JP2005520811A

JP2005520811A - ＴＡＦＩａインヒビターとしての３−（イミダゾリル）−２−アルコキシプロパン酸

Info

Publication number: JP2005520811A
Application number: JP2003561596A
Authority: JP
Inventors: ノーファーアラートン，シャーロット，モイラ; ジョンブル，デイビッド; エドワードバナージュ，マーク; ジョンマグワイア，ロバート; スティール，ジョン
Original assignee: ファイザー・インク
Priority date: 2002-01-22
Filing date: 2003-01-10
Publication date: 2005-07-14
Also published as: HRP20040659A2; TNSN04121A1; MXPA04006573A; CA2472238A1; CN1620291A; PL371487A1; OA12756A; TW200302094A; IL162677A0; PA8563501A1; AR038197A1; AP2004003084A0; WO2003061652A1; EP1467731A1; UY27615A1; EA200400716A1; KR20040077775A; NO20043457L; ECSP045200A; MA27167A1

Abstract

式(I)の化合物(式中、nは、0-3であり；R¹は、任意に置換されたC_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、複素環、芳香族複素環、アリール又は水素であり；並びに、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸及びR⁹は、各々独立して、水素、及び任意に置換されたC_1-6アルキルから選択されるか、もしくはR⁵及びR⁸はアルキレン鎖である。)は、新規である。これらは、血栓症状態及び他のフィブリン沈着に関連した病理の治療に有用である。

Description

本発明は、TAFIaインヒビターであるインヒビター及び疾患の治療において有用である一連の新規3-(イミダゾリル)-2-(ω-アミノアルキルオキシ)-プロパン酸誘導体に関する。

背景
精巧な機構が、哺乳類における血管損傷の事象における体の修復、並びに止血の維持に関連している。損傷した血管は、その領域への血流を低下するように収縮し、血小板がその領域からの血液の喪失を減少するように凝集し、並びにフィブリノーゲンが切断され、フィブリンを生成し、これは次に重合し及び凝塊を形成する。この凝塊は、血管損傷の領域を被覆し、血液の喪失を防ぐ。重合したフィブリンも、引き続きの修復プロセスを増強する、緊急のマトリックスを提供する。血管は、一度凝塊溶解を修復する。凝塊形成につながるプロセスは、凝固カスケードであり、及びその溶解につながるプロセスは、フィブリン溶解カスケードである。血液凝固プロセスの不均衡は、望ましくないフィブリン蓄積により連結されている、多数及び異なる数の(disparate number)疾患状態の起源であると考えられる。フィブリン蓄積のスケールは、ヒト体内の2種の生化学的カスケード間の微妙な平衡により決定される。従って凝固とフィブリン溶解の間の均衡を変更することができる物質は、これらの疾患状態の治療において価値のある可能性がある。

研究により、凝固及びフィブリン溶解は、α-トロンビン生成を介して連結していることが示されている。α-トロンビンは、血液凝固カスケードの最終産物であり、及びフィブリノーゲンのフィブリンへの転換に寄与している。α-トロンビンは、凝固の媒介に加え、セリンプロテアーゼであるプラスミンにより凝塊が破壊される速度を低下する。このα-トロンビンの抗フィブリン溶解作用を媒介するタンパク質は、TAFI(トロンビン活性化線溶抑制因子)である。

TAFIは、ヒト血漿中に認められる6OkDaの糖タンパク質である。これは、プロカルボキシペプチダーゼB、カルボキシペプチダーゼB、血漿カルボキシペプチダーゼB、カルボキシペプチダーゼU及びカルボキシペプチダーゼRとしても知られている。凝固カスケード開始後、これは、活性型TAFIaに転換され、この時点でこれは形成されつつある凝塊のフィブリンマトリックスに、その溶解を防ぐように作用する。TAFIは、正常血漿中では、不活性型で濃度約75nMで循環する。トロンビンは、不活性型チモーゲンを、活性型TAFI(TAFIa)に転換し、この反応は、トロンボモジュリンにより、約1250倍増強される。TAFIaは、一旦活性化されると、形成されつつあるフィブリン凝塊から、C-末端アルギニン残基及びリシン残基の両方を切断する。これらの二塩基性アミノ酸のフィブリンマトリックス表面からの除去は、下記のフィブリン溶解の重要なメディエーターの結合を阻害することにより、凝塊溶解を減弱する：組織プラスミノーゲンアクチベーター(tPA)、及びその基質でありプラスミン前駆体であるプラスミノーゲン。tPA及びプラスミノーゲンは両方とも、C-末端リシン残基に密に結合するクリングルドメインと称される構造モチーフを含む。これらの結合部位の除去は、tPA、プラスミノーゲン及びフィブリンの間の三組複合体の形成を妨げ、並びにこれは、プラスミノーゲンのプラスミンへの転換を阻害し、その結果凝塊を迅速な分解から保護する。

TAFIaインヒビターの存在下では、TAFIaは、先に説明されたように、凝塊のフィブリン溶解を阻害するよう形成されつつあるフィブリン凝塊に作用することができないであろう。従ってTAFIaインヒビターは、フィブリン溶解を増強するように利用されるはずである。

凝固及びフィブリン溶解間の正常な平衡状態が凝固に有利に妨害されるような病理状態において、正常よりも大量のフィブリンが存在することを認めることができる。これは、対象が、血栓が関与している1種又は複数の状態を発生する可能性をより大きくする。このような対象は、プロ-フィブリン溶解性物質による治療により恩恵があると予想することができる。McKayらの論文(Biochemistry、17:401 (1978))は、膵臓起源のウシカルボキシペプチダーゼBの競合的インヒビターとしての多くの化合物の試験を明らかにしている。阻害は、ウシカルボキシペプチダーゼBの活性中心チロシン及びグルタミン酸の、ブロモアセチル-D-アルギニン又はブロモアセトアミドブチルグアニジンによる不可逆的アルキル化からの保護におけるインヒビターの効率により測定した。これは、このようなインヒビターは、ブラジキニン増強剤として作用することを示唆している。膵臓起源のウシ酵素は、ヒト血漿中に認められるものとは非常に異なっており、そのため一方で、他方を阻害するひとつのインヒビターを予想することはないであろう。更にこのようなインヒビターは、非常に異なる有用性が示されている。この説明に従い、TAFIaインヒビター又はその有用性を示すものは提供されない。

Redlitzらの論文(J. Clin. Invest.、96:2534 (1995))は、凝塊形成における血漿カルボキシペプチダーゼB(pCPB、又はTAFI)の関与を示している。凝血塊の溶解は、pCPBの非存在及び存在に従い、この時pCPBの存在は凝塊溶解を遅延することが分かった。pCPBは、ふたつの制御反応に寄与することを確認するために、以下を行った；ひとつはpCPB及びジャガイモカルボキシペプチダーゼインヒビターPCIの存在下で溶解実験が反復されるものであり、並びにふたつめは、溶解反応が、pCPBが除去された血漿の存在下で行われたものである。両方の場合において、溶解は進行し阻害されなかった。

Boffaらの論文(J. Biol. Chem.、273:2127 (1998))は、血漿及び組換えTAFI並びにTAFIaを、グリコシル化、活性化、熱安定性及び酵素特性に関して比較している。下記の3種の競合的インヒビターの阻害定数を決定した：ε-アミノカプロン酸(ε-ACA)、2-グアニジノエチルメルカプトコハク酸(GEMSA)及びジャガイモカルボキシペプチダーゼインヒビター(PCI)。

非常に多数のカルボキシペプチダーゼ(すなわち、ペプチドからC-末端アミノ酸を切断する酵素)が存在する。これらは、それらが切断するアミノ酸の種類に応じて、酸性、中性又は塩基性に分類することができる。塩基性カルボキシペプチダーゼは、アルギニン、リシン及びヒスチジンを切断する。TAFIaは、塩基性カルボキシペプチダーゼの特異的サブセットの一員である。本発明に関して、先にRedlitzら及びBoltsらの論文において明らかにされたインヒビターは、非常に弱く、非特異的であるか、さもなければ治療適用に適当なTAFIaインヒビターとみなすには適していない。更に、凝塊溶解におけるTAFIaの役割が説明されているにもかかわらず、TAFIaインヒビターを疾患治療に使用することができることを示唆するものはない。

米国特許出願第US-A-5993815号は、TAFIチモーゲンに結合するペプチドの使用、それによるその活性化の阻害、無傷のペプチドからC-末端リシン又はアルギニンが切断されるそれらの障害の治療を開示している。適当な障害は、関節炎、敗血症、血栓症、卒中、深静脈血栓症及び心筋梗塞である。使用されるペプチドは、抗体又は機能性活性断片である。このペプチドは、in vivoにおけるフィブリン溶解を促進する量で使用されなければならない。

国際公開公報第00/66550号及び第00/66557号は、カルボキシペプチダーゼUのインヒビターとして有用な化合物の広範な種類を開示している。カルボキシペプチダーゼUのインヒビターは、フィブリン溶解を促進することを前提としており、従ってこれらの化合物は、血栓症状態の治療に有用であることが示されている。適当なアッセイの詳細は提示されているが、この評価を裏付けるデータはない。

国際公開公報第00/66152号は、カルボキシペプチダーゼUインヒビター及びトロンビンインヒビターを含有する製剤を明らかにしている。適当なカルボキシペプチダーゼUインヒビターは、国際公開公報第00/66550号のものである。これらの製剤は、血栓症状態の治療において主に有用であることが示されている。

国際公開公報第01/19836号は、血栓性疾患の治療又は予防に適しているカルボキシペプチダーゼBインヒビターとしての、一連のホスホン酸エステル及びそれらのアナログを明らかにしている。

国際公開公報第02/14865号は、TAFIaのインヒビターである一連のα-イミダゾリルメチル-ω-アミノカルボン酸及びN^α-(ω-アミノアルキル)-ヒスチジン誘導体を開示している。これらの化合物は、多くの状態の治療において有用な可能性があると考えられる。
本発明は、TAFIaインヒビターの更なる種類について明らかにしている。

発明の説明
第一の局面において、本発明は、一般式(I)の化合物を提供する：

(式中：
nは、0、1、2又は3であり；
R¹は、以下から選択され：
(a)任意に置換された直鎖又は分枝鎖のC_1-6アルキル基、
(b)任意に置換された直鎖又は分枝鎖のC_2-6アルケニル基、
(c)任意に置換された直鎖又は分枝鎖のC_2-6アルキニル基、
(d)アリール、
(e)芳香族複素環、
(f)複素環、及び
(g)水素；
(ここで、前記(a)、(b)及び(c)基中の任意の置換基は、C_3-7シクロアルキル、アリール、芳香族複素環、複素環、OR¹⁰、NR¹⁰R¹¹、S(O)_pR¹⁰、OC(O)R¹¹、CO₂R¹⁰、CONR¹⁰R¹¹、SO₂NR¹⁰R¹¹、ハロ及びNHSO₂R¹⁰からなる群より選択され、ここでpは、0、1又は2である。)；
R²、R³、R⁴、R⁶、R⁷及びR⁹は、各々独立して、水素、及びOR¹⁰又はハロにより任意に置換された直鎖又は分枝鎖のC_1-6アルキル基であり；
R⁵及びR⁸は、各々独立して、水素、及びOR¹⁰又はハロにより任意に置換された直鎖又は分枝鎖のC_1-6アルキル基から選択されるか、もしくは一緒にC_2-6アルキレン鎖であり；
R¹⁰及びR¹¹は、各々独立して、水素及び直鎖又は分枝鎖のC_1-6アルキルから選択され；
アリールは、R¹²、ハロ、OR¹³、NR¹³R¹⁴、NR¹³CO₂R¹²、CO₂R¹³、NR¹³SO₂R¹²、CN、ハロアルキル、O(ハロアルキル)、SR¹³、S(O)R¹²、SO₂R¹²、OC(O)R¹³、SO₂NR¹³R¹⁴、C(O)NR¹³R¹⁴、C_3-7シクロアルキル、O(C_3-7シクロアルキル)、R¹⁵又はOR¹⁵(ここで、R¹²は、直鎖又は分枝鎖のC_1-6アルキルであり、R₁₃及びR₁₄は、各々独立して、水素、及び直鎖又は分枝鎖のC_1-6アルキルから選択され、並びにR¹⁵は、R¹²、OR¹³、ハロもしくはハロアルキルにより任意に置換されたフェニルである。)から選択された1個又は複数の基により任意に置換された、6〜14員の芳香族単環式又は融合した多環式炭素環基であり；
芳香族複素環は、各々O、S及びNから独立して選択された1〜3個のヘテロ原子を含む5〜7員の芳香環であり、該環は、OR¹³、NR¹³R¹⁴、CO₂R¹³、NR¹³CO₂R¹²、R¹²、ハロ、CN、ハロアルキル、O(ハロアルキル)、SR¹³、S(O)R¹²、SO₂R¹²、OC(O)R¹³、NR¹³SO₂R¹²、SO₂NR¹³R¹⁴、及びC(O)NR¹³R¹⁴から選択された1個又は複数の基により任意に置換されており；並びに
複素環は、各々O、S及びNから独立して選択された1〜3個のヘテロ原子を含む3〜8員環であり、該環は、飽和又は部分的に飽和されており、更に該環は、OR¹³、NR¹³R¹⁴、CO₂R¹³、NR¹³CO₂R¹⁴、R¹²、ハロ、CN、ハロアルキル、O(ハロアルキル)、SR¹³、S(O)R¹²、SO₂R¹²、OC(O)R¹³、NR¹³SO₂R¹²、SO₂NR¹³R¹⁴、及びC(O)NR¹³R¹⁴から選択された1個又は複数の基により任意に置換されている。)
もしくは、それらの互変異性体、又は該化合物もしくは該互変異性体の医薬として許容できる塩もしくは溶媒和物である。

本願明細書において以下のように使用される：
i)ハロは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素基を含む。
ii)ハロアルキルは、モノハロアルキル、ポリハロアルキル及びペルハロアルキルを含み、例えば2-ブロモメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、クロロジフルオロメチル及びトリクロロメチルである。
iii)特に記さない限りは、アルキルは、直鎖及び分枝鎖のアルキルを含む。

一般式(I)の化合物において、R¹基及びC(R²)(R³)(アミノ酸)基は、共有結合形成に利用可能なイミダゾール環のいずれかの原子に結合することができること、並びにこの一般式は、C²-及びN³-位置へのR¹基に限定されたものとして解釈されるべきであることは意図されず、C⁴-及びC⁵-位へのC(R²)(R³)(アミノ酸)基も意図されないないことは理解されるであろう。更にこれら2種の基は、両方ともイミダゾール環の同じ原子に結合することができないこと、並びにイミダゾール環のただひとつの窒素原子(通常N¹と称される)は、共有結合形成に利用可能であることは理解されるであろう。従って可能性のある置換パターンは、1,2-；1,4-；1,5-；2,4-及び2,5-である。イミダゾールが2,4-又は2,5-置換された場合、N¹-位置で結合した水素原子が存在する。

式(I)のある化合物は、1種よりも多い互変異性体型で存在することができる。一般式(I)のイミダゾールが2-及び4-位で置換された場合、2,4-二置換されたイミダゾールは、互変異性化し、対応する2,5-二置換されたイミダゾールを形成することができる。更に化合物がヒドロキシル基で置換されている芳香族複素環を含む場合、これは「ケト」互変異性体として存在することができる。2-ヒドロキシピリジンと2-ピリドンの間の互変異性の関係は、この現象の周知の例である。式(I)の化合物のこのような互変異性体の、それらの混合物を含む全ては、本発明の範囲に含まれる。

式(I)の化合物は、1個又は複数の不斉炭素原子(キラル中心)を含み、及びその結果、鏡像異性体、ジアステレオマー及びエピマーのような、2種又はそれよりも多い光学立体異性体で存在することができる。式(I)の化合物が炭素-炭素二重結合を含む場合、シス(Z)／トランス(E)立体異性も生じることがある。式(I)の化合物のこのような個々の立体異性体及びラセミ体を含むそれらの混合物は全て、本発明の範囲に含まれる。

個々の立体異性体は、例えば、化合物又はそれらの適当な塩もしくは誘導体の混合物の分別晶出又はクロマトグラフィーなどの通常の技術により、混合物から分離することができる。特に式(I)の化合物の個々の鏡像異性体は、適当なキラル支持体を用いる対応するラセミ体のH.P.L.C.などの分割により、又は対応するラセミ体の適宜適当な光学活性のある酸もしくは塩基との反応により形成されたジアステレオ異性体の塩の分別晶出により、調製することができる。個別の鏡像異性体は、そのような分割法により調製された対応する光学的に純粋な中間体から得ることもできる。これらの一般的原理は、より詳細に、J. Jacques及びA. Colletの著書("Enantiomers, Racemates and Resolutions"、Wiley、NY、1981)並びにW. Liuの著書("Handbook of Chiral Chemicals"、D. Ager(編集)、M. Dekker、NY、1999；第8章)において考察されている。

式(I)の化合物は、酸性及び塩基性の両官能基を有することは理解されるであろう。従って、この一般式に示された非帯電型に加え、内部塩(両性イオン)として存在することができる。更にこれらは、酸及び塩基と医薬として許容できる塩を形成することができる。このような両性イオン及び塩は、本発明の範囲に含まれる。

式(I)の化合物の医薬として許容できる塩は、式(I)の化合物の溶液と適宜望ましい酸又は塩基とを一緒に混合することにより、容易に調製することができる。これらの塩は、溶液から沈殿し、及び濾過により収集することができるか、又は溶媒の蒸発により回収することができる。塩は、例えば式(I)の化合物の溶液を適当なイオン交換樹脂で平衡化することにより、イオン交換により調製することもできる。イオン交換は、医薬として許容できない酸又は塩基との塩のような、式(I)の化合物のひとつの塩形を、別の塩形に転換するために使用することもできる。これらの方法は一般に当該技術分野において周知である。適当な酸付加塩は、無毒の塩を形成する酸から形成され、その例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩(hydrogen phosphate)、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、サッカリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩及びパモエート塩がある。適当な塩基性塩は、無毒の塩を形成する塩基から形成され、その例は、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛及びジエタノールアミンの塩がある。医薬として許容できる塩の検証については、Bargeらの論文を参照のこと(J. Pharm. Sci.、66:1 (1977))。

式(I)の化合物は、医薬として許容できる溶媒和物(水和物を含む)を形成することができる。これらの溶媒和物も、本発明の範囲に含まれる。
式(I)の化合物は、1種又は複数の結晶形として存在することができる。これらの多形で、それらの混合物を含むものも、本発明の範囲に含まれる。

本発明の範囲は更に、式(I)の化合物のプロドラッグ、すなわち、先に明確に列挙された1種又は複数の官能基が、in vivoにおいて親化合物に転換されるように修飾されている化合物の医薬として許容できる誘導体を含む。適当なプロドラッグは、「Drugs of Today」、19:499-538 (1983)及び「Annual Reports in Medicinal Chemistry」、10:306-326 (1975)において考察されている。

式(I)の化合物の絶対的立体化学は、下記式(IA)又は式(IB)に示されたようであることができる。慣習的に(IA)のキラル中心での絶対立体化学は、「S」と称され、(IB)のそれは「R」と称される。式(IA)の化合物は、特に好ましい。

好ましい式(I)の化合物は、イミダゾールが、C²又はC⁴位で、C(R²)(R³)(アミノ酸)基により置換され、各々、式(IC)及び(ID)の化合物を生じるものを含む。特に好ましいのは、R¹がイミダゾール部分のC⁴で結合され、並びにC(R²)(R³)(アミノ酸)基がC²位で結合され、式(IC¹)の2,4-二置換されたイミダゾールを生じるような式(I)の化合物、又はR¹がイミダゾール部分のN¹で結合され、並びにC(R²)(R³)(アミノ酸)基がC⁴位で結合され、式(ID¹)の1,4-二置換されたイミダゾールを生じるような、式(I)の化合物である。最も好ましいのは、R¹がイミダゾール部分のN¹で結合され、並びにC(R²)(R³)(アミノ酸)基がC⁴位で結合され、式(ID¹)の1,4-二置換されたイミダゾールを生じるような、式(I)の化合物である。

好ましくは、nは0又は1である。より好ましくは、nは0である。

好ましくは、R¹は、水素、アリール、又はC_3-7シクロアルキル、アリール、芳香族複素環、複素環、OR¹⁰、NR¹⁰R¹¹、S(O)_pR¹⁰、OC(O)R¹¹、CO₂R¹⁰、CONR¹⁰R¹¹、SO₂NR¹⁰R¹¹、ハロ及びNHSO₂R¹⁰から選択された1個又は複数の基により任意に置換された、C_1-6アルキルもしくはC_2-6アルケニル基である。より好ましくは、R¹は、水素、アリール、又はC_3-7シクロアルキル、アリール、芳香族複素環、OR¹⁰、CO₂R¹⁰、ハロ及びNHSO₂R¹⁰から選択された1個又は複数の基により任意に置換された、C_2-6アルケニルもしくはC_1-6アルキル基である。更により好ましくは、R¹は、水素、アリール、又はC_3-7シクロアルキル、アリール、芳香族複素環、OR¹⁰、CO₂R¹⁰、及びNHSO₂R¹⁰から選択された基により任意に置換されたC_1-6アルキル基である。更により好ましくは、R¹は、水素、アリール、又はシクロヘキシル及びアリールから選択された基により任意に置換されたC_1-6アルキル基である。更により好ましくは、R¹は、水素又はC_1-3アルキルである。最も好ましくは、R¹は、水素である。

好ましいR²及びR³は、各々独立して、水素又はC_1-6アルキル基から選択される。より好ましくは、R²及びR³は、水素である。
好ましくは、R⁴は、水素又はC_1-6アルキル基である。より好ましくは、R⁴は、水素である。

好ましくは、R⁶、R⁷及びR⁹は、各々独立して、水素及びC_1-6アルキルから選択される。より好ましくは、R⁶、R⁷及びR⁹は、各々独立して、水素及びC_1-3アルキルから選択される。更により好ましくは、R⁶、R⁷及びR⁹は、各々独立して、水素及びメチルから選択される。最も好ましくは、R⁶、R⁷及びR⁹は、全て水素である。

ここでR⁵及びR⁸は、C_2-8アルキレン連結を構成せず、従ってR⁵は、好ましくは水素又はC_1-6アルキルであり、より好ましくは水素又はC_1-3アルキルであり、更により好ましくは水素又はメチルであり、最も好ましくはメチルであり、並びにR⁸は好ましくは、水素又はC_1-6アルキルであり、より好ましくは水素又はC_1-3アルキルであり、更により好ましくは水素又はメチルであり、最も好ましくは水素である。

R⁵及びR⁸は、C_2-6アルキレン連結を構成し、従ってこの連結は、好ましくはC_2-3アルキレン連結であり、より好ましくはC₂アルキレン連結である。
好ましいR¹⁰及びR¹¹は、各々独立して、水素及びC_1-3アルキルより選択される。より好ましくは、R¹⁰及びR¹¹は、各々独立して、水素及びメチルより選択される。

アリールは、任意に置換されたフェニル、ナフチル、アントラセニル及びフェナントレニルを含む。好ましいアリールは、R¹²、ハロ、OR¹³、NR¹³R¹⁴、NR¹³CO₂R¹²、CO₂R¹³、NR¹³SO₂R¹²、CN、ハロアルキル、O(ハロアルキル)、SR¹³、S(O)R¹²、SO₂R¹²、OC(O)R¹³、SO₂NR¹³R¹⁴、C(O)NR¹³R¹⁴、C_3-7シクロアルキル、O(C_3-7シクロアルキル)、R¹⁵又はOR¹⁵から選択された1〜3個の基により任意に置換されたフェニル又はナフチルである。より好ましいアリールは、C_1-6アルキル、ハロ、O(C_1-6アルキル)、CF₃、C_3-7シクロアルキル、O(C_3-7シクロアルキル)、R₁₅又はOR₁₅により任意に置換されたフェニルであり、並びにR₁₅は、C_1-6アルキル、ハロ、O(C_1-6アルキル)、又はCF₃により任意に置換されたフェニルである。更に寄り好ましくは、アリールは、C_1-6アルキル、CF₃、シクロヘキシル、O(シクロヘキシル)、R₁₅又はOR₁₅により任意に置換されたフェニルであり、並びにR₁₅は、C_1-6アルキル、Cl、F、O(C_1-6アルキル)又はCF₃により任意に置換されたフェニルである。

好ましい芳香族複素環は、各々O、S及びNから独立して選択される、1又は2個のヘテロ原子を含む5又は6員の芳香環であり、これは、任意にOR¹³、NR¹³R¹⁴、CO₂R¹³、NR¹³CO₂R¹²、R¹²、ハロ、CN、ハロアルキル、O(ハロアルキル)、SR¹³、S(O)R¹²、SO₂R¹²、OC(O)R¹³、NR¹³SO₂R¹²、SO₂NR¹³R¹⁴、C(O)NR¹³R¹⁴から選択された1〜3個の基により置換された、任意に置換されたフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、及びトリアジニルである。より好ましい芳香族複素環は、OR¹³、NR¹³R¹⁴、CO₂R¹³、NR¹³CO₂R¹²、R¹²、ハロ、CN、ハロアルキル、O(ハロアルキル)、SR¹³、S(O)R¹²、SO₂R¹²、OC(O)R¹³、NR¹³SO₂R¹²、SO₂NR¹³R¹⁴、C(O)NR¹³R¹⁴から選択された1〜3個の基により任意に置換された、各々O、S及びNから独立して選択された1〜3個のヘテロ原子を含む5又は6員の芳香環である。最も好ましい芳香族複素環は、各々O、S及びNから独立して選択される、1又は2個のヘテロ原子を含む、未置換の5又は6員の芳香族環である。

好ましい複素環は、1又は2個のヘテロ原子を含む3〜8員環であり、各々O、S及びNから独立して選択され、該環は、飽和又は部分的に飽和され、任意にOR¹³、NR¹³R¹⁴、CO₂R¹³、NR¹³CO₂R¹²、R¹²、ハロ、CN、ハロアルキル、O(ハロアルキル)、SR¹³、S(O)R¹²、SO₂R¹²、OC(O)R¹³、NR¹³SO₂R¹²、SO₂NR¹³R¹⁴、C(O)NR¹³R¹⁴から選択された1〜3個の基により置換される。より好ましい複素環は、各々O、S及びNから独立して選択された1又は2個のヘテロ原子を含む5又は6員環であり、該環は、飽和又は部分的に飽和され、任意にOR¹³、NR¹³R¹⁴、CO₂R¹³、NR¹³CO₂R¹²、R¹²、ハロ、CN、ハロアルキル、O(ハロアルキル)、SR¹³、S(O)R¹²、SO₂R¹²、OC(O)R¹³、NR¹³SO₂R¹²、SO₂NR¹³R¹⁴、C(O)NR¹³R¹⁴から選択された1〜3個の基により置換される。最も好ましい複素環は、各々O、S及びNから独立して選択された1又は2個のヘテロ原子を含む未置換の5又は6員環であり、該環は、飽和又は部分的に飽和され、オキシラニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、チオラニル、ピロリジニル、ジオキソラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペリジニル、及びピペラジニルである。

本発明の好ましい化合物は以下のものである：
(2S)-(-)-2-(2-アミノエトキシ)-3-(1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)プロパン酸(実施例6)；
(2S)-2-{[(1R)-2-アミノ-1-メチルエチル]オキシ}-3-[1-(2-シクロヘキシルエチル)-1H-イミダゾール-4-イル]プロパン酸(実施例15)；
(2S)-2-{[(1R)-2-アミノ-1-メチルエチル]オキシ}-3-[1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル]プロパン酸(実施例17)；
(2S)-2-{[(2S)-2-アミノプロピル]オキシ}-3-[1-(2-シクロヘキシルエチル)-1H-イミダゾール-4-イル]-プロパン酸(実施例34)；
(2S)-2-(2-アミノエトキシ)-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロパン酸(実施例50)；
(2S)-2-{[(1R)-2-アミノ-1-メチルエチル]オキシ}-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロパン酸(実施例51)；及び
(2S)-2-{[(1R)-2-アミノ-1-メチルエチル]オキシ}-3-[1-(2-ピリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル}-プロパン酸(実施例52)である。
特に好ましいのは、(2S)-2-{[(1R)-2-アミノ-1-メチルエチル]オキシ}-3-[1H-イミダゾール-4-イル]プロパン酸(実施例51)である。

式(I)の化合物は、TAFIaのインヒビターである。TAFIaの阻害は、更に以下に詳述するように、Boffaらの方法を基にしたアッセイを用いて明らかにすることができる(J. Biol. Chem.、273:2127 (1998))。これらの化合物の活性は、計算したK_i値により特徴付けることができる。一般に、本発明の化合物は、K_i値10μM又はそれ未満を有する。より良い化合物は、K_i値1μM又はそれ未満、更には100nM又はそれ未満を有する。最も強力な化合物は、K_i値25nM又はそれ未満を有する。

式(I)の化合物は、他のカルボキシペプチダーゼ、及び特にカルボキシペプチダーゼN(CPN)よりも、TAFIaについて選択性である。CPNの望ましくない阻害は、臨床用途の望ましくない副作用の最も可能性のある原因であると考えられる。選択性は、TAFIaのK_iのCPNのK_iに対する比として表わすことができる。一般に本発明の化合物は、少なくとも5の選択性の比を有する。より良い化合物は、少なくとも10の選択性の比を有する。最も選択的化合物は、少なくとも50の選択性の比を有する。

式(I)の化合物は、以下に説明された一般的方法並びに実施例及び調製の項に従い調製される。これらの方法は、本発明の更なる局面を提供する。しかしならが、当業者は、本発明の化合物は、本願明細書に説明された方法の適合及び／又は当該技術分野において公知の多数の方法の適合により、本願明細書に説明されたもの以外の方法により作成することができることを理解するであろう。本願明細書において具体的に言及された合成転換法は、望ましい物質を効果的に集成することができる様々な異なる順番において実行することができることは理解されるはずである。熟練化学者は、所定の標的物質合成のための反応が最も効果的順序になるよう、その判断及び技術を行使するであろう。

感度の良い官能基が、本発明の物質の合成の間に、保護及び脱保護するために必要であることは、当業者には明らかであろう。これは、例えば、T. W, Greene及びP. G. M. Wutsにより説明されたような通常の技術により実現することができる(「Protective Groups in Organic Synthesis」、第3版、Wiley-Interacience、NY、1999)。

式(I)の化合物は、式(II)の対応するエステル(式中、P¹は、低級アルキル基、ベンジル基又はいずれか他のカルボキシル保護基である。)から調製することができる。

P¹は、好ましくは低級アルキル基、例えばメチル又はエチルであり、ここでこの工程に適した条件は、1〜3日間のジオキサン中でのNaOHによる処理を含む。

式(II)の化合物は、対応する式(III)の保護されたアミンから調製することができる(式中、P²は、tert-ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルもしくはフルオレニルメチルオキシカルボニル基、又はいずれか他のアミン保護基である。)。R⁹がHである場合、この調製は、脱保護工程のみに関連している。R⁹がH以外である場合、R⁹を導入するために更なる工程、例えば還元的アミノ化反応が必要である。

あるいは、式(III)の化合物は、式(I)の化合物を生じるために、アミンを脱保護する前に、対応する酸(IV)に転換することができる。

式(III)の化合物は、式(VI)のアルコールとの反応により、式(V)のイミダゾール酢酸誘導体から調製することができ、ここでXは、塩素、臭素もしくはヨウ素原子、又はメタンスルホン酸塩もしくはトリフルオロメタンスルホン酸基のような、脱離基である。

式(V)の化合物は、式(VIII)のエステルの直接のハロゲン化により、式(VII)の対応するヒドロキシ酸誘導体又はここでXがBrであるものから調製することができる。

式(VI)、(VII)及び(VIII)の化合物は、公知であるか、又はそのような公知の化合物の調製に使用される方法に類似した方法により調製することができる。

式(III)の化合物は、あるいは、式(VII)のα-ヒドロキシイミダゾール-酢酸誘導体から、式(IX)の化合物(式中Yは、塩素、臭素もしくはヨウ素原子、又はメタンスルホン酸塩もしくはトリフルオロメタンスルホン酸基のような脱離基である。)との反応により、調製することができる。

式(II)の化合物(R⁸及びR⁹のいずれも水素でない。)も同じく、式(X)の化合物から調製することができる。R³が水素である場合、この転換は、適当な触媒の存在下での水素添加により実現することができる。R³は水素以外である場合、この転換は、銅(I)塩の存在下で、R³-M(式中Mはリチウム又はマグネシウムのような金属である。)のような試薬を用い行うことができる。

式(X)の化合物は、式(XI)の化合物から脱水により調製することができる。この転換は、例えば、塩化メタンスルホニル及び第3級アミンを用いて実現することができる。

式(XI)の化合物は、強塩基、例えばジイソプロピルアミドリチウムなどの存在下での、式(XII)のアルコキシ-エステルと式(XIII)のアルデヒド又はケトンの間のアルドール反応により、調製することができる。

式(XIII)の化合物は一般に公知であり、又は公表された方法に類似した方法により調製することができる。式(XII)の化合物は、対応するアミノ-アルコールR⁸R⁹NC(CH₂)_nC(R⁴)(R⁵)OHのブロモ酢酸BrCH₂CO₂P¹との、水素化ナトリウムのような塩基の存在下での反応により調製することができる。

式(I)の化合物(式中、R⁹は水素である。)は、あるいは式(XIV)のラクタムの加水分解により調製することができる。

式(XIV)の化合物は、対応する式(XV)の不飽和化合物から調製することができる。R³が水素である場合、この転換は、適当な触媒の存在下での水素添加により実現することができる。R³は水素以外である場合、この転換は、銅(I)塩の存在下で、R³-M(式中Mはリチウム又はマグネシウムのような金属である。)のような試薬を用い行うことができる。

式(XV)の化合物は、式(XVI)のアルコールの脱水により調製することができる。

式(XVI)の化合物は、式(XIII)のアルデヒド又はケトンの、式(XVII)のラクタムとの、ジイソプロピルアミドリチウムなどの強塩基の存在下での反応により、調製することができる。

式(XVII)の化合物は、式(XVIII)のアミノアルコールから、クロロアセチルクロリドとの反応により調製することができる。式(XVIII)の化合物は一般に公知であるか、又は一般に公知の方法を適合することで調製することができる。

R⁸がHである場合、前述の方法は、特に式(XIII)及び(XVII)の化合物の反応に関与した工程において問題が多い。この場合に式(XVIIIa)の保護されたアミノアルコール(式中P³は窒素保護基である。）を使用することは一般に都合がよい。P³の特に有用な態様は、4-メトキシベンジル基である。これは、中間体(XIVa)の形成後に、硝酸アンモニウムセリウム処理により、除去することができる。

R¹がHである場合、イミダゾールをそのトリチル誘導体として保護することが必要であるか、もしくは都合がよいことがある。従ってR¹がHである場合、式(XIX)、(XX)又は(XXI)の化合物は、脱保護時に式(III)の化合物を生じる式(XXII)の化合物を提供するために、前述の方法により、形成することができる。

この経路は、R¹がイミダゾール環のN¹位で結合されている式(I)のある化合物の調製に有用であることもできる。式(III)の化合物(式中R¹はHである。)は、アルキル化又はアリール化され、式(III)の化合物(式中R¹はH以外であり及びN¹位で結合されている。)を生じる。

R¹が、アルキル、アルケニル又はアルキニル基である場合、これはアルキル化反応において導入することができる。この工程に適した条件は、N,N-ジメチルホルムアミド中の1.1等量の炭酸セシウム及び1.1等量のアルキル化剤による処理、もしくはTHF中の水素化ナトリウム及び1.1等量のアルキル化剤による処理である。適当なアルキル化剤は、R¹-Cl、R¹-Br、R¹-I、R¹-OSO₂CH₃、及びR¹-OSO₂CF₃を含む。R¹がアリール又は芳香族複素環である場合、これはアリール化反応において導入することができる。この工程に適した条件は、1.5等量の酢酸銅、2等量のピリジン、空気の存在下及び4Åの分子篩での、2等量のアリール-B(OH)₂又は芳香族複素環-B(OH)₂による処理を含む。

式(I)の化合物(式中、イミダゾールは2,4-又は2,5-二置換されている。)については、同じく保護基をN¹位で使用することが都合が良いかもしくは必要である。

式(I)の化合物は、治療物質として有用である。これらの化合物は、一般に、選択された経路で対象へ投与しやすいように製剤されるであろう。従って更なる局面において、本発明は、式(I)の化合物又はそれらの立体異性体、互変異性体もしくは医薬として許容できる塩、溶媒和物又はプロドラッグ、並びに意図された投与経路及び標準の医薬の実践に関して選択された医薬として許容できる賦形剤、希釈剤又は担体を含有する医薬組成物を提供する。例えば、式(I)の化合物は、錠剤、カプセル剤、腟坐剤、エリキシル剤、液剤又は懸濁剤の形状で、経口、口腔内、又は舌下で投与することができる。これらの製剤は、矯味矯臭剤又は着色剤を含有することができ、及び即時型-、遅延型-、修飾型-、持続型-、パルス型-又は制御型-放出適用に適合させることができる。

錠剤は、微晶質セルロース、乳糖、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム及びグリシンのような賦形剤、デンプン(好ましくは、トウモロコシ、ジャガイモ又はタピオカデンプン)、ナトリウムスターチグリコレート、クロスカルメロースナトリウム及びある種の複合シリカのような崩壊剤、並びにポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ショ糖、ゼラチン及びアカシアのような顆粒結合剤を含有することができる。加えて、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル及びタルクのような滑沢剤を含むことができる。

同様の型の固形組成物を、ゼラチンカプセル中の充填剤としても使用することができる。これに関する好ましい賦形剤は、乳糖、デンプン、セルロース及びそれらの誘導体、ミルクシュガー、及び高分子量ポリエチレングリコールを含む。

液剤、懸濁液及びエリキシル剤に関して、式(I)の化合物は、様々な甘味剤又は矯味矯臭剤、着色剤又は色素と、乳化剤及び／又は懸濁化剤と、並びに水、エタノール、プロピレングリコール及びグリセリンのような希釈剤、並びにそれらの組合せと一緒にすることができる。

式(I)の化合物は、溶液-又は懸濁液-充填した軟又は硬ゼラチンカプセル剤の形状で投与することもできる。このようなカプセル剤は、一般にゼラチン、グリセリン、水及びソルビトールで製造される。硬カプセル剤は、より少ない水を含有し、従ってそれに応じてより強固な殻を有することにより、軟カプセル剤から区別される。このようなカプセル剤における使用に適した追加の賦形剤は、プロピレングリコール、エタノール、水、グリセロール及び食用油を含む。

式(I)の化合物は、例えば、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、子宮内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内又は皮下的に、非経口投与することもできる。このような投与は、単回ボーラス注射又は短期もしくは長期の輸注であることができる。このような非経口投与に関して、これらの化合物は、好ましくは滅菌溶液として、水又は他の適当な溶媒又は溶媒混合物中に製剤される。この溶液は、下記のような他の物質を含むことができる：血液と等張の溶液を作成するために、塩、特に塩化ナトリウム、及び糖、特にグルコース又はマンニトール；溶液のpHを好ましくは3〜9にするために、酢酸、クエン酸及びリン酸及びそれらのナトリウム塩のような緩衝剤；並びに、保存剤。滅菌条件下での適当な非経口製剤の調製は、当業者に周知の標準の医薬技術により容易に実現される。

式(I)の化合物は、鼻腔内又は吸入により投与することもでき、並びにジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、ヒドロフルオロアルカン、例えば1,1,1,2-テトラフルオロエタン(HFA134A(登録商標))又は1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン(HFA227EA(登録商標))、二酸化炭素又は他の適当な気体のような適当な噴射剤の使用を伴うか又は伴わずに、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー又はネブライザーからもたらされる乾燥散剤の吸入装置又はエアゾールスプレーの形で都合良く送達される。加圧したエアゾールの場合に、単位用量は、測定した量を送達するためのバルブを提供することにより、決定することができる。加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー又はネブライザーは、例えば、溶媒としてのエタノール及び噴射剤の混合物を使用し、活性化合物の溶液又は懸濁液を含むことができ、これは追加的に滑沢剤、例えばトリオレイン酸ソルビタンを含むことができる。吸入器又は注入器における使用のためのカプセル剤及びカートリッジ(例えば、ゼラチンから製造)は、式(I)の化合物及び乳糖又はデンプンのような適当な粉末基剤の粉末混合物を含むように製剤することができる。

あるいは、式(I)の化合物は、坐剤又はペッサリーの形で、膣又は直腸経路で投与することができるか、もしくは式(I)の化合物は、例えば皮膚貼付剤の使用により、表皮へ又は経皮的に投与することもできる。

あるいは、式(I)の化合物は、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤又は粉剤の形で、外用塗布することができる。適当な軟膏剤は、例えば、下記の1種又は複数の混合物中に懸濁もしくは溶解された、活性化合物を含有することができる：鉱油、液体石油、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス及び水。適当なローション剤又はクリーム剤は、例えば、下記の1種又は複数の混合物中に懸濁もしくは溶解された活性化合物を含有することができる：鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリエチレングリコール、流動パラフィン、ポリソルベート60、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、2-オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水。

あるいは、式(I)の化合物は、眼内経路により投与することができる。眼科用途に関して、これらの化合物は、任意に保存剤塩化ベンザルコニウム(benzylalkonium chloride)と組合せて、等張のpH調節した滅菌生理食塩水中の微小化された懸濁液として、又は好ましくは、等張のpH調節した滅菌生理食塩水の溶液として、製剤することができる。あるいは、これらは、ワセリンのような軟膏剤中に製剤してもよい。

式(I)の化合物は、シクロデキストリンと組合せて使用することもできる。シクロデキストリンは、薬物分子と包接及び非包接複合体を形成することがわかっている。薬物-シクロデキストリン複合体の形成は、薬物分子の溶解度、解離速度、バイオアベイラビリティ及び／又は安定性の特性を変更することができる。薬物-シクロデキストリン複合体は、一般に、ほとんどの剤形及び投与経路について有用である。シクロデキストリンは、薬物との直接複合体形成の代わりに、補助的添加剤として、例えば、担体、希釈剤又は可溶化剤として使用することができる。α-、β-及びγ-シクロデキストリンが、最も一般的に使用され、及び適当な例は、国際公開公報第91/11172号、第94/02518号及び第98/55148号に開示されている。

式(I)の化合物はTAFIaのインヒビターであるので、これらは、TAFIaの阻害が有益であるような病理において、治療的物質として有用である。従って更なる局面において、本発明は、医薬品として使用するために、式(I)の化合物、又はそれらの立体異性体、互変異性体、溶媒和物、医薬として許容できる塩もしくはプロドラッグを提供する。特に、本発明は、血栓症状態、アテローム性動脈硬化症、癒着、皮膚瘢痕、癌、線維症状態、炎症疾患から選択される状態、並びに体内のブラジキニンレベルを維持又は増強することに有益なそれらの状態の治療又は予防のための医薬品の調製における式(I)の化合物又はそれらの立体異性体、互変異性体、溶媒和物、医薬として許容できる塩もしくはプロドラッグの使用を提供する。血栓症状態の治療のためのTAFIaインヒビターの利用は、フィブリン溶解を促進する一方で、凝固を妨害しないそれらの可能性に由来する。ほとんどの臨床に関連した状況において、血栓形成は亜急性であり、すなわち血栓はゆっくり形成される。通常の抗-血栓性物質は、凝固経路をブロックし、その結果血栓の成長を予防するが、避けられないこととして、これらは、血管損傷に対する凝血反応もブロックし、このことは、出血の増加した発生を招く。

フィブリン溶解を促進することにより、TAFIaインヒビターは、凝血反応を妨害することなく、形成されつつある血栓の溶解を促進する。従って、本発明のひとつの好ましい態様は、心筋梗塞、深静脈血栓症、卒中、若年性卒中、脳梗塞、脳血栓症、脳塞栓症、末梢血管疾患、アンギナ及び急性冠動脈症候群の他の形、播種性血管内凝固症候群、敗血症、肺塞栓症、不整脈に随伴する塞栓性事象並びに外科的血管再建もしくは介入に続発する心臓血管事象の予防、又は凝血の低下及びそれによる臓器機能の保存による臓器移植の転帰の改善から選択された血栓症状態の治療のための医薬品の調製における、式(I)の化合物又はそれらの医薬として許容できる塩、溶媒和物又はプロドラッグの使用を提供する。外科的介入後の心臓血管事象は、経皮経管冠動脈形成術、移植、ステント留置、冠動脈バイパス手術、又は外科的血管再建もしくは介入の他の形などの介入後の再狭窄又は再閉塞のような状態を含む。播種性血管内凝固症候群は、凝固プロセスの血管内活性化から生じる全ての状態を含む。これは、凝血促進性物質の放出を通じ(例えば、産科の救急(obstetric emergencies)、ヘビ咬傷、挫傷損傷の悪性疾患)、血液の異常な接触(例えば、感染症、火傷、体外循環、移植)又は血液中の凝血促進性物質の発生(輸血反応、白血病)を通じて急性的に；又は、慢性的に(例えば、毒血症、悪性高血圧、重症肝硬変)生じることがある。深静脈血栓症は、飛行機のエコノミークラス席に着席する者のような、一定期間束縛された状態を我慢することを強制された対象において凝塊が形成される、「エコノミークラス症候群」として知られているものも包含している。

アテローム性動脈硬化症の病理進行における血栓形成の役割は、いくつかの個別のグループにより最近注目されている。非閉塞性血栓は、血流を制限し心筋虚血及び狭心症を導くのみではなく、不完全な内因性溶解により、アテローム性動脈硬化症の過程を増強する固形化された硬化巣物質として動脈壁に取り込むこともある。TAFIaインヒビターの長期投与は、形成されつつある血栓の溶解を促進し、その結果狭心症の症状を緩和しつつ、その原因疾患の進行を損なう、安全及び有効な治療を提供する。臨床的に安定した冠動脈疾患の心筋虚血の従来の治療は、心臓の作業負荷を低下し及び血流を増強するように主に設計されている。このような方法は、心筋虚血を明らかに低下し、その結果生活の質(QOL)を向上する。しかしこれらの戦略は、血管損傷の程度の変化に反応する血管樹(vascular tree)の連続的再建の慢性的過程である冠動脈硬化症の病理進行にはほとんど作用をもたない。従って、別の本発明の好ましい態様は、末梢血管疾患、インスリン抵抗及びX症候群の結果としてのアテローム性動脈硬化症を含み、更にはアテローム性動脈硬化症から生じる心筋虚血及び狭心症を含む、アテローム性動脈硬化症の治療又は予防のための医薬品調製における、式(I)の化合物並びにそれらの医薬として許容できる塩、溶媒和物及びプロドラッグの使用を提供している。

アテローム性動脈硬化症は、アテローム性動脈硬化症が心臓への血液供給を制限するような、原発性及び続発性の両方の冠動脈疾患を含むとされる。冠動脈疾患の原発性の予防は、冠動脈疾患の病歴はないが1種又は複数のリスク因子を有する患者の心筋梗塞のような虚血性合併症の発生の予防を意味する。冠動脈疾患の続発性予防は、以前に心筋梗塞を患った患者のような、確立された冠動脈疾患を有する患者における虚血性合併症の予防を意味する。X症候群は、多くの相互関係のある疾患と共にグループについて使用されることの多い用語である。X症候群の第一段階は、インスリン抵抗、異常なコレステロール及びトリグリセリドレベル、肥満及び高血圧からなる。これらの状態のいずれかひとつは、X症候群発生の診断に使用することができる。本疾患はその後、そのグループの他のものの発生につながるひとつの状態を伴い進行する。例えばインスリン抵抗は、高脂質レベル、高血圧及び肥満に関連している。本疾患は次に、各々の追加状態の発生とカスケード形成し、より重篤な疾患の発生のリスクを増大する。これは、糖尿病、腎疾患及び心疾患の発生へと進み得る。これらの疾患は、卒中、心筋梗塞及び臓器不全へとつながることがある。アテローム性動脈硬化症は、X症候群の患者に共通している。

TAFIaインヒビターは、体内の癒着形成の予防にも有効である。ほとんどの外科的手技及び生理的外傷は、組織間の腔への出血を生じる。これらの部位で集まる血液は、その後凝塊形成するフィブリン-豊富な血栓となる。これらの血栓は、隣接組織間のギャップに橋をかけ、炎症細胞及び線維芽細胞の蓄積のための病巣として作用する。線維芽細胞の侵襲は、組織の癒着を増強するコラーゲン-豊富な細胞外マトリックスを貯蔵し、硬い結合を生じ、その後これは動きを制限することがある。癒着は、それらの位置により特徴付けられ、例えば腹部手術、整形外科手術、神経手術、心臓血管手術及び眼科手術などの手術後に生じることがある。術後及び外傷後のこの不適切な組織癒着は、例えば「軽度の痛み及び疼痛」、「激痛」、局部的炎症、可動性の制限、疼痛、腸閉塞及び時には最も重症の場合は死亡などの様々な転帰につながる大きな問題である。婦人科手術の場合においては、不妊が生じることがある。加えて凝塊形成するフィブリン-豊富な血栓は、皮膚瘢痕及び再狭窄に関係している。

理論的裏付けはないが、癒着形成は、フィブリン溶解における欠損が、増強され及び維持された凝塊形成の結果である場合に、増強されると考えられる。外科的介入の時点(around)及び／又はその後のTAFIaインヒビターによる治療は、フィブリン-豊富な血栓のフィブリン溶解を増強し、その結果、血栓形成、付着成長及び安定化を阻害し、これにより癒着形成を阻害する。外用塗布として局所的に又は全身的のいずれかで投与されたTAFIaインヒビターは、手術手技の範囲において恩恵があるように見える。加えて、TAFIaインヒビターの投与は、体内出血を引き起こすような手術によらない身体外傷の他の形から生じる癒着の治療に使用することができる。このような外傷の例は、スポーツ障害又は体の裂傷、切断、打撲傷もしくは硬化のいずれかの結果を含む。従って別の本発明の好ましい態様は、癒着又は皮膚瘢痕の治療又は予防のための医薬品の治療又は予防のための医薬品の調製における、式(I)の化合物並びにそれらの医薬として許容できる塩、溶媒和物及びプロドラッグの使用を提供する。

TAFIaインヒビターは、腫瘍の成熟、進行及び転移の阻害においても有効である。理論的裏付けはないが、うっ血システムは、血管新生、原発性腫瘍からの細胞の流れ(shedding)、血液供給の侵襲、血管壁への接着及び転移部位での成長を含む、癌病理のいくつかのレベルに関連していると考えられる。TAFIaインヒビターの効能は、固形腫瘍の周囲のフィブリン付着を減少する能力及びそれにより前記過程を阻害する能力に由来すると考えられる。従って、本発明の別の好ましい態様は、癌の治療又は予防のための医薬品の調製における、式(I)の化合物並びにそれらの医薬として許容できる塩、溶媒和物及びプロドラッグの使用を提供する。

TAFIaインヒビターは、線維症が寄与因子であるような状態の治療において有効である。適当な線維症状態は、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、成人呼吸促進症候群(ARDS)、線維筋性形成異常及び線維症性肺疾患のような肺線維症性疾患、並びに眼科手術時の眼内のフィブリン付着を含む。従って本発明の別の好ましい態様は、嚢胞性線維症、肺線維症性疾患、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、成人呼吸促進症候群(ARDS)、線維筋性形成異常、線維症性肺疾患及び眼科手術時の眼内のフィブリン付着から選択された線維症状態の治療又は予防のための医薬品の調製における、式(I)の化合物並びにそれらの医薬として許容できる塩、溶媒和物及びプロドラッグの使用を提供する。

TAFIaインヒビターは、炎症、喘息、関節炎、子宮内膜症、炎症性腸疾患、乾癬及びアトピー性皮膚炎のような炎症疾患、並びにアルツハイマー症及びパーキンソン病のような神経変性疾患の治療において有効である。従って本発明の別の好ましい態様は、炎症、喘息、関節炎、子宮内膜症、炎症性腸疾患、乾癬及びアトピー性皮膚炎のような炎症性疾患、並びにアルツハイマー症及びパーキンソン病のような神経変性疾患の治療又は予防のための医薬品の調製における、式(I)の化合物並びにそれらの医薬として許容される塩、溶媒和物及びプロドラッグの使用を提供する。

TAFIaは、ブラジキニンに結合し及び破壊する(Tanら、Biochemistry、34:5811 (1995))。高血圧、アンギナ、心不全、肺高血圧症、腎不全及び臓器不全のような、ブラジキニンレベルの維持又は増強が有益であることがわかっている多くの状態がある。従って、別の本発明の好ましい態様は、ブラジキニンレベルの維持又は増強が有益である状態の治療又は予防のための医薬品の調製における、式(I)の化合物並びにそれらの医薬として許容できる塩、溶媒和物及びプロドラッグの使用を提供する。

更なる局面において、本発明は、式(I)の化合物又はそれらの立体異性体、互変異性体、又は医薬として許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの治療有効量を、そのような治療を必要とする患者へ投与することを含む、血栓症状態、アテローム性動脈硬化症、癒着、皮膚瘢痕、癌、線維症状態、炎症疾患、並びに体内のブラジキニンレベルを維持又は増強することが有益なそれらの状態を治療又は予防する方法を提供する。

本発明のひとつの好ましい態様は、式(I)の化合物又はそれらの立体異性体、互変異性体、又は医薬として許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの治療有効量を、そのような治療を必要とする患者へ投与することを含む、血栓症、特に心筋梗塞、深静脈血栓症、卒中、若年性卒中、脳梗塞、脳血栓症、脳塞栓症、末梢血管疾患、アンギナ及び急性冠動脈症候群の他の形、播種性血管内凝固症候群、敗血症、肺塞栓症、不整脈に随伴する塞栓性事象の治療又は予防並びに外科的介入に続発する心臓血管事象の予防の方法を提供する。本発明の治療に適している塞栓状態を伴う対象は、V因子変異、抗トロンビンIII欠損、ヘパリン補因子II欠損、プロテインC欠損、プロテインS欠損及び真性赤血球増加症を含む凝固能亢進に関連した状態を有する者、並びにヘモシスチン血症又はヘモシスチン尿症を示す者を含む。

別の本発明の好ましい態様は、式(I)の化合物又はそれらの立体異性体、互変異性体、又は医薬として許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの治療有効量を、そのような治療を必要とする患者へ投与することを含む、アテローム性動脈硬化症を治療又は予防する方法を提供する。

別の本発明の好ましい態様は、式(I)の化合物又はそれらの立体異性体、互変異性体、又は医薬として許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの治療有効量を、そのような治療を必要とする患者へ投与することを含む、癒着又は皮膚瘢痕を治療又は予防する方法を提供する。

別の本発明の好ましい態様は、式(I)の化合物又はそれらの立体異性体、互変異性体、又は医薬として許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの治療有効量を、そのような治療を必要とする患者へ投与することを含む、癌を治療又は予防する方法を提供する。

本発明の別の好ましい態様は、式(I)の化合物又はそれらの立体異性体、互変異性体、又は医薬として許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの治療有効量を、そのような治療を必要とする患者へ投与することを含む、嚢胞性線維症、肺線維症性疾患、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、成人呼吸促進症候群(ARDS)、線維筋性形成異常及び線維症性肺疾患並びに眼科手術時の眼内へのフィブリン付着のような線維症状態を治療又は予防する方法を提供する。

別の本発明の好ましい態様は、式(I)の化合物又はそれらの立体異性体、互変異性体、又は医薬として許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの治療有効量を、そのような治療を必要とする患者へ投与することを含む、喘息、関節炎、子宮内膜症、炎症性腸疾患、乾癬又はアトピー性皮膚炎のような炎症疾患、並びにアルツハイマー症又はパーキンソン病のような神経変性疾患炎症疾患を治療又は予防する方法を提供する。

別の好ましい本発明の態様は、式(I)の化合物又はそれらの立体異性体、互変異性体、又は医薬として許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの治療有効量を、そのような治療を必要とする患者へ投与することを含む、ブラジキニンレベルを維持又は増強することが有益な状態を治療又は予防する方法を提供する。

治療に関する本願明細書の全ての引用は、治療的、姑息的及び予防的治療を含むことは理解されるはずである。投与される化合物の量及び投与頻度は、診療に関わる医師により、年齢、体重及び健康状態のような患者の特性、並びに望ましいTAFIaの阻害の程度を考慮し決定されるであろう。典型的70kgの成人に関する総一日量は、一般に1mg〜5gであり、好ましくは10mg〜1gであり、より好ましくは50mg〜750mgである。総用量は、単回投与量又は分割量で投与することができる。

本発明の化合物は、単独で又は他の治療的物質と併用して使用することができる。他の治療的物質と併用する場合は、これら2種の物質の投与は同時又は逐次であることができる。同時投与は、両方の物質を含有する単独の剤形の投与、並びに個別の剤形中のふたつの物質の実質的同時の投与を含む。逐次投与は、この治療が提供される期間内で重複していることを条件に、異なる投与計画に従ったふたつの物質の投与を含む。式(I)の化合物と同時投与することができる適当な物質は、抗血小板薬、抗凝固薬及びプロフィブリン溶解薬を含む抗血栓薬である。適当な抗血栓薬は、以下を含む：アスピリン、Plavix(登録商標)、チクロピジン、ワーファリン(Coumadin(登録商標))、非分画ヘパリン、ヒルジン(Lepirudin(登録商標))、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、組換え組織プラスミノーゲンアクチベーター(tPA)、ジピリダモール、Reopro(登録商標)、Aggrastat(登録商標)及びIntegrilin(登録商標)。式(I)の化合物は、高血圧治療薬及び異常脂質血症(dyslipidaemia)を治療する物質、例えばLipitor(登録商標)のようなスタチン類と一緒に投与することもできる。同時投与に適した更なる薬物の種類は、X因子インヒビター及び抗不整脈薬、例えばアミオダロン又はジゴキシンを含む。従って更なる局面において、本発明は、血栓症の治療用の医薬品調製のための、式(I)の化合物又はそれらの立体異性体、互変異性体、又は医薬として許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの、抗血栓薬と組合せた使用を提供する。好ましい態様において、抗血栓薬は、プロフィブリン溶解性である。より好ましい態様において、抗血栓薬は、組換え組織プラスミノーゲンアクチベーター(tPA)である。

更なる局面において、本発明は、式(I)の化合物又はそれらの立体異性体、互変異性体、又は医薬として許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの治療有効量を、そのような治療を必要とする患者へ、抗血栓薬と組合せて投与することを含む、血栓症を治療及び予防する方法を提供する。好ましい態様において、抗血栓薬は、プロフィブリン溶解性である。より好ましい態様において、抗血栓薬は、組換え組織プラスミノーゲンアクチベーター(tPA)である。

更なる局面において、本発明は、下記を備えるキットを提供する：
a)本願明細書に説明されたような式(I)の化合物又はそれらの立体異性体、互変異性体、又は医薬として許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、並びに医薬として許容される希釈剤又は担体を含有する、組成物；
b)抗血栓薬及び医薬として許容される希釈剤又は担体を含有する、組成物；並びに
c)容器。このキットの成分は、個別に、同時に又は逐次投与することができる。

本発明は、血栓症、特に心筋梗塞、深静脈血栓症、卒中、若年性卒中、脳梗塞、脳血栓症、脳塞栓症、末梢血管疾患、アンギナ及び他の急性冠動脈症候群の状態、播種性血管内凝固症候群、敗血症、肺塞栓症、不整脈に随伴する塞栓性事象の予防、並びに経皮経管冠動脈形成術、移植、ステント留置、冠動脈バイパス術又は他の外科的血管再建もしくは介入のいずれかの形などの介入手術後の再狭窄のような心臓血管事象を予防するために、透析用留置カテーテル、交換用心臓弁又は動脈ステントのような血管内器具のコーティング；並びに、心臓、肺及び腎臓透析用装置のような体外循環装置のコーティングとしての、式(I)の化合物又はそれらの立体異性体、互変異性体、又は医薬として許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用も提供する。

本発明は、血管内部分が式(I)の化合物又はそれらの立体異性体、互変異性体、又は医薬として許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグにより被覆されている血管内装置；並びに、対象の血液と接触する部分が、式(I)の化合物又はそれらの立体異性体、互変異性体、又は医薬として許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグにより被覆されているような、心臓、肺及び腎臓透析用装置のような体外循環装置を提供する。

本発明の化合物は、TAFIaインヒビターであり、その有用性は、形成されつつある血栓とTAFIaの間の反応を防止することを基礎としている。本発明の化合物は、TAFIaと形成されつつある凝塊の間の反応に関連した部位で、不活性型TAFI分子に結合することも可能であることはわかっている。範囲及び有用性に関して前述のようなTAFIaインヒビターの使用は、TAFIに結合するそのようなTAFIaインヒビターを含む。

本発明は更に、下記の限定しない例により説明される。融点は、ガラス毛細管を使用する、Gallenkamp融点装置において決定し、及び補正しなかった。特に記さない限りは、全ての反応は、市販の無水溶媒を使用し、窒素大気下で実行した。「0.88アンモニア」は、比重約0.88の市販のアンモニア水溶液を意味する。薄層クロマトグラフィーは、ガラスが裏面の予め被覆したMerckシリカゲル(60F254)プレート上で行い、並びにシリカゲルカラムクロマトグラフィーは、40〜63μmシリカゲル(Merckシリカゲル60)を使用し行った。イオン交換クロマトグラフィーは、脱イオン水で予備洗浄された、特定のイオン交換樹脂を用いて行った。プロトンNMRスペクトルは、特定された溶媒中において、Varian Inova 300、Varian Inova 400、又はVarian Mercury 400スペクトロメーター上で測定した。NMRスペクトルにおいて、溶媒ピークから区別して認められる非交換性プロトンのみを報告した。低解像度質量分析は、サーモスプレー陽イオン化を使用するFisons Trio 1000、又はエレクトロスプレー陽イオン化もしくは負イオン化を使用するFinnigan Navigatorのいずれかで記録した。高解像度質量分析は、エレクトロスプレー陽イオン化を用い、Bruker Apex II FT-MSで記録した。燃焼分析は、Exeter Analytical UK社(Uxbridge、ミドルエセックス)が行った。旋光度は、25℃で、Perkin Elmer 341旋光計を使い、指定した溶媒及び濃度を用い決定した。(+)又は(-)光学異性体として示した実施例化合物は、適当な溶媒中で決定した場合の旋光度の印を基に割当てた。

略号及び定義
Arbocel(登録商標) J. Rettenmaier & Sohne社(独国)の濾過剤
Amberlyst(商標)15 Aldrich Chemical社から入手可能なイオン交換樹脂
atm 大気圧(1atm＝760Torr＝101.3kPa)
Biotage(登録商標) Biotage社(英国)のFlash75シリカゲルカートリッジを用いて行われるクロマトグラフィー
BOC tert-ブチルオキシカルボニル基
br 広幅
c g／100mlでの旋光測定に使用した濃度(1mg/mlはc0.10)
cat 触媒
d 二重線
dd 二重二重線
Degussa(商標)101 活性炭上に担持された10質量％パラジウム、Aldrich Chemical社から入手可能な Degussa型E101
Dowex(商標) Aldrich Chemical社のイオン交換樹脂
ee エナンチオマー過剰
HRMS 高解像度質量分析(エレクトロスプレー陽イオン化スキャン)
Hyflo(登録商標) Hyflo supercel(商標)、Aldrich Chemical社
liq 液体
LRMS 低解像度質量分析(エレクトロスプレー又はサーモスプレー陽イオン化スキャン)
LRMS(ES^-) 低解像度質量分析(エレクトロスプレー陰イオン化スキャン)
m 多重線
m/z 質量分析ピーク
MCI(登録商標)ゲル多孔質ポリマー、三菱化学社のCHP2OP 75〜150μm

psi ポンド／平方インチ(1psi＝6.9kPa)
q 四重線
R_f TLC上での保持指数
s 一重線
Sep-Pak(商標) 逆相C₁₈シリカゲルカートリッジ、Waters社
t 三重線
TLC 薄層クロマトグラフィー
δ 化学シフト

実施例1
(2S)-(-)-2-(2-アミノエトキシ-3-(1-プロピル-1H-イミダゾール-4-イル)プロパン酸

6M塩酸(35ml)中の調製88の化合物(437mg, 1.96mmol)の溶液を、還流温度で72時間加熱し、次に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、水(2ml)中に溶解し、及びこの溶液を、Dowex(商標)50WX8-200イオン交換樹脂上のカラムクロマトグラフィーにより溶離勾配水：0.88アンモニア(100:0〜98:2)を用い精製した。生成物を含有する画分を一緒にし、減圧下で蒸発させ、及びその生成物を凍結乾燥し、表題化合物456mgを生じた。

微量分析実測値：C, 49.04；H, 8.17；N, 15.51。C₁₁H₁₉N₃O₃；1.6H₂O必要量、C,49.04；H, 8.28；N, 15.60％。[α]_D＝-33.43 (c＝0.193、メタノール)。

実施例2-4
下記一般式の化合物：

を、対応するモルホリノン化合物から、実施例1の手法に従い調製した。

実施例5
(2S)-(-)-2-(2-アミノエトキシ)-3-[1-(2-シクロヘキシルエチル)-1H-イミダゾール-4-イル]プロパン酸

濃塩酸(5ml)中の調製133の化合物(72mg, 0.25mmol)の溶液を、110℃で18時間加熱し、次に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、水中に溶解し、及びこの溶液を、Dowex(商標)50WX8-200イオン交換樹脂上のカラムクロマトグラフィーにより、溶離勾配水：0.88アンモニア：メタノール(95:5:0〜90:5:5)を用い精製した。生成物を水(5ml)中に溶解し、凍結乾燥し、粘着なガム状の表題化合物45mgを生じた。

微量分析実測値：C, 59.56；H, 8.76；N, 12.91。C₁₆H₂₇N₃O₃；0.75H₂O必要量、C, 59.51；H, 8.90；N, 13.01％。[α]_D＝-23.34 (c＝0.102、メタノール)。

実施例6
(2S)-(-)-2-(2-アミノエトキシ)-3-(1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)プロパン酸

表題化合物を、調製104から、実施例5の手法に従い、淡黄褐色固形物として、収率87％で得た。

微量分析実測値：C, 59.15；H, 6.39；N, 14.71。C₁₄H₁₇N₃O₃；0.5H₂O必要量、C, 59.14；H, 6.38；N, 14.78％。[α]_D＝-16.8 (c＝0.10、メタノール)。

実施例7
(2S)-2-(2-アミノエトキシ)-3-{1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル}-プロパン酸

表題化合物を、調製106のモルホリノンから、実施例5の手法に従い、白色固形物として、収率45％で得た。

微量分析実測値：C, 43.95；H, 3.79；N, 9.99。C₁₆H₁₅F₆N₃O₃；1.25H₂O必要量、C, 44.30；H, 4.07；N, 9.69％。

実施例8
(2RS)-2-[(2-(メチルアミノ)エトキシ]-3-(1-プロピル-1H-イミダゾール-4-イル)プロパン酸

表題化合物を、実施例1の手法に従い、調製51のモルホリノンから得た。

実施例9
(2RS)-2-[(2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-3-(1-プロピル-1H-イミダゾール-4-イル)プロパン酸

トリフルオロ酢酸(5ml)及びジクロロメタン(5ml)中の調製142の保護された酸(200mg, 0.62mmol)の溶液を、室温で18時間攪拌し、その後減圧下で濃縮した。残渣を、水に溶解し、及びこの溶液を、Dowex(商標)50WX8-200イオン交換樹脂上での、溶離液として水：0.88アンモニア(96:4)を使用する、カラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分を、減圧下で濃縮し、及び残渣を、水中に溶解し、及び凍結乾燥し、粘着性のガムとして表題化合物を生じた。

微量分析実測値：C, 54.41；H, 8.72；N, 14.58。C₁₃H₂₃N₃O₃；H₂O必要量、C, 54.34；H, 8.77；N, 14.62％。

実施例10
(2RS)-3-(1-プロピル-1H-イミダゾール-4-イル)-2-[(3R)-ピロリジン-3-イルオキシ]プロパン酸

濃塩酸(3ml)を、ジオキサン(2ml)中の調製143の保護されたアミノ酸(232mg, 0.55mmol)の溶液に添加し、この混合物を室温で18時間攪拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣を、水(1ml)中に溶解し、及びこの溶液を、Dowex(商標)50WX8-200イオン交換樹脂上で、溶離勾配水:0.88アンモニア(100:0〜98:2)を使用する、カラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を凍結乾燥し、表題化合物を白色固形物として67mg生じた。

実施例11
(2RS)-2-(2-アミノエトキシ)-3-{1-[2-(4'-エチル[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-エチル]-1H-イミダゾール-4-イル}-プロパン酸

調製121の化合物(170mg, 0.43mmol)及び濃塩酸(2ml)の混合物を、110℃で18時間加熱し、次に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、エタノール、メタノール及びジクロロメタンと共沸し、その後Dowex(商標)50WX8-200イオン交換樹脂上で、溶離勾配水:0.88アンモニア(100:0〜98:2)を使用する、カラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物15mgを生じた。

微量分析実測値：C, 64.05；H, 6.99；N, 9.35。C₂₅H₂₉N₃O₃；2.7H₂O必要量、C, 64.28；H, 7.21；N, 8.99％。

実施例12〜14
下記一般式の化合物：

を、実施例11の手法に従い、対応するモルホリノンから調製した。

実施例15
(2S)-2-{[(1R)-2-アミノ-1-メチルエチル]オキシ}-3-[1-(2-シクロヘキシルエチル)-1H-イミダゾール-4-イル]-プロパン酸

表題化合物は、実施例11の手法に従い、調製92のモルホリノンから45％の収率で得た。

324[MNa+]。微量分析実測値：C, 58.97；H, 9.01；N, 11.85。C₁₇H₂₉N₃O₃；1.2H₂O必要量、C, 59.18；H, 9.17；N, 12.18％。

実施例16
(2RS)-2-(2-アミノエトキシ)-3-(1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)プロパン酸

濃塩酸(2ml)中の調製99の化合物(70mg, 0.27mmol)の溶液を、110℃で18時間加熱し、その後冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、水と共沸し、その後Dowex(商標)50WX8-200イオン交換樹脂上で、溶離液として水:0.88アンモニア(95:5)を使用する、カラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色固形物として表題化合物50mgを生じた。

実施例17
(2S)-2-{[(1R)-2-アミノ-1-メチルエチル]オキシ}-3-(1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)プロパン酸

表題化合物は、溶離勾配メタノール：水：0.88アンモニア(20:80:5〜30:65:5)をイオン交換クロマトグラフィーに使用した以外は、実施例16の手法に従い、調製109のモルホリノンから、収率75％で得た。

微量分析実測値：C, 58.76；H, 6.72；N, 13.37。C₁₅H₁₉N₃O₃；H₂O必要量、C, 58.63；H, 6.89；N, 13.67％。[α]_D＝-83.0 (c＝0.1、メタノール)。

実施例18
(2S)-2-{[(1R)-2-アミノ-1-メチルエチル]オキシ}-3-[1-(3',4'-ジクロロ[1,1'-ビフェニル}-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)プロパン酸

表題化合物は、溶離勾配水：メタノール：0.88アンモニア(75:20:5〜15:80:5)をイオン交換クロマトグラフィーに使用した以外は、実施例17の手法に従い、調製115のモルホリノンから、白色固形物として得た。

実施例19
(2S)-2-{[(1R)-2-アミノ-1-メチルエチル]オキシ}-3-[1-(4-フェノキシフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル]-プロパン酸

濃塩酸(10ml)中の調製111のモルホリノン(130mg, 0.36mmol)の溶液を、110℃で18時間加熱し、その後冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、Dowex(商標)50WX8-200イオン交換樹脂上で、溶離液として水：メタノール：0.88アンモニア(70:30:5)を使用する、カラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を水に溶解し、凍結乾燥し、乳白色粉末の表題化合物70mgを生じた。

微量分析実測値：C, 62.70；H, 6.22；N, 10.30。C₂₁H₂₃N₃O₄；1.2H₂O必要量、C, 62.58；H, 6.35；N, 10.43％。[α]_D＝-50.9 (c＝0.117、メタノール)。

実施例20〜31
下記一般式の化合物：

を、濃塩酸(2ml)中の対応するモルホリノン(0.2〜0.4mmol)の溶液を、還流温度で18時間加熱し、冷却した溶液を濃縮し、及び残渣をエタノール、酢酸エチル及びジクロロメタンで共沸することにより調製した。

実施例32
(2RS)-2-(2-アミノエトキシ)-3-[1-(3-[1,1'-ビフェニル]-3-イルプロピル)-1H-イミダゾール-4-イル]-プロパン酸二塩酸塩

表題化合物は、実施例20の手法に従い、調製145の化合物から、乳白色泡状物として得た。

微量分析実測値：C, 54.03；H, 6.73；N, 8.09。C₂₃H₂₇N₃O₃；2HCl；2.4H₂O必要量、C, 54.21；H, 6.68；N, 8.24％。

実施例33
(2RS)-2-(2-アミノエトキシ)-3-[1-(3-[1,1'-ビフェニル]-2-イルプロピル)-1-H-イミダゾール-4-イル]-プロパン酸二塩酸塩

表題化合物は、実施例20の手法に従い、調製146の化合物から、乳白色の泡状物として収率30％で得た。

微量分析実測値：C, 54.89；H, 6.24；N, 8.35。C₂₃H₂₇N₃O₃；2HCl；2H₂O必要量、C, 54.98；H, 6.62；N, 8.36％。

実施例34
(2S)-2-{[(2S)-アミノプロピル]オキシ}-3-[1-(2-シクロヘキシルエチル)-1H-イミダゾール-4-イル]プロパン酸二塩酸塩

表題化合物は、実施例20の手法に従い、調製95のモルホリノンから、収率64％で得た。

実施例35
(2R)-2-{[(2R)-アミノプロピル]オキシ}-3-[1-(2-シクロヘキシルエチル)-1H-イミダゾール-4-イル]プロパン酸二塩酸塩

表題化合物は、実施例20の手法に従い、調製96のモルホリノンから得た。

実施例36
(2RS)-2-(2-アミノエトキシ)-3-[1-(2-メチルフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル]プロパン酸二塩酸塩

濃塩酸(2ml)中の調製100のモルホリノン(100mg, 0.37mmol)の溶液を、110℃で36時間加熱し、その後冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、メタノール及びジクロロメタンで共沸し、表題化合物を生じた。

実施例37
(2R)-2-{[(1S)-2-アミノ-1-メチルエチル]オキシ}-3-[1-(2-シクロヘキシルエチル)-1H-イミダゾール-4-イル]-プロパン酸二塩酸塩

表題化合物を、実施例20の手法に従い、調製91のモルホリノンから得た。

微量分析実測値：C, 47.73；H, 7.85；N, 9.66。C₁₇H₂₉N₃O₃；2HCl；1.6H₂O必要量、C, 48.02；H, 8.11；N, 9.88％。

実施例38
(2S)-2-{[(1R)-2-アミノ-1-メチルエチル]オキシ}-3-{1-[2-(4,4-ジメチルシクロヘキシル)エチル]-1H-イミダゾール-4-イル}プロパン酸二塩酸塩

表題１化合物を、実施例20の手法に従い、調製93のモルホリノンから収率83％で得た。

実施例39
(2S)-2-{[(1R)-2-アミノ-1-メチルエチル]オキシ}-3-[1-(3-シクロヘキシル-3-メチルブチル)-1H-イミダゾール-4-イル]プロパン酸二塩酸塩

表題化合物は、実施例20の手法に従い、調製94のモルホリノンから得た。

実施例40
2-(2-アミノエトキシ)-3-[1-(3-フェノキシフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル]プロパン酸二塩酸塩

濃塩酸(5ml)中の調製102のモルホリノン(25mg, 0.07mmol)の溶液を、110℃で18時間加熱し、その後冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、水に溶解し、凍結乾燥し、表題化合物を淡黄褐色の固形物として35mg得た。

実施例41〜44
下記の一般式の化合物：

を、実施例40の手法に従い、対応するモルホリノンから調製した。

実施例45
(2S)-(-)-2-(2-アミノエトキシ)-3-[1-(4-tert-ブチルフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル]プロパン酸二塩酸塩

表題化合物を、実施例40の手法に従い、調製105のモルホリノンから、淡黄褐色の固形物として得た。

微量分析実測値：C, 49.58；H, 6.75；N, 9.84。C₁₈H₂₅N₃O₃；2HCl；1.75H₂O必要量、C, 49.58；H, 7.06；N, 9.64％。[α]_D＝-2.00 (c＝0.30、メタノール)

実施例46〜48
下記一般式の化合物：

は、実施例40の手法に従い、対応するモルホリノンから調製した。

実施例49
(2S)-2-{[(1R)-2-アミノ-1-メチルエチル]オキシ}-3-{1-[4-(シクロヘキシルオキシ)フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル}プロパン酸

2N塩酸(1ml)、水(1ml)及びジオキサン(1ml)の混合物中の調製120の保護されたアミノ酸の溶液を、室温で2時間攪拌し、その後減圧下で濃縮した。残渣を水に溶解し、Dowex(商標)50WX8-200イオン交換樹脂上で、溶離液として水:メタノール:0.88アンモニア(48:48:4)を使用し、カラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を水に溶解し、凍結乾燥し、表題化合物25mgを生じた。

LRMS:m/z (ES⁺)388[MH⁺]。微量分析実測値：C, 59.33；H, 7.65；N, 9.80。C₂₁H₂₉N₃O₄；2H₂O必要量、C, 59.56；H, 7.85；N, 9.92％。

実施例50
(2S)-2-(2-アミノエトキシ)-3-(1H-イミダゾール-4-イル)}プロパン酸二塩酸塩

水(2ml)及びテトラヒドロフラン(1ml)混合物中の調製118のモルホリノン(90mg, 0.24mmol)及び水酸化リチウム(32mg, 1.33mmol)の懸濁液を、室温で18時間攪拌し、その後減圧下で濃縮した。残渣を、濃塩酸(3ml)中に懸濁し、この混合物を、110℃で18時間加熱し、その後冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、アセトンで粉砕し、得られた固形物を収集及び乾燥し、その後メタノール／アセトンから再結晶し、表題化合物を白色固形物として12mg生じた。

実施例51
(2S)-2-{[(1R)-2-アミノ-1-メチルエチル]オキシ}-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロパン酸

濃塩酸(5ml)中の調製105のモルホリノン(320mg, 1.64mmol)の溶液を、110℃で18時間加熱し、その後冷却し、水(80ml)で希釈した。得られた溶液を、Dowex(商標)50WX8-200イオン交換樹脂上で、溶離勾配水:0.88アンモニア(100:0〜95:5)を使用し、カラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を、水に溶解し、凍結乾燥し、無色泡状の表題化合物290mgを生じた。

微量分析実測値：C, 46.00；H, 7.41；N, 17.81。C₉H₁₅N₃O₄；1.25H₂O必要量、C, 45.85；H, 7.48；N, 17.82％。[α]_D＝-94.62 (c＝1.72、水)。

代替合成
調製55aの保護されたラクトン(1.58g, 4.42mmol)及びメタンスルホン酸(6.5ml)の混合物を、70℃で2.5時間加熱した。冷却した溶液を、エーテル(40ml)で希釈し、混合物を攪拌し、このエーテルをデカントした。このプロセスを2回繰り返した。水を添加し、この混合物を激しく攪拌し、その後濾過した。濾液を室温に24時間放置し、その後Dowex(商標)50WX8-200イオン交換樹脂上で、溶離液として水:0.88アンモニア(95:5)を用い、カラムクロマトグラフィーにより精製し、並びに得られた画分を、減圧下で蒸発させた(水浴温度は33℃未満)。得られた生成物を、濃塩酸(5ml)中に溶解し、この溶液を100℃で18時間加熱し、その後冷却し、水(30ml)で希釈した。この溶液を、Dowex(商標)50WX8-200イオン交換樹脂上で、溶離液として水:0.88アンモニア(95:5)を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を、アセトニトリル(10ml)中で1時間攪拌し、濾過し、真空で18時間乾燥した。微量分析実測値：C, 46.58；H, 7.50；N, 17.98。C₉H₁₅N₃；1H₂O必要量、C, 46.75；H, 7.41；N, 18.17％。

実施例52
(2S)-2-{[(1R)-2-アミノ-1-メチルエチル]オキシ}-3-[1-(2-ピリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル]-プロパン酸二塩酸塩

濃塩酸(3ml)中の調製152のモルホリノン(72mg, 0.26mmol)の溶液は、100℃で18時間加熱し、その後冷却し、水で希釈し、並びに減圧下で濃縮した。残渣を、Dowex(商標)50WX8-200イオン交換樹脂上で、溶離勾配水:0.88アンモニア(100:0〜95:5)を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を、2N塩酸に希釈し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を、水(10ml)に溶解し、凍結乾燥し、58mgの表題化合物を固形物として生じた。

実施例53
(2S)-2-{[(1R)-2-アミノ-1-メチルエチル]オキシ}-3-(1-プロピル-1H-イミダゾール-4-イル)プロパン酸

濃塩酸(10ml)中の調製157の化合物(560mg, 2.36mmol)の溶液を、110℃で18時間攪拌した。冷却した溶液を、減圧下で濃縮し、残渣を、イオン交換樹脂(Dowex(商標)50WX8-200)上で、溶離勾配水：0.88アンモニア(100:0〜95:5)を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し、350mgの泡状物として表題化合物を生じた。

微量分析実測値：C, 53.44；H, 8.13；N, 15.40。C₁₂H₂₁N₃O₃；0.8H₂O必要量、C, 53.44；H, 8.45；N, 15.58％。[α]_D＝-86.93°(C＝0.11, メタノール)

実施例54
(2R)-2-{[(1R)-2-アミノ-1-メチルエチル]オキシ}-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロパン酸

調製158のラクタム(80mg, 0.50mmol)及び2N塩酸(2ml)の混合物を、110℃で16時間加熱し、その後冷却し、水(10ml)で希釈した。この溶液を、Dowex(商標)50WX8-200イオン交換樹脂上で、溶離液として水:0.88アンモニア(95:5)を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を、アセトンで粉砕し、得られた固形物を、真空下で乾燥し、褐色固形物の表題化合物を生じた。

調製1
1-n-プロピル-1H-イミダゾール-4-カルボキシアルデヒド

イミダゾール-4-カルボキシアルデヒド(30g, 0.31mol)を、テトラヒドロフラン(450ml)中の水素化ナトリウム(13.0g, 鉱油中60％分散液, 0.348mol)の溶液に滴下し、及びこの溶液は45分間攪拌した。その後n-プロピルブロミド(31.2ml, 0.344mol)を、その後18-crown-6(150mg)を徐々に添加し、この混合物を還流温度で18時間加熱した。塩化アンモニウム水溶液を、この冷却した溶液に添加し、この混合物を酢酸エチル(2x)及びジクロロメタン(2x)で抽出した。一緒にした有機抽出液を、乾燥し(MgSO₄)、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル：ペンタン(40:60)で溶離し、表題化合物20.2g、収率47％を得た。

調製2
1-n-ブチル-1H-イミダゾール-4-カルボキシアルデヒド

表題化合物は、イミダゾール-4-カルボキシアルデヒド及びn-ブチルブロミドから、調製1に説明したものと類似の方法で、収率28％で得た。

調製3
1-(2-シクロヘキシルエチル)-1H-イミダゾール-4-カルボキシアルデヒド

イミダゾール-4-カルボキシアルデヒド(4.8g, 50mmol)を、テトラヒドロフラン(150ml)中の水素化ナトリウム(2.20g, 鉱油中の60％分散液, 55mmol)の懸濁液に徐々に添加し、その後この混合物を室温で1時間攪拌した。2-シクロヘキシルエチルブロミド(8.6ml, 55mmol)を添加し、この混合物を還流温度で18時間加熱した。冷却した混合物を、減圧下で蒸発させ、その残渣を、水(500ml)とジクロロメタン(500ml)の間で分配した。これらの相を分離し、有機相を乾燥し(MgSO₄)、及び減圧下で蒸発させた。粗生成物は、シリカゲル上で、溶離勾配トルエン：酢酸エチル(100:0〜96:4)を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物1.78gを生じた。

調製4
1-(2-フェニルエチル)-1H-イミダゾール-4-カルボキシアルデヒド

イミダゾール-4-カルボキシアルデヒド(6.73g, 70mmol)を、テトラヒドロフラン(280ml)中の水素化ナトリウム(1.68g, 鉱油中60％分散液, 70mmol)の懸濁液に徐々に添加し、その後混合物を室温で30分間攪拌した。(2-ブロモエチル)ベンゼン(9.56ml, 70mmol)を添加し、この混合物を室温で72時間攪拌した。混合物を、減圧下で蒸発し、残渣を、水(300ml)とジクロロメタン(500ml)の間で分配し、これらの相を分離した。有機相を乾燥し(MgSO₄)、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲル上に予め吸着させ、及びシリカゲル上で、溶離勾配酢酸エチル：ペンタン(50:50〜100:0)を用い、カラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物1.44gを生じた。

調製5
1-トリチル-1H-イミダゾール-4-カルボキシアルデヒド

N,N-ジメチルホルムアミド(50ml)中の塩化トリチル(9.5g, 34.3mmol)の溶液を、N,N-ジメチルフォルムアミド(30ml)中のイミダゾール-4-カルボキシアルデヒド(3g, 31.2mmol)及びトリエチルアミン(17ml, 125mmol)の氷冷した溶液に滴下し、及びこの溶液を2時間攪拌した。その後この反応液を室温に温め、更に18時間攪拌した。水(200ml)を添加し、及び得られたピンク色の固形物を収集し、乾燥し、その後ジクロロメタン(200ml)中に溶解した。得られた溶液を、水(2x100ml)で洗浄し、乾燥し(MgSO₄)、減圧下で蒸発させた。生成物を、エタノールから再結晶し、7.8gの固形物として、表題化合物を生じた。

微量分析実測値：C, 81.54；H, 5.37；N, 8.24。C₂₃H₁₈N₂O必要量、C, 81.63；H, 5.36；N, 8.28％。

調製6
2-[(4-メトキシベンジル)アミノ]エタノール

酢酸(約150ml)を、メタノール(1L)中のp-アニスアルデヒド(58.2g. 0.42mol) 及びエタノールアミン(152ml, 2.52mol)の溶液に添加し、pHを6とした。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(100g, 0.47mol)を徐々に添加し、一旦完全に添加し、この混合物を室温で72時間攪拌した。この混合物を、減圧下で濃縮し、1N水酸化ナトリウム溶液を用いて塩基性とし、及びジクロロメタン(10x300ml)で抽出した。一緒にした抽出物を蒸発させ、粗生成物を、シリカゲル上、溶離勾配ジクロロメタン：メタノール(98:2〜90:10)を用い、カラムクロマトグラフィーにより精製し、42gの表題化合物を生じた。

調製7
(2R)-1-[(4-メトキシベンジル)アミノ]-2-プロパノール

テトラヒドロフラン(40ml)及び酢酸(5ml)中の(R)-(-)-1-アミノ-2-プロパノール(9.00g, 0.12mol)の溶液は、テトラヒドロフラン(40ml)中のp-アニスアルデヒド(5.45g, 0.O4mol)溶液に滴下し、一旦完了し、この溶液を室温で2時間攪拌した。この溶液を、氷浴中で冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(9.50g, O.0.045mol)を滴下し、その後混合物を室温で18時間攪拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、残渣を、ジクロロメタン(150ml)と水酸化ナトリウム溶液(150ml, 0.5N)の間で分配した。これらの相を分離し、水相を塩化ナトリウムで飽和し、その後更にジクロロメタン(3x30ml)で抽出した。一緒にした有機溶液を乾燥し(MgSO₄)、及び減圧下で蒸発させた。残渣を、シリカゲル上で(溶離勾配98:2:0.2〜97:3:0.3のジクロロメタン：メタノール:0.88NH₃)、クロマトグラフィーにより精製し、オレンジ色の油状物(4.9g)を生じた。

調製8
(2S)-1-[(4-メトキシベンジル)アミノ]-2-プロパノール

メタノール(80ml)中の(S)-(+)-1-アミノ-2-プロパノール(9g, 0.12mol)、p-アニスアルデヒド(5.45g, 0.04mol)、酢酸(5ml)、及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(9.5g, 0.045mol)の混合物を、室温で72時間攪拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、残渣を、ジクロロメタン(150ml)及び水酸化ナトリウム溶液(100ml, 0.5N)間で分配した。これらの相を分離し、水相を更にジクロロメタン(4x30ml)で抽出した。一緒にした有機溶液を、乾燥し(MgSO₄)、減圧下で濃縮した。残渣の黄色油状物を、シリカゲル上で、溶離勾配ジクロロメタン：メタノール：0.88アンモニア(98:2:0.2〜95:5:0.5)を用い、カラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物6.2gを生じた。

調製9
(2R)-2[(4-メトキシベンジル)アミノ]-1-プロパノール

(R)-(-)-2-アミノ-1-プロパノール(10.36ml, 133mmol)を、メタノール(90ml)中のp-アニスアルデヒド(5.85g, 42.9mmol)の溶液に滴下し、この溶液を氷浴により冷却した。酢酸(2.5ml)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(10.0g, 47.2mmol)を添加し、反応混合物を1時間かけて室温に温めた。この溶液を、40℃に温め、更に48時間攪拌し、その後減圧下で濃縮した。残渣を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(50ml)及びジクロロメタン(100ml)間で分配し、これらの相を分離した。水相を、更にジクロロメタン(10x50ml)で抽出し、一緒にした有機溶液を乾燥し(MgSO₄)、及び減圧下で蒸発させた。残渣を、シリカゲル上で、溶離勾配ジクロロメタン：メタノール：0.88アンモニア(97:3:0.3〜90:10:1)を用い、カラムクロマトグラフィーにより2回精製し、表題化合物6.0gを生じた。

調製10
(2S)-2-[(4-メトキシベンジル)アミノ]-1-プロパノール

表題化合物を、調製9に説明した手法に従い、(S)-(+)-2-アミノ-1-プロパノール及びp-アニスアルデヒドから収率67％で得た。

調製11
4-(4-メトキシベンジル)-3-モルホリノン

水(150ml)中の水酸化ナトリウム(7.08g, 0.177mol)の溶液を、ジクロロメタン(250ml)中の調製6のアミノアルコール(32g, 0.177mol)の溶液に添加し、この混合物を0℃に冷却した。ジクロロメタン(50ml)中のクロロアセチルクロリド(14.3ml, 0.177mol)の溶液を、30分間かけて滴下し、及びこの混合物を室温で18時間攪拌した。これらの相を分離し、有機相を、水酸化ナトリウム(2N, 15Oml)、塩酸(150ml)、及びブライン(50ml)で洗浄し、その後乾燥し(MgSO₄)、減圧下で濃縮した。残留した油状物を、エタノール(200ml)中に溶解し、エタノール(200ml)中の水酸化カリウム(9.93g, 0.177mol)の溶液を添加し、この混合物を室温で18時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発し、残渣をジエチルエーテル／ペンタンで粉砕し、表題化合物を白色粉末として26g生じた。

調製12
(6R)-4-(4-メトキシベンジル)-6-メチル-3-モルホリノン

表題化合物を、化合物を更にシリカゲル上で、溶離液としてジクロロメタン：メタノール：0.88アンモニア(98:2:0.2)を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した以外は、調製11に説明されたものに類似した手法に従い、調製7のアルコール及びクロロアセチルクロリドから、収率76％で得た。

調製13
(6S)-4-(4-メトキシベンジル)-6-メチル-3-モルホリノン

表題化合物を、調製11に説明した手法に従い、調製8のアミノアルコールから黄色油状物として収率61％で得た。

調製14
(5S)-4-(4-メトキシベンジル)-5-メチル-3-モルホリノン

ジクロロメタン(25ml)中のクロロアセチルクロリド(2.34ml, 29mmol)の溶液を、水酸化ナトリウム溶液(1.16g, 水(20ml)中29mmol)及びジクロロメタン(50ml)中の調製10のアミノアルコール(5.6g, 28.7mmol)の攪拌している氷冷した混合物に、10分間かけて、滴下した。この混合物を、室温で18時間攪拌し、その後これらの相を分離した。有機相を、1N水酸化ナトリウム溶液(25ml)、2M塩酸(20ml)及びブライン(20ml)で洗浄し、その後乾燥し(MgSO₄)、及び減圧下で蒸発させた。残渣を、エタノール(40ml)中に溶解し、この溶液を氷浴で冷却し、及びエタノール(40ml)中の水酸化カリウム(1.63g, 29mmol)の溶液を、5分間かけて滴下した。その後この混合物を室温とし、かつ更に18時間攪拌した。得られた沈殿を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタン(150ml)に溶解した。この溶液を乾燥し(MgSO₄)、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲル上で、溶離勾配ジクロロメタン：メタノール：0.88アンモニア(97:3:0.3〜95:5:0.5)を使用する、カラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物4gを生じた。

調製15
(5R)-4-(4-メトキシベンジル)-5-メチル-3-モルホリノン

表題化合物は、調製14に説明されたものに類似した手法に従い、調製9のアルコールから、収率49％で得た。

調製16
4-メチル-3-モルホリノン

ジクロロメタン(100ml)中のクロロアセチルクロリド(3.81ml, 50mmol)の溶液を、ジクロロメタン(50ml)及び水(50ml)中の2-(メチルアミノ)エタノール(4ml, 50mmol)及び水酸化ナトリウム(2g, 50mmmol)の懸濁液に、30分間かけて滴下し、この混合物を、室温で72時間攪拌し、その後減圧下で蒸発させた。残渣を、エタノール(100ml)中に溶解し、水酸化カリウム(2.8g, 50mmol)を添加し、この混合物を40℃で18時間攪拌し、その後濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上で、溶離勾配ペンタン：酢酸エチル(100:0〜50:50〜0:100)を用い、カラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物3.42gを生じた。

調製17
[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]酢酸tert-ブチル-

N,N-ジメチルエタノールアミン(5.02ml, 5Ommol)を、テトラヒドロフラン(100ml)中の水素化ナトリウム(2.2g, 鉱油中の60％分散液、55mmol)の氷冷した懸濁液に、5分間かけて滴下し、及びこの溶液を30分間攪拌した。ブロモ酢酸tert-ブチル(7.38ml, 50mmol)を、5分間かけて滴下し、その後混合物を、室温に温め、更に18時間攪拌した。混合物を、シリカゲル上に予め吸着し、シリカゲル上での、溶離勾配ペンタン：酢酸エチル：メタノール(50:50:0〜0:100:0〜0:80:20)を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を、黄色油状物として1.46g生じた。

調製18
(3R)-3-(2-tert-ブトキシ-2-オキソエトキシ)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル

水素化ナトリウム(704mg, 鉱油中60％, 17.6mmol)を、テトラヒドロフラン(100ml)中の(3R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(J. Med. Chem.、41(25):4983 (1908))(5g, 26.7mmol)の氷冷した溶液に添加し、及びこの混合物を室温に温め、20分間攪拌した。ブロモ酢酸tert-ブチル(5.2g, 26.7mmol)を添加し、この混合物を還流温度で18時間加熱し、その後冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル及び水の間で分配し、及び相を分離した。有機相を乾燥し(MgSO₄)、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲル上で、溶離勾配酢酸エチル：ペンタン(0:100〜20:80)を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物1.95gを生じた。

調製19
3-シクロヘキシル-3-メチルブタン酸エチル

トリメチルシリルクロリド(1.3ml, 10.2mmol)、塩化銅(I)(30mg, 0.3mmol)及びシクロヘキシル塩化マグネシウム(4.6ml, ジエチルエーテル中2N, 9,2mmol)を、テトラヒドロフラン(10ml)中の3,3-ジメチルアクリル酸エチル(1g, 8.5mmol)の氷冷した溶液へ緩徐に添加した。この溶液を、10分間攪拌し、その後室温に温め、1時間攪拌した。飽和した塩化アンモニウム水溶液(10ml)を添加し、及び混合物を、水(10ml)及びジエチルエーテル(20ml)間で分配した。これらの相を分離し、及び水相を、ジエチルエーテル(2x10ml)で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥し(MgSO₄)、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上で、溶離液として酢酸エチル：ペンタン(5:95)を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物1.2gを生じた。

調製20
3-シクロヘキシル-3-メチル-1-ブタノール

水素化ホウ素リチウム(1.23g, 56.6mmol)を、テトラヒドロフラン(30ml)中の調製19のエステル(4g, 18.9mmol)溶液に添加し、この混合物を、50℃で18時間攪拌した。塩化アンモニウム水溶液(15ml)を、冷却した溶液に慎重に添加し、この混合物を、酢酸エチル(3x30ml)で抽出した。一緒にした有機抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO₄)、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲル上、溶離液として酢酸エチル：ペンタン(20:80)を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物1gを生じた。

調製21
(3-ブロモ-1,1-ジメチルプロピル)シクロヘキサン

トリフェニルホスフィン(1.8g, 7.1mmol)を、ジクロロメタン(15ml)中の調製20のアルコール(1g, 5.9mmol)及び四臭化炭素(2.9g, 8.8mmol)の氷冷した溶液に少しずつ添加し、一旦添加を完了し、この混合物を室温で72時間攪拌した。この溶液を、減圧下で濃縮し、残渣をペンタン：酢酸エチル(容量比5:1)の混合液中に懸濁した。得られた沈殿を、シリカゲルパッドを通し濾過し、ペンタン：酢酸エチル(容量比5:1、300ml)で洗浄した。一緒にした濾液を、減圧下で濃縮し、生成物を、シリカゲル上、溶離液としてペンタンを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物1.1gを生じた。

調製22
4-(2-ブロモエチル)-1,1-ジメチルシクロヘキサン

2-(4,4-ジメチルシクロヘキシル)エタノール(国際公開公報第99/59971号)(2g, 12.8mmol)、濃硫酸(750μl)及び48％臭化水素酸(3ml)の混合物を、90℃で7時間攪拌した。その後冷却した混合物を、水(25ml)の添加により慎重に急冷し、この混合物を、ジクロロメタン(3x30ml)で抽出した。一緒にした有機抽出物を、2M炭酸ナトリウム溶液及びブライン(30ml)で洗浄し、その後乾燥し(MgSO₄)、及び減圧下で濃縮した。残留した黒色ガムを、蒸留により精製し、表題化合物330mgを生じた。

調製23
2-[ヒドロキシ(1-プロピル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル]-4-(4-メトキシベンジル)-3-モルホリノン

テトラヒドロフラン(100ml)中の調製11の化合物(13g, 58.7mmol)の溶液を、ジイソプロピルアミドリチウム(35.3ml, テトラヒドロフラン／ヘプタン／エチルベンゼン中2M, 70.5mmol)の溶液に-78℃で滴下し、及びこの溶液を-78℃で20分間攪拌した。調製1のアルデヒド(9.75g. 70.5mmol)を滴下し、及びこの混合物を室温に温め、その後1.5時間攪拌した。塩化アンモニウム溶液(100ml)を添加し、この混合物を、水(100ml)及びテトラヒドロフラン(300ml)で希釈した。これらの相を分離し、水相をテトラヒドロフラン(250ml)で抽出し、一緒にした有機溶液を乾燥し(MgSO₄)、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲル上で、溶離勾配酢酸エチル：ジクロロメタン：メタノール：0.88アンモニア(100:0:0:0〜0:95:5:0.5)を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物14gを生じた。

調製24
2-[ヒドロキシ(1-プロピル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル]-4-メチル-3-モルホリノン

ジイソプロピルアミドリチウム(17.4ml, ヘプタン／テトラヒドロフラン／エチルベンゼン中2M, 34.8mmol)を、テトラヒドロフラン(100ml)中の調製10の化合物(3.42g, 29mmol)の冷却した(-78℃)溶液に、10分間かけて添加し、得られた溶液を20分間攪拌した。調製1のアルデヒド(4.81g, 34.8mmol)を添加し、この混合物を室温にゆっくり温め、その後18時間攪拌した。塩化アンモニウム水溶液(20ml)を添加し、この混合物を減圧下で蒸発させた。残渣を、シリカゲル上の、溶離勾配ペンタン：酢酸エチル：メタノール：ジエチルアミン(50:50:0:0〜0:100:0:O〜0:90:5:5)を使用する、カラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色ガム状の表題化合物5.47gを生じた。

調製25
2-[(1-ブチル-1H-イミダゾール-4-イル)(ヒドロキシ)メチル]-4-(4-メトキシベンジル)-3-モルホリノン

テトラヒドロフラン(40ml)中の調製11の化合物(3.63g, 16.4mmol)の溶液を、ジイソプロピルアミドリチウム(9.8ml,テトラヒドロフラン／ヘプタン／エチルベンゼン中2M, 19.7mmol)の溶液に、-78℃で5分間かけて滴下し、この溶液を-78℃で30分間攪拌した。調製2のアルデヒド(3.0g, 19.7mmol)を滴下し、この混合物を室温に温め、その後18時間攪拌した。この混合物を、塩化アンモニウム溶液及び酢酸エチル(300ml)の間で分配した。これらの相を分離し、有機溶液を乾燥し(MgSO₄)、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲル上の、溶離勾配酢酸エチル：メタノール(100:0〜90:10)を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物4.35gを生じた。

LRMS: m/z (TSP⁺) 374.0 [MH⁺]

調製26
2-[[1-(2-シクロヘキシルエチル)-1H-イミダゾール-4-イル](ヒドロキシ)メチル]-4-(4-メトキシベンジル)-3-モルホリノン

表題化合物を、調製11の化合物及び調製3のアルデヒドから、調製25に説明したものと類似の手法に従い、収率66％で、粘着性ゴムとして得た。

調製27
2-{ヒドロキシ[1-(2-フェニルエチル)-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}-4-(4-メトキシベンジル)-3-モルホリノン

表題化合物を、調製11の化合物及び調製4のアルデヒドから、溶離勾配としてペンタン：酢酸エチル：メタノール(50:50:0〜0:100:0〜0:87:13)を使用した以外は、調製25に説明したものと類似の手法に従い、収率54％で得た。

調製28
2-[ヒドロキシ(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル]-4-(4-メトキシベンジル)-3-モルホリノン

ジイソプロピルアミドリチウム(88.5ml, シクロヘキサン中1.5M, 133mmol)及びテトラヒドロフラン(100ml)の溶液を、-78℃に冷却した。テトラヒドロフラン(100ml)中の調製11の化合物(26g, 118mmol)の溶液を滴下し、この溶液を30分間攪拌した。テトラヒドロフラン(350ml)中の調製5のイミダゾール(39.9g, 118mmol)の溶液を1時間かけて滴下し、一旦添加を完了させ、この反応液をゆっっくり室温に3時間かけて攪拌しながら温めた。飽和塩化アンモニウム溶液(200ml)及び水(100ml)を添加し、これらの相を分離し、水相を酢酸エチル(100ml)で抽出した。一緒にした有機溶液を乾燥し(MgSO₄)、減圧下で蒸発させた。残留したオレンジ色の油状物を、酢酸エチル／メタノールに溶解し、この溶液を音波処理し、得られた白色沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄及び乾燥し、表題化合物21gを得た。濾液を、減圧下で蒸発させ、残渣を、シリカゲル上の、溶離液として酢酸エチル：メタノール(96:4)を使用する、カラムクロマトグラフィーにより精製し、追加の生成物28gを生じた。

調製29
(6R)-2-[ヒドロキシ(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル]-4-(4-メトキシベンジル)-6-メチル-3-モルホリノン

表題化合物は、調製12のモルホリノン及び調製5のイミダゾールから、調製28に説明したものと類似の手法に従い、収率62％で得た。

調製30
(6S)-2-[ヒドロキシ(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル]-4-(4-メトキシベンジル)-6-メチル-3-モルホリノン

表題化合物を、調製13のモルホリノン及び調製5のイミダゾールから、調製28に説明したものと類似の手法に従い、黄色泡状物として収率53％で得た。

調製31
(5S)-2-[ヒドロキシ(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル]-4-(4-メトキシベンジル)-5-メチル-3-モルホリノン

表題化合物を、調製14のモルホリノン及び調製5のイミダゾールから、調製28に説明したものと類似の手法に従い、収率57％で得た。

調製32
(5R)-2-[ヒドロキシ(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル]-4-(4-メトキシベンジル)-5-メチル-3-モルホリノン

表題化合物を、調製15のモルホリノン及び調製5のイミダゾールから、調製28に説明したものと類似の手法に従い、黄色泡状物として収率80％で得た。

調製33
2-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-3-ヒドロキシ-3-(1-プロピル-1H-イミダゾール-4-イル)プロパン酸tert-ブチル

ジイソプロピルアミドリチウム(4.3ml, ヘプタン／テトラヒドロフラン／エチルベンゼン中2M、8.6mmol)を、テトラヒドロフラン(20ml)中の調製17のアミン(1.46g. 7.2mmol)の溶液に5分間かけて滴下し、この溶液を-78℃で20分間攪拌した。調製1のアルデヒド(1.18g. 8.6mmol)を添加し、この混合物を3時間攪拌し、その後-20℃に温めた。水を添加し、この混合物をシリカゲルに予め吸着させた。この生成物を、シリカゲル上の、溶離勾配酢酸エチル：メタノール：ジエチルアミン(100:0:0〜96:2:2)を使用する、カラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物1.36gを生じた。

調製34
(3S)-3-{1-tert-ブトキシカルボニル-2-ヒドロキシ-2-(1-プロピル-1H-イミダゾール-4-イル)-エトキシ}ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル

テトラヒドロフラン(20ml)中の調製18の化合物(5.67g. 18.8mmol)の溶液を、ジイソプロピルアミドリチウム(11.3ml, ヘプタン／テトラヒドロフラン／エチルベンゼン中2M, 22.6mmol)の溶液に、-78℃で滴下し、この溶液を、-78℃で20分間攪拌した。調製1のアルデヒド(3.12g, 22.6mmol)を徐々に添加し、この混合物を室温に温め、その後18時間攪拌した。塩化アンモニウム溶液(50ml)を慎重に添加し、この混合物を、テトラヒドロフラン(2x200ml)で抽出した。一緒にした有機溶液を乾燥し(MgSO₄)、減圧下で蒸発させた。残留しているオレンジ色の油状物を、シリカゲル上の、溶離勾配ジクロロメタン：メタノール：0.88アンモニア(100:0:0〜90:10:1)を使用する、カラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物3.7gを生じた。

調製35
(2EZ)-4-(4-メトキシベンジル)-2-[(1-プロピル-1H-イミダゾール-4-イル)メチリデン]-3-モルホリノン

トリエチルアミン(9.19ml, 65.9mmol)を、ジクロロメタン(300ml)中の調製23のアルコール(15.8g, 44.0mmol)の溶液に添加した。この溶液を氷冷し、メタンスルホニルクロリド(5.1ml, 65.9mmol)を添加し、この溶液を室温で2時間攪拌した。更にトリエチルアミン(3.06ml, 22mmol)を添加し、この混合物を40℃で18時間攪拌し、その後冷却した。この混合物を、ジクロロメタン(1000ml)で希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液(200ml)で洗浄した。水性洗浄液を、ジクロロメタン(400ml)で抽出し、一緒にした有機溶液を乾燥し(MgSO4)、減圧下で蒸発させた。残渣を、シリカゲル上で、溶離勾配酢酸エチル：ジクロロメタン：メタノール：0.88アンモニア(100:0:0:0〜0:95:5:0.5〜0:90:10:1)を使用し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物8.3gを生じた。

調製36
(2EZ)-4-(4-メトキシベンジル)-2-[(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチリデン]-3-モルホリノン

表題化合物は、調製28のアルコールから、調製35に説明したものと類似の手法に従い、黄色泡状物として収率77％で得た。

調製37
(2EZ,6R)-4-(4-メトキシベンジル)-6-メチル-2-[(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチリデン]-3-モルホリノン

表題化合物は、調製29のアルコールから、調製35に説明したものと類似の手法に従い、黄色泡状物として収率57％で得た。

調製38
(2EZ,6S)-4-(4-メトキシベンジル)-6-メチル-2-[(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチリデン]-3-モルホリノン

メタンスルホニルクロリド(911μl, 11.78mmol)を、ジクロロメタン(40ml)及びトリエチルアミン(1.64ml, 11.78mmol)中の調製30のアルコール(4.5g, 7.85mmol)の氷冷した溶液に滴下し、この溶液を室温で1時間攪拌した。追加のトリエチルアミン(546μl, 3.93mmol)を添加し、この混合物を40℃で18時間攪拌した。冷却した混合物を、ジクロロメタン(50ml)及び水(50ml)間で分配し、これらの相を分離した。有機相を乾燥し(MgSO₄)、減圧下で濃縮した。残留したオレンジ色の油状物を、シリカゲル上で、溶離勾配ジクロロメタン：メタノール：0.88アンモニア(99:1:94〜98:2:0.2)を使用し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を黄色泡状物として2.5g生じた。

調製39
(2EZ,5S)-4-(4-メトキシベンジル)-5-メチル-2-[(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチリデン]-3-モルホリノン

表題化合物を、調製31のアルコールから、調製38に説明したものと類似の手法に従い、収率28％で得た。

調製40
(2EZ,5R)-4-(4-メトキシベンジル)-5-メチル-2-[(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチリデン]-3-モルホリノン

表題化合物を、調製32のアルコールから、調製38に説明したものと類似の手法に従い、収率27％で得た。

調製41
(2EZ)-2-[(1-ブチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチリデン]-4-(4-メトキシベンジル)-3-モルホリノン

トリエチルアミン(1.78ml, 12.8mmol)を、ジクロロメタン(50ml)中の調製25のアルコール(4.34g. 11.6mmol)溶液に添加した。この溶液を氷冷し、メタンスルホニルクロリド(990μl, 12.8mmol)を添加した。この溶液を30分間攪拌し、追加のトリエチルアミン(1.78ml, 12.8mmol)を添加し、この混合物を室温で18時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲル上の、溶離勾配ジクロロメタン：酢酸エチル：メタノール(100:0:0〜0:90:10)を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を粘着性のガムとして1.12g生じた。

調製42
(2EZ)-2-{[1-(2-シクロヘキシルエチル)-1H-イミダゾール-4-イル]メチリデン}-4-(4-メトキシベンジル)-3-モルホリノン

表題化合物を、調製26のアルコールから、調製41に説明したものと類似の手法に従い、収率57％で粘着性のガムとして得た。

調製43
(2EZ)-4-(4-メトキシベンジル)-2-{[1-(2-フェニルエチル)-1H-イミダゾール-4-イル]メチリデン}-3-モルホリノン

トリエチルアミン(0.98ml, 7.03mmol)を、ジクロロメタン(15ml)中の調製27のアルコール(1.41g, 3.35mmol)の溶液に添加した。この溶液を氷冷し、メタンスルホニルクロリド(311μl, 4.02mmol)を添加し、この混合物を40℃に温め、18時間攪拌し、その後減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上の、溶離勾配ペンタン：酢酸エチル：メタノール(75:25:0〜0:100:0〜0:95:5)を使用する、カラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物をオレンジ色の油状物449mgとして生じた。

調製44
(2EZ)-2-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-3-(1-プロピル-1H-イミダゾール-4-イル]-2-プロパン酸tert-ブチル

メタンスルホニルクロリド(340μl, 4.4mmol)を、ジクロロメタン(20ml)中の調製33のアルコール(1.36g, 4.0mmol)及びトリエチルアミン(616μl, 4.4mmol)の氷冷した溶液に滴下した。この溶液を、室温で1時間攪拌し、追加のトリエチルアミン(616μl, 4.4mmol)を添加し、この溶液を室温で18時間攪拌した。TLC分析は、出発物質が残留していることを示し、そのためこの溶液を更に3時間還流温度で加熱しながら攪拌した。冷却した混合物をシリカゲルに予め吸着させ、シリカゲル上で、溶離勾配酢酸エチル：ジエチルアミン：メタノール(100:0:0〜96:2:2)を使用する、カラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物650mgを生じた。

調製45
(3S)-3-{[(EZ)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-2-(1-プロピル-1H-イミダゾール-4-イル)エテニル]オキシ}ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル

表題化合物を、調製34のアルコールから、調製44に説明したものと類似の手法に従い、収率36％でオレンジ色油状物として得た。

調製46
(2EZ)-4-メチル-2-[(1-プロピル-1H-イミダゾール-4-イル)メチリデン]-3-モルホリノン

トリエチルアミン(3.32ml, 23.8mmol)を、ジクロロメタン(80ml)中の調製24のアルコール(5.47g. 216mmol)の溶液に添加し、この溶液を氷冷した。ジクロロメタン(3ml)中のメタンスルホニルクロリド(1.84ml, 23.8mmol)の溶液を、5分間かけて添加し、この溶液を室温で1時間攪拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、残渣を、N,N-ジメチルホルムアミド(15ml)に溶解し、トリエチルアミン(3.32ml, 23.8mmol)を添加し、この溶液を20分間還流温度で加熱しながら攪拌した。冷却した溶液を減圧下で濃縮し、残渣を、メタノール(100ml)中に溶解し、その後シリカゲル上に吸着させ、シリカゲル上で、溶離勾配酢酸エチル：メタノール：ジエチルアミン(100:0:0〜95:5:0.5)を使用する、カラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物2.5gを生じた。

調製47
(-)-(2S)-4-(4-メトキシベンジル)-2-[(1-プロピル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル]-3-モルホリノン

エタノール(240ml)中の調製35のアルケン(8.3g, 24.3mmol)及び10％Pd/C(Degussa(登録商標)101)(800mg)の混合物を、100psi(690kPa)、50℃で18時間水素化し、その後冷却し、Arbocel(登録商標)を通して濾過した。濾液を、減圧下で蒸発させ、オレンジ色の油状物を得た。この生成物を、Chiralcel(登録商標)OJカラム上で、溶離液としてヘキサン：イソプロピルアルコール：ジエチルアミン(70:30:0.5)を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し、鏡像異性体1を1.65g、引き続き鏡像異性体2の表題化合物1.54gを得た。

調製48
(2RS)-2-[(1-ブチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル]-4-(4-メトキシベンジル)-3-モルホリノン

エタノール(100ml)中の調製41のアルケン(2.5g, 6.96mmol)及び10％Pd/C(Deguasa(登録商標)101)(250mg)の混合物を、60psi(410kPa)、50℃で18時間水素化した。冷却した混合物を、Arbocel(登録商標)を通して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させ、表題化合物を油状物として2.44g生じた。

調製49〜50
下記一般式の化合物：

を、調製48に説明したものに類似した手法に従い、適当なアルケン(調製42及び43)から調製した。

1＝シリカゲル上、溶離勾配酢酸エチル：メタノール(100:0〜90:10)を使用する、カラムクロマトグラフィーにより精製した。

調製51
(2RS)-4-メチル-2-[(1-プロピル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル]-3-モルホリノン

エタノール(50ml)中の調製46のアルケン(2.5g. 1.06mmol)及び10％Pd/C(Degussa(登録商標)101)(250mg)の混合物を、60psi(410kPa)、50℃で18時間水素化した。冷却した混合物を、Arbocel(登録商標)を通して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣を、シリカゲル上で、溶離勾配酢酸エチル：メタノール：ジエチルアミン(100:0:0〜96.5:1.75:1.75)を使用する、カラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を無色の油状物として2.08g生じた。

調製52
(2RS)-2-[(1H-イミダゾール-4-イル)メチル]-4-(4-メトキシベンジル)-3-モルホリノン

エタノール(500ml)中の調製36の保護されたイミダゾール(25g, 46mmol)及びPd/CのDagussa(登録商標)101触媒(2.5g)の混合物を、60psi(410kPa)、50℃で18時間水素化した。TLC分析は出発物質の残留を示し、そのため混合物をArbocel(登録商標)を通して濾過し、濾液を、エタノール(500ml)中の新たな触媒(2.5g)を使用し、60psi(410kPa)、50℃で18時間水素化した。この混合物を、Arbocel(登録商標)を通して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。生成物を、シリカゲル上で、溶離勾配ジクロロメタン：メタノール：0.88アンモニア(98:2:0.2〜95:5:0.5)を使用する、カラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を白色泡状物として9g生じた。

調製53
(-)-(2S)-2-[(1H-イミダゾール-4-イル)メチル]-4-(4-メトキシベンジル-3-モルホリノン、及び
調製54
(+)-(2S)-2-[(1H-イミダゾール-4-イル)メチル]-4-(4-メトキシベンジル-3-モルホリノン
調製52のラセミ化合物は更に、Chiralpak(登録商標)ODカラム、及び溶離液としてヘキサン：イソプロピルアルコール(80:20)を使用する、HPLCにより精製し、調製53の表題化合物を、＞99％eeで生じた。

更なる溶離は、調製54の表題化合物を、＞99％eeで生じた。

調製55a
(2S,6R)-2-[(1H-イミダゾール-4-イル)メチル]-4-(4-メトキシベンジル)-6-メチル-3-モルホリノン、及び
調製55b
(2R,6R)-2-[(1H-イミダゾール-4-イル)メチル]-4-(4-メトキシベンジル)-6-メチル-3-モルホリノン

エタノール(500ml)中の調製154のアルケン(41g, 131mmol)及び10％炭素上のパラジウム(Degussa型101)(8g)の混合物を、50psi(345kPa)、60℃で24時間水素化した。この混合物をArbocel(登録商標)を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタンで共沸した。粗生成物を、Biotagaカラムを用いるシリカゲル上で、ジクロロメタン：メタノール：0.88アンモニア(97.5:2.5:0.1〜90:10:1)の溶媒勾配で溶離することによる、カラムクロマトグラフィーにより精製した。比較的高いランニングの主要生成物を、シリカゲル上、ジクロロメタン：メタノール：0.88アンモニア(95:5:0.25)を使用するカラムクロマトグラフィーにより再精製し、調製55aの表題化合物を白色泡状物として生じた。

比較的低いランニングの少量生成物を、シリカゲル上、エーテル：メタノール：0.88アンモニア(90:10:1)を使用するカラムクロマトグラフィーにより更に精製し、調製55bの表題化合物を白色泡状物として220mg生じた。

調製56
(2R,6S)-2-[(1H-イミダゾール-4-イル)メチル]-4-(4-メトキシベンジル)-6-メチル-3-モルホリノン

表題化合物は、52に説明した手法に従い、調製38の保護されたアルケンから収率20％で得た。

調製57
(2S,5S)-2-[(1H-イミダゾール-4-イル)メチル]-4-(4-メトキシベンジル)-5-メチル-3-モルホリノン

表題化合物を、調製52に説明したものに類似した手法に従い、調製39の保護されたアルケンから収率47％で得た。

調製58
(2R,5R)-2-[{1H-イミダゾール-4-イル)メチル]-4-(4-メトキシベンジル)-5-メチル-3-モルホリノン

表題化合物は、調製52に説明したものに類似した手法に従い、調製40の保護されたイミダゾールから収率67％で得た。

調製59
(2RS)-({1-[2-(4-ブロモフェニル)エチル]-1H-イミダゾール-4-イル}-メチル)-4-(4-メトキシベンジル)-3-モルホリノン

水素化ナトリウム(836mg, 鉱油中の60％分散液, 20.9mmol)を、テトラヒドロフラン(100ml)中の調製52のイミダゾール(5g, 19.9mol)の氷冷した溶液に徐々に添加し、この溶液を15分間攪拌した。その後メタンスルホン酸4-ブロモフェニルエチル(Bioorg. Med. Chem.、4(5):645 (1996))(6.1g, 21.9mmol)を添加し、この混合物を、室温で3日間攪拌した。この反応液を、水(50ml)で急冷し、混合物を、酢酸エチル(2x100ml)で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥し(MgSO₄)、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲル上、溶離勾配ジクロロメタン：メタノール：0.88アンモニア(99:1:0.1〜95:5:0.5)を使用する、カラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物4,4gを生じた。

調製60
(-)-(2S)-2-{[1-(2-シクロヘキシルエチル)-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}-4-(4-メトキシベンジル)-3-モルホリノン

N,N-ジメチルホルムアミド(4ml)中の調製53の化合物(400mg, 1.32mmol)、炭酸セシウム(472mg, 1.45mmol)、及び2-シクロヘキシルエチルブロミド(227μl, 1.45mmol)の混合物を、80℃で18時間攪拌した。冷却した混合物を、酢酸エチル(250ml)及び水(100ml)の間で分配し、これらの相を分離した。有機相を、水(3x100ml)で洗浄し、乾燥し(MgSO₄)、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲル上で、第一の溶離勾配ジクロロメタン：メタノール：0.88アンモニア(100:0:0〜95:5:0.5)、次に溶離勾配酢酸エチル：エチルアミン(100:0〜95:5)を使用する、カラムクロマトグラフィーにより、2回精製し、表題化合物を無色のガムとして191mg生じた。

調製61
(2R,6S)-2-{[1-(2-シクロヘキシル)-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}-4-(4-メトキシベンジル)-6-メチル-3-モルホリノン

N,N-ジメチルホルムアミド(8ml)中の調製56の化合物(200mg, 0.635mmol)、炭酸セシウム(248mg, 0.762mmol)及び2-シクロヘキシルエチルブロミド(109μl, 0.70mmol)の混合物を、70℃で18時間攪拌した。冷却した混合物を、酢酸エチル(10ml)及び水(10ml)の間で分配し、これらの相を分離した。有機相を、水(2x20ml)及びブライン(20ml)で洗浄し、その後乾燥し(MgSO₄)、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲル上で、溶離勾配ジクロロメタン：メタノール：0.88アンモニア(99:1:0.1〜98:2:0.2)を使用する、カラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を無色のガムとして120mg生じた。

調製62
(2S,6R)-2-{[1-(2-シクロヘキシルエチル)-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}-4-(4-メトキシベンジル)-6-メチル-3-モルホリノン

表題化合物を、調製61に説明した手法に従い、調製55のイミダゾール及び2-シクロヘキシルエチルブロミドから収率38％で無色の油状物として得た。

調製63
(2S,5S)-2-{[1-(2-シクロヘキシル)-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}-4-(4-メトキシベンジル)-5-メチル-3-モルホリノン

表題化合物を、酢酸エチル：メタノール：ジエチルアミン(98:1:1)をカラム溶離液として使用した以外は、調製61に説明したものに類似の手法に従い、調製57のイミダゾールから収率21％で無色の油状物として得た。

調製64
(2R,5R)-2-{[1-(2-シクロヘキシルエチル)-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}-4-(4-メトキシベンジル)-5-メチル-3-モルホリノン

表題化合物を、調製61に説明したものに類似の手法に従い、調製58のイミダゾールから収率40％で得た。

調製65
(2S,6R)-2-{[1-(3-シクロヘキシル-3-メチルブチル)-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}-4-(4-メトキシベンジル)-6-メチル-3-モルホリノン

N,N-ジメチルホルムアミド(5ml)中の調製21のブロミド(420mg, 1.8mmol)、調製55のイミダゾール(470mg, 1.5mmol)及び炭酸セシウム(586mg, 1.8mmol)の混合物を、70℃で18時間攪拌した。冷却した混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル(20ml)及び水(20ml)の間で分配し、これらの相を分離した。水相を、酢酸エチル(3x15ml)で抽出し、一緒にした有機溶液をブライン(15ml)で洗浄し、乾燥し(MgSO₄)、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、Biotage(登録商標)カラム及びトルエン：ジエチルアミン(99:1〜85:15)を溶離液として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物60mgを生じた。

調製66
(2S,6R)-2-({1-[2-(4,4-ジメチルシクロヘキシル)エチル]-1H-イミダゾール-4-イル}メチル)-4-(4-メトキシベンジル)-6-メチル-3-モルホリノン

表題化合物を、調製65に説明したものに類似の手法に従い、調製22のブロミド及び調製55のイミダゾールから収率10％で得た。

調製67
(2RS)-2-({1-[(2EZ)-3-ブロモ-2-プロペニル]-1H-イミダゾール-4-イル}メチル)-4-(4-メトキシベンジル)-3-モルホリノン

水素化ナトリウム(133mg, 鉱油中の60％分散液, 3.32mmol)を、テトラヒドロフラン(10ml)中の調製52のモルホリノン(1g, 3.32mmol)の氷冷した溶液に添加した。1,3-ジブロモ-1-プロパン(cis及びtransの混合物)(332μl, 3.32mmol)を、5分間かけて滴下し、その後混合物を室温に温め、2時間攪拌した。混合物を、水(50ml)及び酢酸エチル(50ml)の間で分配し、これらの相を分離した。水相を、酢酸エチル(10ml)で抽出し、一緒にした有機溶液を乾燥し(Na₂SO₄)、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲル上、ジクロロメタン：メタノール：0.88アンモニア(98:2:0.2)を使用する、カラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を無色の油状物として1.1g生じた。

調製68
(2RS)-4-(4-メトキシベンジル)-2-[(1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)メトキシ]-3-モルホリノン

4Åの分子篩、酢酸銅(II)(452mg, 2.49mmol)及びベンゼンボロン酸(405mg, 3.32mmol)を、ジクロロメタン(20ml)中の調製52のイミダゾール(500mg, 1.66mmol)及びピリジン(269μl, 3.32mmol)の溶液に添加し、この溶液を室温で18時間攪拌した。その後圧縮空気を、この溶液を通し10時間泡立てた。溶媒を、「指型冷却器」を使用することにより保持した。その後この溶液を、窒素大気下で更に18時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液(35ml)中のエチレンジアミン四酢酸(800mg)の溶液を添加し、この混合物を20分間攪拌し、その後ジクロロメタン(70ml)で抽出した。水相を更にジクロロメタン(20ml)で抽出し、一緒にした有機溶液を、水(10ml)で洗浄し、乾燥し(MgSO₄)、減圧下で濃縮した。残留する黒色固形物を、シリカゲル上で、溶離勾配ジクロロメタン：メタノール：0.88アンモニア(98:2:0.2〜97:3:0.3)を使用する、カラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を淡黄色油状物として175mg生じた。

調製69
(2RS)-2-{[1-(2-メチルフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}-4-(4-メトキシベンジル)-3-モルホリノン

表題化合物を、調製68に説明した手法に従い、調製52のイミダゾール及び2-メチルベンゼンボロン酸から、収率16％で得た。

調製70
(2RS)-2-{[1-(3-フェノキシフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}-4-(4-メトキシベンジル)-3-モルホリノン

4Åの分子篩(50mg)、酢酸銅(II)( 174mg, 0.96mmol)及び3-フェノキシフェニルボロン酸(J. Chem. Soc.、468 (1970))(350mg, 1.6mmol)を、ジクロロメタン(2ml)中の調製52のイミダゾール(240mg, 0.8mmol)及びピリジン(130μl, 1.6mmol)の溶液に添加した。その後圧縮空気を、この溶液を通し泡立て、水浴を用い20〜25℃に7時間維持し、溶媒を、「指型冷却器」を使用することにより保持した。その後この溶液を、窒素大気下で更に18時間攪拌した。この混合物をジクロロメタン(80ml)及び飽和炭酸水素ナトリウム塩溶液(30ml)中のエチレンジアミン四酢酸ナトリウム(1g)の溶液の間で分配し、これらの相を分離した。有機相を乾燥し(MgSO₄)、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上で、溶離勾配酢酸エチル：ジエチルアミン(100:0〜95:5)を使用する、カラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を更に、Biotage(登録商標)シリカゲルカラム及び溶離勾配トルエン：ジエチルアミン(100:0〜88:12)を使用する、カラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を淡黄色ガムとして120mg生じた。

調製71から73
下記一般式の化合物：

を、調製70に説明したものに類似した手法に従い、調製52のモルホリノン及び適当なボロン酸から調製した。

調製74〜76
下記一般式の化合物：

を、調製70に説明したものに類似した手法に従い、調製53のモルホリノン及び適当なボロン酸から調製した。

調製77〜80
下記一般式の化合物：

を、調製70に説明したものに類似した手法に従い、調製55のモルホリノン及び適当なボロン酸から調製した。

1＝3-フェノキシフェニルボロン酸(J. Chem. Soc.、488:(1970))を使用

調製81
(2S,6R)-2-{[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}-4-(4-メトキシベンジル)-6-メチル-3-モルホリノン

ジクロロメタン(20ml)中の酢酸銅(II)(398mg, 2.2mmol)、4-シクロヘキシルベンゼンホウ酸(boronic acid)(980mg, 4.5mmol)、調製55のイミダゾール(790mg, 2.4mmol)及びピリジン(390μl, 4.8mmol)の混合物を、室温で攪拌しながら、圧縮空気をこの溶液を通して8時間泡立て、この溶媒を「指型冷却器」を使用することにより保持した。その後この溶液を、窒素大気下で更に18時間攪拌した。この混合物をジクロロメタン(200ml)及びエチレンジアミン四酢酸四ナトリウム塩(1g)及び炭酸水素ナトリウム水溶液(35ml)を含有する水(200ml)の間で分配し、これらの相を分離した。有機相を乾燥し(MgSO₄)、減圧下で濃縮した。残渣を、Biotage(登録商標)シリカゲルカラム、及び溶離勾配トルエン：ジエチルアミン(95:5〜92:8)を使用する、カラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物140mgを生じた。

調製82
4-(シクロヘキシルオキシ)フェニルボロン酸

テトラヒドロフラン(40ml)中の4-(シクロヘキシルオキシ)フェニルブロミド(J. Am. Chem. Soc.、3559(1978))の溶液を脱気し、その後-78℃に冷却した。n-ブチルリチウム(13.47ml, ヘキサン中1.45M, 19.5mmol)を滴下し、この混合物を30分間攪拌した。ホウ酸トリイソプロピル(5.01ml, 26.6mmol)を10分間かけて滴下し、この混合物を攪拌しながら室温までゆっくり加熱し、その後水酸化ナトリウム溶液(0.25M, 300ml)へ注いだ。この混合物を、15分間攪拌し、その後ジエチルエーテル(2x150ml)で抽出した。水相を、濃塩酸を用いpH1に酸性化し、及びジクロロメタン(2x150ml)で抽出した。これらの一緒にした有機抽出液を、乾燥し(MgSO₄)、減圧下で蒸発させ、表題化合物を白色固形物として31g生じた。

調製83
(2S,6R)-2-({1-[4-(シクロヘキシルオキシ)フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル}メチル)-4-(4-メトキシベンジル)-6-メチル-3-モルホリノン

表題化合物を、調製81に説明したものに類似した手法に従い、調製55のイミダゾール及び調製82のボロン酸から、収率41％で得た。

調製84
(2RS)2-{[1-(4'-クロロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}-4-(4-メトキシベンジル)-3-モルホリノン

水(2ml)及びテトラヒドロフラン(5ml)中の調製73のブロミド(200mg, 0.44mmol)、4-クロロフェニルボロン酸(207mg, 1.32mmol)、塩化リチウム(56mg, 1.32mmol)、炭酸セシウム(433mg, 1.32mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(51mg, 0.044mmol)の混合物を、75℃で18時間攪拌した。冷却した混合物を、ジクロロメタン及び6容量％0.88アンモニア含有する2M炭酸ナトリウム溶液の間で分配した。有機相を分離し、乾燥し(MgSO₄)、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上、溶離勾配トルエン：ジエチルアミン(95:5〜93:7)を使用する、カラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を淡黄色油状物として150mg生じた。

調製85
(2S,6R)-2-{[1-(3'-クロロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}-4-(4-メトキシベンジル)-6-メチル-3-モルホリノン

表題化合物を、調製84に説明したものに類似した手法に従い、調製77のブロミド及び3-クロロベンゼンボロン酸から、収率63％で得た。

調製86
(2RS)-2-{[1-(3',4'-ジクロロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}-4-(4-メトキシベンジル)-3-モルホリノン

水(2ml)及びテトラヒドロフラン(5ml)中の調製73のブロミド(200mg, 0.44mmol)、3,4-ジクロロベンゼンボロン酸(102mg, 0.53mmol)、塩化リチウム(56mg, 1.32mmol)、炭酸セシウム(433mg, 1.32mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(26mg, 0.022mmol)の混合物を、75℃で2.5時間攪拌した。TLC分析は、出発物質の残留を示し、そのため追加の3,4-ジクロロベンゼンボロン酸(204mg, 1.06mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(O)(26mg, 0.022mmol)を添加し、この混合物を更に18時間還流温度で加熱した。冷却した混合物を、ジクロロメタン及び6容量％0.88アンモニアを含有する2M炭酸ナトリウム溶液の間で分配した。有機相を分離し、乾燥し(MgSO₄)、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上で、溶離勾配トルエン：ジエチルアミン(95:5〜93:7)を用いる、カラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を結晶固形物として165mg生じた。

調製87
(2S,6R)-2-{[1-(3',4'-ジクロロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}-4-(4-メトキシベンジル)-6-メチル-3-モルホリノン

水(2ml)及びテトラヒドロフラン(5ml)の中の調製77のブロミド(200mg, 0.425mmol)、3,4-ジクロロベンゼンボロン酸(243mg, 1.27mmol)、塩化リチウム(54mg, 1.27mmol)、炭酸セシウム(416mg, 1.32mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(23mg, 0.02mmol)の混合物を、75℃で3時間攪拌した。冷却した混合物を、酢酸エチル(100ml)及び水(50ml)の間で分配した。有機相を分離し、乾燥し(MgSO₄)、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上、溶離勾配ペンタン：酢酸エチル：メタノール(50:50:0〜0:100:0〜0:95:5)を使用する、カラムクロマトグラフィーにより精製し、白色泡状物を得た。これを更に、Biotage(登録商標)シリカゲルカラム、及び溶離勾配酢酸エチル：メタノール(100:0〜93:7)を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を白色泡状物として140mgを生じた。

調製88
(2S)-2-[(1-プロピル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル]-3-モルホリノン

硝酸アンモニウムセリウム(IV)(4.55g, 8.30mmol)を、アセトニトリル(9ml)及び水(9ml)中の調製47の化合物(1.43g, 4.15mmol)の溶液に添加し、この混合物を室温で18時間攪拌し、その後減圧下で濃縮し、残渣をメタノールに溶解した。この溶液を、シリカゲル上、溶離勾配ジクロロメタン：メタノール：0.88アンモニア(95:5:0.5〜90:10:1)を使用する、カラムクロマトグラフィーにより精製し、オレンジ色油状物を生じた。これを更にDowex(登録商標)50WX8-200イオン交換樹脂上で、溶離勾配水：0.88アンモニア(100:0〜98:2)を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物522mgを生じた。

調製89
(2RS)-2-[(1-ブチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル]-3-モルホリノン

硝酸アンモニウムセリウム(IV)(5.7g, 10.4mmol)を、アセトニトリル(50ml)及び水(50ml)中の調製48の化合物(1.87g, 5.2mmol)の溶液に添加し、この混合物を室温で18時間攪拌した。溶媒を、減圧下で蒸発させ、残渣を、Dowex(登録商標)50WX8-200イオン交換樹脂カラム及び5％0.88アンモニアを溶離液として使用し精製した。この生成物を、更にシリカゲル上、溶離勾配ジクロロメタン：メタノール：0.88アンモニア(100:0:0〜90:10:1)を使用する、カラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物300mgを生じた。

調製90
(2RS)-2-{[1-(2-シクロヘキシルエチル)-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}-3-モルホリノン

硝酸アンモニウムセリウム(IV)(1.1g, 2.0mmol)を、アセトニトリル(5ml)及び水(5ml)中の調製49の化合物(411mg, 1.0mmol)の溶液に添加し、この混合物を室温で18時間攪拌し、その後減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルに予め吸着させ、溶離勾配酢酸エチル：ジクロロメタン：メタノール：0.88アンモニア(100:0:0:0〜75:0:25:0〜0:90:10:1)を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を更に、逆相ポリスチレンゲル上で、溶離勾配水：メタノール(100:0〜0:100)を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物522mgを生じた。

調製91
(2R,6S)-2-{[1-(2-シクロヘキシルエチル)-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}-6-メチル-3-モルホリノン

硝酸アンモニウムセリウム(IV)(367mg, 0.758mmol)を、アセトニトリル(8ml)及び水(5ml)中の調製61の化合物(120mg, 0.283mmol)の溶液に添加し、この混合物を40℃で18時間攪拌し、その後減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルに予め吸着し、シリカゲル上で、溶離勾配ジクロロメタン：メタノール：0.88アンモニア(98:2:0.2〜95:5:0.5)を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を無色の油状物として66mg生じた。

調製92
(2S,6R)-2-{[1-(2-シクロヘキシルエチル)-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}-6-メチル-3-モルホリノン

表題化合物を、調製91に説明した手法に従い、調製62の保護されたモルホリノンから、収率63％で淡黄色固形物として得た。

調製93
(2S,6R)-2-({1-[2-(4,4-ジメチルシクロヘキシル)エチル]-1H-イミダゾール-4-イル}メチル)-6-メチル-3-モルホリノン

表題化合物を、カラム溶離液として酢酸エチル：メタノール：ジエチルアミン(99:0.5:0.5〜95:2.5:2.5)を使用した以外は、調製91に説明したものに類似した手法に従い、調製66の保護されたモルホリノンから、収率53％で得た。

調製94
(2S,6R)-2-{[1-(3-シクロヘキシル-3-メチルブチル)-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}-6-メチル-3-モルホリノン

表題化合物を、カラム溶離液としてジクロロメタン：メタノール：0.88アンモニア(99:1:0.1〜93:7:0.7)を使用した以外は、調製91に説明したものに類似した手法に従い、調製65の保護されたモルホリノンから、収率52％で得た。

調製95
(2S,5S)-2-{[1-(2-シクロヘキシルエチル)-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}-5-メチル-3-モルホリノン

水(1ml)及びアセトニトリル(1ml)中の調製63の保護されたモルホリノン(170mg, 0.4mmol)及び硝酸アンモニウムセリウム(IV)(550mg, 10mmol)の混合物を、40℃で18時間攪拌し、その後減圧下で濃縮した。残渣を、Biotage(登録商標)シリカゲルカラム及び溶離勾配酢酸エチル：ジエチルアミン(95:5〜80:20)を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物18mgを生じた。

調製96
(2R,5R)-2-{[1-(2-シクロヘキシルエチル)-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}-5-メチル-3-モルホリノン

表題化合物を、調製95に説明した手法に従い、調製64の保護されたモルホリノンから、収率34％で得た。

調製97
(2RS)-2-{[1-(2-フェニルエチル)-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}-3-モルホリノン

硝酸アンモニウムセリウム(IV)(883mg, 1.6mmol)を、アセトニトリル(2.4ml)及び水(2.4ml)中の調製50の化合物(326mg, 0.81mmol)の溶液に添加し、この混合物を室温で5日間攪拌し、その後減圧下で濃縮した。残渣を、メタノールに溶解し、シリカゲル上に吸着し、その後シリカゲル上で、溶離勾配ジクロロメタン：メタノール：0.88アンモニア(100:0:0〜90:10:1)を使用する、カラムクロマトグラフィーにより精製し、オレンジ色油状物として表題化合物97mgを生じた。

調製98
(2RS)-2-{[1-[2-(4-ブロモフェニル)エチル]1H-イミダゾール-4-イル}メチル)-3-モルホリノン

水(5ml)中の硝酸アンモニウムセリウム(IV)(1.35g, 2.48mmol)の溶液を、アセトニトリル(10ml)中の調製59のブロミド(600mg, 1.24mmol)の溶液に添加し、この混合物を40℃で18時間攪拌した。TLC分析は、出発材料の残留を示し、そのため追加の硝酸アンモニウムセリウム(IV)(308mg, 0.56mmol)を添加し、この混合物を40℃で更に2時間攪拌した。冷却した混合物を、減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲル上で、溶離勾配ジクロロメタン：メタノール：0.88アンモニア(98:2:0.2〜95:5:0.5)を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物250mgを生じた。

調製99〜101
下記一般式の化合物：

を、調製98に説明したものに類似した手法に従い、対応する保護されたモルホリノンから調製した。

1＝酢酸エチル：メタノール：ジエチルアミン(100:0:0〜90:5:5)をカラム溶離液として使用した。

調製102
(2RS)-2-{[1-(3-フェノキシフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}-3-モルホリノン

水(2ml)中の硝酸アンモニウムセリウム(IV)(350mg, 0.63mmol)を、アセトニトリル(2ml)中の前記調製の保護されたモルホリノン(120mg, 0.256mmol)の溶液に添加し、この混合物を40℃で18時間攪拌した。TLC分析は、出発材料の残留を示し、そのため追加の硝酸アンモニウムセリウム(IV)(500mg, 0.91mmol)を添加し、この混合物を40℃で更に8時間攪拌した。この混合物を、減圧下で蒸発させ、残渣を、ジクロロメタン(50ml)及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液(50ml)中のエチレンジアミン四酢酸(1g)の溶液の間で分配した。これらの相を分離し、有機相を乾燥し(MgSO₄)、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲル上で、溶離勾配酢酸エチル：メタノール：ジエチルアミン(100:0:0〜96:2:2)を使用する、カラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物25mgを生じた。

調製103
(2RS)-2-{[1-(2-ナフチル)-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}-3-モルホリノン

表題化合物を、ジクロロメタン：メタノール：0.88アンモニア(100:0:0〜90:10:1)をカラム溶離液として使用した以外は、調製102に説明されたものに類似した手法に従い、調製72の保護されたモルホリノンから、黄色ガムとして収率56％で得た。

調製104
(-)-(2S)-2-{[1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}-3-モルホリノン

硝酸アンモニウムセリウム(IV)(1.43g, 2.61mmol)を、水(2ml)及びアセトニトリル(2ml)中の調製74の保護されたモルホリノン(330mg, 0.87mmol)の溶液に添加し、この混合物を40℃で4時間攪拌した。TLC分析は、出発材料の残留を示し、そのため追加の硝酸アンモニウムセリウム(IV)(1.43g, 2.61mmol)を添加し、この混合物を40℃で更に2時間攪拌した。この混合物を、ジクロロメタン(200ml)及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液(50ml)中のエチレンジアミン四酢酸(1g)の溶液の間で分配した。これらの相を分離し、有機相を乾燥し(MgSO₄)、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲル上で、溶離勾配酢酸エチル：メタノール：ジエチルアミン(100:0:0〜96:2:2)を使用する、カラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を、トルエン及びジクロロメタンで共沸し、油状物の表題化合物173mgを生じた。

調製105
(2S)-2-{[1-(4-tert-ブチルフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}-3-モルホリノン

硝酸アンモニウムセリウム(IV)(297mg, 0.55mmol)を、水(2ml)及びアセトニトリル(2ml)中の調製75の保護されたモルホリノン(94mg, 0.22mmol)の溶液に添加し、この混合物を40℃で15時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液(5ml)中のエチレンジアミン四酢酸(0.5g)を添加し、この混合物を、ジクロロメタン(2x50ml)で抽出した。一緒にした有機抽出物を、乾燥し(MgSO₄)、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲル上で、溶離勾配酢酸エチル：メタノール：ジエチルアミン(98:1:1〜94:3:3)を使用する、カラムクロマトグラフィーにより精製し、油状物の表題化合物22mgを生じた。

LRMS:m/z (TSP⁺) 314.1 [MH⁺]

調製106
(-)-(2S)-2-({1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル}メチル)-3-モルホリノン

表題化合物を、調製105に説明された手法に従い、調製76の保護されたモルホリノンから、固形物として収率81％で得た。

調製107
(2RS)-2-{[1-(4'-クロロ[1,1'-ビスフェニル]-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}-3-モルホリノン

表題化合物を、調製105に説明された手法に従い、調製84の保護されたモルホリノンから、固形物として収率91％で得た。

調製108
(2RS)-2-{[1-(3',4'-ジクロロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}-3-モルホリノン

表題化合物を、調製105に説明された手法に従い、調製86の保護されたモルホリノンから、収率49％で得た。

調製109〜114
下記一般式の化合物：

を、調製105に説明したものに類似した手法に従い、適当な保護されたモルホリノンから調製した。

1＝アセトニトリル：水(容量比3:1)を反応溶媒として使用した。
2＝アセトニトリル：水(容量比2:1)を反応溶媒として使用した。

調製115
(2S,6R)-2-{[1-(3',4'-ジクロロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}-6-メチル-3-モルホリノン

表題化合物を、調製105に説明されたものに類似した手法に従い、調製87の保護されたモルホリノンから、白色泡状物として、収率63％で得た。

調製116
(2S)-2-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)-3-モルホリノン

水(6ml)及びアセトニトリル(6ml)中の調製53の保護されたモルホリノン(500mg, 1.66mmol)、硝酸アンモニウムセリウム(IV)(2.5g, 4.5mmol)の混合物を、40℃で18時間攪拌した。炭酸カリウム(1.5g)を添加し、この混合物を10分間攪拌し、その後シリカゲルに吸着した。生成物を、シリカゲル上、酢酸エチル：メタノール：ジエチルアミン(96:2:2〜80:10:10)を使用するカラムクロマトグラフィーにより単離し、更にシリカゲル上、ジクロロメタン：メタノール(90:10〜85:15)を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物240mgを生じた。

調製117
(-)-(2S,6R)-2-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)-6-メチル-3-モルホリノン

水(20ml)及びアセトニトリル(30ml)中の調製55の保護されたモルホリノン(1g, 3.2mmol)及び硝酸アンモニウムセリウム(IV)(5.2g, 9.6mmol)の混合物を、40℃で18時間攪拌した。溶媒を、減圧下で蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン：メタノール：0.88アンモニア(容量比90:1:0.1)の混合物中に懸濁し、及びシリカゲル上、溶離勾配ジクロロメタン：メタノール：0.88アンモニア(90:10:1)を使用するカラムクロマトグラフィーにより2回精製した。得られた油状物を、ジエチルエーテルで共沸し、無色泡状物の表題化合物380mgを生じた。

調製118
(2S)-2-{[1-(tert-ブトキシカルボニル)-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}-3-オキソ-4-モルホリンカルボン酸tert-ブチル

アセトニトリル(5ml)中の調製116のモルホリノン(70mg, 0.39mmol)、ジメチルアミノピリジン(3mg)及びジカルボン酸ジ-tert-ブチル(354mg, 1.62mmol)の溶液を、室温で42時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲル上の、溶離勾配ジクロロメタン：メタノール：0.88アンモニア(99:1:0.1〜95:5:0.5)を使用する、カラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物96mgを生じた。

調製119
(2S,6R)-2-{[1-[4-(シクロヘキシルオキシ)フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル}メチル)-6-メチル-3-オキソモルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル

4-ジメチルアミノピリジン(49mg, 0.4mmol)及びジカルボン酸ジ-tert-ブチル(174mg, 0.8mmol)を、アセトニトリル(5ml)中の調製114のモルホリノン(135mg, 0.37mmol)の溶液に添加し、この混合物を室温で5時間攪拌した。TLC分析は、出発材料の残留を示し、そのため追加のジカルボン酸ジ-tert-ブチル(87mg, 0.4mmol)を添加し、この混合物を室温で更に18時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲル上、溶離液として酢酸エチルを使用する、カラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物95mgを得た。LRMS：m/z (ES⁺) 470 [MH⁺]

調製120
(2S)-2-({(1R)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-メチルエチル}オキシ)-3-{1-[4-(シクロヘキシルオキシ)フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル}プロパン酸リチウム

テトラヒドロフラン(0.5ml)及び水(1ml)中の調製119の保護されたモルホリノン(87mg, 0.19mmol)及び水酸化リチウム(24mg, 0.56mmol)の混合物を、室温で18時間攪拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、表題化合物を生じた。

調製121
(2RS)-2-({1-[2-(4'-エチル[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エチル]-1H-イミダゾール-4-イル}メチル)-3-モルホリノン

水(1ml)及びジオキサン(5ml)中の調製98の臭化化合物(250mg, 0.69mmol)、4-エチルベンゼンボロン酸(154mg, 1.03mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(0)78mg、0.068mmol)及び炭酸ナトリウム溶液(411μl, 2M, 0.823mmol)の混合物を、100℃で3時間加熱した。冷却した反応混合物を、水(10ml)で希釈し、この混合物を酢酸エチル(3x15ml)で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥し(MgSO₄)、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲル上、溶離勾配ジクロロメタン：メタノール：0.88アンモニア(99:1:0.1〜95:5:0.5)を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物170mgを生じた。

調製122〜131

アリールボロン酸(R-B(OH)₂)(0.74mmol)を、水(1ml)及びジオキサン(5ml)中の調製98の臭化化合物(160mg, 0.4gmmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(0)(56mg, 0.051mmol)及び炭酸ナトリウム溶液(295μl, 2M, 0.593mmol)に添加した。この反応混合物を100℃で4時間加熱し、その後冷却した。水(15ml)を添加し、混合物を酢酸エチル(3x15ml)で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥し(MgSO₄)、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲル上、溶離勾配ジクロロメタン：メタノール：0.88アンモニア(97:3:0.3〜95:5:0.5)を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、下記表に示した所望の生成物を生じた。

調製132
(2RS)-2-({1-[(2EZ)-3-ブロモ-2-プロペニル]-1H-イミダゾール-4-イル}メチル)-3-モルホリノン

アセトニトリル(10ml)及び水(5ml)中の硝酸アンモニウムセリウム(IV)(2.6g, 4.75mmol)の混合物を、40℃で18時間攪拌した。TLC分析は、出発材料の残留を示し、そのため追加の硝酸アンモニウムセリウム(IV)(650mg, 1.19mmol)を添加し、この混合物を更に3時間40℃で攪拌した。この混合物を、減圧下で濃縮し、メタノールで共沸した。粗生成物を、シリカゲル上に予め吸着させ、シリカゲル上で、溶離勾配ジクロロメタン：メタノール：0.88アンモニア(99:1:0.1〜95:5:0.5)を用いる、カラムクロマトグラフィーにより2回精製し、表題化合物370mgを生じた。

調製133
(-)-(2S)-2-{[1-(2-シクロヘキシルエチル)-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}-3-モルホリノン

硝酸アンモニウムセリウム(IV)(482mg, 0.88mmol)及び水(1ml)を、アセトニトリル(1ml)中の調製60の化合物(181mg, 0.44mmol)の溶液に添加し、この混合物を40℃で18時間攪拌した。TLC分析は、出発材料の残留を示し、そのため追加の硝酸アンモニウムセリウム(IV)(250mg, 0.46mmol)を添加し、この混合物を更に40℃で5時間攪拌した。この混合物を、ジクロロメタン(75ml)及び炭酸水素ナトリウム水溶液(30ml)中のエチレンジアミン四酢酸(1g)の溶液の間で分配し、これらの相を分離した。有機相を乾燥し(MgSO₄)、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲル上で、溶離勾配ジクロロメタン：メタノール：0.88アンモニア(100:0:0〜94:6:0.6)を用いる、カラムクロマトグラフィーにより精製し、粘着性のガムとして表題化合物80mgを生じた。

調製134
(2RS)-2-({1-[(2EZ)-3-[1,1'-ビフェニル]-4-イル-2-プロペニル]-1H-イミダゾール-4-イル}メチル)-3-モルホリノン

水(30ml)及びジオキサン(60ml)中の調製132の臭化化合物(185mg, 0.62mmol)、4-ビフェニルボロン酸(183mg, 0.925mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(0)(72mg、0.0062mmol)及び炭酸ナトリウム(78mg, 0.74mmol)の混合物を、100℃で3時間加熱し、その後冷却し、水(20ml)及び酢酸エチル(20ml)の間で分配した。これらの相を分離し、水相を酢酸エチル(10ml)で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥し(MgSO₄)、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲル上、溶離勾配ジクロロメタン：メタノール：0.88アンモニア(99:1:0.1〜98:2:0.2)を使用する、カラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物100mgを生じた。

調製135〜137
下記一般式の化合物：

を、調製134に説明したものに類似した手法に従い、調製132のブロミド及び適当なボロン酸から調製した。

1＝カラムクロマトグラフィーをせずに単離

調製138
(2RS)-2-({1-[(2EZ)-3-(4-ブロモフェニル)-2-プロペニル]-1H-イミダゾール-4-イル}メチル)-3-モルホリノン

表題化合物を、調製134に説明された手法に従い、調製67の化合物及び4-ブロモベンゼンボロン酸から、収率42％で得た。

調製139
(2RS)-2-({1-[(2EZ)-3-(4'-メチル[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-プロペニル]-1H-イミダゾール-4-イル}メチル)-3-モルホリノン

ジオキサン(6ml)中の調製138の臭化化合物(132mg, 0.35mmol)、4-メチルベンゼンボロン酸(72mg, 0.53mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(0)(50mg、0.04mmol)及び炭酸ナトリウム(270μl, 2M, 0.53mmol)の混合物を、100℃で1.5時間加熱した。冷却した反応混合物を、水(20ml)及び酢酸エチル(20ml)の間で分配し、これらの相を分離した。水相を酢酸エチル(10ml)で抽出し、一緒にした有機抽出物を乾燥し(MgSO₄)、減圧下で蒸発させた。残渣の黄色油状物を、シリカゲル上、溶離勾配ジクロロメタン：メタノール：0.88アンモニア(99:1:0.1〜98:2:0.2)を使用する、カラムクロマトグラフィーにより精製し、白色泡状物として表題化合物77mgを生じた。

調製140
(2RS)-2-({1-[(2EZ)-3-(4'-クロロ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-プロペニル]-1H-イミダゾール-4-イル}-メチル)-3-モルホリノン

エタノール(1ml)及びトルエン(4ml)中の調製138の臭化化合物(100mg, 0.27mmol)、4-クロロベンゼンボロン酸(63mg, 0.4mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(0)(31mg、0.027mmol)及び炭酸ナトリウム溶液(400μl, 2M, 0.79mmol)の混合物を、100℃で3時間加熱した。TLC分析は、出発材料の残留を示し、そのためジオキサン(3ml)、追加の4-クロロベンゼンボロン酸(21mg, 0.13mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(0)(15mg、0.013mmol)を添加し、この混合物を100℃で6時間攪拌した。冷却した反応混合物を、水(10ml)及び酢酸エチル(20ml)の間で分配し、これらの相を分離した。水相を酢酸エチル(10ml)で抽出し、一緒にした有機抽出物を乾燥し(MgSO₄)、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲル上、溶離液としてジクロロメタン：メタノール：0.88アンモニア(98:2:0.2)を使用する、カラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固形物として表題化合物60mgを生じた。

調製141
(2RS)-2-({1-[(2EZ)-3-(2',5'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-プロペニル]-1H-イミダゾール-4-イル}メチル)-3-モルホリノン

表題化合物を、調製140に説明された手法に従い、調製138の化合物及び2,5-ジフルオロベンゼンボロン酸から得た。

調製142
(2RS)-2-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-3-(1-プロピル-1H-イミダゾール-4-イル)プロパン酸tert-ブチル

エタノール(20ml)中の調製44のアルケン(650mg, 2.01mmol)及び10％活性炭上のパラジウム(Dagussaa(登録商標)101)(60mg)の混合物を、50℃及び60psi(410kPa)で18時間水素化した。冷却した混合物を、Arbocal(登録商標)を通して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣を、シリカゲル上、溶離勾配酢酸エチル：ジエチルアミン：メタノール(100:0:0〜97:1.5:1.5)を使用する、カラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物502mgを生じた。

調製143
(3S)-3-{(1RS)-2-tert-ブトキシ-2-オキソ-1-[(1-プロピル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル]エトキシ}-1-ピロリジンカルボン酸tert-ブチル

エタノール(12ml)中の調製45のアルケン(1.19g, 2.83mmol)及びDagussa(登録商標)101触媒(120mg)の混合物を、50℃及び60psi(410kPa)で18時間水素化した。TLC分析は、出発材料の残留を示し、そのため追加の触媒(120mg)を添加し、この混合物を50℃及び60psi(410kPa)で更に48時間水素化した。この混合物を、Arbocal(登録商標)を通して濾過し、触媒をエタノールで洗浄し、一緒にした濾液を減圧下で蒸発させた。残渣を、シリカゲル上、溶離液として酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、無色油状物として表題化合物227mgを生じた。

調製144
(2RS)-2-{[1-(3-[1,1'-ビフェニル]-4-イルプロピル)-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}-3-モルホリノン

エタノール(12ml)中の調製134のアルケン(100mg, 0.268mmol)及びDagussaa(登録商標)101触媒(15mg)の混合物を、50℃及び60psi(410kPa)で6時間水素化した。TLC分析は、出発材料の残留を示し、そのため追加のDagussaa触媒(20mg)を添加し、この混合物を更に18時間水素化した。この反応混合物を、Arbocal(登録商標)を通して濾過し、触媒をエタノールで洗浄し、一緒にした濾液を減圧下で蒸発させた。残渣を、シリカゲル上、溶離勾配ジクロロメタン：メタノール：0.88アンモニア(99:1:0.1〜98:2:0.2)を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、無色油状物として表題化合物70mgを生じた。

調製145〜150
下記一般式の化合物：

を、調製144に説明したものに類似した手法に従い、適当なアルケンから調製した。

1＝カラムクロマトグラフィーをせずに単離

調製51
(2S,6R)-4-(4-メトキシベンジル)-6-メチル-2-{[1-(2-ピリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}-3-モルホリノン

2-ブロモピリジン(1ml)中の調製55のイミダゾール(566mg, 1.8mmol)、酸化銅(I)(20mg, 0.14mmol)及び炭酸カリウム(372mg, 2.7mmol)の混合物を、100℃で18時間加熱した。冷却した混合物を、シリカゲル上で、溶離勾配トルエン：ジエチルアミン(93:7〜86:14)を使用する、Biotage(登録商標)カラムクロマトグラフィーにより精製し、泡状の表題化合物482mgを生じた。

調製152
(2S,6S)-6-メチル-2-{[1-(2-ピリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル]メチル}-3-モルホリノン

水(8ml)及びアセトニトリル(16ml)中の調製151の保護されたモルホリノン(454mg, 1.16mmol)及び硝酸アンモニウムセリウム(IV)(1.585g. 2.9mmol)の混合物を、40℃で6時間加熱した。冷却した混合物を、メタノール(100ml)で希釈し、この溶液をシリカゲルに吸着した。この生成物を、シリカゲル上で、溶離液としてジクロロメタン：メタノール：0.88アンモニア(95:5:1)を使用するカラムクロマトグラフィーにより単離し、更にシリカゲル上で、溶離液としてトルエン：ジエチルアミン(92:8)、次にジクロロメタン：メタノール：0.88アンモニア(95:5:1)を使用する、Biotage(登録商標)カラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物204mgを生じた。

調製153
(6R)-2-[ヒドロキシ(1-プロピル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル]-4-(4-メトキシベンジル)-6-メチル-3-モルホリノン

テトラヒドロフラン中の調製12の化合物(6.81g, 29.0mmol)の溶液を、ジイソプロピルアミドリチウム(23.2ml, シクロヘキサン中1.5M, 34.8mmol)の溶液に、-78℃で滴下し、この溶液を更に20分間-78℃で攪拌した。テトラヒドロフラン(総容量80ml)中の調製1のアルデヒド(4g, 29.0mmol)の溶液を滴下し、この混合物を室温にゆっくり温めた。飽和塩化アンモニウム溶液(50ml)、その後水(100ml)を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥し(MgSO₄)、減圧下で濃縮した。残留しているオレンジ色の油状物を、シリカゲル上で、溶離勾配酢酸エチル：メタノール(98:2〜95:5)を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、オレンジ色の油状物の表題化合物5.71gを生じた。

調製154
(2EZ,6R)-4-(4-メトキシベンジル)-6-メチル-2-[(1H-イミダゾール-4-イル)メチリデン]-3-モルホリノン

氷酢酸(900ml)中の調製37の化合物(91g, 164mmol)及び水(90ml)の混合物を、40℃で1時間加熱した。冷却した混合物を減圧下で濃縮し、水(400ml)で希釈し、得られた沈殿を濾過した。濾液を、エーテル(2x400ml)で洗浄し、次に炭酸水素ナトリウムを用いて中和し、酢酸エチル(1000ml)で抽出した。この有機溶液を水で洗浄し、乾燥し(Na₂SO₄)、減圧下で蒸発させ、ガム状の表題化合物46.4gを生じた。

調製155
(2EZ,6R)-4-(4-メトキシベンジル)-6-メチル-2-[1-プロピル-1H-イミダゾール-4-イル)メチリデン]-3-モルホリノン

トリエチルアミン(3ml, 21.75mmol)を、ジクロロメタン(60ml)中の調製153のアルコール(5.41g, 14.50mmol)の溶液に滴下し、この溶液を0℃に冷却した。メタンスルホニルクロリド(1.68ml, 21.75mmol)を添加し、この混合物を室温に温め、その後更に2時間攪拌した。追加のトリエチルアミン(2ml, 14.50mmol)を添加し、この混合物を35℃に温め、その後18時間攪拌した。この溶液を水(100ml)、炭酸水素ナトリウム溶液(100ml)及びブライン(50ml)で洗浄し、その後乾燥し(MgSO₄)、減圧下で濃縮した。この残渣を、シリカゲル上で、溶離勾配ジクロロメタン：メタノール：0.88アンモニア(99:1:0.1〜98:2:0.2)を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、オレンジ色の油状物としての表題化合物のひとつの異性体1.8g、並びに第二の異性体260mgを生じた。

微量分析実測値：C, 63.99；H, 6.88；N, 11.00。C₂₀H₂₅N₃O₃；H₂O必要量C, 64.32；H, 7.29；N, 11.25％。

調製156
(2S,6R)-4-(4-メトキシベンジル)-6-メチル-2-[(1-プロピル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル]-3-モルホリノン

エタノール(50ml)中の調製155のアルケン(1.8g. 5.07mmol)及び活性炭上の10％パラジウム(Degussa型101)(200mg)の混合物を、60psi(410kPa)及び50℃で18時間水素化した。TLC分析は、出発材料の残留を示した。この混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させ、残渣をエタノール(50ml)に再溶解した。活性炭上の10％パラジウム(Degussa型101)(200mg)を添加し、この混合物を6Opsi(410kPa)及び50℃で18時間水素化し、その後濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲル上で、ジクロロメタン：メタノール：0.88アンモニア(98:2:0.2)を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、無色の油状物としての表題化合物1.35gを生じた。

調製157
(2S,6R)-6-メチル-2-[(1-プロピル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル]-3-モルホリノン

メタンスルホン酸(5ml)中の調製156の化合物(1.2g, 3.36mmol)の溶液を、70℃で2時間攪拌した。冷却した混合物を、デカンテーションにより、エーテル(2x20ml)で洗浄した。水(20ml)を添加し、混合物を0.88アンモニアを用い塩基性とし、その後酢酸エチル(20ml)により洗浄した。水相を減圧下で蒸発させ、残渣をアセトニトリル中に懸濁し、この混合物を50℃に加熱した。アセトニトリル溶液をデカンテーションにより分離し、減圧下で蒸発させ、油状物を得た。これを、シリカゲル上で、溶離勾配ジクロロメタン：メタノール：0.88アンモニア(98:2:0.2〜96:4:0.4)を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、無色油状物の表題化合物560mgを生じた。

調製158
(2R,6R)-2-[(1H-イミダゾール-4-イル)メチル]-6-メチル-3-モルホリノン

硝酸アンモニウムセリウム(IV)(1.1g, 2mmol)を、水(4ml)及びアセトニトリル(4ml)の中の調製55bの保護されたラクタム(200mg, 0.63mmol)の溶液に添加し、この混合物を室温で3時間攪拌した。この溶液をアセトニトリル(5ml)及び0.88アンモニア(4ml)で希釈し、この混合物をArbocel(登録商標)を通して濾過し、アセトニトリル：水(50:50, 10ml)溶液で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、水性残渣をエーテルで洗浄し、その後減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲル上で、溶離勾配ジクロロメタン：メタノール：0.88アンモニア(95:5:0.25〜92:8:0.4)を使用する、カラムクロマトグラフィーにより精製し、泡状物として表題化合物88mgを生じた。

本発明の化合物を下記アッセイを用いて試験することができ、これはBoffaらの論文(J. Biol. Chem、273:2127 (1998))に明らかにされたものを基にしている。これらの化合物を、活性化したTAFI及びTAFIaの標準基質と共にインキュベーションし、基質の加水分解率を決定し、本化合物の非存在時の加水分解率と比較し、阻害量をK_iとして表わした。

TAFIa阻害のアッセイ
i)TAFI活性化
ヒトTAFI(組換え又は精製したもの)のストック溶液(360μg/ml)の20μlを、150mM塩化ナトリウム及び0.01％TWEEN80(ポリオキシエチレン-ソルビタンモノオレエート)を含有するpH7.6の20mMのHEPES(N-[2-ヒドロキシエチル]ピペラジン-N-[2-エタンスルホン酸])緩衝液50μl中で、ヒトトロンビン(10NIH単位/ml)10μl、ウサギトロンボモジュリン(30μg/ml)10μl、塩化カルシウム(50mM)6μlと共に22℃で20分間インキュベーションすることにより、活性化した。インキュベーション期間の最後に、トロンビンを、PPACK(D-Phe-Pro-Argクロロメチルケトン)(100nM)10μLの添加により中和した。得られたTAFIa溶液を、5分間氷中に置き、最後にHEPES緩衝液175μlで希釈した。

ii)K_i決定(TAFIa)
計算したK_i
被験化合物の水中の様々な希釈物を数多く作成した。各希釈物20μlへ、HEPES緩衝液150μl及びTAFIaの10μlを添加し、その後これを24℃で15分間プレインキュベーションした。次に各希釈物に、フリルアクリロイル-アラニル-リシン(FAAL)20μlを標準濃度で添加した。基質のターンオーバーを、この反応混合液の吸光度を330nmで、15秒毎に30分間読み取ることにより測定した。この反応は24℃で行い、各吸光度を読みとる前に3秒で試料を混合した。

次に被験化合物濃度に対する阻害率(％)のグラフをプロットし；これから、IC₅₀値を計算した。その後K_i値を、Cheng-Prusoff式を用いて計算した。

陽性及び陰性のふたつの対照を用い、各場合の結果の精度をチェックした。第一の対照について、アッセイを、被験化合物の希釈物の代わりに水20μlを使用した以外は、前記のように行った。これは最小阻害を示した。第二の対照に関して、アッセイは、被験化合物の希釈物の代わりに非特異的カルボキシペプチダーゼインヒビターの有効量を使用した以外は、前記のように行った。これは最大阻害を示した。これら2種の対照は、各々最小及び最大阻害を明らかにせず、従ってこれらの結果は減算し(discount)及び被験化合物を再分析した。

前記アッセイを使用し、実施例の化合物は、TAFIaの強力で選択的インヒビターであることが分かった。全ての試験した化合物は、20μM未満のK_i値を有した。特定の化合物の特異的K_i値を以下に示す：
実施例の化合物： K _i 値(TAFIa)
4 10nM
5 10nM
40 14nM
49 9nM
51 26nM

CPNに勝るTAFIaに対する本発明の化合物の選択性は、CPNに関する本発明の化合物のK_iを計算し、その後これをTAFIaに関するK_iと比較することにより決定した。K_iは、TAFIa K_iの計算のためのアッセイを、TAFIaの10μlをヒトCPNの10μlと置換えて用いて計算した。本発明のこれらの化合物は、TAFIaに対してCPNに勝る強力な選択性を示し、これは＞50:1の桁であった。特定の化合物に関する特異的K_i値及び算出した選択性を以下に示す：
実施例の化合物： K _i (CPN) 選択性
5 ＞10μM ＞1000
51 ＞10μM ＞380

Claims

以下の式(I)の化合物：

(式中：
nは、0、1、2又は3であり；
R¹は、以下から選択され：
(a)任意に置換された直鎖又は分枝鎖のC_1-6アルキル基、
(b)任意に置換された直鎖又は分枝鎖のC_2-6アルケニル基、
(c)任意に置換された直鎖又は分枝鎖のC_2-6アルキニル基、
(d)アリール、
(e)芳香族複素環、
(f)複素環、及び
(g)水素；
(ここで、前記(a)、(b)及び(c)基中の任意の置換基は、C_3-7シクロアルキル、アリール、芳香族複素環、複素環、OR¹⁰、NR¹⁰R¹¹、S(O)_pR¹⁰、OC(O)R¹¹、CO₂R¹⁰、CONR¹⁰R¹¹、SO₂NR¹⁰R¹¹、ハロ及びNHSO₂R¹⁰からなる群より選択され、ここでpは、0、1又は2である。)；
R²、R³、R⁴、R⁶、R⁷及びR⁹は、各々独立して、水素、及びOR¹⁰又はハロにより任意に置換された直鎖又は分枝鎖のC_1-6アルキル基であり；
R⁵及びR⁸は、各々独立して、水素、及びOR¹⁰又はハロにより任意に置換された直鎖又は分枝鎖のC_1-6アルキル基から選択されるか、もしくは一緒にC_2-6アルキレン鎖であり；
R¹⁰及びR¹¹は、各々独立して、水素及び直鎖又は分枝鎖のC_1-6アルキルから選択され；
アリールは、R¹²、ハロ、OR¹³、NR¹³R¹⁴、NR¹³CO₂R¹²、CO₂R¹³、NR¹³SO₂R¹²、CN、ハロアルキル、O(ハロアルキル)、SR¹³、S(O)R¹²、SO₂R¹²、OC(O)R¹³、SO₂NR¹³R¹⁴、C(O)NR¹³R¹⁴、C_3-7シクロアルキル、O(C_3-7シクロアルキル)、R¹⁵又はOR¹⁵(ここで、R¹²は、直鎖又は分枝鎖のC_1-6アルキルであり、R₁₃及びR₁₄は、各々独立して、水素、及び直鎖又は分枝鎖のC_1-6アルキルから選択され、並びにR¹⁵は、R¹²、OR¹³、ハロもしくはハロアルキルにより任意に置換されたフェニルである。)から選択された1個又は複数の基により任意に置換された、6〜14員の芳香族単環式又は融合した多環式炭素環基であり；
芳香族複素環は、各々O、S及びNから独立して選択された1〜3個のヘテロ原子を含む5〜7員の芳香環であり、該環は、OR¹³、NR¹³R¹⁴、CO₂R¹³、NR¹³CO₂R¹²、R¹²、ハロ、CN、ハロアルキル、O(ハロアルキル)、SR¹³、S(O)R¹²、SO₂R¹²、OC(O)R¹³、NR¹³SO₂R¹²、SO₂NR¹³R¹⁴、及びC(O)NR¹³R¹⁴から選択された1個又は複数の基により任意に置換されており；並びに
複素環は、各々O、S及びNから独立して選択された1〜3個のヘテロ原子を含む3〜8員環であり、該環は、飽和又は部分的に飽和されており、更に該環は、OR¹³、NR¹³R¹⁴、CO₂R¹³、NR¹³CO₂R¹⁴、R¹²、ハロ、CN、ハロアルキル、O(ハロアルキル)、SR¹³、S(O)R¹²、SO₂R¹²、OC(O)R¹³、NR¹³SO₂R¹²、SO₂NR¹³R¹⁴、及びC(O)NR¹³R¹⁴から選択された1個又は複数の基により任意に置換されている。)
もしくは、それらの互変異性体、又は該化合物もしくは該互変異性体の医薬として許容される塩。
前記イミダゾールの置換パターンが、以下の式(ID¹)：

に示される、請求項1記載の化合物。
立体化学が、以下の式(IA)：

に示される、請求項1記載の化合物。
nが、0又は1である、請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物。
nが、0である、請求項4記載の化合物。
R¹が、水素、アリール；C_3-7シクロアルキル、アリール、芳香族複素環、OR¹⁰、CO₂R¹⁰、ハロ及びNHSO₂R¹⁰から選択された1個又は複数の基により任意に置換されたC_2-6アルケニル又はC_1-6アルキル基である、請求項1〜5のいずれか1項記載の化合物。
R¹は、水素、アリール；又は、シクロヘキシルから選択された基により任意に置換されたC_1-6アルキル基であり、並びにR¹は、水素、アリール、又はシクロヘキシルもしくはアリールにより任意に置換されたC_1-6アルキル基である、請求項6記載の化合物。
R¹は、水素又はC_1-3アルキルである、請求項7記載の化合物。
R¹は、水素である、請求項8記載の化合物。
R²及びR³が、各々独立して、水素又はC_1-6アルキル基である、請求項1〜9のいずれか1項記載の化合物。
R²及びR³が、両者共水素である、請求項10記載の化合物。
R⁴が、水素又はC_1-6アルキル基である、請求項1〜11のいずれか1項記載の化合物。
R⁴が、水素である、請求項12記載の化合物。
R⁶、R⁷及びR⁹は、各々独立して、水素又はC_1-3アルキルである、請求項1〜13のいずれか1項記載の化合物。
R⁶、R⁷及びR⁹は、各々独立して、水素又はメチルである、請求項14記載の化合物。
R⁶、R⁷及びR⁹は、全て水素である、請求項15記載の化合物。
R⁵は、水素又はC_1-3アルキルである、請求項1〜16のいずれか1項記載の化合物。
R⁵は、水素又はメチルである、請求項17記載の化合物。
R⁵は、メチルである、請求項18記載の化合物。
R⁸は、水素又はメチルである、請求項17、18及び19記載の化合物。
R⁸は、水素である、請求項20記載の化合物。
下記の：
(2S)-(-)-2-(2-アミノエトキシ)-3-(1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)プロパン酸；
(2S)-2-{[(1R)-2-アミノ-1-メチルエチル]オキシ}-3-[1-(2-シクロヘキシルエチル)-1H-イミダゾール-4-イル]プロパン酸；
(2S)-2-{[(1R)-2-アミノ-1-メチルエチル]オキシ}-3-[1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル]プロパン酸；
(2S)-2-{[(2S)-2-アミノプロピル]オキシ}-3-[1-(2-シクロヘキシルエチル)-1H-イミダゾール-4-イル]-プロパン酸；
(2S)-2-(2-アミノエトキシ)-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロパン酸；
(2S)-2-{[(1R)-2-アミノ-1-メチルエチル]オキシ}-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロパン酸；及び
(2S)-2-{[(1R)-2-アミノ-1-メチルエチル]オキシ}-3-[1-(2-ピリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル}-プロパン酸、並びにそれらの医薬として許容される塩から選択される、請求項1記載の化合物。
医薬品として使用するための、請求項1〜22のいずれか1項記載の化合物。
血栓症状態、アテローム性動脈硬化症、癒着、皮膚瘢痕、癌、線維症状態、炎症疾患、及び体内のブラジキニンレベルを維持又は増強することが有益な症状から選択される症状を治療するための医薬品として使用するための、請求項1〜22のいずれか1項記載の化合物。
請求項1〜22のいずれか1項記載の化合物及び医薬として許容される担体を含有する、医薬組成物。
血栓症状態、アテローム性動脈硬化症、癒着、皮膚瘢痕、癌、線維症状態、炎症疾患、及び体内のブラジキニンレベルを維持又は増強することが有益な症状から選択される症状を治療するための医薬品の調製のための、請求項1〜22のいずれか1項記載の化合物の使用。
前記医薬品が、血栓症状態を治療するためのものである、請求項26記載の使用。
請求項1〜22のいずれか1項記載の化合物を、そのような治療を必要とする対象へ投与することを含む、血栓症状態、アテローム性動脈硬化症、癒着、皮膚瘢痕、癌、線維症状態、炎症疾患、及び体内のブラジキニンレベルを維持又は増強することが有益な症状から選択される症状を治療する方法。
以下の式(I)の化合物：

(式中：
nは、0、1、2又は3であり；
R¹は、以下から選択され：
(a)任意に置換された直鎖又は分枝鎖のC_1-6アルキル基、
(b)任意に置換された直鎖又は分枝鎖のC_2-6アルケニル基、
(c)任意に置換された直鎖又は分枝鎖のC_2-6アルキニル基、
(d)アリール、
(e)芳香族複素環、
(f)複素環、及び
(g)水素；
(ここで、前記(a)、(b)及び(c)基中の任意の置換基は、C_3-7シクロアルキル、アリール、芳香族複素環、複素環、OR¹⁰、NR¹⁰R¹¹、S(O)_pR¹⁰、OC(O)R¹¹、CO₂R¹⁰、CONR¹⁰R¹¹、SO₂NR¹⁰R¹¹、ハロ及びNHSO₂R¹⁰からなる群より選択され、ここでpは、0、1又は2である。)；
R²、R³、R⁴、R⁶、R⁷及びR⁹は、各々独立して、水素、及びOR¹⁰又はハロにより任意に置換された直鎖又は分枝鎖のC_1-6アルキル基であり；
R⁵及びR⁸は、各々独立して、水素、及びOR¹⁰又はハロにより任意に置換された直鎖又は分枝鎖のC_1-6アルキル基から選択されるか、もしくは一緒にC_2-6アルキル鎖であり；
R¹⁰及びR¹¹は、各々独立して、水素及び直鎖又は分枝鎖のC_1-6アルキルから選択され；
アリールは、R¹²、ハロ、OR¹³、NR¹³R¹⁴、NR¹³CO₂R¹²、CO₂R¹³、NR¹³SO₂R¹²、CN、ハロアルキル、O(ハロアルキル)、SR¹³、S(O)R¹²、SO₂R¹²、OC(O)R¹³、SO₂NR¹³R¹⁴、C(O)NR¹³R¹⁴、C_3-7シクロアルキル、O(C_3-7シクロアルキル)、R¹⁵又はOR¹⁵(ここで、R¹²は、直鎖又は分枝鎖のC_1-6アルキルであり、R₁₃及びR₁₄は、各々独立して、水素、及び直鎖又は分枝鎖のC_1-6アルキルから選択され、並びにR¹⁵は、R¹²、OR¹³、ハロもしくはハロアルキルにより任意に置換されたフェニルである。)から選択された1個又は複数の基により任意に置換された、6〜14員の芳香族単環式又は融合した多環式炭素環基であり；
芳香族複素環は、各々O、S及びNから独立して選択された1〜3個のヘテロ原子を含む5〜7員の芳香環であり、該環は、OR¹³、NR¹³R¹⁴、CO₂R¹³、NR¹³CO₂R¹²、R¹²、ハロ、CN、ハロアルキル、O(ハロアルキル)、SR¹³、S(O)R¹²、SO₂R¹²、OC(O)R¹³、NR¹³SO₂R¹²、SO₂NR¹³R¹⁴、及びC(O)NR¹³R¹⁴から選択された1個又は複数の基により任意に置換されており；並びに
複素環は、各々O、S及びNから独立して選択された1〜3個のヘテロ原子を含む3〜8員環であり、該環は、飽和又は部分的に飽和されており、更に該環は、OR¹³、NR¹³R¹⁴、CO₂R¹³、NR¹³CO₂R¹⁴、R¹²、ハロ、CN、ハロアルキル、O(ハロアルキル)、SR¹³、S(O)R¹²、SO₂R¹²、OC(O)R¹³、NR¹³SO₂R¹²、SO₂NR¹³R¹⁴、及びC(O)NR¹³R¹⁴から選択された1個又は複数の基により任意に置換されている。)
もしくは、それらの互変異性体の製造方法であって、以下の工程：
(i)式(II)の化合物を調製する工程：

(式中：
P¹は、任意に置換されたC_1-6アルキル基、任意に置換されたC_4-7シクロアルキル基、任意に置換されたベンジル基、又はトリ(C_1-6アルキル)シリル基であり；並びに
R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹及びnは、式(I)について定義したものである。)；並びに
(ii)該式(II)の化合物を、P¹基を除去するのに適した試薬又は試薬の組合せにより処理する工程
を含む前記方法。
以下の式(I)の化合物：

(式中：
nは、0、1、2又は3であり；
R¹は、以下から選択され：
(a)任意に置換された直鎖又は分枝鎖のC_1-6アルキル基、
(b)任意に置換された直鎖又は分枝鎖のC_2-6アルケニル基、
(c)任意に置換された直鎖又は分枝鎖のC_2-6アルキニル基、
(d)アリール、
(e)芳香族複素環、
(f)複素環、及び
(g)水素；
(ここで、前記(a)、(b)及び(c)基中の任意の置換基は、C_3-7シクロアルキル、アリール、芳香族複素環、複素環、OR¹⁰、NR¹⁰R¹¹、S(O)_pR¹⁰、OC(O)R¹¹、CO₂R¹⁰、CONR¹⁰R¹¹、SO₂NR¹⁰R¹¹、ハロ及びNHSO₂R¹⁰からなる群より選択され、ここでpは、0、1又は2である。)；
R²、R³、R⁴、R⁶、及びR⁷は、各々独立して、水素、及びOR¹⁰又はハロにより任意に置換された直鎖又は分枝鎖のC_1-6アルキル基であり；
R⁵及びR⁸は、各々独立して、水素、及びOR¹⁰又はハロにより任意に置換された直鎖又は分枝鎖のC_1-6アルキル基から選択されるか、もしくは一緒にC_2-6アルキレン鎖であり；
R⁹は水素であり；
R¹⁰及びR¹¹は、各々独立して、水素及び直鎖又は分枝鎖のC_1-6アルキルから選択され；
アリールは、R¹²、ハロ、OR¹³、NR¹³R¹⁴、NR¹³CO₂R¹²、CO₂R¹³、NR¹³SO₂R¹²、CN、ハロアルキル、O(ハロアルキル)、SR¹³、S(O)R¹²、SO₂R¹²、OC(O)R¹³、SO₂NR¹³R¹⁴、C(O)NR¹³R¹⁴、C_3-7シクロアルキル、O(C_3-7シクロアルキル)、R¹⁵又はOR¹⁵(ここで、R¹²は、直鎖又は分枝鎖のC_1-6アルキルであり、R₁₃及びR₁₄は、各々独立して、水素、及び直鎖又は分枝鎖のC_1-6アルキルから選択され、並びにR¹⁵は、R¹²、OR¹³、ハロもしくはハロアルキルにより任意に置換されたフェニルである。)から選択された1個又は複数の基により任意に置換された、6〜14員の芳香族単環式又は融合した多環式炭素環基であり；
芳香族複素環は、各々O、S及びNから独立して選択された1〜3個のヘテロ原子を含む5〜7員の芳香環であり、該環は、OR¹³、NR¹³R¹⁴、CO₂R¹³、NR¹³CO₂R¹²、R¹²、ハロ、CN、ハロアルキル、O(ハロアルキル)、SR¹³、S(O)R¹²、SO₂R¹²、OC(O)R¹³、NR¹³SO₂R¹²、SO₂NR¹³R¹⁴、及びC(O)NR¹³R¹⁴から選択された1個又は複数の基により任意に置換されており；並びに
複素環は、各々O、S及びNから独立して選択された1〜3個のヘテロ原子を含む3〜8員環であり、該環は、飽和又は部分的に飽和されており、更に該環は、OR¹³、NR¹³R¹⁴、CO₂R¹³、NR¹³CO₂R¹⁴、R¹²、ハロ、CN、ハロアルキル、O(ハロアルキル)、SR¹³、S(O)R¹²、SO₂R¹²、OC(O)R¹³、NR¹³SO₂R¹²、SO₂NR¹³R¹⁴、及びC(O)NR¹³R¹⁴から選択された1個又は複数の基により任意に置換されている。)
もしくは、それらの互変異性体の製造方法であって、以下の工程：
(i)式(XIV)の化合物を調製する工程：

(式中：
R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、及びnは、式(I)について定義したものである。)；並びに
(ii)該式(II)の化合物を、ラクタム環のアミド結合を加水分解するのに適した試薬又は試薬の組合せにより処理する工程
を含む前記方法。