TW201628617A - 用以促進纖維蛋白分解之醫藥組成物 - Google Patents

用以促進纖維蛋白分解之醫藥組成物 Download PDF

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Abstract

本發明之課題係提供可促進纖維蛋白分解的新穎醫藥組成物。 用以解決課題之手段係一種用以促進纖維蛋白分解之醫藥組成物，其含有依度沙班或其藥學上可容許的鹽或彼等之水合物。一種用以促進纖維蛋白分解之醫藥組成物，其含有依度沙班(Edoxaban)或其藥學上可容許的鹽或彼等之水合物，且進一步含有TAFIa抑制劑。

Description

用以促進纖維蛋白分解之醫藥組成物
本發明係關於一種用以促進纖維蛋白分解之醫藥組成物，其含有依度沙班(Edoxaban)或其藥學上可容許的鹽或彼等之水合物；使用依度沙班或其藥學上可容許的鹽或彼等之水合物而促進纖維蛋白分解的方法；與用以促進纖維蛋白分解之具有依度沙班或其藥學上可容許的鹽或彼等之水合物及TAFIa抑制劑的藥劑之併用或摻合劑。
依度沙班甲苯磺酸鹽水合物係競爭性且選擇性抑制人類等之哺乳動物之活性化血液凝固第X因子(以下，稱為「FXa」)。
含有依度沙班甲苯磺酸鹽水合物的醫藥組成物具有降低非瓣膜症性心房顫動患者中的腦溢血及全身性塞栓症之風險、深部靜脈血栓症及肺塞栓症之治療等之效能及效果(參照非專利文獻1、非專利文獻2等)。
尿激酶(urokinase)、鏈球菌激酶(streptokinase)、t-PA等已被使用於用以溶解血栓(參照非專利文獻3等 )。
[先前技術文獻] [非專利文獻]
[非專利文獻1]血液(Blood)(ASH年會摘要)2012 120：摘要4697
[非專利文獻2]SAVAYSA Label
[非專利文獻3]血管外科期刊(Journal of vascular surgery),Vol.22,No.5,1995,p.593-597
本發明之課題係提供使用依度沙班等之FXa抑制劑；或使用依度沙班等之FXa抑制劑與TAFIa抑制劑，而促進纖維蛋白分解之方法。
本發明係提供：(1)一種用以促進纖維蛋白分解之醫藥組成物，其含有依度沙班或其藥學上可容許的鹽或彼等之水合物；(2)如前述(1)記載之醫藥組成物，其進一步含有TAFIa抑制劑；(3)如前述(2)記載之醫藥組成物，其中TAFIa抑制劑為來自馬鈴薯塊莖之羧肽酶(carboxypeptidase)抑制劑；(4)一種依度沙班或其藥學上可容許的鹽或彼等之水合物之用途，其係用以製造用以促進纖維蛋白分解之醫藥組成物； (5)如前述(4)記載之用途，其進一步使用TAFIa抑制劑；(6)如前述(5)記載之用途，其中TAFIa抑制劑為來自馬鈴薯塊莖之羧肽酶抑制劑；(7)一種促進纖維蛋白分解之方法，其包含將依度沙班或其藥學上可容許的鹽或彼等之水合物投予至哺乳動物；(8)如前述(7)記載之方法，其包含將TAFIa抑制劑與依度沙班或其藥學上可容許的鹽或彼等之水合物同時或各別地投予至哺乳動物；(9)如前述(7)或(8)記載之方法，其中哺乳動物為人類；以及(10)一種纖維蛋白分解促進劑，其係將依度沙班或其藥學上可容許的鹽或彼等之水合物、與TAFIa抑制劑組合而成。
依據本發明，產生所謂可提供可促進纖維蛋白分解的新穎醫藥組成物的效果。
[第1圖]第1圖係呈示於人類血漿，依度沙班對經tPA誘導的纖維蛋白分解現象的影響的圖。
[第2圖]第2圖係呈示於人類血漿，依度沙班對經tPA誘導的血塊溶解時間的影響的圖。圖中，將與利用Dunnett多重比較檢定的對照之有意義的差，使用 *(P<0.05)及***(P<0.001)來表示。
[第3圖]第3圖係呈示於人類血漿，依度沙班(第3圖B)或PCI(第3圖A)對經tPA誘導的纖維蛋白分現象之影響的圖。
[第4圖]第4圖係呈示於人類血漿，依度沙班(第4圖B)或PCI(第4圖A)對經tPA誘導的血塊溶解時間之影響的圖。圖中，將與利用以Bonferroni校正之成對樣本t檢定(Paired t-test with Bonferroni correction)的對照之有意義差，以***(P<0.001)表示。其中，對照係指不含PCI亦不含依度沙班的群組。
[第5圖]第5圖係呈示於人類血漿，依度沙班、PCI及其組合對經tPA誘導的纖維蛋白分解現象的影響的圖。第5圖A係呈示PCI之影響；第5圖B係呈示依度沙班之影響；第5圖C係呈示依度沙班150ng/mL與PCI之併用之影響；第5圖D係呈示依度沙班300ng/mL與PCI之併用之影響。
[第6圖]第6圖係呈示於人類血漿，依度沙班、PCI及其組合對經tPA誘導的血塊溶解時間之影響的圖。圖中，將與利用以Bonferroni校正之成對樣本t檢定的對照之有意義差，以###(P<0.001)表示。其中，對照係指不含PCI亦不含依度沙班的群組。圖中，將與利用以Bonferroni校正之成對樣本t檢定的依度沙班75、150或300ng/mL之有意義差，以*(P<0.05)、**(P<0.01)及***(P<0.001)表示。
[實施發明之形態]
於本說明書，「纖維蛋白分解」係指使血栓 溶解。
於本說明書，「依度沙班」只要無特別記載，係意指下述式：
所表示的N-(5-氯吡啶-2-基)-N'-[(1S,2R,4S)-4-(二甲基胺甲醯基)-2-(5-甲基-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲醯胺基)環己基]草醯胺。
就依度沙班之鹽而言，可列舉鹽酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽、檸檬酸、氫碘酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、苯甲酸鹽、甲烷磺酸鹽、苯磺酸、2-羥基乙烷磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、戊二酸鹽、己二酸鹽、酒石酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、蘋果酸鹽、杏仁酸鹽等。依度沙班之鹽較佳為鹽酸鹽、酒石酸鹽或甲苯磺酸鹽，更佳為甲苯磺酸鹽。
依度沙班或其藥學上可容許的鹽或彼等之水合物較佳為下述式：
所表示的依度沙班甲苯磺酸鹽水合物。依度沙班或其藥學上可容許的鹽或彼等之水合物係使用市售者即可。
於本說明書，「TAFI」係指凝血酶活性化纖維蛋白分解抑制因子(Thrombin-activatable Fibrinolysis Inhibitor)。於本說明書，「TAFIa」係指活性化的TAFI。於本說明書，「TAFIa抑制劑」係指抑制TAFIa的藥劑。
就於本發明所使用的TAFIa抑制劑而言，可列舉來自馬鈴薯塊莖之羧肽酶抑制劑(Carboxypeptidase Inhibitor from potato tuber)(以下，有時稱為「PCI」)、5-胺基-2-[(1-環己基-1H-咪唑-4-基)甲基]纈草酸、5-胺基-2-{[1-(4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}纈草酸、5-胺基-2-{[1-(4-乙基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}纈草酸、5-胺基-2-{[1-(3-乙基環丁基)-1H-咪唑-4-基]甲基}纈草酸、5-胺基-2-{[1-(3-甲基環丁基)-1H-咪唑-4-基]甲基}纈草酸、5-胺基-2-({1-[(1R,3s,5S)-雙環[3.1.0]己-3-基]-1H-咪唑-4-基}甲基)纈草酸、5-胺基-2-{[1-(4-羥基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}纈草酸、5-胺基-2-{[1-(4-羥基-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}纈草酸、5-胺基 -2-{[1-(3-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}纈草酸、5-胺基-2-[(1-環庚基-1H-咪唑-4-基)甲基]纈草酸、5-胺基-2-({1-[外-雙環[2.2.1]庚-2-基]-1H-咪唑-4-基}甲基)纈草酸、5-胺基-2-({1-[內-雙環[2.2.1]庚-2-基]-1H-咪唑-4-基}甲基)纈草酸、2-[(1-金剛烷-2-基-1H-咪唑-4-基)甲基]-5-胺基纈草酸、5-胺基-2-{[1-(4-苯氧基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}纈草酸、5-胺基-2-{[1-(4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}纈草酸苄酯、2-{[1-(4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}-5-(L-苯基丙胺醯基胺基)纈草酸、2-{[1-(4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}-5-(L-正白胺醯基胺基)纈草酸、2-{[1-(4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}-5-({[(5-甲基-2-側氧基-1,3-二呃-4-基)甲氧基]羰基}胺基)纈草酸、5-({[1-(異丁醯氧基)乙氧基]羰基}胺基)-2-{[1-(4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}纈草酸、5-({[1-(異丁醯氧基)乙氧基]羰基}胺基)-2-{[1-(4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}纈草酸1-[(異丁氧基羰基)氧基]乙酯、5-({[1-(2,2-二甲基丙醯氧基)乙氧基]羰基}胺基)-2-{[1-(4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}纈草酸、5-[({1-[(環己基羰基)氧基]乙氧基}羰基)胺基]-2-{[1-(4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}纈草酸、2-(2-胺基乙氧基)-3-[1-(4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]丙酸、2-[(1R)-2-胺基-1-甲基乙氧基]-3-[1-(4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]丙酸、2-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-基]-3-[1-(4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]丙酸、(2S)-2-{[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}-5-({[(5-甲基 -2-側氧基-1,3-二呃-4-基)甲氧基]羰基}胺基)纈草酸、(2S)-5-({[1-(異丁醯氧基)乙氧基]羰基}胺基)-2-{[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}纈草酸、(2S)-5-({[1-(異丁醯氧基)乙氧基]羰基}胺基)-2-{[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}纈草酸1-[(異丁氧基羰基)氧基]乙酯、(2S)-5-({[1-(2,2-二甲基丙醯氧基)乙氧基]羰基}胺基)-2-{[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}纈草酸、(2S)-5-[({1-[(環己基羰基)氧基]乙氧基}羰基)胺基]-2-{[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}纈草酸、(2S)-5-{[(1-乙醯氧基乙氧基)羰基]胺基}-2-{[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}纈草酸、(2S)-2-{[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}-5-[({[(2-甲基丙醯基)氧基]甲氧基}羰基)胺基]纈草酸、(2S)-5-[({[(2,2-二甲基丙醯基)氧基]甲基氧基}羰基)胺基]-2-{[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}纈草酸、(2S)-5-[({[(環己基羰基)氧基]甲氧基}羰基)胺基]-2-{[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}纈草酸、(2S)-5-({[(乙醯基氧基)甲氧基]羰基}胺基)-2-{[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}纈草酸、(2S)-5-({[(1R)-1-(異丁醯氧基)乙氧基]羰基}胺基)-2-{[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}纈草酸、2-(3-胺基丙基)-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸、2-(3-胺基丙基)-1-[1-(3,3-二甲基丁基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸、2-(3-胺基丙基)-1-[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸、2-(3-胺基丙基)-1-(1-吡啶 -2-基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸、2-(3-胺基-2-甲基丙基)-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸、2-(3-胺基丙基)-1-[1-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸、2-[(2-胺基甲基)丁基]-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸、2-[(2R)-3-胺基-2-甲基丙基]-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸、2-[(2R)-3-胺基-2-甲基丙基]-1-[1-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸、2-[(2R)-2-(胺基甲基)丁基]-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸、(1R,2S)-2-(3-胺基丙基)-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸、(1R,2S)-2-(3-胺基丙基)-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸、(1R,2S)-2-[(2R)-3-胺基-2-甲基丙基]-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸、(1R,2S)-2-[(2R)-3-胺基-2-甲基丙基]-1-[1-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]環丙烷羧酸、(1R,2S)-2-[(2R)-2-(胺基甲基)丁基]-1-(1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸、SAR-126119、SAR-104772、UK-396082、BX-528、AZD-9684、EF-6265/MN-462等。
於本說明書，「將依度沙班或其藥學上可容許的鹽或彼等之水合物、與具有TAFIa抑制劑的藥劑組合而成」係指使含有依度沙班或其藥學上可容許的鹽或彼等之水合物的製劑與含有TAFIa抑制劑的製劑同時地或各別地投予的態樣、或者將含有依度沙班或其藥學上可容許的鹽與TAFIa抑制劑兩者的製劑(以下，稱為「摻合劑」)投予的態樣。
於本說明書，「同時地」投予係指大略相同 的時間投予。
於本說明書，「各別地」投予係指於不同時間各別地投予。例如，首先投予TAFIa抑制劑，接著於規定的時間後，投予依度沙班或其藥學上可容許的鹽或彼等之水合物，反之亦然。
本發明之醫藥組成物或摻合劑於被投予至哺乳動物(例如，人類、馬、牛、豬等，較佳為人類)的情形，可全身性地或局部性地經口或非經口投予。
本發明之醫藥組成物或摻合劑可因應投予方法而選擇適當形態，藉由通常使用的各種製劑之調製法而調製。
就經口用之醫藥組成物或摻合劑之形態而言，可列舉錠劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、懸浮劑、乳劑、糖漿劑、酏劑等。該形態之醫藥組成物可因應需要選擇通常使用的賦形劑、結合劑、崩解劑、潤滑劑、膨潤劑、膨潤輔助劑、包衣劑、可塑劑、安定劑、防腐劑、抗氧化劑、著色劑、溶解輔助劑、懸浮化劑、乳化劑、甜味劑、保存劑、緩衝劑、稀釋劑、濕潤劑等作為添加劑，而依據通常方法製造。
就非經口用之醫藥組成物或摻合劑之形態而言，可列舉注射劑、軟膏劑、凝膠劑、霜劑、濕布劑、貼附劑、噴霧劑、吸入劑、散布劑、點眼劑、點鼻劑、栓劑等。該形態之醫藥組成物可因應需要選擇通常使用的安定化劑、防腐劑、溶解輔助劑、保濕劑、保存劑、抗氧化劑、芳香劑、膠化劑、中和劑、緩衝劑、等張劑 、界面活性劑、著色劑、緩衝化劑、增黏劑、濕潤劑、填充劑、吸收促進劑、懸浮化劑、結合劑等作為添加劑，而依據通常方法製造。
本發明之醫藥組成物所含有的依度沙班或其藥學上可容許的鹽或彼等之水合物之投予量係依症狀、年齡、體重等而異，但於經口投予的情形，1日1~數次，一成人每一次為1~200mg之依度沙班，較佳為5~100mg，更佳為15~60mg。與TAFIa抑制劑併用的情形，亦考慮出血風險而將適當投予量減量。
上述獲得的醫藥組成物或摻合劑可使用於用以促進纖維蛋白分解。據此，可使用於例如，靜脈血栓塞栓症(深部靜脈血栓症及肺血栓塞栓症)之發病抑制、靜脈血栓塞栓症之治療及再發抑制、非瓣膜症性心房顫動患者中的缺血性腦溢血及全身性塞栓症之發病抑制、血栓後症候群之發病抑制、慢性血栓塞栓性肺高血壓症之發病抑制、缺血性腦梗塞及急性冠狀動脈症候群中的動脈血栓之溶解、缺血性腦梗塞及急性冠狀動脈症候群之再發作抑制、末梢動脈疾病之治療及再發作抑制等。
接著列舉實施例以詳細說明本發明，但本發明並未限定於此等任一者。
[實施例]
(實施例1)依度沙班之纖維蛋白分解促進作用
(1)被驗物質溶液之調製
將依度沙班溶解於二甲亞碸(以下，有稱為「DMSO 」的情形)(和光純藥工業股份有限公司)，而調製10mM溶液，並保存於-30℃。使用時解凍，以DMSO及生理食鹽液(大塚製藥工場股份有限公司)稀釋(被驗物質溶液中之DMSO濃度為0.96%，反應系統之最終DMSO濃度為0.08%)。
(2)試藥之調製
Hepes緩衝液：溶解於蒸餾水使成為20mM Hepes(Sigma-Aldrich,Co.LLC.)及140mM NaCl(Nacalai Tesque股份有限公司)，使用1mol/L氫氧化鈉溶液(Nacalai Tesque股份有限公司)而調整為pH7.4。保存於4℃，使用時添加BSA(最終濃度0.01%)(Sigma-Aldrich,Co.LLC.)。
tPA(ACTIVACIN注600萬(ACTIVACIN for Injection 6 million)、KYOWA KIRIN股份有限公司)溶液：以添加的注射用水調製為1.034mg/mL(60萬U/mL)，於-80℃保存。使用時解凍，以Hepes緩衝液稀釋而使用。
PPP試劑(Thrombinoscope BV)：冷凍乾燥品每1小瓶(vail)以1mL之蒸餾水(大塚製藥工場股份有限公司)溶解的溶液以磷脂質(脂質體冷凍乾燥品，E-PC/E-PE/B-PS=60/20/20)液稀釋2倍來使用(最終濃度2.5pM組織因子/4μM磷脂質)。
(3)人類血漿樣品之調製
於人類血漿(FACT，George King Bio-Medical,Inc.)1473μL中添加10.34μg/mL之tPA溶液26μL，調製含180ng/mL的血漿中濃度的人類血漿樣品。
(4)纖維蛋白分解試驗
於96-井盤(SUMILON Proteosave SS 96F盤e、MS-8296F)中添加人類血漿樣品70μL(含有tPA)、各種濃度之依度沙班溶液10μL、PPP試劑20μL。於37℃預培育約10分鐘後，添加Fluo緩衝液(含有100mM CaCl2的Hepes緩衝液)(Thrombinoscope BV)20μL而開始反應。使用預先加熱至37℃的SpectraMAX384Plus(Molecular Devices,LLC.)，每30秒測量405nm之吸光度。使用SoftMax Pro 5.4.1Molecular Devices)，算出由吸光度到達波峰的1/2的時間至回到波峰之1/2為止的時間，作為血塊溶解時間(clot lysis time)。將使用0.96%DMSO溶液替代依度沙班的群組作為對照組。
(5)統計學的解析
人類血漿每3組各自實驗2次，作成n=6。算出血塊溶解時間之基本統計量(平均值、標準偏差、標準誤差)，將成績以平均值±標準誤差(SEM)表示。對照組與依度沙班組之比較藉由Dunnett檢定，濃度依存性之評價係藉由史比爾曼(Spearman)之順位相關係數之檢定而實施(任一者皆有意義水準為兩側5%)。算出的P值係以四捨五入至小數點以下第3位來表示。解析係使用Microsoft Excel 2010(Microsoft Corporation)及SAS System Release 9.2(SAS Institute Inc.)。將依度沙班組的血塊溶解時間與對照組之彼等加以比較顯示有意義的低值的情形作為纖維蛋白分解促進效果。
(6)結果
將吸光度變化示於第1圖，血塊溶解時間示於第2圖，統計解析結果示於表1。依度沙班係於18.8ng/mL至300ng/mL之濃度範圍內，濃度依存性地且有意義地縮短血塊溶解時間，顯示纖維蛋白分解促進效果。
(實施例2)依度沙班與TAFI抑制劑之併用所致的纖維蛋白分解促進作用
(1)被驗物質溶液之調製
將依度沙班溶解於DMSO，調製10mM溶液，並於-30℃保存。使用時解凍，以DMSO及生理食鹽液稀釋(被驗物質溶液中之DMSO濃度為1.92%)。
PCI(Sigma-Aldrich,Co.LLC.)係溶解於Hepes緩衝液而調製4.8mg/mL溶液，保存於-30℃。使用時解凍，以Hepes緩衝液稀釋。
(2)試藥之調製
與實施例1之(2)同樣地，調製Hepes緩衝液、tPA溶液及PPP試劑。
凝血調節素(thrombomodulin)(以下，有稱為「TM」的情形)(血液抗凝劑(Recomodulin)點滴靜注用12800，Asahi Kasei Pharma股份有限公司)：以生理食鹽 液調製為15.6μM(1mg/mL)，於-30℃保存。使用時解凍，以生理食鹽液稀釋而使用。
(3)人類血漿樣品之調製
將10.8μg/mL之tPA溶液及6nM之TM溶液各自各47μL添加於人類血漿(FACT)2707μL，調製人類血漿樣品(血漿中濃度tPA：180ng/mL、TM：0.1nM)。
(4)纖維蛋白分解試驗
於96-井盤(SUMILON Proteosave SS 96F盤、MS-8296F)中添加人類血漿樣品70μL(含有tPA及TM)、各種濃度之依度沙班5μL、PCI5μL及PPP試劑20μL。於37℃預培育約10分鐘後，添加Fluo緩衝液(含有100mM CaCl2的Hepes緩衝液)20μL而開始反應。使用預先加熱至37℃的SpectraMAX384Plus，每30秒測量於405nm之吸光度。使用SoftMax Pro 5.4.1，算出吸光度由到達波峰之1/2的時間至降低至波峰之1/2為止的時間，作為血塊溶解時間。將使用1.92%DMSO溶液及生理食鹽液替代依度沙班及PCI的群組作為對照組。
(5)統計學的解析
人類血漿每3組各自實驗2次，作成n=6。算出血塊溶解時間之基本統計量(平均值、標準偏差、標準誤差)，將成績以平均值±標準誤差(SEM)表示。將對照組與依度沙班單獨組或PCI單獨組之比較、及依度沙班單獨組或PCI單獨組與依度沙班+PCI併用組之比較使用成對樣本t檢定(Bonferroni校正)來實施。以史比爾曼相關係數的假設檢定來評價濃度依存性。檢定的有意義水準係兩側5% 。算出的P值係四捨五入至小數點以下第3位來表示。於統計解析使用Microsoft Excel 2010、及SAS System Release 9.2。
(6)結果
將依度沙班及PCI單獨使用的情形之吸光度變化示於第3圖，將血塊溶解時間示於第4圖，將統計解析結果示於表2。依度沙班於150及300ng/mL之濃度，濃度依存性地且有意義地縮短血塊溶解時間。PCI於0.3~3μg/mL之濃度，濃度依存性地且有意義地縮短血塊溶解時間。
接著，將併用依度沙班與PCI的情形之吸光度變化示於第5圖，將血塊溶解時間示於第6圖，將統計解析結果示於表3及表4。併用依度沙班與PCI時，與各自之單獨群組比較，血塊溶解時間為有意義地縮短(惟，依度沙班300ng/mL單獨與依度沙班300ng/mL+PCI 0.3μg/mL併用之比較除外)，兩抑制藥所致的併用效果被呈現。
*對照組與依度沙班單獨組之比較係使用成對樣本t檢定(Bonferroni校正)而實施。調整的P值係乘上重複檢定的數「2」而算出。

Claims (10)

  1. 一種用以促進纖維蛋白分解之醫藥組成物，其含有依度沙班(Edoxaban)或其藥學上可容許的鹽或彼等之水合物。
  2. 如請求項1之醫藥組成物，其進一步含有TAFIa抑制劑。
  3. 如請求項2之醫藥組成物，其中TAFIa抑制劑為來自馬鈴薯塊莖之羧肽酶抑制劑。
  4. 一種依度沙班或其藥學上可容許的鹽或彼等之水合物之用途，其係用於製造用以促進纖維蛋白分解之醫藥組成物。
  5. 如請求項4之用途，其進一步使用TAFIa抑制劑。
  6. 如請求項5之用途，其中TAFIa抑制劑為來自馬鈴薯塊莖之羧肽酶抑制劑。
  7. 一種促進纖維蛋白分解之方法，其包含將依度沙班或其藥學上可容許的鹽或彼等之水合物投予至哺乳動物。
  8. 如請求項7之方法，其包含將TAFIa抑制劑與依度沙班或其藥學上可容許的鹽或彼等之水合物同時或各別地投予至哺乳動物。
  9. 如請求項7或8之方法，其中哺乳動物為人類。
  10. 一種纖維蛋白分解促進劑，其係將依度沙班或其藥學上可容許的鹽或彼等之水合物、與TAFIa抑制劑組合而成。
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