指数(tri-exponentially)方式下降。初相半衰期大概2.7分钟,半衰期大约44.8分钟,终末半衰期大概14.4小时,具有快速治疗起效时间的优势,但作用比氯维地平较长。尼卡地平不会在体内积累,而且它的清除与体重无关。
尼卡地平商用配制为在10 mL安瓿中稀释后用于静脉注入的无菌、非致热、清澈、黄色溶液。每毫升注射用水中含有2.5 mg 尼卡地平盐酸盐(美国药典),和48.00 mg山梨糖醇(国家处方集),其用0.525 mg柠檬酸一水化物(美国药典)缓冲到pH 3.5,以及0.09 mg氢氧化钠(国家处方集)。可以加入额外的柠檬酸和/或氢氧化钠以调整pH。
目前,尼卡地平通常只通过静脉途径施用,其当然需要向患者进行不适和不方便的注射。
结晶形式的尼卡地平通过干磨微粉化成最大粒度为大约1至10微米,优选地0.5至5微米。该粉末在MicroDose Therapeutx,
Inc提供的干粉吸入器(DPI)中包装以用于2毫克单位剂量递送。
实施例 4
如实施例3中制备并如前所述在DPI中包装以用于每剂量0至10毫克递送的尼卡地平干粉。
结论
根据所需,向肺部递送0.1至16毫克剂量的干粉尼卡地平,通常每天1至10次,这为罹患雷诺氏现象的患者缓解病情。
尽管本发明在本文中通过其特定优选的实施方式进行了详细描述,其中很多修饰和改变可能受本领域中的技术人员影响。例如,尽管结晶形式的氯维地平或尼卡地平能够通过干磨微粉化成干粉,可以应用其他工序使氯维地平或尼卡地平形成干粉,其包括但不限于喷雾干燥、喷射研磨等等。因此,本发明的意图是申请的权利要求囊括所有在这种本发明宗旨和范围内的修饰和改变。
Claims (24)
1.一种治疗雷诺氏现象的方法,包括直接向患者肺部递送全身有效量的干粉形式的钙通道阻断剂。
2.根据权利要求1所述的方法,其中所述钙通道阻断剂包含氯维地平或尼卡地平。
3.根据权利要求1所述的方法,其中所述钙通道阻断剂以大约0.1至50毫克的单位剂量递送。
4.根据权利要求3所述的方法,其中每天递送1至10单位剂量的所述钙通道阻断剂。
5.根据权利要求1所述的方法,其中使用干粉吸入器递送所述钙通道阻断剂。
6.根据权利要求5所述的方法,其中所述干粉吸入器包括振动干粉吸入器。
7.根据权利要求1所述的方法,其中使用计量剂量吸入器递送所述钙通道阻断剂。
8.根据权利要求1所述的方法,其中所述干粉钙通道阻断剂以0.5至10微米中值粉末粒度的干粉形式递送。
9.根据权利要求8所述的方法,其中所述干粉钙通道阻断剂以0.5至5微米中值粒度的干粉形式递送。
10.一种具有0.5至10微米中值粒度的干粉形式的钙通道阻断剂。
11.根据权利要求10所述的干粉形式的钙通道阻断剂,其中中值粒度为0.5至5微米。
12.干粉形式的氯维地平或尼卡地平。
13.如权利要求12所述的氯维地平或尼卡地平,具有0.5至10微米的最大粒度。
14.如权利要求13所述的氯维地平或尼卡地平,具有0.5至5微米的最大粒度。
15.一种治疗雷诺氏现象的方法,包括:
提供具有含有干粉形式的钙通道阻断剂的小室的吸入器;以及
从吸入器向患者肺部递送全身有效量的所述钙通道阻断剂。
16.根据权利要求15所述的方法,包括通过将振动器与所述吸入器连接产生一团所述钙通道阻断剂的步骤。
17.根据权利要求15所述的方法,其中所述钙通道阻断剂包含氯维地平或尼卡地平。
18.根据权利要求15所述的方法,其中所述钙通道阻断剂以0.1至20毫克的单位剂量递送。
19.根据权利要求18所述的方法,其中每天递送1至10单位剂量的所述钙通道阻断剂。
20.根据权利要求15所述的方法,其中使用干粉吸入器递送所述钙通道阻断剂。
21.根据权利要求15所述的方法,其中使用计量剂量吸入器递送所述钙通道阻断剂。
22.根据权利要求15所述的方法,其中干粉钙通道阻断剂以0.5至10微米的中值粉末粒度的干粉形式递送。
23.根据权利要求21所述的方法,其中干粉钙通道阻断剂以0.5至5微米的中值粒度的干粉形式递送。
24.根据权利要求15所述的方法,其中所述钙通道阻断剂根据需要递送。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20120912 |
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RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |