HRP20040659A2

HRP20040659A2 - 3-(imidazolyl)-2-alkoxypropanoic acids as tafia inhibitors

Info

Publication number: HRP20040659A2
Application number: HR20040659A
Authority: HR
Inventors: Charlotte Moira Norfo Allerton; David John Bull; Mark Edward Bunnage; Robert John Maguire; John Steele
Original assignee: Pfizer
Priority date: 2002-01-22
Filing date: 2004-07-19
Publication date: 2004-10-31
Also published as: CA2472238A1; UY27615A1; EA200400716A1; ECSP045200A; OA12756A; MXPA04006573A; IL162677A0; KR20040077775A; MA27167A1; AR038197A1; PL371487A1; PE20030929A1; NO20043457L; TW200302094A; WO2003061652A8; BR0307016A; PA8563501A1; CN1620291A; WO2003061652A1; EP1467731A1

Description

Ovaj se izum odnosi na niz novih derivata 3-(imidazolil)-2-(ω-aminoalkiloksi)-propanoične kiseline koji djeluju kao inhibitori TAFIa i korisni su u liječenju bolesti.

Podloga izuma

U sisavaca su se razvili sofisticirani mehanizmi popravka vaskularnih ozljeda, a u cilju održavanja homeostaze u tijelu. Oštećena krvna žila se steže da bi smanjila protok krvi u područje, trombociti agregiraju da bi smanjili gubitak krvi iz područja, a fibrinogen se cijepa i daje fibrin, koji zatim polimerizira i stvara ugrušak. Taj ugrušak pokriva područje vaskularnog oštećenja, čime sprečava gubitak krvi. Polimerizirani fibrin također daje privremeni matriks koji pospješuje kasnije procese popravka. Kad se krvna žila obnovi, ugrušak se otapa. Postupak koji dovodi do stvaranja ugruška je kaskada koagulacije, a postupak koji dovodi do njegova otapanja je kaskada fibrinolize. Neravnoteže u procesima zgrušavanja krvi smatraju se uzrokom velikog i raznolikog broja bolesnih stanja, koja su povezana s neželjenim nakupljanjem fibrina. Nakupljanje fibrina određeno je osjetljivom ravnotežom između dviju biokemijskih kaskada u tijelu. Sredstva koja mogu posredovati ravnotežom između koagulacije i fibrinolize su, prema tome, korisna u liječenju takvih bolesnih stanje.

Studije su pokazale da su koagulacija i fibrinoliza povezane kroz stvaranje α-trombina. α-trombin je konačan produkt kaskade koagulacije krvi i odgovoran je za prijelaz fibrinogena u fibrin. Osim posredovanja u koagulaciju, α-trombin također usporava razgradnju krvnih ugrušaka putem serinske proteaze plazmina. Protein koji posreduje taj antifibrinolitički učinak α-trombina je TAFI (inhibitor fibrinolize aktivirane trombinom; engl. Thrombin Activatable Fibrinolysis Inhibitor).

TAFI je glikoprotein od 60 kDa, a nalazi se u ljudskoj plazmi. Poznat je i pod imenom prokarboksipeptidaza B, karboksipeptidaza B, plazmatska karboksipeptidaza B, karboksipeptidaza U i karboksipeptidaza R. Nakon započinjanja kaskade koagulacije prevodi se u aktivni oblik, TAFIa, koji djeluje na fibrinski matriks nastajućeg krvnog ugruška da bi spriječio njegovo otapanje. TAFI cirkulira u normalnoj plazmi u koncentraciji od oko 75 nM u inaktivnom obliku. Trombin prevodi inaktivni zimogen u aktivni TAFI (TAFIa), a ta se reakcija povećava oko 1250 puta trombomodulinom. Nakon aktivacije, TAFIa cijepa C-terminalne argininske i lizinske ostatke s nastajućeg fibrinskog ugruška. Uklanjanje tih dibazičnih aminokiselina s površine fibrinskog matriksa zaustavlja lizu ugruška inhibiranjem vezanja ključnih medijatora fibrinolize: tkivnog aktivatora plazminogena (tPA) i njegovog supstrata, plazminogena, koji je prekursor plazmina. I tPA i plazminogen sadrže strukturni motiv, koji se naziva "kringle" domena, a koja čvrsto veže C-terminalne lizinske ostatke. Uklanjanje tih veznih mjesta sprečava nastajanje ternarnog kompleksa između tPA, plazminogena i fibrina, što inhibira prijelaz plazminogena u plazmin, čime se ugrušak štiti od brze razgradnje.

U prisutnosti inhibitora TAFIa, TAFIa neće moći djelovati na fibrinski ugrušak u nastajanju, kako je gore opisano, da bi inhibirao fibrinolizu ugruška. Tako bi inhibitor TAFIa djelovao pospješujući fibrinolizu.

Može se opaziti da je, u patološkim stanjima kad je poremećena normalna ravnoteža između koagulacije i fibrinolize, i to u korist koagulacije, prisutna veća količina fibrina nego što je to normalno. Zato je vjerojatnije da će pojedinci razviti jedno ili više stanja u kojima je implicirano nastajanje tromba. Takvim pojedincima moglo bi pomoći liječenje profibrinolitičkim sredstvom. McKay i sur. (Biochemistry 1978, 17, 401) objavili su testiranje raznih spojeva kao kompetitivnih inhibitora goveđe karboksipeptidaze B porijeklom iz gušterače. Inhibicija je mjerena kao učinkovitost inhibitora u zaštiti aktivnog centra tirozina i glutaminske kiseline goveđe karboksipeptidaze B od ireverzibilne alkilacije bromoacetil-D-argininom ili bromoacetaminobutilgvanidinom. Pretpostavlja se da bi takvi inhibitori mogli djelovati kao potencijatori bradikinina. Goveđi enzimi porijeklom iz gušterače vrlo su različiti od onih koji se nalaze u ljudskoj plazmi, tako da je teško očekivati da će inhibitori jednog enzima inhibirati i drugi. Nadalje, takvi su inhibitori usmjereni prema vrlo različitim primjenama. U skladu s time, ova objava ne daje upute o inhibitorima TAFIa ili njihovoj korisnosti.

Redlitz i sur. (J. Clin. Invest. 1995, 96, 2534) opisuju uključenost plazmatske karboksipeptidaze B (pCPB ili TAFI) u nastajanje ugrušaka. Liza krvnih ugrušaka praćena je u prisutnosti ili odsutnosti pCPB, pri čemu je ustanovljeno da je prisutnost pCPB usporila lizu ugruška. Da bi se potvrdila odgovornost pCPB, provedene su dvije kontrolne reakcije; u jednoj je pokus lize ponovljen u prisutnosti pCPB i inhibitora karboksipeptidaze iz krumpira, PCI, dok je druga bila reakcija lize u prisutnosti plazme iz koje je uklonjen pCPB. U oba slučaja, liza je protjecala bez inhibicije.

Boffa i sur. (J. Biol. Chem. 1998, 273, 2127) usporedili su plazmatski i rekombinantni TAFI i TAFIa, s obzirom na glikozilaciju, aktivaciju, termičku stabilnost i enzimska svojstva. Određene su konstante inhibicije za tri kompetitivna inhibitora: ε-aminokaproičnu kiselinu (ε-ACA), 2-gvanidinoetilmerkaptosukcinsku kiselinu (GEMSA) i inhibitor karboksipeptidaze iz krumpira (PCI).

Postoji velik broj karboksipeptidaza (tj. enzima koji cijepaju C-terminalnu aminokiselinu peptida). One se mogu klasificirati kao kisele, neutralne ili bazične, ovisno o tipu aminokiselina koje cijepaju. Bazične karboksipeptidaze cijepaju arginin, lizin i histidin. TAFIa je član specifične podgrupe bazičnih karboksipeptidaza. Gledajući ovaj izum, gore objavljeni inhibitori kod Redlitz i sur., odnosno Boffa i sur., preslabi su, nespecifični ili na neki drugi način neprikladni za razmatranje kao prikladni inhibitori TAFIa u terapijskoj primjeni. Nadalje, dok je uloga TAFIa u lizi ugruška objašnjena, nema pretpostavki da bi se inhibitori TAFIa mogli koristiti u liječenju bolesti.

US-A-5993815 opisuje upotrebu peptida koji veže TAFI zimogen, čime inhibira njegovu aktivaciju, u liječenju bolesti u kojma se C-terminalni lizin ili arginin cijepa s intaktnog peptida. Odgovarajuće bolesti su artritis, sepsa, tromboza, moždani udari, tromboza dubokih veza i infarkti miokarda. Korišteni peptid je protutijelo ili funkcionalno aktivan fragment. Peptid bi se trebao koristiti u količini tako da pospješi fibrinolizu in vivo.

WO 00/66550 i WO 00/66557 objavljuju širok raspon spojeva korisnih kao inhibitora karboksipeptidaze U. Za inhibitore karboksipeptidaze U smatra se da olakšavaju fibrinolizu pa se time spojevi smatraju korisnima u liječenju trombotskih stanja. Nema podataka koji podupiru tu tvrdnju, iako su navedeni detalji prikladnog testa.

WO 00/66152 objavljuje formulacije koje sadrže inhibitor karboksipeptidaze U i inhibitor trombina. Prikladni inhibitori karboksipeptidaze U su oni iz WO 00/66550. Formulacije se prvenstveno smatraju korisnima u liječenju trombotskih stanja.

WO 01/19836 objavljuje niz fosfonatnih estera i njihovih analoga kao inhibitora karboksipeptidaze B, korisnih u liječenju ili prevenciji trombotskih bolesti.

WO 02/14285 objavljuje niz α-imidazolilmetil-ω-aminokarboksilnih kiselina i Nα-(ω-aminoalkil)-histidinskih derivata koji djeluju kao inhibitori TAFIa. Spojevi se prvenstveno smatraju korisnima u liječenju različitih stanja.

Ovaj izum objavljuje još jednu grupu inhibitora TAFIa.

Opis izuma

U prvom aspektu, ovaj izum daje spojeve prema općoj formuli (I)

[image]

u kojoj:

n je 0, 1, 2 ili 3;

R1 je izabran između

po želji supstituirane ravnolančane ili razgranate C1-6 alkilne grupe,

po želji supstituirane ravnolančane ili razgranate C2-6 alkenilne grupe,

po želji supstituirane ravnolančane ili razgranate C2-6 alkinilne grupe,

arila,

aromatskog heterocikla,

heterocikla ili

vodika;

pri čemu su eventualni supstituenti u gore navedenim grupama (a), (b) i (c) izabrani između C3-7 cikloalkila, arila, aromatskog heterocikla, heterocikla, OR10, NR10R11, S(O)pR10, OC(O)R11, CO2R10, CONR10R11, SO2NR10R11, halo i NHSO2R10, a p je 0, 1 ili 2;

R2, R3, R4, R6, R7 i R9 su, svaki neovisno, izabrani između vodika i ravnolančanog ili razgranatog C1-6 alkila, po želji supstituiranog OR10 ili halo;

R5 i R8 su, svaki neovisno, izabrani između vodika i ravnolančanog ili razgranatog C1-6 alkila, po želji supstituiranog OR10 ili halo, ili zajedno tvore C2-6 alkilenski lanac;

R10 i R11 su, svaki neovisno, izabrani između vodika i ravnolančanog ili razgranatog C1-6 alkila;

aril je 6-14-člana aromatska monociklička ili fuzionirana policiklička karbociklička grupa, po želji supstituirana jednom ili više grupa izabranima između R12, halo, OR13, NR13R14, NR13CO2R12, CO2R13, NR13SO2R12, CN, haloalkila, O(haloalkila), SR13, S(O)R12, SO2R12, OC(O)R13, SO2NR13R14, C(O)NR13R14, C3-7 cikloalkila, O(C3-7 cikloalkila), R15 i OR15, a R12 je ravnolančani ili razgranati C1-6 alkil, dok su R13 i R14 neovisno izabrani između vodika i ravnolančanog ili razgranatog C1-6 alkila, dok je R15 fenil, po želji supstituiran R12, OR13, halo ili haloalkilom;

aromatski heterocikal je 5-7 člani aromatski prsten koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma, neovisno izabranih između O, S i N, pri čemu je navedeni prsten po želji supstituiran jednom ili više grupa izabranima između OR13, NR13R14, CO2R13, NR13CO2R12, R12, halo, CN, haloalkila, O(haloalkila), SR13, S(O)R12, SO2R12, OC(O)R13, NR13SO2R12, SO2NR13R14 i C(O)NR13R14; a

heterocikal je 3-8-člani prsten koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma, neovisno izabranih između O, S i N, pri čemu je navedeni prsten zasićen ili djelomično zasićen, te je po želji supstituiran jednom ili više grupa izabranima između OR13, NR13R14, CO2R13, NR13CO2R12, R12, halo, CN, haloalkila, O(haloalkila), SR13, S(O)R12, SO2R12, OC(O)R13, NR13SO2R12, SO2NR13R14 i C(O)NR13R14,

ili njegove tautomere ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvate navedenog spoja ili tautomera.

Kako je ovdje korišteno:

halo uključuje fluoro, kloro, bromo i jodo-grupe.

haloalkil uključuje monohaloalkil, polihaloalkil i perhaloalkil, kao što su 2-bromoetil, 2,2,2-trifluoroetil, klorodifluorometil i triklorometil.

ukoliko nije drukčije naznačeno, alkil uključuje ravnolančani i razgranati alkil.

Razumljivo je da u spojevima prema općoj formuli (I), grupe R1 i C(R2)(R3)(aminokiselina) mogu biti vezane na bilo kojem atomu imidazolnog prstena koji može tvoriti kovalentnu vezu, pa nije namjera da se opća formula interpretira kao ograničenje R1 grupe na C2- i N3-položaje, ni C(R2)(R3)(aminokiselina) grupe na C4- i C5-položaje. Nadalje, razumljivo je da dvije grupe ne mogu biti vezane na isti atom imidazolnog prstena, te da samo jedan od dušikovih atoma (po dogovoru označen kao N1) imidazolnog prstena može tvoriti kovalentnu vezu. Tako su mogući uzorci supstitucije 1,2-; 1,4-; 1,5-; 2,4- i 2,5. Kad je imidazol 2,4- ili 2,5-supstituiran, na N1-položaju je vezan atom vodika.

Neki spojevi prema formuli (I) mogu postojati u više od jednog tautomernog oblika. Ukoliko je imidazol opće formule (I) supstituiran na 2- i 4-položaju, 2,4-disupstituirani imidazol može tautomerizirati da bi nastao odgovarajući 2,5-disupstituirani imidazol. Nadalje, kad spoj uključuje aromatski heterocikal supstituiran hidroksilnom grupom, može postojati kao "keto"-tautomer. Tautomerni odnos između 2-hidroksipiridina i 2-piridona je dobro poznat primjer ove pojave. Svi takvi tautomeri spojeva formule (I), uključujući i njihove smjese, uključeni su u područje ovog izuma.

Spojevi formule (I) sadrže jedan ili više asimetričnih ugljikovih atoma (kiralnih centara) i prema tome mogu postojati u dva ili više optičkih steroizomernih oblika, kao što su enantiomeri, dijastereomeri i epimeri. Kad spojevi formule (I) sadrže ugljik-ugljik dvostruku vezu, mogu se pojaviti i cis (Z) / trans (E) stereoizomeri. Svi takvi pojedinačni stereoizomeri spojeva formule (I) i njihove smjese, uključujući racemate, uključeni su u područje ovog izuma.

Pojedinačni stereoizomeri mogu se izolirati iz smjese uobičajenim tehnikama, kao što su, na primjer, frakcijska kristalizacija ili kromatografija smjese spojeva ili njegove odgovarajuće soli ili derivata. Specifično, pojedinačni enantiomeri spojeva formule (I) mogu se pripremiti rezolucijom, kao što je HPLC odgovarajućeg racemata, uz upotrebu odgovarajućeg kiralnog nosača ili frakcijskom kristalizacijom dijastereoizomernih soli koje nastaju reakcijom odgovarajućeg racemata s prikladnom optički aktivnom kiselinom ili bazom. Pojedinačni se enantiomeri također mogu dobiti iz odgovarajućeg čistog međuprodukta, pripremljenog takvom rezolucijskom metodom. Ovi općeniti principi detaljnije su raspravljeni u J. Jacques i A. Collet ("Enantiomers, Racemates and Resolutions", Wiley, NY, 1981) i W. Liu ("Handbook of Chiral Chemicals", D. Ager (ur.), M. Dekker, NY, 1999; poglavlje 8).

Može se primijetiti da spojevi formule (I) imaju i kisele i bazične funkcionalne grupe. dakle, osim nenabijenog oblika prikazanog općom formulom, mogu postojati i kao unutarnje soli (zwitterioni). Nadalje, mogu formirati farmaceutski prihvatljive soli s kiselinama i bazama. Takvi zwitterioni i soli uključeni su u područje ovog izuma.

Farmaceutski prihvatljiva sol spoja formule (I) može se pripremiti miješanjem otopine spoja formule (I) i željene kiseline ili baze, kako je već prikladno. Sol se može taložiti iz otopine i prikupiti filtriranjem ili se može skupiti uparavanjem otapala. Soli se također mogu prirediti ionskom izmjenom, kao što je ravnoteža otopine spoja formule (I) uz odgovarajuću ionsko-izmjenjivačku smolu. Ionska izmjena također se može koristiti za prevođenje jednog oblika soli spoja formule (I), kao što je sol s kiselinom i bazom koja nije farmaceutski prihvatljiva, u drugi oblik soli. Ti su postupci općenito dobro poznati u struci. Prikladne kisele adicijske soli nastaju s kiselinama koje tvore netoksične soli, a primjeri su hidroklorid, hidrobromid, hidrojodid, sulfat, bisulfat, nitrat, fosfat, hidrogenfosfat, acetat, maleat, fumarat, laktat, tartrat, citrat, glukonat, sukcinat, saharat, benzoat, metansulfonat, etansulfonat, benzensulfonat, p-toluensulfonat i pamoat. Prikladne bazične soli nastaju s bazama koje tvore netoksične soli, a primjeri su natrij, kalij, aluminij, kalcij, magnezij, cink i dietanolamin. Za pregled farmaceutski prihvatljivih soli v. Berge i sur. (J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1).

Spojevi formule (I) mogu tvoriti farmaceutski prihvatljive solvate (uključujući hidrate). Ti su solvati također uključeni u područje ovog izuma.

Spojevi formule (I) mogu postojati u jednom ili više kristalnih oblika. Ti su polimorfi, uključujući i njihove smjese, također uključeni u područje ovog izuma.

Područje ovog izuma nadalje uključuje prolijekove spojeva formule (I), tj. farmaceutski prihvatljive derivate spojeva u kojima su jedna ili više ranije navedenih funkcionalnih grupa modificirane tako da se in vivo prevode u spojeve od kojih potječu. Prikladni prolijekovi diskutirani su u Drugs of Today 1983, 19, 499-538 i Annual Reports in Medicinal Chemistry 1975, 10, 306-326.

Apsolutna stereokemija spojeva formule (I) može biti kako je prikazano u formulama (IA) i (IB) u nastavku. Prema dogovoru, apsolutna stereokemija kiralnog centra (IA) označava se kao "S", a za (IB) kao "R". Naročito su poželjni spojevi formule (IA).

[image]

Poželjni spojevi formule (I) uključuju one u kojima je imidazol supstituiran na položajima C2 ili C4 grupom C(R2)(R3)(aminokiselina) da bi dao spojeve formule (IC) odnosno (ID). Naročito su poželjni spojevi formule (I) gdje je R1 vezan na položaju C4 imidazolne jedinice, a grupa C(R2)(R3)(aminokiselina) vezana je na položaju C2, tako da daje 2,4-disupstituiran imidazol formule (IC1) ili gdje je R1 vezan na položaju N1 imidazolne jedinice, a grupa C(R2)(R3)(aminokiselina) vezana je na položaju C4, tako da daje 1,4-disupstituirani imidazol formule (ID1). Najpoželjniji su spojevi formule (I) u kojima je R1 vezan na položaju N1 imidazolne jedinice, a grupa C(R2)(R3)(aminokiselina) vezana je na položaju C4, tako da daje 1,4-disupstituirani imidazol formule (ID1).

[image]

Poželjno je da je n 0 ili 1. Najpoželjnije je da je n 0.

Poželjno je da je R1 vodik, aril ili C1-6 alkilna ili C2-6 alkenilna grupa, po želji supstituirana jednom ili više grupa izabranima između C3-7 cikloalkila, arila, aromatskog heterocikla, heterocikla, OR10, NR10R11, S(O)pR10, OC(O)R11, CO2R10, CONR10R11, SO2NR10R11, halo i NHSO2R10. Još je bolje da je R1 vodik, aril, C2-6 alkenilna ili C1-6 alkilna grupa, po želji supstituirana jednom ili više grupa izabranima između C3-7 cikloalkila, arila, aromatskog heterocikla, OR10, CO2R10, halo i NHSO2R10. Još je bolje da je R1 vodik, aril ili C1-6 alkilna grupa, po želji supstituirana grupom izabranom između C3-7 cikloalkila, arila, aromatskog heterocikla, OR10, CO2R10 i NHSO2R10. Još je bolje da je R1 vodik, aril ili C1-6 alkilna grupa, po želji supstituirana grupom izabranom između cikloheksila i arila. Još je bolje da je R1 vodik ili C1-3 alkil. Najbolje je da je R1 vodik.

Poželjno je da su R2 i R3, svaki neovisno, izabrani između vodika i C1-6 alkila. Najbolje je da su R2 i R3 vodik.

Poželjno je da je R4 vodik ili C1-6 alkil. Poželjnije je da je R4 vodik.

Poželjno je da su R6, R7 i R9, svaki neovisno, izabrani između vodika i C1-6 alkila. Još je bolje da su R6, R7 i R9, svaki neovisno, izabrani između vodika i C1-3 alkila. Još je bolje da su R6, R7 i R9, svaki neovisno, izabrani između vodika i metila. Najbolje je da su R6, R7 i R9 vodik.

Kad R5 i R8 ne čine C2-6 alkilensku vezu, poželjno je da je R5 vodik ili C1-6 alkil, bolje vodik ili C1-3 alkil, još bolje vodik ili metil, a najbolje metil, dok je R8 poželjno vodik ili C1-6 alkil, bolje vodik ili C1-3 alkil, još bolje vodik ili metil, a najbolje vodik.

Kad R5 i R8 čine C2-6 alkilensku vezu, poželjno je da je veza C2-3 alkilenska, a još bolje C2 alkilenska veza.

Poželjno je da su R10 i R11, svaki neovisno, izabrani između vodika i C1-3 alkila. Još je bolje kad su R10 i R11, svaki neovisno, izabrani između vodika i metila.

Aril uključuje po želji supstituirane fenil, naftil, antracenil i fenantrenil. Poželjno je da je aril fenil ili naftil, po želji supstituiran 1-3 grupe izabranima između R12, halo, OR13, NR13R14, NR13CO2R12, CO2R13, NR13SO2R12, CN, haloalkila, O(haloalkila), SR13, S(O)R12, SO2R12, OC(O)R13, SO2NR13R14, C(O)NR13R14, C3-7 cikloalkila, O(C3-7 cikloalkila), R15 i OR15. Poželjnije je da je aril fenil, po želji supstituiran C1-6 alkilom, halo, O(C1-6 alkilom), CF3, C3-7 cikloalkilom, O(C3-7 cikloalkilom), R15 ili OR15, a R15 je fenil, po želji supstituiran C1-6 alkilom, halo, O(C1-6 alkilom) ili CF3. Još je bolje da je aril fenil, po želji supstituiran C1-6 alkilom, CI, F, O(C1-6 alkilom) ili CF3. Najbolje je da je aril fenil.

Poželjno je da je aromatski heterocikal 5 ili 6-člani aromatski prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma, od kojih je svaki neovisno izabran između O, S i N, uključujući po želji supstituiran furil, tienil, pirolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, imidazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, triazolil, piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil i triazinil, po želji supstituirani 1-3 grupe izabrane između OR13, NR13R14, CO2R13, NR13CO2R12, R12, halo, CN, haloalkila, O(haloalkila), SR13, S(O)R12, SO2R12, OC(O)R13, NR13SO2R12, SO2NR13R14 i C(O)NR13R14. Bolje je da je aromatski heterocikal 5 ili 6-člani aromatski prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma, od kojih je svaki neovisno izabran između O, S i N, po želji supstituiran 1-3 grupe izabrane između OR13, NR13R14, CO2R13, NR13CO2R12, R12, halo, CN, haloalkila, O(haloalkila), SR13, S(O)R12, SO2R12, OC(O)R13, NR13SO2R12, SO2NR13R14 i C(O)NR13R14. Najbolje je da je aromatski heterocikal nesupstituirani 5- ili 6-člani aromatski prsten koji sadrži 1 do 2 heteroatoma, pri čemu je svaki neovisno izabran između O, S i N.

Poželjno je da je heterocikal 3- do 8-člani prsten koji sadrži 1 do 2 heteroatoma, od kojih je svaki neovisno izabran između O, S i N, a navedeni prsten je zasićen ili djelomično zasićen, po želji supstituiran 1 do 3 grupe, izabrane između OR13, NR13R14, CO2R13, NR13CO2R12, R12, halo, CN, haloalkila, O(haloalkila), SR13, S(O)R12, SO2R12, OC(O)R13, NR13SO2R12, SO2NR13R14 i C(O)NR13R14. Poželjnije je da je heterocikal 5- ili 6-člani prsten koji sadrži 1 do 2 heteroatoma, od kojih je svaki neovisno izabran između O, S i N, a navedeni prsten je zasićen ili djelomično zasićen, po želji supstituiran 1 do 3 grupe, izabrane između OR13, NR13R14, CO2R13, NR13CO2R12, R12, halo, CN, haloalkila, O(haloalkila), SR13, S(O)R12, SO2R12, OC(O)R13, NR13SO2R12, SO2NR13R14 i C(O)NR13R14. Najbolje je da je heterocikal nesupstituirani 5- do 6-člani prsten koji sadrži 1 do 2 heteroatoma, od kojih je svaki neovisno izabran između O, S i N, a navedeni prsten je zasićen ili djelomično zasićen, uključujući oksiranil, azetidinil, tetrahidrofuranil, tiolanil, pirolidinil, dioksolanil, dihidropiranil, tetrahidropiranil, morfolinil, piperidinil i piperazinil.

Poželjni spojevi ovog izuma su:

(2S)-(-)-2-(2-aminoetoksi)-3-(1-fenil-1H-imidazol-4-il)-propanoična kiselina (Primjer 6);

(2S)-2-{[(1R)-2-amino-1-metiletil]oksi}-3-[1-(2-cikloheksiletil)-1H-imidazol-4-il]-propanoična kiselina (Primjer 15);

(2S)-2-{[(1R)-2-amino-1-metiletil]oksi}-3-[1-fenil-1H-imidazol-4-il]-propanoična kiselina (Primjer 17);

(2S)-2-{[(2S)-2-aminopropil]oksi}-3-[1-(2-cikloheksiletil)-1H-imidazol-4-il]-propanoična kiselina (Primjer 34);

(2S)-2-(2-aminoetoksi)-3-(1H-imidazol-4-il)-propanoična kiselina (Primjer 50);

(2S)-2-{[(1R)-2-amino-1-metiletil]oksi}-3-[1H-imidazol-4-il]-propanoična kiselina (Primjer 51) i

(2S)-2-{[(1R)-2-amino-1-metiletil]oksi}-3-[1-(2-piridinil)-1H-imidazol-4-il]-propanoična kiselina (Primjer 52).

Naročito je poželjna (2S)-2-{[(1R)-2-amino-1-metiletil]oksi}-3-[1H-imidazol-4-il]-propanoična kiselina (Primjer 51).

Spojevi formule (I) inhibitori su TAFIa. Inhibicija TAFIa može se pokazati pomoću testa koji se temelji na metodi Boffa i sur. (J. Biol. Chem. 1998, 273, 2127), kako je detaljnije opisano u nastavku. Aktivnost spojeva karakterizirana je izračunatom Ki vrijednošću. Općenito, spojevi ovog izuma imaju vrijednost Ki oko 10 μM ili manje. Bolji spojevi imaju Ki vrijednost od 1 μM ili manje, ili čak 100 nM i manje. Najsnažniji spojevi imaju Ki vrijednost od 25 nM ili manje.

Spojevi formule (I) selektivni su za TAFIa prema drugim karboksipeptidazama, a naročito karboksipeptidazi N (CPN). Neželjena inhibicija CPN smatra se najvjerojatnijim uzrokom neželjenih popratnih pojava u kliničkoj uporabi. Selektivnost se može izraziti kao omjer Ki za TAFIa i Ki za CPN. Općenito, spojevi ovog izuma imaju omjer selektivnosti najmanje 5. Bolji spojevi imaju omjer selektivnosti najmanje 10. Najselektivniji spojevi imaju omjer selektivnosti najmanje 50.

Spojevi formule (I) mogu se prirediti prema općim postupcima opisanima u nastavku te u dijelu Primjeri i Pripreme. Ovi postupci daju dodatan aspekt ovom izumu. Usprkos tome, stručna osoba primijetit će da se spojevi ovog izuma mogu prirediti i postupcima različitima od onih koji su ovdje opisani, prilagodbom ovdje opisanih postupaka i/ili prilagodbom mnogih postupaka poznatih u struci. Razumljivo je da se ovdje spomenuti postupci sintetske transformacije mogu provesti različitim redoslijedom, a u cilju učinkovitog sklapanja željenih spojeva. Stručni kemičar iskušat će svoje prosuđivanje i vještinu tako da postigne najučinkovitiji slijed reakcija za sintezu zadanog ciljnog spoja.

Stručnjaku područja bit će jasno da se osjetljive funkcionalne grupe trebaju zaštititi, odnosno da se zaštita treba ukloniti, tijekom sinteze spoja ovog izuma. To se može postići uobičajenim tehnikama, na primjer, onima opisanim u T.W. Greene i P.G.M. Wuts ("Protective Groups in Organic Synthesis", 3. izdanje, Wiley-Interscience, NY, 1999).

Spojevi formule (I) mogu se prirediti iz odgovarajućih estera formule (II) (gdje je P1 niža alkilna grupa, benzilna grupa, ili bilo koja zaštitna grupa za karboksil).

[image]

Poželjno je da je P1 niža alkilna grupa, kao što su metil ili etil, a u tom slučaju priladni uvjeti za ovaj korak uključuju tretiranje NaOH u dioksanu 1-3 dana.

Spojevi formule (II) mogu se prirediti iz odgovarajućih zaštićenih amina formule (III) (gdje je P2 terc-butiloksikarbonilna, benziloksikarbonilna ili fluorenilmetiloksikarbonilna grupa, ili neka druga zaštitna grupa za amin). Kad je R9 H, priprema uključuje samo uklanjanje zaštite. Kad je R9 različit od H, potreban je i dodatni korak za uvođenje R9, kao što je reakcija reduktivne aminacije.

[image]

Alternativno, spojevi formule (III) mogu se prevesti u odgovarajuće kiseline (IV) prije uklanjanja zaštite s amina, da bi dali spojeve formule (I).

[image]

Spojevi formule (III) mogu se prirediti iz derivata imidazoloctene kiseline formule (V), gdje je X izlazna grupa, kao npr. atom klora, broma ili joda, ili metansulfonatna ili trifluorometansulfonatna grupa, reakcijom s alkoholom formule (VI).

[image]

Spojevi formule (V) mogu se prirediti iz odgovarajućih hidroksikiselinskih derivata formule (VII) ili, kad je X Br, izravnim halogeniranjem estera formule (VIII).

[image]

Spojevi formule (VI), (VII) i (VIII) poznati su ili se mogu prirediti postupcima koji su analogni onima korištenima u pripremi takvih poznatih spojeva.

Spojevi formule (III) mogu se alternativno prirediti iz derivata α-hidroksiimidazoloctene kiseline formule (VII) reakcijom sa spojem formule (IX), gdje je Y izlazna grupa, kao što je atom klora, broma ili joda, ili metansulfonatna ili trifluorometansulfonatna grupa.

[image]

Spojevi formule (II) gdje ni R8 niti R9 nisu vodik također se mogu prirediti iz spojeva formule (X). Kad je R3 vodik, transformacija se može postići hidrogeniranjem u prisutnosti odgovarajućeg katalizatora. Kad je R3 različit od vodika, transformaciju je moguće postići upotrebom reagensa kao što je R3-M, gdje je M metal, npr. litij ili magnezij, u prisutnosti bakar(I)-soli.

[image]

Spojevi formule (X) mogu se prirediti iz spojeva formule (XI) dehidriranjem. Transformacija se može postići upotrebom, na primjer, metansulfonil-klorida i tercijarnog amina.

[image]

Spojevi formule (XI) mogu se prirediti reakcijom aldolnog tipa između alkoksi-estera formule (XII) i aldehida ili ketona formule (XIII) u prisutnosti jake baze, kao što je litijev diizopropilamid.

[image]

Spojevi formule (XIII) općenito su poznati, ili se mogu prirediti postupcima koji su analogni objavljenima. Spojevi formule (XII) mogu se prirediti reakcijom odgovarajućih amino-alkohola R8R9NC(R6)(R7)(CH2)nC(R4)(R5)OH s bromoacetatom BrCH2CO2P1 u prisutnosti baze, kao što je natrijev hidrid.

Spojevi formule (I) u kojima je R9 vodik mogu se alternativno prirediti hidrolizom laktama formule (XIV).

[image]

Spojevi formule (XIV) mogu se prirediti iz odgovarajućih nezasićenih spojeva formule (XV). Kad je R3 vodik, transformaciju je moguće postići hidrogeniranjem u prisutnosti odgovarajućeg katalizatora. Kad je R3 različit od vodika, transformaciju je moguće postići upotrebom reagensa kao što je R3-M, gdje je M metal, npr. litij ili magnezij, u prisutnosti bakar(I)-soli.

[image]

Spojevi formule (XV) mogu se prirediti dehidriranjem alkohola formule (XVI).

[image]

Spojevi formule (XVI) mogu se prirediti reakcijom aldehida ili ketona formule (XIII) s laktamom formule (XVII) u prisutnosti jake baze, kao što je litijev diizopropilamid.

[image]

Spojevi formule (XVII) mogu se prirediti iz aminoalkohola formule (XVIII) reakcijom s kloroacetil-kloridom. Spojevi formule (XVIII) općenito su poznati, ili se mogu prirediti adaptacijom općenito poznatih postupaka.

[image]

Kad je R8 H, prethodan postupak može biti problematičan, naročito u koraku koji uključuje reakciju spojeva formule (XIII) i (XVII). Općenito je u tom slučaju uobičajeno koristiti zaštićeni aminoalkohol formule (XVIIIa), gdje je P3 zaštitna grupa za dušik. Naročito korisno ostvarenje P3 je 4-metoksibenzilna grupa. Ona se može ukloniti nakon obrade međuprodukta (XIVa) tretiranjem cerij-amonij-nitratom.

[image]

Kad je R1 H, može biti potrebno ili uobičajeno zaštititi imidazol kao tritilni derivat. U skladu s time, kad je R1 H, spojevi formule (XIX), (XX) ili (XXI) mogu se obraditi prethodnim postupcima da bi dali spojeve formule (XXII) koji, nakon uklanjanja zaštite, daju spojeve formule (III).

[image]

Ovaj put također može biti koristan za pripremu nekih spojeva formule (I), kad je R1 vezan na položaj N1 imidazolnog prstena. Spojevi formule (III) u kojima je R1 H mogu se alkilirati ili arilirati da bi dali spojeve formule (III) u kojima je R1 različit od H i vezan na položaju N1.

[image]

Kad je R1 alkilna, alkenilna ili alkinilna grupa, može se uvesti u reakciji alkilacije. Prikladni uvjeti za taj korak uključuju tretiranje s 1,1 eq cezijevog karbonata i 1,1 eq alkilirajućeg sredstva u N,N-dimetilformamidu, ili natrijevim hidridom i 1,1 eq alkilirajućeg sredstva u THF. Prikladna sredstva za alkiliranje uključuju R1-Cl, R1-Br, R1-I, R1-OSO2CH3 i R1-OSO2CF3. Kad je R1 aril ili aromatski heterocikal, može se uvesti u reakciji arilacije. Prikladni uvjeti za taj korak uključuju tretiranje s 2 eq aril-B(OH)2 ili aromatski heterocikl-B(OH)2 u prisutnosti 1,5 eq bakar-acetata, 2 eq piridina, zraka i molekularnog sita od 4 Å.

Za spojeve formule (I) u kojima je imidazol 2,4- ili 2,5-disupstituiran, može također biti uobičajeno ili potrebno koristiti zaštitnu grupu na položaju N1.

Spojevi formule (I) korisni su kao terapeutska sredstva. Spojevi će općenito biti formulirani tako da budu prikladni za primjenu u jedinke odabranim putem. U daljnjem apsektu, dakle, ovaj izum daje farmaceutski pripravak koji sadrži spoj formule (I) ili njegov stereoizomer, tautomer ili farmaceutski prihvatljivu sol, solvat ili prolijek te farmaceutski prihvatljiv ekscipijent, sredstvo za razrjeđivanje ili nosač, izabran s obzirom na namjeravani način primjene i standardnu farmaceutsku praksu. Na primjer, spojevi formule (I) mogu se primijeniti oralno, bukalno ili sublingvalno u obliku tableta, kapsula, ovula, eliksira, otopina ili suspenzija. Te formulacije mogu sadržati sredstva za dodatak okusa ili boje, i mogu biti prilagođena primjeni za neposredno, odgođeno, promijenjeno, neprekidno, pulsirajuće ili kontrolirano otpuštanje.

Tablete mogu sadržati ekscipijente kao što su mikrokristalna celuloza, laktoza, natrijev citrat, kalcijev karbonat, dibazični kalcijev fosfat i glicin, dezintegrante kao što su škrob (poželjno kukuruzni, krumpirov ili škrob tapioke), natrijev škrobni glikolat, umrežena natrijeva karboksimetilceluloza i neki kompleksni silikati, te granulacijska veziva kao što su polivinilpirolidon, hidroksipropilmetilceluloza (HPMC), hidroksipropilceluloza (HPC), saharoza, želatina i akakija. Nadalje, mogu se dodati sredstva za podmazivanje kao što su magnezijev stearat, stearinska kiselina, gliceril-behenat i talk.

Kao punila u želatinskim kapsulama mogu se također upotrijebiti čvrsti pripravci sličnog tipa. Poželjni ekscipijenti u tom pogledu uključuju laktozu, škrob, celulozu i njihove derivat, mliječni šećer i polietilen-glikole visoke molekulske mase.

Za otopine, suspenzije i eliksire, spojevi formule (I) mogu se kombinirati s različitim sredstvima za dodatak okusa ili boje, uz sredstva za emulgiranje i/ili suspendiranje, te s diluentima kao što su voda, etanol, propilen-glikol i glicerin i njihove kombinacije.

Spojevi formule (I) mogu se također primijeniti u obliku kapsule od meke ili tvrde želatine punjene otopinom ili suspenzijom. Takve kapsule općenito se izrađuju od želatine, glicerina, vode i sorbitola. Tvrde kapsule od mekih se razlikuju po tome što sadrže manje vode i time imaju odgovarajuće čvršću ovojnicu. Dodatni ekscipijenti, prikladni za upotrebu u takvim kapsulama, uključuju propilen-glikol, etanol, vodu, glicerol i jestiva ulja.

Spojevi formule (I) također se mogu primijeniti parenteralno, na primjer, intravenski, intraarterijski, intraperitonealno, intratekalno, intraventrikularno, intrauretralno, intrakranijalno, intramuskularno ili supkutano. Takva primjena može biti kao jedna injekcija u bolusu ili kao kratkotrajna ili dugotrajna infuzija. Za takvu parenteralnu primjenu poželjno je spojeve formulirati kao sterilnu otopinu u vodi ili drugom prikladnom otapalu ili smjesi otapala. Otopina može sadržati i druge tvari, kao što su soli, naročito natrijev klorid, te šećeri, naročito glukoza i manitol, da bi otopina bila izotonična s krvlju; puferirajuća sredstva, kao što su octena, limunska i fosforna kiselina i njihove natrijeve soli, tako da je pH otopine između 3 i 9; te konzervanse. Priprema prikladnih parenteralnih formulacija u sterilnim uvjetima lako se postiže standardnim farmaceutskim tehnikama, dobro poznatima stručnjacima područja.

Spojevi formule (I) također se mogu primijeniti intranazalno ili inhalacijom, a uobičajeno se daju u obliku inhalatora suhog praha ili aerosolnog spreja iz spremnika pod tlakom, pumpe, spreja ili raspršivača, s ili bez upotrebe prikladnog punila kao što su diklorodifluorometan, triklorofluorometan, diklorotetrafluoroetan, hidrofluoroalkan, kao što je 1,1,1,2,-tetrafluoroetan (HFA 134ATM) ili 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan (HFA 227EATM), ugljični dioksid ili drugi prikladni plin. U slučaju aerosola pod tlakom, jedinica doziranja može se odrediti postavljanjem zaliska koji će davati mjerljivu količinu. Spremnik, pumpa, sprej ili raspršivač pod tlakom može sadržati otopinu ili suspenziju aktivnog sastojka, npr. uz smjesu etanola i punila kao otapala, uz dodatno sredstvo za podmazivanje, npr. sorbitan-trioleat. Kapsule i spremnici (napravljeni, na primjer, od želatine) za upotrebu u inhalatoru ili insuflatoru mogu biti formulirane tako da sadrže smjesu praha spoja formule (I) i prikladne osnove za prah, kao što su laktoza ili škrob.

Alternativno, spojevi formule (I) mogu se primijeniti vaginalnim ili rektalnim putem u obliku čepića ili pesara. Spojevi formule (I) također se mogu primijeniti dermalno ili transdermalno, na primjer, upotrebom kožnih flastera.

Alternativno, spojevi formule (I) mogu se primijeniti površinski u obliku gela, hidrogela, losiona, otopine, kreme, masti ili praška. Prikladne masti mogu sadržati aktivni sastojak suspendiran ili otopljen u, na primjer, smjesi s jednim ili više od sljedećeg: mineralno ulje, tekući petroleter, bijeli petroleter, propilen-glikol, polioksietilen-polioksipropilenski spoj, emulgirajući vosak i voda. Prikladni losioni i kreme mogu sadržati aktivni sastojak suspendiran ili otopljen u, na primjer, smjesi s jednim ili više od sljedećeg: mineralno ulje, sorbitan-monostearat, polietilen-glikol, tekući parafin, polisorbat 60, vosak cetilnih estera, cetearilni alkohol, 2-oktildodekanol, benzilni alkohol i voda.

Alternativno, spojevi formule (I) mogu se primijeniti okularnim putem. Za oftalmološku upoterbu, spojevi se mogu formulirati kao mikronizirane suspenzije u izotoničnoj, sterilnoj fiziološkoj otopini prilagođenog pH, ili, bolje, kao otopine u izotoničnoj, sterilnoj fiziološkoj otopini prilagođenog pH, po želji u kombinaciji s konzervansom kao što je benzilalkonijev klorid. Alternativno, mogu se formulirati u obliku masti, kao što je petroleter.

Spojevi formule (I) mogu se također koristiti u kombinaciji sa ciklodekstrinom. Ciklodekstrini su poznati po tome da tvore inkluzijske i neinkluzijske komplekse s molekulama lijekova. Nastajanje kompleksa lijeka i ciklodekstrina može modificirati topljivost, brzinu otapanja, biodostupnost i/ili svojstva stabilnosti molekule lijeka. Kompleksi lijeka i ciklodekstrina općenito su korisni za većinu oblika doziranja i načina primjene. Kao alternativa izravnom kompleksiranju s lijekom, ciklodekstrin se može koristiti kao pomoćni aditiv, npr. kao nosač, sredstvo za razrjeđivanje ili otapanje. Najčešće su korišteni alfa-, beta- i gama-ciklodekstrini, a prikladni primjeri opisani su u WO 91/11172, WO 94/02518 i WO 98/55148.

Budući da su spojevi formule (I) inhibitori TAFIa, korisni su kao terapeutska sredstva u patološkim stanjima u kojima je inhibicija TAFIa poželjna. U sljedećem aspektu, prema tome, ovaj izum daje upotrebu spoja formule (I) ili njegovog stereoizomera, tautomera, solvata, farmaceutski prihvatljive soli ili prolijeka u ljekovite svrhe. Naročito, ovaj izum daje upotrebu spoja formule (I) ili njegovog stereoizomera, tautomera, solvata, farmaceutski prihvatljive soli ili prolijeka u pripremi lijeka za liječenje ili prevenciju stanja izabranog između trombotičkih stanja, ateroskleroze, adhezija, kožnih ožiljaka, raka, fibrotičnih stanja, upalnih bolesti i stanja koja se poboljšavaju održavanjem ili povećanjem razine bradikinina u tijelu. Korisnost inhibitora TAFIa u liječenju trombotičkih stanja potječe od njihove mogućnosti pospješivanja fibrinolize, a da pritom ne interferiraju s koagulacijom. U većini klinički relevantnih stanja, nastajanje tromba je subakutno, tj. tromb se formira polako. Uobičajena antitrombotička sredstva blokiraju put koagulacije i time sprečavaju rast tromba, ali neželjena posljedica je blokiranje odgovora zgrušavanja na vaskularno oštećenje, što rezultira povećanom pojavom krvarenja. Pospješivanjem fibrinolize, inhibitori TAFIa ubrzavaju otapanje tromba u razvoju, bez interferiranja s koagulacijskim odgovorom. U skladu s time, jedno poželjno ostvarenje ovog izuma daje upotrebu spoja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili prolijeka u pripremi lijeka za liječenje trombotičkog stanja, izabranog između infarkta miokarda, tromboze dubokih vena, moždanog udara, mladenačkog moždanog udara, cerebralnog infarkta, cerebralne tromboze, cerebralne embolije, periferne vaskularne bolesti, angine i drugih oblika akutnih koronarnih sindroma, raspršene intravaskularne koagulacije, sepse, plućne embolije, emboličnih događaja sekundarnih srčanim aritmijama i prevencije kardiovaskularnih događaja nakon kirurške revaskularizacije ili intervencije, ili za poboljšanje ishoda presađivanja organa smanjenjem zgrušavanja krvi i time očuvanjem funkcije organa. Kardiovaskularni događaji nakon intervencijske operacije uključuju stanja kao što su restenoza ili reokluzija nakon intervencije kao što su perkutana transluminalna koronarna angioplastika, presađivanje, ugradnja stenta, koronarna ugradnja by-pass-a ili drugi oblici kirurške revaskularizacije ili intervencije. Raspršena intravaskularna koagulacija uključuje sva stanja proizašla iz intravaskularne aktivacije koagulacijskog procesa. To se može desiti akutno kroz otpuštanje prokoagulantnih tvari (npr. hitna stanja u porodništvu, ugriz zmije, udarna ozljeda), abnormalnim kontaktom krvi (npr. infekcije, opekline, ekstrakorporalna cirkulacija, presađivanje) ili stvaranjem prokoagulancija u krvi (transfuzijske reakcije, leukemija); ili kronično (npr. toksemija, maligna hipertenzija, teška ciroza jetre). Tromboza dubokih vena također obuhvaća stanje poznato kao "sindrom ekonomske klase", gdje se ugrušci javljaju u osoba koje moraju podnijeti grčevita stanja određeni vremenski period, kao npr. sjedenje na sjedalima ekonomske klase u avionu.

Uloga nastajanja tromba u patofiziologiji ateroskleroze nedavno je razjašnjena u nekoliko neovisnih grupa. Neokluzivni rombi ne samo da ograničavaju protok krvi, čime vode ishemiji miokarda i angini pectoris, već se mogu, zbog nepotpune endogene lize, ugraditi u arterijsku stijenku kao čvrsti materijal plaka, čime pospješuju proces ateroskleroze. Dugotrajna primjena inhibitora TAFIa pospješuje lizu tromba u razvoju i time daje siguran i učinkovit tretman koji ublažava simptome angine pectoris, dok se istovremeno usporava napredovanje osnovne bolesti. Uobičajeno liječenje ishemije miokarda u klinički stabilnoj koronarnoj bolesti arterija u osnovi je usmjereno smanjenju srčanog rada i povećanju protoka krvi. Takvi pristupi smanjuju ishemiju miokarda i time poboljšavaju kvalitetu života. Međutim, te strategije imaju mali učinak na patogenezu koronarne ateroskleroze, koja je kroničan proces kontinuiranog remodeliranja vaskularnog stabla kao odgovor na različite stupnjeve vasklarnog oštećenja. U skladu s time, drugo poželjno ostvarenje ovog izuma daje upotrebu spojeva formule (I) ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, solvata i prolijekova u pripremi lijeka za liječenje ili prevenciju ateroskleroze, uključujući aterosklerozu kao posljedicu periferne vaskularne bolesti, rezistencije na inzulin i sindrom X, te nadalje uključujući ishemiju miokarda i anginu pectoris koje su posljedica ateroskleroze. Ateroskleroza uključuje i primarnu i sekundarnu koronarnu bolest arterija, u kojima ateroskleroza ograničava protok krvi do srca. Primarna prevencija koronarne bolesti arterija uključuje sprečavanje početka ishemičnih komplikacija, kao što je infarkt miokarda u pacijenata koji nemaju povijest koronarne bolesti arterija, ali imaju jedan ili više faktora rizika. Sekundarna prevencija koronarne bolesti arterija uključuje sprečavanje ishemičnih komplikacija u pacijenata s uspostavljenom koronarnom bolesti arterija, kao što su pacijenti koji su već imali infarkt miokarda. Sindrom X je izraz često korišten za grupiranje nekoliko međusobno povezanih bolesti. Prva faza sindroma X sastoji se od rezistencije na inzulin, abnormalne razine kolesterola i triglicerida, gojaznost i hipertenziju. Bilo koje od tih stanja može se koristiti za dijagnozu početka sindroma X. Bolest može napredovati tako da jedno stanje prethodi razvoju ostalih u grupi. Na primjer, rezistencija na inzulin povezana je s visokim razinama lipida, hipertenzijom i gojaznošću. Bolest se zatim razvija u kaskadi, pri čemu razvoj svakog dodatnog stanja povećava rizik od razvoja ozbiljnijih bolesti. To može dovesti do razvoja dijabetesa, bubrežne ili srčane bolesti. Te bolesti mogu dovesti do moždanog udara, infarkta miokarda i zatajenja organa. Ateroskleroza je uobičajena u pacijenata sa sindromom X.

Inhibitori TAFIa također su učinkoviti u sprečavanju nastajanja adhezija u tijelu. Većina kirurških postupaka i fizičkih trauma imaju za posljedicu krvarenje u tjelesne šupljine između tkiva. Krv koja se skuplja na tim mjestima zgrušava se, pri čemu nastaju ugrušci bogati fibrinom. Ti ugrušci premošćuju pukotine između susjednih tkiva i djeluju kao žarišta za nakupljanje upalnih stanica i fibroblasta. Nadirući fibroblasti oblažu izvanstanični matriks bogat kolagenom, što ojačava adheziju tkiva i stvara čvrste veze koje zatim mogu ograničiti pokretanje. Adhezije se karakteriziraju prema lokaciji i mogu nastati nakon bilo koje operacije, npr. abdominalne, ortopedske, neurološke, kardiovaskularne i očne. Neprikladna adhezija tkiva nakon operacije ili traume glavni je razlog koji dovodi do različitih ishoda, kao što su "bolovi", "probadanja", lokalne upale, ograničenje pokretljivosti, bol, začepljenje crijeva i, ponekad, u najtežim slučajevima, smrt. Kod ginekoloških operacija može se javiti neplodnost. Dodatni ugrušci bogati fibrinom uključeni su u kožne ožiljke i restenozu. Bez vezivanja za bilo koju naročitu teoriju, smatra se da se nastajanje adhezije može pospješiti kad nedostatnost fibrinolize dovodi do povećanog i održavanog nastajanja ugruška. Tretman inhibitorom TAFIa prije i/ili nakon kirurške intervencije može pospješiti fibrinolizu ugrušaka bogatih fibrinom i time inhibirati nastajanje tromba, priraslica i njihovu stabilizaciju, čime usporava razvoj adhezije. Primijećeno je da inhibitor TAFIa, primijenjen bilo lokalno kao topikalna primjena ili sistemski, poboljšava ishod kirurških postupaka. Nadalje, primjena inhibitora TAFIa može biti korisna u liječenju adhezija nastalih kao posljedica drugih oblika nekirurških fizičkih trauma koje su uzrokovale unutrašnje krvarenje. Primjeri takvih trauma mogu uključivati sportske ozljede ili bilo koje druge ozljede koje imaju za posljedicu razdor, posjekotine, kontuzije ili skrutnjivanje tkiva. U skladu s time, još jedno povoljno ostvarenje ovog izuma jest upotreba spojeva formule (I) i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, solvata i prolijekova u pripremi lijeka za liječenje ili prevenciju adhezija ili kožnih ožiljaka.

Inhibitori TAFIa također su učinkoviti u inhibiciji sazrijevanja tumora, njihovom napredovanju i metastaziranju. Bez vezivanza za bilo koju naročitu teoriju, smatra se da je homeostatski sustav na više razina uključen u patologiju raka, uključujući neovaskularizaciju, odvajanje stanica od primarnog tumora, invaziju u krvotok, adheziju na stijenke krvnih žila i rast na metastatskom mjestu. Smatra se da učinkovitost inhibitora TAFIa potječe od sposobnosti smanjenja odlaganja fibrina oko čvrstih tumora, čime se inhibiraju gore navedeni procesi. U skladu s time, još jedno povoljno ostvarenje ovog izuma jest upotreba spojeva formule (I) i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, solvata i prolijekova u pripremi lijeka za liječenje ili prevenciju raka.

Inhibitori TAFIa učinkoviti su u liječenju bilo kojeg stanja kojem doprinosi fibroza. Odgovarajuća fibrotična stanja uključuju cističnu fibrozu, plućne fibrotične bolesti, kao što su kronična opstruktivna plućna bolest (COPD), sindrom respiratornog distresa odraslih (ARDS), fibromišićna displazija i fibrotična bolest pluća, kao i odlaganje fibrina u oku tijekom očnih operacija. U skladu s time, još jedno povoljno ostvarenje ovog izuma jest upotreba spojeva formule (I) i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, solvata i prolijekova u pripremi lijeka za liječenje ili prevenciju fibrotičnih bolesti, naročito za liječenje ili prevenciju fibrotičnih stanja izabranih između cistične fibroze, plućnih fibrotičnih bolesti, kronične opstruktivne plućne bolesti (COPD), sindroma respiratornog distresa odraslih (ARDS), fibromišićne displazije, fibrotične bolesti pluća i odlaganja fibrina u oku tijekom očnih operacija.

Inhibitori TAFIa učinkoviti su u liječenju upala, upalnih bolesti, kao što su astma, artritis, endometrioza, upalne bolesti crijeva, psorijaza i atopijski dermatitis, kao i neurodegenerativnih bolesti, kao što su Alzheimerova i Parkinsonova bolest. U skladu s time, još jedno povoljno ostvarenje ovog izuma jest upotreba spojeva formule (I) i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, solvata i prolijekova u pripremi lijeka za liječenje ili prevenciju upale, upalnih bolesti kao što su astma, artritis, endometrioza, upalne bolesti crijeva, psorijaza i atopijski dermatitis, kao i neurodegenerativnih bolesti, kao što su Alzheimerova i Parkinsonova bolest.

TAFIa se veže i cijepa bradikinin (Tan i sur., Biochemistry 19995, 34, 5811). Postoji više stanja za koja je poznato da se poboljšavaju od povišenih razina bradikinina, kao što su hipertenzija, angina, zatajenje srca, plućna hipertenzija, zatajenje bubrega i ostalih organa. U skladu s time, još jedno povoljno ostvarenje ovog izuma jest upotreba spojeva formule (I) i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, solvata i prolijekova u pripremi lijeka za liječenje ili prevenciju stanja koja se poboljšavaju prilikom održavanja ili povišenja razine bradikinina.

U još jednom aspektu, ovaj izum daje postupak liječenja ili sprečavanja trombotičkih stanja, ateroskleroze, adhezija, kožnih ožiljaka, raka, fibrotičnih stanja, upalnih bolesti i stanja koja se poboljšavaju prilikom održavanja ili povišenja razine bradikinina, što obuhvaća primjenu terapijski djelotvorne količine spoja formule (I) ili njegovog stereoizomera, tautomera ili farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili prolijeka u pacijenta kojem je takav tretman potreban.

Jedno poželjno ostvarenje ovog izuma daje postupak liječenja ili sprečavanja tromboze, naročito infarkta miokarda, tromboze dubokih vena, moždanog udara, mladenačkog moždanog udara, cerebralnog infarkta, cerebralne tromboze, cerebralne embolije, periferne vaskularne bolesti, angine i drugih oblika akutnih koronarnih sindroma, raspršene intravaskularne koagulacije, sepse, plućne embolije, emboličnih događaja sekundarnih srčanim aritmijama i prevencije kardiovaskularnih događaja nakon kirurške revaskularizacije ili intervencije, što obuhvaća primjenu terapijski djelotvorne količine spoja formule (I) ili njegovog stereoizomera, tautomera ili farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili prolijeka u pacijenta kojem je takav tretman potreban. Pojedinci s trombotičkim stanjima kojima odgovara tretman u skladu s ovim izumom uključuju pacijente sa stanjima povezanima s hiperkoagulacijom, kao što je mutacija faktora V, nedostatnost antitrombina III, heparinskog kofaktora II, proteina C, proteina S i policitemija vera, kao i one koji pokazuju homocistinemiju ili homocistinuriju.

Još jedno poželjno ostvarenje ovog izuma daje postupak liječenja ili sprečavanja ateroskleroze, što obuhvaća primjenu terapijski djelotvorne količine spoja formule (I) ili njegovog stereoizomera, tautomera ili farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili prolijeka u pacijenta kojem je takav tretman potreban.

Još jedno poželjno ostvarenje ovog izuma daje postupak liječenja ili sprečavanja adhezija ili kožnih ožiljaka, što obuhvaća primjenu terapijski djelotvorne količine spoja formule (I) ili njegovog stereoizomera, tautomera ili farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili prolijeka u pacijenta kojem je takav tretman potreban.

Još jedno poželjno ostvarenje ovog izuma daje postupak liječenja ili sprečavanja raka, što obuhvaća primjenu terapijski djelotvorne količine spoja formule (I) ili njegovog stereoizomera, tautomera ili farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili prolijeka u pacijenta kojem je takav tretman potreban.

Još jedno poželjno ostvarenje ovog izuma daje postupak liječenja ili sprečavanja fibrotičnih stanja, kao što su kronična opstruktivna plućna bolest (COPD), sindrom respiratornog distresa odraslih (ARDS), fibromišićna displazija i fibrotična bolest pluća, kao i odlaganje fibrina u oku tijekom očnih operacija, što obuhvaća primjenu terapijski djelotvorne količine spoja formule (I) ili njegovog stereoizomera, tautomera ili farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili prolijeka u pacijenta kojem je takav tretman potreban.

Još jedno poželjno ostvarenje ovog izuma daje postupak liječenja ili sprečavanja upalnih bolesti, kao što su astma, artritis, endometrioza, upalne bolesti crijeva, psorijaza i atopijski dermatitis, kao i neurodegenerativnih bolesti, kao što su Alzheimerova i Parkinsonova bolest, što obuhvaća primjenu terapijski djelotvorne količine spoja formule (I) ili njegovog stereoizomera, tautomera ili farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili prolijeka u pacijenta kojem je takav tretman potreban.

Još jedno poželjno ostvarenje ovog izuma daje postupak liječenja ili sprečavanja stanja koja se poboljšavaju prilikom održavanja ili povišenja razine bradikinina, što obuhvaća primjenu terapijski djelotvorne količine spoja formule (I) ili njegovog stereoizomera, tautomera ili farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili prolijeka u pacijenta kojem je takav tretman potreban.

Može se primijetiti da sva spominjanja tretmana u ovom tekstu uključuju kurativni, palijativni i profilaktički tretman. Količina primijenjenog spoja i učestalost primjene odredit će liječnik, uzimajući u obzir karakteristike pacijenta, kao što su dob, težina i zdravstveno stanje, kao i stupanj željene inhibicije TAFIa. Ukupna dnevna doza za tipičnu odraslu osobu od 70 kg općenito će biti između 1 mg i 5 g, poželjno između 10 mg i 1 g, a još bolje između 50 i 750 mg. Ukupna doza može se dati kao jedinstvena ili podijeljena doza.

Spojevi ovog izuma mogu se koristiti zasebno ili u kombinaciji s drugim terapijskim sredstvima. Prilikom korištenja u kombinaciji s drugim terapijskim sredstvom, primjena dvaju sredstava može biti istovremena ili uzastopna. Istovremena primjena uključuje primjenu jednog oblika doziranja koji sadrži oba sredstva i primjenu dvaju sredstava u odvojenim oblicima doziranja u isto vrijeme. Uzastopna primjena uključuje primjenu dvaju sredstava perma različitim rasporedima, uz uvjet da postoji preklapanje u periodima tijekom tretmana. Prikladna sredstva uz koja je moguće primjenjivati spojeve formule (I) uključuju antitrombotička sredstva, uključujući antitrombocitna sredstva, antikoagulanse i profibrinolitike. Prikladni antitrombotici uključuju: aspirin, PlavixTM, tiklopidin, varfarin (CoumadinTM), nefrakcionirani heparin, hirudin (LepirudinTM), streptokinazu, urokinazu, rekombinantni tkivni aktivator plazminogena (tPA), dipiridamol, ReoproTM, AggrastatTM i IntegrilinTM. Spojevi formule (I) također se mogu primjenjivati zajedno s antihipertenzivnim sredstvima i sa sredstvima za liječenje dislipidemije, kao što su statini, npr. LipitorTM. Ostale prikladne grupe lijekova za istovremenu primjenu uključuju inhibitore faktora X i antiaritmike, kao što su amiodaron ili digoksin. U skladu s time, u još jednom svojem aspektu ovaj izum daje upotrebu spoja formule (I) ili njegovog stereoizomera, tautomera ili farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili prolijeka u kombinaciji s antitrombotičkim sredstvom za pripremu lijeka za liječenje tromboze. U poželjnom ostvarenju, antitrombotik je profibrinolitik. U još poželjnijem ostvarenju, antitrombotik je rekombinantni tkivni aktivator plazminogena (tPA).

U još jednom aspektu, ovaj izum daje postupak liječenja ili sprečavanja tromboze, što obuhvaća primjenu terapijski djelotvorne količine spoja formule (I) ili njegovog stereoizomera, tautomera ili farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili prolijeka u kombinaciji s antitrombotikom u pacijenta kojem je takav tretman potreban. U poželjnom ostvarenju, antitrombotik je profibrinolitik. U još poželjnijem ostvarenju, antitrombotik je rekombinantni tkivni aktivator plazminogena (tPA).

U još jednom ostvarenju, ovaj izum daje komplet koji sadrži:

pripravak koji sadrži spoj formule (I) ili njegov stereoizomer, tautomer ili farmaceutski prihvatljivu sol, solvat ili prolijek kako je ovdje objavljeno, te farmaceutski prihvatljivo sredstvo za razrjeđivanje ili nosač;

pripravak koji sadrži antitrombotičko sredstvo i farmaceutski prihvatljivo sredstvo za razrjeđivanje ili nosač;

spremnik.

Komponente ovog kompleta mogu se primijeniti odvojeno, istovremeno ili uzastopno.

Ovaj izum također daje upotrebu spoja formule (I) ili njegovog stereoizomera, tautomera ili farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili prolijeka kao oblogu na intravaskularnim napravama, kao što su unutarnji kateteri za dijalizu, zamjenski srčani zalisi ili arterijski "stentovi"; te kao oblogu na izvantjelesnim napravama za cirkulaciju krvi, kao što su aparati za srce, pluća i dijalizu bubrega, za sprečavanje tromboze, naročito infarkta miokarda, tromboze dubokih vena, moždanog udara, mladenačkog moždanog udara, cerebralnog infarkta, cerebralne tromboze, cerebralne embolije, periferne vaskularne bolesti, angine i drugih oblika akutnih koronarnih sindroma, raspršene intravaskularne koagulacije, sepse, plućne embolije, emboličnih događaja sekundarnih srčanim aritmijama i prevencije kardiovaskularnih događaja, kao što su restenoza nakon kirurške intervencije, npr. perkutana transluminalna koronarna angioplastika, presađivanje, ugradnja stenta, ugradnja koronarne premosnice ili bilo kojeg drugog oblika kirurške revaskularizacije ili intervencije.

Ovaj izum daje intravaskularna sredstva, čiji je intravaskularni dio prekriven spojem formule (I) ili njegovim stereoizomerom, tautomerom ili farmaceutski prihvatljivom soli, solvatom ili prolijekom; te izvantjelesne naprave za cirkulaciju krvi, kao što su aparati za srce, pluća i dijalizu bubrega, gdje je dio koji dolazi u kontakt s pacijentovom krvlju prekriven spojem formule (I) ili njegovim stereoizomerom, tautomerom ili farmaceutski prihvatljivom soli, solvatom ili prolijekom.

Spojevi ovog izuma su inhibitori TAFIa, čija se korisnost temelji na sprečavanju reakcije između ugruška u razvoju i TAFIa. Utvrđeno je da spojevi ovog izuma također mogu vezati neaktiviranu molekulu TAFI na mjestu uključenom u reakciju između TAFIa i ugruška u razvoju. Upotreba inhibitora TAFIa, kako je ranije opisana, kao područje i korisnost, uključuje takve inhibitore TAFIa koji vežu TAFI.

Izum je u nastavku ilustriran neograničavajućim primjerima. Točke tališta određene su Gallenkampovim aparatom za određivanje tališta, uz upotrebu staklene kapilarne cijevi i nekorigirane su. Ukoliko nije drukčije naznačeno, sve reakcije provedene su u atmosferi dušika, uz upotrebu komercijalno dostupnih bezvodnih otapala. "0,88 amonijak" odnosi se na komercijalno dostupne vodene otopine amonijaka specifične težine oko 0,88. Tankoslojna kromatografija provedena je na staklenom prethodno prekrivenom Merck-ovim silikagelnim (60 F254) pločama, a kromatografija na koloni silikagela provedena je uz 40-63 μm silikagel (Merck silikagel 60). Ionsko-izmjenjivačka kromatografija provedena je uz specifičnu ionsko-izmjenjivačku smolu, prethodno ispranu deioniziranom vodom. Protonski NMR spektri mjereni su na Varian Inova 300, Varian Inova 400 ili Varian Mercury 400 spektrometru u naznačenim otapalima. U NMR spektrima navedeni su samo su neizmijenjeni protoni koji su se pokazali različitima od vrhova otapala. Maseni spektri niske rezolucije snimljeni su ili na Fisons Trio 1000, uz termosprej pozitivnu ionizaciju, ili na Finnigan Navigatoru, uz elektrosprej pozitivnu ili negativnu ionizaciju. Maseni spektri visoke rezolucije snimljeni su na Bruker Apex II FT-MS, uz elektrosprej pozitivnu ionizaciju. Analize izgaranja provedene su na Exeter Analytical UK Ltd., Uxbridge, Middlesex. Optičke rotacije određene su pri 25°C pomoću Perkin Elmer 341 polarimetra, uz upotrebu naznačenih otapala i koncentracija. Spojevima iz primjera oznake (+) ili (-) optičkih izomera pripisane su na temelju predznaka optičke rotacije prilikom određivanja u prikladnom otapalu.

Kratice i definicije

ArbocelTM sredstvo za filtriranje, J. Rettenmaier & Sohne, Njemačka

Amberlyst® 15 ionsko-izmjenjivačka smola, dostupna od Aldrich Chemical Company

atm tlak u atmosferama (1 atm = 760 Torr = 101,3 kPa)

BiotageTM kromatografija provedena pomoću Flash 75 silikagela, od Biotage, UK

BOC terc-butiloksikarbonilna grupa

br široko (broad)

c koncentracija korištena za mjerenja optičke rotacije u g po 100 mL (1 mg/mL je c 0,10)

cat katalitički

d dublet

dd dvostruki dublet

Degussa® 101 10% maseni paladij na aktivnom ugljenu, Degussa tip E101, dostupno od Aldrich Chemical Company

Dowex® ionsko-izmjenjivačka smola, od Aldrich Chemical Company

ee enantiomerni suvišak

HRMS masena spektroskopija visoke rezolucije (elektrosprej pozitivna ionizacija)

HyfloTM Hyflo supercel®, od Aldrich Chemical Company

liq tekući

LRMS masena spektrometrija niske rezolucije (elektrosprej ili termosprej pozitivna ionizacija)

LRMS (ES-) masena spektrometrija niske rezolucije (elektrosprej negativna ionizacija)

m multiplet

m/z vrh masenog spektra

MCITM gel visoko porozni polimer, CHP20P 75-150 μm, od Mitsubishi Chemical Corporation

psi funte po kvadratnom inču (pounds per square inch, 1 psi = 6,9 kPa)

q kvartet

Rf retencijski faktor na TLC

s singlet

Sep-Pak® silikagel C18 obrnutih faza, Waters Corporation

t triplet

TLC tankoslojna kromatografija

δ kemijski pomak

Primjer 1

(2S)-(-)-2-(2-aminoetoksi)-3-(1-propil-1H-imidazol-4-il)propanoična kiselina

[image]

Otopina spoja iz Pripreme 88 (437 mg, 1,96 mmol) u 6M klorovodičnoj kiselini (35 mL) zagrijavana je pri refluksu 72 sata, nakon čega je ostavljena da se ohladi i koncentrirana je pod sniženim tlakom. Ostatak je otopljen u vodi (2 mL), a otopina je pročišćena kromatografijom na koloni Dowex® 50WX8-200 ionsko-izmjenjivačke smole, uz elucijski gradijent vode i 0,88 amonijaka (100:0 do 98:2). Frakcije koje sadrže produkt spojene su i uparene pod sniženim tlakom, a produkt je osušen zamrzavanjem da bi dao spoj iz naslova, 456 mg. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0,82 /t, 3H), 1,70 (m, 2H), 2,80 (m, 1H), 3,01 (m, 3H), 3,44 (m, 1H), 3,78 (m, 3H), 3,89 (dd, 1H), 6,70 (s, 1H), 7,35 (s, 1H). LRMS: m/z (ES+) 264 [MNa+]. Mikroanaliza je pokazala: C, 49,04; H, 8,17; N, 15,51. C11H19N3O3⋅1,6H2O traži C 49,04; H, 8,28; N, 15,60%. [α]D = -33,43 (c = 0,193, metanol).

Primjeri 2 do 4

Sljedeći spojevi opće formule

[image]

pripremljeni su od odgovarajućih morfolinonskih spojeva slijedeći postupak iz Primjera 1.

[image]

Primjer 5

(2S)-(-)-2-(2-aminoetoksi)-3-[1-(2-cikloheksiletil)-1H-imidazol-4-il]propanoična kiselina

[image]

Otopina spoja iz Pripreme 133 (72 mg, 0,25 mmol) u koncentriranoj klorovodičnoj kiselini (5 mL) zagrijavana je pri 110°C 18 sati, nakon čega je ostavljena da se ohladi i koncentrirana je pod sniženim tlakom. Ostatak je otopljen u vodi, a otopina je pročišćena kromatografijom na koloni Dowex® 50WX8-200 ionsko-izmjenjivačke smole, uz elucijski gradijent vode i 0,88 amonijaka (95:5:0 do 90:5:5). Produkt je otopljen u vodi (5 mL) i osušen zamrzavanjem da bi dao spoj iz naslova kao ljepljivu masu, 45 mg. 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 0,99 (m, 2H), 1,21 (m, 4H), 1,61-1,78 (m, 7H), 2,86 (dd, 1H), 3,02 (m, 3H), 3,58-3,70 (m, 2H), 3,98 (m, 3H), 6,93 (s, 1H), 7,50 (s, 1H). LRMS: m/z (ES+) 310 [MH+]. Mikroanaliza je pokazala: C, 59,56; H, 8,76; N, 12,91. C16H27N3O3⋅0,75H2O traži C 59,51; H, 8,90; N, 13,01%. [α]D = -23,34 (c = 0,102, metanol).

Primjer 6

(2S)-(-)-2-(2-aminoetoksi)-3-(1-fenil-1H-imidazol-4-il)propanoična kiselina

[image]

Spoj iz naslova dobiven je kao žućkastosmeđa krutina u prinosu od 87% od morfolinona iz Pripreme 104, slijedeći postupak iz Primjera 5. 1H-NMR (D2O, 400 MHz) δ: 2,88 (dd, 1H), 3,00 (dd, 1H), 3,10 (t, 2H), 3,62 (t, 2H), 4,02 (m, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,45 (m, 4H), 7,98 (s, 1H). LRMS: m/z (ES+) 298 [MNa+]. Mikroanaliza je pokazala: C, 59,15; H, 6,39; N, 14,71. C14H17N3O3⋅0,5H2O traži C 59,14; H, 6,38; N, 14,78%. [α]D = -16,8 (c = 0,10, metanol).

Primjer 7

(2S)-2-(2-aminoetoksi)-3-{1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-1H-imidazol-4-il}-propanoična kiselina

[image]

Spoj iz naslova dobiven je kao bijela krutina u prinosu od 45% od morfolinona iz Pripreme 106, slijedeći postupak iz Primjera 5. 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 3,00-3,18 (m, 3H), 3,65 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 4,04 (m, 2H), 7,58 (s, 1H, 7,98 (s, 1H), 8,22 (s, 2H), 8,30 (s, 1H). LRMS: m/z (ES-) 410 [M-H-]. Mikroanaliza je pokazala: C, 43,95; H, 3,79; N, 9,99. C16H15F6N3O3⋅1,25H2O traži C 44,30; H, 4,07; N, 9,69%.

Primjer 8

(2RS)-2-[(2-metilamino)etoksi]-3-(1-propil-1H-imidazol-4-il)-propanoična kiselina

[image]

Spoj iz naslova dobiven je od morfolinona iz Pripreme 51, slijedeći postupak iz Primjera 1. 1H-NMR (D2O, 400 MHz) δ: 0,70 (t, 3H), 1,62 (m, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,76 (dd, 1H), 2,84 (dd, 1H), 3,05 (m, 2H), 3,53-3,63 (m, 2H), 3,80 (t, 2H), 3,94 (dd, 1H), 6,84 (s, 1H), 7,50 (s, 1H). LRMS: m/z (TSP+) 256,2 [MH+].

Primjer 9

(2RS)-2-[(2-dimetilamino)etoksi]-3-(1-propil-1H-imidazol-4-il)-propanoična kiselina

[image]

Otopina zaštićene kiseline iz Pripreme 142 (200 mg, 0,62 mmol) u trifluorooctenoj kiselini (5 mL) i diklorometanu (5 mL) miješana je pri sobnoj temperaturi 18 sati, nakon čega je koncentrirana pod sniženim tlakom. Ostatak je otopljen u vodi, a otopina je pročišćena kromatografijom na koloni Dowex® 50WX8-200 ionsko-izmjenjivačke smole, uz vodu i 0,88 amonijak (96:4) kao eluens. Frakcije koje sadrže produkt koncentrirane su pod sniženim tlakom, a ostatak je otopljen u vodi i osušen zamrzavanjem da bi dao spoj iz naslova kao ljepljivu masu, 100 mg. 1H-NMR (D2O, 400 MHz) δ: 0,66 (t, 3H), 1,60 (m, 2H), 2,60-2,78 (m, 7H), 2,82 (dd, 1H), 3,14 (m, 2H), 3,57 (m, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,78 (t, 2H), 3,92 (m, 1H), 6,82 (s, 1H), 7,48 (s, 1H). LRMS: m/z (TSP+) 270,2 [MH+]. Mikroanaliza je pokazala: C, 54,41; H, 8,72; N, 14,58. C13H23N3O3⋅H2O traži C, 54,34; H, 8,77; N, 14,62%.

Primjer 10

(2RS)-3-(1-propil-1H-imidazol-4-il)-2-[(3R)-pirolidin-3-il-oksi]propanoična kiselina

[image]

Koncentrirana klorovodična kiselina (3 mL) dodana je otopini zaštićene aminokiseline iz Pripreme 143 (232 mg, 0,55 mmol) u dioksanu (2 mL) i smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi 18 sati, nakon čega je koncentrirana pod sniženim tlakom. Ostatak je otopljen u vodi (1 mL), a otopina je pročišćena kromatografijom na koloni Dowex® 50WX8-200 ionsko-izmjenjivačke smole, uz elucijski gradijent vode i 0,88 amonijaka (100:0 do 98:2). Produkt je osušen zamrzavanjem da bi dao spoj iz naslova kao bijelu krutinu, 67 mg. 1H-NMR (D2O, 400 MHz) (smjesa dijastereoizomera) δ: 0,72 (m, 3H), 1,63 (m, 2H), 1,80, 1,98, 2,08 (3×m, 2H), 2,65, 2,84 (2×m, 3H), 3,03-3,38 (m, 3H), 3,81 (m, 2H), 3,94 (m, 1H), 4,14 (m, 1H9, 6,89 (m, 1H), 7,53 (m, 1H). LRMS: m/z (ES+) 290 [MNa+].

Primjer 11

(2RS)-2-(2-aminoetoksi)-3-{1-[2-(4'-etil[1,1'-bifenil]-4-il)etil]-1H-imidazol-4-il}propanoična kiselina

[image]

Smjesa spoja iz Pripreme 121 (170 mg, 0,43 mmol) i koncentrirane klorovodične kiseline (2 mL) zagrijavana je pri 110 °C tijekom 18 sati, nakon čega je ostavljena da se ohladi i koncentrirana je pod sniženim tlakom. Ostatak je azeotropiran etanolom, metanolom i diklorometanom, a zatim pročišćen kromatografijom na koloni Dowex® 50WX8-200 ionsko-izmjenjivačke smole, uz elucijski gradijent vode i 0,88 amonijaka (100:0 do 98:2), da bi dao spoj iz naslova, 15 mg. 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,22 (t, 3H), 2,62 (q, 2H), 2,82 (m, 1H), 2,98 (m, 3H), 3,02 (t, 2H), 3,50-3,62 (m, 2H), 3,90 (m, 1H), 4,18 (t, 2H), 6,86 (s, 1H), 7,14 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,43 (m, 4H). Mikroanaliza je pokazala: C, 64,05; H, 6,99; N, 9,35. C25H29N3O3⋅2,7H2O traži C, 64,28; H, 7,21; N, 8,99%.

Primjeri 12 do 14

Sljedeći spojevi opće formule

[image]

pripremljeni su od odgovarajućih morfolinona slijedeći postupak iz Primjera 11.

[image]

Primjer 15

(2RS)-2-{[(1R)-2-amino-1-metiletil]oksi}-3-[1-(2-cikloheksiletil)-1H-imidazol-4-il]-propanoična kiselina

[image]

Spoj iz naslova dobiven je u prinosu od 45% od morfolinona iz Pripreme 92, slijedeći postupak iz Primjera 11. 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 0,94 (m, 4H), 1,18 (m, 4H), 1,59-1,76 (m, 7H), 2,72 (m, 2H), 2,96 (m, 1H), 3,03 (m, 1H), 3,26 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,98 (m, 3H), 6,88 (s, 1H), 7,48 (s, 1H). LRMS: m/z (ES+) 324 [MNa+]. Mikroanaliza je pokazala: C, 58,97; H, 9,01; N, 11,85. C17H29N3O3⋅1,2H2O traži C, 59,18; H, 9,17; N, 12,18%.

Primjer 16

(2RS)-2-(2-aminoetoksi)-3-(1-fenil-1H-imidazol-4-il)-propanoična kiselina

[image]

Otopina spoja iz Pripreme 99 (70 mg, 0,27 mmol) u koncentriranoj klorovodičnoj kiselini (2 mL) zagrijavana je pri 110 °C tijekom 18 sati, nakon čega je ostavljena da se ohladi i koncentrirana je pod sniženim tlakom. Ostatak je azeotropiran vodom, a zatim pročišćen kromatografijom na koloni Dowex® 50WX8-200 ionsko-izmjenjivačke smole, uz vodu i 0,88 amonijak kao eluens (95:5), da bi dao spoj iz naslova kao blijedo žutu krutinu, 50 mg. 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 2,93-3,14 (m, 3H), 3,24 (m, 1H), 3,59-3,73 (m, 2H), 4,00 (m, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,45 (m, 4H), 7,98 (s, 1H). LRMS: m/z (ES+) 298 [MNa+].

Primjer 17

(2S)-2-{[(1R)-2-amino-1-metiletil]oksi}-3-(1-fenil-1H-imidazol-4-il)-propanoična kiselina

[image]

Spoj iz naslova dobiven je u prinosu od 75% od morfolinona iz Pripreme 109, slijedeći postupak iz Primjera 16, osim što je za ionsko-izmjenjivačku kromatografiju korišten elucijski gradijent metanola:vode:0,88 amonijaka (20:80:5 do 30:65:5). 1H-NMR (D2O, 400 MHz) δ: 0,90 (d, 3H), 2,80 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 3,59 (m, 1H), 4,14 (dd, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,42 (m, 4H), 7,96 (s, 1H). LRMS: m/z (ES-) 288 [M-H-]. Mikroanaliza je pokazala: C, 58,76; H, 6,72; N, 13,37. C15H19N3O3⋅H2O traži C 58,63; H, 6,89; N, 13,67%. [α]D = -83,0 (c = 0,1, metanol).

Primjer 18

(2S)-2-{[(1R)-2-amino-1-metiletil]oksi}-3-[1-(3',4'-dikloro[1,1'-bifenil]-3-il)-1H-imidazol-4-il]-propanoična kiselina

[image]

Spoj iz naslova dobiven je kao bijela pjena od morfolinona iz Pripreme 115, slijedeći postupak iz Primjera 17, osim što je za ionsko-izmjenjivačku kromatografiju korišten elucijski gradijent vode:metanola:0,88 amonijaka (75:20:5 do 15:80:5). 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,00 (d, 3H), 2,77 (dd, 1H), 2,92 (m, 2H), 3,15 (dd, 1H), 3,59 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,50-7,627 (m, 5H), 7,78 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 8,10 (s, 1H). LRMS: m/z (ES+) 434, 436 [MH+].

Primjer 19

(2S)-2-{[(1R)-2-amino-1-metiletil]oksi}-3-[1-(4-fenoksifenil)-1H-imidazol-4-il]-propanoična kiselina

[image]

Otopina morfolinona iz Pripreme 111 (130 mg, 0,36 mmol) u koncentriranoj klorovodičnoj kiselini (10 mL) zagrijavana je pri 110°C tijekom 18 sati, nakon čega je ostavljena da se ohladi i koncentrirana pod sniženim tlakom. Ostatak je pročišćen kromatografijom na koloni Dowex® 50WX8-200 ionsko-izmjenjivačke smole, uz vodu:metanol:0,88 amonijak (70:30:5) kao eluens. Produkt je otopljen u vodi i osušen zamrzavanjem da bi dao spoj iz naslova kao prljavo bijeli prah, 70 mg. 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,00 (d, 3H), 2,78 (dd, 1H), 2,86-3,00 (m, 2H), 3,17 (dd, 1H), 3,60 (m, 1H), 4,15 (dd, 1H), 7,02 (d, 2H), 7,08 (d, 2H), 7,17 (m, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,95 (s, 1H). LRMS: m/z (ES+) 404 [MNa+]. Mikroanaliza je pokazala: C, 62,70; H, 6,22; N, 10,30. C21H23N3O4⋅1,2H2O traži C 62,58; H, 6,35; N, 10,43%. [α]D = -50,9 (c = 0,117, metanol).

Primjeri 20 do 31

Sljedeći spojevi opće formule

[image]

pripremljeni su zagrijavanjem otopine odgovarajućeg morfolinona (0,2 do 0,4 mmol) u koncentriranoj klorovodičnoj kiselini (2 mL) pri refluksu tijekom 18 sati, koncentriranjem ohlađene otopine i azeotropiranjem ostatka etanolom, etil-acetatom i diklorometanom.

[image] [image] [image]

Primjer 32

(2RS)-2-(2-aminoetoksi)-3-[1-(3-[1,1'-bifenil]-3-il-propil)-1H-imidazol-4-il]-propanoična kiselina dihidroklorid

[image]

Spoj iz naslova pripremljen je kao prljavo bijela pjena od spoja iz Pripreme 145, slijedeći postupak iz Primjera 20. 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 2,25 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 3,14 (m, 2H), 3,27 (m, 1H), 3,74 (m, 1H), 3,78 (m, 2H), 4,22 (m, 3H), 7,18 (m, 1H), 7,25-7,42 (m, 6H), 7,45 (s, 1H), 7,58 (d, 2H), 8,80 (s, 1H). LRMS: m/z (ES+) 394 [MH+]. Mikroanaliza je pokazala: C, 54,03; H, 6,73; N, 8,09. C23H27N3O3⋅2HCl⋅2,4H2O traži C 54,21; H, 6,68; N, 8,24%.

Primjer 33

(2RS)-2-(2-aminoetoksi)-3-[1-(3-[1,1'-bifenil]-2-il-propil)-1H-imidazol-4-il]-propanoična kiselina dihidroklorid

[image]

Spoj iz naslova pripremljen je kao prljavo bijela pjena u prinosu od 30% od spoja iz Pripreme 146, slijedeći postupak iz Primjera 20. 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ:1,96 (m, 2H), 2,60 (t, 2H), 3,05-3,23 (m, 4H), 3,79 (m, 2H), 4,02 (t, 2H), 4,48 (m, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,19-7,30 (m, 6H), 7,36 (m, 3H), 8,62 (s, 1H). Mikroanaliza je pokazala: C, 54,89; H, 6,24; N, 8,35. C23H27N3O3⋅2HCl⋅2H2O traži C 54,98; H, 6,62; N, 8,36%.

Primjer 34

(2S)-2-{[(2S)-aminopropil]oksi}-3-[1-(2-cikloheksiletil)-1H-imidazol-4-il]-propanoična kiselina dihidroklorid

[image]

Spoj iz naslova dobiven je u prinosu od 64% od morfolinona iz Pripreme 95, slijedeći postupak iz Primjera 20. 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 0,80-1,32 (m, 9H), 1,60-1,80 (m, 7H), 3,20 (m, 1H), 3,57 (m, 3H), 3,80 (m, 1H), 4,20 (m, 2H), 4,35 (m, 1H), 7,48 (s, 1H), 8,86 (s, 1H). HRMS: m/z (ESI) 324,2280 [MH+].

Primjer 35

(2R)-2-{[(2R)-aminopropil]oksi}-3-[1-(2-cikloheksiletil)-1H-imidazol-4-il]-propanoična kiselina dihidroklorid

[image]

Spoj iz naslova dobiven je od morfolinona iz Pripreme 96, slijedeći postupak iz Primjera 20. 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 0,80-1,32 (m, 9H), 1,60-1,80 (m, 7H), 3,20 (m, 1H), 3,57 (m, 3H), 3,80 (m, 1H), 4,20 (m, 2H), 4,35 (m, 1H), 7,48 (s, 1H), 8,86 (s, 1H). HRMS: m/z (ESI) 324,2275 [MH+].

Primjer 36

(2RS)-2-(2-aminoetoksi)-3-[1-(2-metilfenil)-1H-imidazol-4-il]-propanoična kiselina dihidroklorid

[image]

Otopina morfolinona iz Pripreme 100 (100 mg, 0,37 mmol) u koncentriranoj klorovodičnoj kiselini (2 mL) zagrijavana je pri 110 °C kroz 36 sati, nakon čega je ohlađena i koncentrirana pod sniženim tlakom. Ostatak je azeotropiran metanolom i diklorometanom da bi dao spoj iz naslova. 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 2,10 (s, 3H), 3,19 (m, 2H), 3,26 (m, 1H), 3,39 (m, 1H), 3,82 (t, 2H), 4,42 (m, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,46 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 9,14 (s, 1H). HRMS: m/z 290,1502 [MH+].

Primjer 37

(2R)-2-{[(1S)-amino-1-metiletil]oksi}-3-[1-(2-cikloheksiletil)-1H-imidazol-4-il]-propanoična kiselina dihidroklorid

[image]

Spoj iz naslova dobiven je od morfolinona iz Pripreme 91, slijedeći postupak iz Primjera 20. 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,01 (m, 5H), 1,21 (m, 4H), 1,74 (m, 7H), 2,93-3,14 (m, 3H), 3,25 (m, 1H), 3,79 (m, 1H), 4,21 (t, 2H), 4,38 (m, 1H), 7,55 (s, 1H), 8,90 (s, 1H). LRMS: m/z (ES-) 322 [M-H-]. Mikroanaliza je pokazala: C, 47,73; H, 7,85; N, 9,66. C17H29N3O3⋅2HCl⋅1,6H2O traži C 48,02; H, 8,11; N, 9,88%.

Primjer 38

(2S)-2-{[(1R)-amino-1-metiletil]oksi}-3-{1-[2-(4,4-dimetilcikloheksil)etil]-1H-imidazol-4-il}-propanoična kiselina dihidroklorid

[image]

Spoj iz naslova dobiven je u prinosu od 83% od morfolinona iz Pripreme 93, slijedeći postupak iz Primjera 20. 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 0,88 (s, 6H), 1,04 (d, 3H), 1,17-1,34 (m, 5H), 1,40 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 2,97-3,18 (m, 3H), 3,30 (m, 1H), 3,81 (m, 1H), 4,24 (m, 2H), 4,40 (m, 1H9, 7,58 (s, 1H), 8,94 (s, 1H). HRMS: m/z (ES+) 374,2484 [MNa+].

Primjer 39

(2S)-2-{[(1R)-amino-1-metiletil]oksi}-3-{1-(3-cikloheksil-3-metilbutil)-1H-imidazol-4-il]-propanoična kiselina dihidroklorid

[image]

Spoj iz naslova dobiven je od morfolinona iz Pripreme 94, slijedeći postupak iz Primjera 20. 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 0,94 (s, 6H), 0,98-1,30 (m, 10H), 1,62 (m, 1H), 1,78 (m, 6H), 2,90-3,15 (m, 3H), 3,78 (m, 1H), 4,20 (m, 2H), 4,38 (m, 1H), 7,52 (s, 1H), 8,90 (s, 1H). LRMS: m/z (ES+) 366 [MH+].

Primjer 40

2-(2-aminoetoksi)-3-[1-(3-fenoksifenil)-1H-imidazol-4-il]propanoična kiselina dihidroklorid

[image]

Otopina morfolinona iz Pripreme 102 (25 mg, 0,07 mmol) u koncentriranoj klorovodičnoj kiselini (5 mL) zagrijavana je pri 110 °C kroz 18 sati, nakon čega je ohlađena i koncentrirana pod sniženim tlakom. Ostatak je otopljen u vodi i osušen zamrzavanjem da bi dao spoj iz naslova kao žućkastosmeđu krutinu, 35 mg. 1H-NMR (D2O, 400 MHz) δ: 3,04 (m, 3H), 3,18 (dd, 1H), 3,63 (t, 2H), 4,19 (m, 1H), 6,98 (d, 2H), 7,06 (m, 3H), 7,19 (d, 1H), 7,46 (dd, 2H), 7,50 (dd, 1H), 7,54 (s, 1H), 8,87 (s, 1H). LRMS: m/z (ES+) 368 [MH+].

Primjeri 41 do 44

Sljedeći spojevi opće formule

[image]

pripremljeni su od odgovarajućih morfolinona slijedeći postupak iz Primjera 40.

[image]

Primjer 45

(2S)-(-)-2-(2-aminoetoksi)-3-[1-(4-terc-butilfenil)-1H-imidazol-4-il]-propanoična kiselina dihidroklorid

[image]

Spoj iz naslova dobiven je kao žućkastosmeđa krutina od morfolinona iz Pripreme 105, slijedeći postupak iz Primjera 40. 1H-NMR (D2O, 400 MHz) δ: 1,20 (s, 9H), 3,04-3,35 (m, 4H), 3,78 (m, 2H), 4,38 (m, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,58 (m, 2H), 7,61 (s, 1H), 8,98 (s, 1H). LRMS: m/z (ES+) 332 [MH+]. Mikroanaliza je pokazala: C, 49,58; H, 6,75; N, 9,84. C18H25N3O3⋅2HCl⋅1,75H2O traži C 49,58; H, 7,06; N, 9,64%. [α]D = -2,00° (c = 0,30, metanol).

Primjeri 46 do 48

Sljedeći spojevi opće formule

[image]

Primjer 49

(2S)-2-{[(1R)-2-amino-1-metiletil]oksi}-3-{1-[4-(cikloheksiloksi)fenil]-1H-imidazol-4-il]-propanoična kiselina

[image]

Otopina zaštićene aminokiseline iz Pripreme 120 u smjesi 2N klorovodične kiseline (1 mL), vode (1 mL) i dioksana (1 mL) miješana je pri sobnoj temperaturi tijekom 2 sata, nakon čega je koncentrirana pod sniženim tlakom. Ostatak je otopljen u vodi i pročišćen kromatografijom na koloni Dowex® 50WX8-200 ionsko-izmjenjivačke smole, uz vodu:metanol:0,88 amonijak (48:48:4) kao eluens. Produkt je otopljen u vodi i osušen zamrzavanjem da bi dao spoj iz naslova, 25 mg. 1H-NMR (D2O, 400 MHz) δ: 0,94 (d, 3H), 1,35 (m, 4H), 1,55 (m, 3H), 1,72-2,01 (m, 3H), 2,78-2,97 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 3,60 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 6,92 (d, 2H), 7,01 (s, 1H), 7,20 (d, 2H), 7,62 (s, 1H). LRMS: m/z (ES+) 388 [MH+]. Mikroanaliza je pokazala: C, 59,33; H, 7,65; N, 9,80. C21H29N3O4⋅2H2O traži C 59,56; H, 7,85; N, 9,92%.

Primjer 50

(2S)-2-(2-aminoetoksi)-3-(1H-imidazol-4-il)-propanoična kiselina dihidroklorid

[image]

Suspenzija morfolinona iz Pripreme 118 (90 mg, 0,24 mmol) i litijevog hidroksida (32 mg, 1,33 mmol) u smjesi vode (2 mL) i tetrahidrofurana (1 mL) miješana je pri sobnoj temperaturi tijekom 18 sati, nakon čega je koncentrirana pod sniženim tlakom. Ostatak je suspendiran u koncentriranoj klorovodičnoj kiselini (3 mL) i smjesa je zagrijavana pri 110°C tijekom 18 sati, zatim je ohlađen i koncentriran pod sniženim tlakom. Ostatak je smrvljen u acetonu, a nastala krutina je prikupljena i osušena, nakon čega je rekristalizirana iz metanola/acetona da bi dala spoj iz naslova kao bijelu krutinu, 12 mg. 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 3,20 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,83 (m, 2H), 4,37 (m, 0,5H), 4,41 (m, 0,5H), 7,41 (s, 1H), 8,81 (s, 1H). LRMS: m/z (ES-) 198 [M-H-].

Primjer 51

(2S)-2-{[(1R)-amino-1-metiletil]oksi}-3-(1H-imidazol-4-il)-propanoična kiselina

[image]

Otopina morfolinona iz Pripreme 105 (320 mg, 1,64 mmol) u koncentriranoj klorovodičnoj kiselini (5 mL) zagrijavana je pri 110°C tijekom 18 sati, nakon čega je ostavljena da se ohladi i razrijeđena je vodom (80 mL). Nastala otopina pročišćena je kromatografijom na koloni Dowex® 50WX8-200 ionsko-izmjenjivačke smole, uz elucijski gradijent vode:0,88 amonijaka (100:0 do 95:5). Produkt je otopljen u vodi i osušen zamrzavanjem da bi dao spoj iz naslova kao bezbojnu pjenu, 290 mg. 1H-NMR (D2O, 400 MHz) δ: 0,90 (d, 3H), 2,80 (dd, 2H), 2,98 (dd, 2H), 3,57 (m, 1H), 4,04 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 7,60 (s, 1H). LRMS: m/z (ES+) 236 [MNa+]. Mikroanaliza je pokazala: C, 46,00; H, 7,41; N, 17,81. C9H15N3O4⋅1,25H2O traži C 45,85; H, 7,48; N, 17,82%. [α]D = -94,62° (c = 1,72, voda).

Alternativna sinteza

Smjesa zaštićenog laktona iz Pripreme 55a (1,58 g, 4,42 mmol) i metansulfonske kiseline (6,5 mL) zagrijavana je pri 70°C tijekom 2,5 sata. Ohlađena otopina razrijeđena je eterom (40 mL), smjesa je promiješana, a eter je dekantiran. Taj je postupak dvaput ponovljen. Dodana je voda, a smjesa je snažno miješana i filtrirana. FIltrat je ostavljen da stoji na sobnoj temperaturi 24 sata, a zatim je pročišćen kromatografijom na koloni Dowex® 50WX8-200 ionsko-izmjenjivačke smole, uz vodu:0,88 amonijak (95:5) kao eluens, te su dobivene frakcije uparene pod sniženim tlakom (uz temperaturu vodene kupeljni ispod 33°C). Dobiven produkt otopljen je u koncentriranoj klorovodičnoj kiselini (5 mL), a otopina je zagrijavana na 100°C tijekom 18 sati, nakon čega je ohlađena i razrijeđena vodom (30 mL). Ta je otopina pročišćena kromatografijom na koloni Dowex® 50WX8-200 ionsko-izmjenjivačke smole, uz vodu:0,88 amonijak (95:5) kao eluens. Produkt je promiješan u acetonitrilu (10 mL) kroz 1 sat, filtriran i osušen u vakuumu kroz 18 sati. Mikroanaliza je pokazala: C, 46,58; H, 7,50; N, 17,98. C9H15N3⋅1H2O traži C 45,75; H, 7,41; N, 18,17%.

Primjer 52

(2S)-2-{[(1R)-2-amino-1-metiletil]oksi}-3-[1-(2-piridinil)-1H-imidazol-4-il]-propanoična kiselina dihidroklorid

[image]

Otopina morfolinona iz Pripreme 152 (72 mg, 0,26 mmol) u koncentriranoj klorovodičnoj kiselini (3 mL) zagrijavana je na 100°C tijekom 18 sati, zatim je ostavljena da se ohladi, razrijeđena je vodom i koncentrirana pod sniženim tlakom. Ostatak je pročišćen kromatografijom na koloni Dowex® 50WX8-200 ionsko-izmjenjivačke smole, uz elucijski gradijent vode:0,88 amonijaka (100:0 do 95:5). Produkt je otopljen u 2N klorovodičnoj kiselini, a nastala otopina koncentrirana je pod sniženim tlakom. Ostatak je otopljen u vodi (10 mL) i osušen smrzavanjem da bi dao spoj iz naslova kao krutinu, 58 mg. 1H-NMR (D2O, 400 MHz) (smjesa imidazolnih regioizomera) δ: 0,79, 0,99 (2×d, 3H), 2,56, 2,92 (2×m, 1H), 3,02-3,44 (m, 3H), 3,58, 3,78 (2×m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,96-8,19 (m, 2H), 8,52, 8,61 (2×m, 1H), 9,03, 9,38 (2×s, 1H). LRMS: m/z (ES+) 291 [MH+].

Primjer 53

(2S)-2-{[(1R)-2-amino-1-metiletil]oksi}-3-(1-propil-1H-imidazol-4-il)-propanoična kiselina

[image]

Otopina spoja iz Pripreme 157 (560 mg, 2,36 mmol) u koncentriranoj klorovodičnoj kiselini (10 mL) miješana je pri 110°C tijekom 18 sati. Ohlađena otopina koncentrirana je pod sniženim tlakom, a ostatak je pročišćen kromatografijom na koloni Dowex® 50WX8-200 ionsko-izmjenjivačke smole, uz elucijski gradijent vode:0,88 amonijaka (100:0 do 95:5) da bi dao spoj iz naslova kao pjenu, 350 mg. 1H-NMR (D2O, 400 MHz) δ: 0,66 (t, 3H), 0,81 (d, 3H), 1,60 (m, 2H), 2,60-2,78 (m, 2H), 2,80-2,98 (m, 2H), 3,45 (m, 1H), 3,78 (t, 2H), 3,98 (dd, 1H), 6,82 (s, 1H), 7,43 (s, 1H). LRMS: m/z (ES+) 278 [MNa+]. Mikroanaliza je pokazala: C, 53,44; H, 8,13; N, 15,40. C12H21N3O3⋅0,8H2O traži C 53,44; H, 8,45; N, 15,58%. [α]D = -86,93° (c = 0,11, metanol).

Primjer 54

(2R)-2-{[(1R)-2-amino-1-metiletil]oksi}-3-(1H-imidazol-4-il)-propanoična kiselina

[image]

Smjesa laktama iz Pripreme 158 (80 mg, 0,50 mmol) i 2N klorovodične kiseline (2 mL) zagrijavana je pri 110°C tijekom 16 sati, nakon čega je ostavljena da se ohladi i razrijeđena vodom (10 mL). Ta je otopina pročišćena kromatografijom na koloni Dowex® 50WX8-200 ionsko-izmjenjivačke smole, uz vodu:0,88 amonijak (95:5) kao eluens. Produkt je smrvljen u acetonu, a nastala krutina osušena je u vakuumu da bi dala spoj iz naslova kao smeđu krutinu, 68 mg. 1H-NMR (D2O, 400 MHz) δ: 1,00 (d, 3H), 2,76 (dd, 2H), 2,83 (m, 2H), 3,60 (m, 1H), 3,86 (m, 1H), 6,79 (s, 1H), 7,57 (s, 1H).

Priprema 1

1-n-propil-1H-imidazol-4-karboksaldehid

[image]

Imidazol-4-karboksaldehid (30 g, 0,31 mol) dodavan je dio po dio otopini natrijevog hidrida (13,9 g, 60%-tna disperzija u mineralnom ulju, 0,348 mol) u tetrahidrofuranu (450 mL), te je otopina miješana 45 minuta. Zatim je, dio po dio, dodavan n-propil-bromid (31,2 mL, 0,344 mol), nakon njega 18-kruna-6 (150 mg) i smjesa je zagrijavana pri refluksu 18 sati. Ohlađenoj otopini dodana je vodena otopina amonijevog klorida i smjesa je ekstrahirana etil-acetatom (2×) i diklorometanom (2×). Spojeni organski ekstrakti osušeni su (MgSO4), filtrirani i koncentrirani pod sniženim tlakom. Grubi produkt pročišćen je kromatografijom na koloni silikagela, uz eluciju etil-acetat:pentanom (40:60), da bi dao spoj iz naslova, 20,2 g, prinos 47%. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 0,80 (t, 3H), 1,76 (m, 2H), 3,98 (t, 2H), 7,84 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 9,70 (s, 1H). LRMS: m/z (TSP+) 277,3 [2M+H+].

Priprema 2

1-n-butil-1H-imidazol-4-karboksaldehid

[image]

Spoj iz naslova dobiven je u prinosu od 28% od imidazol-4-karboksaldehida i n-butil-bromida, slijedeći postupak sličan onome opisanom u Pripremi 1. 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 0,97 (t, 3H), 1,37 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 4,00 (t, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 9,88 (s, 1H). LRMS: m/z (TSP+) 153,3 [MH+].

Priprema 3

1-(2-cikloheksiletil)-1H-imidazol-4-karboksaldehid

[image]

Imidazol-4-karboksaldehid (4,8 g, 50 mmol) dodavan je dio po dio suspenziji natrijevog hidrida (2,20 g, 60%-tna disperzija u mineralnom ulju, 55 mmol) u tetrahidrofuranu (150 mL) i smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi 1 sat. Dodan je 2-cikloheksiletil-bromid (8,6 mL, 55 mmol) i smjesa je zagrijavana pri refluksu 18 sati. Ohlađena smjesa uparena je pod sniženim tlakom, a ostatak je razdijeljen između vode (500 mL) i diklorometana (500 mL). Slojevi su razdvojeni, a organska faza je osušena (MgSO4) i uparena pod sniženim tlakom. Grubi produkt pročišćen je kromatografijom na koloni silikagela uz elucijski gradijent toluen:etil-acetata (100:0 do 96:4) da bi dao spoj iz naslova, 1,78 g. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0,98 (m, 2H), 1,20 (m, 4H), 1,68 (m, 7H), 4,00 (t, 2H), 7,4 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 9,80 (s, 1H). LRMS: m/z (TSP+) 207,2 [MH+].

Priprema 4

1-(2-feniletil)-1H-imidazol-4-karboksaldehid

[image]

Imidazol-4-karboksaldehid (6,73 g, 70 mmol) dodavan je dio po dio suspenziji natrijevog hidrida (1,68 g, 60%-tna disperzija u mineralnom ulju, 70 mmol) u tetrahidrofuranu (280 mL), te je otopina miješana 30 minuta pri sobnoj temperaturi. Dodan je (2-bromoetil)benzen (9,56 mL, 70 mmol) i smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi 72 sati. Smjesa je uparena pod sniženim tlakom, a ostatak je razdijeljen između vode (300 mL) i diklorometana (500 mL), te su slojevi razdvojeni. Organska faza je osušena (MgSO4) i uparena pod sniženim tlakom. Grubi produkt je pre-adsorbiran na silikagelu i pročišćen kromatografijom na koloni silikagela, uz elucijski gradijent etil-acetat:pentana (50:50 do 100:0), da bi dao spoj iz naslova, 1,44 g. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 3,16 (t, 2H), 4,23 (t, 2H), 7,02 (d, 2H), 7,28 (m, 3H), 7,36 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 9,83 (s, 1H). LRMS: m/z (ES+) 223 [MNa+].

Priprema 5

1-tritil-1H-imidazol-4-karboksaldehid

[image]

Otopina tritil-klorida (9,5 g, 34,3 mmol) u N,N-dimetilformamidu (50 mL) dodana je kap po kap ledeno hladnoj otopini imidazol-4-karboksaldehida (3 g, 31,2 mmol) i trietilamina (17 mL, 125 mmol) u N,N-dimetilformamidu (30 mL) i otopina je miješana 2 sata. Reakcijska smjesa ostavljena je da se zagrije na sobnu temperaturu i miješana je još 18 sati. Dodana je voda (200 mL), a nastala ružičasta krutina prikupljena je i osušena, nakon čega je otopljena u diklorometanu (200 mL). Nastala otopina isprana je vodom (2×100 mL), osušena (MgSO4) i uparena pod sniženim tlakom. Produkt je rekristaliziran iz etanola da bi dao spoj iz naslova kao krutinu, 7,8 g. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7,06 (m, 6H), 7,32 (m, 9H), 7,48 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 9,82 (s, 1H). Mikroanaliza je pokazala: C, 81,54; H, 5,37 N, 8,24. C23H18N2O traži C 81,63; H, 5,36; N, 8,28%.

Priprema 6

2-[(4-metoksibenzil)amino]etanol

[image]

Octena kiselina (oko 150 mL) dodana je otopini p-anisaldehida (58,2 g, 0,42 mol) i etanolamina (152 mL, 2,52 mol) u metanolu (1 L) da bi se postigao pH 6. Dio po dio dodan je natrijev triacetoksiborohidrid (100 g, 0,47 mol), a po završetku dodavanja, smjesa je miješana na sobnoj temperaturi 72 sata. Smjesa je koncentrirana pod sniženim tlakom, zalužena 1N otopinom natrijevog hidroksida i ekstrahirana diklorometanom (10 × 300 mL). Spojeni ekstrakti su upareni i grubi produkt pročišćen je kromatografijom na koloni silikagela uz elucijski gradijent diklorometan:metanola (98:2 do 90:10) da bi se dobio spoj iz naslova, 42 g. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 2,78 (t, 2H), 3,62 (t, 2H), 3,75 (m, 5H), 4,24 (s, 2H), 6,81 (d, 2H), 7,22 (d, 2H). LRMS: m/z (ES+) 182 [MH+].

Priprema 7

(2R)-1-[(4-metoksibenzil)amino]-2-propanol

[image]

Otopina (R)-(-)-1-amino-2-propanola (9,00 g, 0,12 mol) u tetrahidrofuranu (40 mL) i octenoj kiselini (5 mL) dodana je kap po kap otopini p-anisaldehida (5,45 g, 0,04 mol) u tetrahidrofuranu (40 mL), te je, po završetku dodavanja, otopina miješana pri sobnoj temperaturi 2 sata. Otopina je ohlađena u vodenoj kupelji i dio po dio je dodan natrijev triacetoksiborohidrid (9,50 g, 0,045 mol) te je smjesa miješana pri sobnoj temperaturi 18 sati. Reakcijska smjesa koncentrirana je pod sniženim tlakom, a ostatak je razdijeljen između diklorometana (150 mL) i otopine natrijevog hidroksida (150 mL, 0,5 N). Slojevi su razdvojeni i vodena faza zasićena je natrijevim kloridom, nakon čega je ekstrahirana dodatnim diklorometanom (3 × 30 mL). Spojene organske otopine su osušene (MgSO4) i uparene pod sniženim tlakom. Ostatak je pročišćen kromatografijom na silikagelu (elucijski gradijent 98:2:0,2 do 97:3:0,3 diklorometan:metanol:0,88 NH3) da bi dao narančasto ulje (4,9 g). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,12 (d, 3H), 2,39 (dd, 1H), 2,70 (dd, 1H), 3,62-3,79 (m, 6H), 6,82 (d, 2H), 7,19 (d, 2H). LRMS: m/z (ES+) 196 [MH+].

Priprema 8

(2S)-1-[(4-metoksibenzil)amino]-2-propanol

[image]

Smjesa (S)-(+)-1-amino-2-propanola (9 g, 0,12 mol), p-anisaldehida (5,45 g, 0,04 mol), octene kiseline (5 mL) i natrijevog triacetoksiborohidrida (9,5 g, 0,045 mol) u metanolu (80 mL) miješana je pri sobnoj temperaturi 72 sata. Reakcijska smjesa koncentrirana je pod sniženim tlakom, a ostatak je razdijeljen između diklorometana (150 mL) i otopine natrijevog hidroksida (100 mL, 0,5 N). Slojevi su odvojeni, a vodena faza ekstrahirana je dodatnim diklorometanom (4 × 30 mL). Spojene organske otopine su osušene (MgSO4) i koncentrirane pod sniženim tlakom. Preostalo žuto ulje pročišćeno je kromatografijom na koloni silikagela, uz elucijski gradijent diklorometan:metanol:0,88 amonijaka (98:2:0,2 do 95:5:0,5) da bi dalo spoj iz naslova, 6,2 g. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,10 (d, 3H), 2,24-2,40 (m, 2H), 2,65 (dd, 1H), 3,62-3,80 (m, 6H), 6,82 (d, 2H), 7,19 (d, 2H). LRMS: m/z (ES+) 218 [MNa+].

Priprema 9

(2R)-2-[(4-metoksibenzil)amino]-1-propanol

[image]

(R)-(-)-2-amino-1-propanol (10,36 mL, 133 mmol) dodan je kap po kap otopini p-anisaldehida (5,85 g, 42,9 mmol) u metanolu (90 mL) i otopina je ohlađena u ledenoj kupelji. Dodani su octena kiselina (2,5 mL) i natrijev triacetoksiborohidrid (10,0 g, 47,2 mol) i reakcijska smjesa ostavljena je da se zagrije na sobnu temperaturu tijekom jednog sata. Otopina je zagrijana na 40°C i miješana još 48 sati, nakon čega je koncentrirana pod sniženim tlakom. Ostatak je razdijeljen između zasićene otopine natrijevog bikarbonata (50 mL) i diklorometana (100 mL) te su razdvojeni slojevi. Vodena faza ekstrahirana je dodatnim diklorometanom (10 × 50 mL), a spojene organske otopine su osušene (MgSO4) i uparene pod sniženim tlakom. Ostatak je dvaput pročišćen kromatografijom na koloni silikagela uz elucijski gradijent diklorometan:metanol:0,88 amonijaka (97:3:0,3 do 90:10:1) da bi dao spoj iz naslova, 6,0 g. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,04 (d, 3H), 2,80 (m, 1H), 3,22 (dd, 1H), 3,58 (dd, 1H), 3,62 (d, 1H), 3,78 (m, 4H), 6,82 (d, 2H), 7,20 (d, 2H). LRMS: m/z (ES+) 196 [MH+]. [α]D = -34,85° (c = 0,137, metanol).

Priprema 10

(2S)-2-[(4-metoksibenzil)amino]-1-propanol

[image]

Spoj iz naslova dobiven je u prinosu od 67% od (S)-(+)-2-amino-1-propanola i p-anisaldehida slijedeći postupak opisan u Pripremi 9. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ:1,08 (d, 3H), 2,83 (m, 1H), 3,30 (dd, 1H), 3,59 (dd, 1H), 3,66 (d, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,82 (d, 1H), 4,08 (bs, 2H), 6,82 (d, 2H), 7,22 (d, 2H). [α]D = +39,19° (c = 0,146, metanol).

Priprema 11

4-(4-metoksibenzil)-3-morfolinon

[image]

Otopina natrijevog hidroksida (7,08 g, 0,177 mol) u vodi (150 mL) dodana je otopini amino-alkohola iz Pripreme 6 (32 g, 0,177 mol) u diklorometanu (250 mL) i smjesa je ohlađena na 0°C. Kap po kap je tijekom 30 minuta dodavana otopina kloroacetil-klorida (14,3 mL, 0,177 mol) u diklorometanu (50 mL) i smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi 18 sati. Faze su razdvojene, a organski sloj je ispran natrijevim hidroksidom (2N, 150 ml), 2N klorovodičnom kiselinom (150 mL) i slanom vodom (50 mL), osušen (MgSO4) i koncentriran pod sniženim tlakom. Preostalo ulje otopljeno je u etanolu (200 mL), dodana je otopina kalijevog hidroksida (9,93 g, 0,177 mol) u etanolu (200 mL) i smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi 18 sati. Smjesa je filtrirana, filtrat je uparen pod sniženim tlakom i ostatak je smrvljen u dietil-eter/pentanu da bi dao spoj iz naslova kao bijeli prah, 26 g. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 3,20 (t, 2H), 3,78 (m, 5H), 4,19 (s, 2H), 4,54 (s, 2H), 6,82 (d, 2H), 7,18 (d, 2H). LRMS: m/z (ES+) 244 [MNa+].

Priprema 12

(6R)-4-(4-metoksibenzil)-6-metil-3-morfolinon

[image]

Spoj iz naslova dobiven je u prinosu od 76% od alkohola iz Pripreme 7 i kloroacetil-klorida, slijedeći postupak sličan onome opisanom u Pripremi 11, osim što je spoj dodatno pročišćen kromatografijom na koloni silikagela, uz diklorometan:metanol:0,88 amonijak (98:2:0,2) kao eluens. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,18 (d, 3H), 2,99-3,14 (m, 2H), 3,79 (m, 4H), 4,17 (d, 1H), 4,25 (d, 1H), 4,38 (d, 1H), 4,61 (d, 1H), 6,82 (d, 2H), 7,17 (d, 2H). LRMS: m/z (ES+) 258 [MNa+].

Priprema 13

(6S)-4-(4-metoksibenzil)-6-metil-3-morfolinon

[image]

Spoj iz naslova dobiven je kao žuto ulje u prinosu od 61% od amino-alkohola iz Pripreme 8, slijedeći postupak opisan u Pripremi 11. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,18 (d, 3H), 2,98-3,10 (m, 2H), 3,78 (m, 4H), 4,18 (d, 1H), 4,25 (d, 1H), 4,38 (d, 1H), 4,60 (d, 1H), 6,61 (d, 2H), 7,17 (d, 2H). LRMS: m/z (ES+) 258 [MNa+].

Priprema 14

(5S)-4-(4-metoksibenzil)-5-metil-3-morfolinon

[image]

Otopina kloroacetil-klorida (2,34 mL, 29 mmol) u diklorometanu (25 mL) dodavana je kap po kap tijekom 10 minuta u ledeno hladnu smjesu amino-alkohola iz Pripreme 10 (5,6 g, 28,7 mmol) u otopini natrijevog hidroksida (1,16 g, 29 mmol u vodi (20 mL)) i diklorometanu (50 mL) uz miješanje. Smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi 18 sati i slojevi su potom razdvojeni. Organska faza isprana je 1N otopinom natrijevog hidroksida (25 mL), 2M klorovodičnom kiselinom (20 mL) i slanom vodom (20 mL), zatim je osušena (MgSO4) i uparena pod sniženim tlakom. Ostatak je otopljen u etanolu (40 mL), otopina je ohlađena u ledenoj kupelji i kap po kap je, tijekom 5 minuta, dodavana otopina kalijevog hidroksida (1,63 g, 29 mmol) u etanolu (40 mL). Smjesa je zatim ostavljena da se zagrije na sobnu temperaturu i miješana je još 18 sati. Nastali talog je odfiltriran, filtrat je koncentriran pod sniženim tlakom i ostatak je otopljen u diklorometanu (150 mL). Ta je otopina osušena (MgSO4) i uparena pod sniženim tlakom. Grubi produkt pročišćen je kromatografijom na koloni silikagela uz elucijski gradijent diklorometan:metanol:0,88 amonijak (97:3:0,3 do 95:5:0,5) da bi dao spoj iz naslova, 4 g. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,26 (d, 3H), 3,37 (m, 1H), 3,62 (dd, 1H), 3,70 (dd, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,90 (d, 1H), 4,20 (d, 1H), 4,24 (d, 1H), 5,33 (d, 1H), 6,83 (d, 2H), 7,19 (d, 2H). [α]D = -109,66° (c = 0,139, metanol).

Priprema 15

(5R)-4-(4-metoksibenzil)-5-metil-3-morfolinon

[image]

Spoj iz naslova dobiven je u prinosu od 49% od alkohola iz Pripreme 9, slijedeći postupak sličan onome opisanom u Pripremi 14. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,24 (d, 3H), 3,30 (m, 1H), 3,60 (dd, 1H), 3,70 (dd, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,85 (d, 1H), 4,18 (d, 1H), 4,22 (d, 1H), 5,28 (d, 1H), 6,81 (d, 2H), 7,18 (d, 2H).

Priprema 16

4-metil-3-morfolinon

[image]

Otopina kloroacetil-klorida (3,81 L, 50 mmol) u diklorometanu (100 mL) dodavana je kap po kap tijekom 30 minuta suspenziji 2-(metilamino)etanola (4 mL, 50 mmol) i natrijevog hidroksida (2 g, 50 mmol) u diklorometanu (50 mL) i vodi (50 mL) te je smjesa miješana pri sobnoj temperaturi 72 sata, nakon čega je uparena pod sniženim tlakom. Ostatak je otopljen u etanolu (100 mL), dodan je kalijev hidroksid (2,8 g, 50 mmol) i smjesa je miješana pri 40 °C tijekom 18 sati i zatim je filtrirana. Filtrat je koncentriran pod sniženim tlakom. Grubi produkt pročišćen je kromatografijom na koloni silikagela uz elucijski gradijent pentan:etil-acetata (100:0 do 50:50 do 0:100), da bi dao spoj iz naslova, 3,42 g. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 2,98 (s, 3H), 3,34 (t, 2H), 3,84 (t, 2H), 4,14 (s, 2H). Nađeno: C, 51,55; H, 8,02 N, 12,01. C5H9NO2 traži C 51,36; H, 7,93; N, 11,98%.

Priprema 17

terc-butil-[2-(dimetilamino)etoksi]acetat

[image]

N,N-dimetiletanolamin (5,02 mL, 50 mmol) dodavan je kap po kap tijekom 5 minuta u ledeno hladnu suspenziju natrijevog hidrida (2,2 g, 60%-tna disperzija u mineralnom ulju, 55 mmol) u tetrahidrofuranu (100 mL) i otopina je miješana 30 minuta. Kap po kap, tijekom 5 minuta dodavan je terc-butil-bromoacetat (7,38 mL, 50 mmol) i smjesa je ostavljena da se zagrije na sobnu temperaturu i miješana sljedećih 18 sati. Smjesa je preadsorbirana na silikagelu i pročišćena kromatografijom na koloni silikagela uz elucijski gradijent pentan:etil-acetat:metanola (50:50:0 do 0:100:0 do 0:80:20), da bi dala spoj iz naslova kao žuto ulje, 1,46 g. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,50 (s, 9H), 2,30 (s, 6H), 2,59 (t, 2H), 3,64 (t, 2H), 4,00 (s, 2H). LRMS: m/z (ES+) 204 [MH+].

Priprema 18

terc-butil-(3R)-3-(2-terc-butoksi-2-oksoetoksi)pirolidin-1-karboksilat

[image]

Natrijev hidrid (704 mg, 60% u mineralnom ulju, 17,6 mmol) dodan je ledeno-hladnoj otopini terc-butil-(3R)-3-hidroksipirolidin-1-karboksilata (J. Med. Chem. 1998, 41(25), 4983) (5 g, 26,7 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL), te je smjesa ostavljena da se zagrije na sobnu temperaturu i miješana 20 minuta. Dodan je terc-butil-bromoacetat (5,2 g, 26,7 mmol) i smjesa je zagrijavana pri refluksu tijekom 18 sati, zatim je ohlađena i koncentrirana pod sniženim tlakom. Ostatak je razdijeljen između etil-acetata i vode, i razdvojene su faze. Organski sloj je osušen (MgSO4) i uparen pod sniženim tlakom. Grubi produkt pročišćen je kromatografijom na koloni silikagela uz elucijski gradijent etil-acetat:pentana (0:100 do 20:80) da bi dao spoj iz naslova, 1,95 g. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,42 (s, 9H), 1,44 (s, 9H), 1,85-2,05 (m, 2H), 3,40 (m, 4H), 3,94 (m, 2H), 4,10 (m, 1H). LRMS: m/z (ES+) 324 [MNa+].

Priprema 19

Etil-3-cikloheksil-3-metilbutanoat

[image]

Trimetilsilil-klorid (1,3 mL, 10,2 mmol), bakar(I)-klorid (30 mg, 0,3 mmol) i cikloheksilmagnezijev klorid (4,6 mL, 2N u dietil-eteru, 9,2 mmol) polako su dodani ledeno hladnoj otopini etil-3,3-dimetilakrilata (1 g, 8,5 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL). Otopina je miješana 10 minuta, zatim je ostavljena da se zagrije na sobnu temperaturu i miješana još jedan sat. Dodana je zasićena vodena otopina amonijevog klorida (10 mL) i smjesa je razdijeljena između vode (10 mL) i dietil-etera (20 mL). Slojevi su razdvojeni i vodena faza ekstrahirana je dietil-eterom (2 × 10 mL). Spojeni organski ekstrakti su osušeni (MgSO4) i koncentrirani pod sniženim tlakom. Grubi produkt pročišćen je kromatografijom na koloni silikagela uz etil-acetat:pentan (5:95) kao eluens, da bi dao spoj iz naslova, 1,2 g. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0,75 (m, 8H), 1,05-1,28 (m, 7H), 1,62 (m, 1H), 1,78 (m, 4H), 2,20 (s, 2H), 4,10 (q, 2H).

Priprema 20

3-cikloheksil-3-metil-1-butanol

[image]

Litijev borohidrid (1,23 g, 56,6 mmol) dodan je otopini estera iz Pripreme 19 (4 g, 18,9 mmol) u tetrahidrofuranu (30 mL) i smjesa je miješana pri 50°C tijekom 18 sati. Ohlađenoj otopini pažljivo je dodana vodena otopina amonijevog klorida (15 mL) i smjesa je ekstrahirana etil-acetatom (3 × 30 mL). Spojeni organski ekstrakti isprani su slanom vodom, osušeni (MgSO4) i upareni pod sniženim tlakom. Grubi produkt pročišćen je kromatografijom na koloni silikagela uz etil-acetat:pentan (20:80) kao eluens da bi dao spoj iz naslova, 1 g. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0,80 (s, 6H), 0,88-1,18 (m, 6H), 1,50 (t, 2H), 1,60 (m, 1H), 1,70 (m, 4H), 3,64 (m, 2H).

Priprema 21

(3-bromo-1,1-dimetilpropil)cikloheksan

[image]

Trifenilfosfin (1,8 g, 7,1 mmol) dodan je dio po dio ledeno hladnoj otopini alkohola iz Pripreme 20 (1 g, 5,9 mmol) i ugljikovog tetrabromida (2,9 g, 8,8 mmol) u diklorometanu (15 mL). Kad je dodavanje završeno, smjesa je miješana na sobnoj temperaturi 72 sata. Otopina je koncentrirana pod sniženim tlakom i ostatak je suspendiran u smjesi pentan:etil-acetata (5:1, volumno). Nastali talog filtriran je kroz jastučić silikagela i ispran pentan:etil-acetatom (5:1, volumno, 300 mL). Spojeni filtrati koncentrirani su pod sniženim tlakom i produkt je pročišćen kromatografijom na koloni silikagela, uz pentan kao eluens, da bi dao spoj iz naslova, 1,1 g. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0,80 (2×s, 6H), 0,90-1,20 (m, 6H), 1,62 (m, 3H), 1,75 (m, 2H), 1,81 (m, 2H), 3,36 (m, 2H).

Priprema 22

4-(2-bromoetil)-1,1-dimetilcikloheksan

[image]

Smjesa 2-(4,4-dimetilcikloheksil)etanola (WO 99/59971) (2 g, 12,8 mmol), koncentrirane sulfatne kiseline (750 μL) i 48%-bromovodične kiseline (3 mL) miješana je pri 90°C 7 sati. Ohlađena smjesa zatim je pažljivo ugašena dodatkom vode (25 mL i smjesa je ekstrahirana diklorometanom (3 × 30 mL). Spojeni organski ekstrakti isprani su 2M otopinom natrijevog karbonata i slanom vodom (30 mL), osušeni (MgSO4) i koncentrirani pod sniženim tlakom. Preostala crna guma pročišćena je destilacijom da bi dala spoj iz naslova, 330 mg. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0,82 (2×s, 6H), 1,02-1,20 (m, 4H), 1,35 (m, 3H), 1,50 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 3,40 (t, 2H).

Priprema 23

2-[hidroksi-(1-propil-1H-imidazol-4-il)metil]-4-(4-metoksibenzil)-3-morfolinon

[image]

Otopina spoja iz Pripreme 11 (13 g, 58,7 mmol) u tetrahidrofuranu (100 mL) dodana je kap po kap otopini litijevog diizopropilamida (35,3 mL, 2M u tetrahidrofuran/heptan/etilbenzenu, 70,5 mmol) pri -78°C i otopina je miješana pri -78°C 20 minuta. Kap po kap, dodan je aldehid iz Pripreme 1 (9,75 g, 70,5 mmol) i smjesa je ostavljena da se zagrije na sobnu temperaturu, nakon čega je miješana 1,5 h. Dodana je otopina amonijevog klorida (100 mL) i smjesa je razrijeđena vodom (100 mL) i tetrahidrofuranom (300 mL). Slojevi su razdvojeni, vodena faza ekstrahirana je tetrahidrofuranom (250 mL), a spojene organske otopine su osušene (MgSO4) i uparene pod sniženim tlakom. Grubi produkt pročišćen je kromatografijom na koloni silikagela uz elucijski gradijent etil-acetat:diklorometan:metanol:0,88 amonijaka (100:0:0:0 do 0:95:5:0,5) da bi dao spoj iz naslova, 14 g. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) (smjesa dijastereoizomera) δ: 0,90 (t, 3H), 1,76 (m, 2H), 3,00 (m, 1H), 3,32-3,43 (m, 1H), 3,61-3,81 (m, 6H), 3,98 (m, 1H), 4,42-4,58 (m, 3H), 4,75 (m, 0,5H), 5,03 (m, 0,5H), 6,81 (m, 3H), 7,15 (m, 2H), 7,38 (s, 1H). LRMS: m/z (ES+) 360,0 [MH+].

Priprema 24

2-[hidroksi-(1-propil-1H-imidazol-4-il)metil]-4-metil-3-morfolinon

[image]

Litijev diizopropilamid (17,4 mL, 2M u heptan/tetrahidrofuran/etilbenzenu, 34,8 mmol) dodavan je tijekom 10 minuta ohlađenoj (-78°C) otopini spoja iz Pripreme 10 (3,42 g, 29 mmol) u tetrahidrofuranu (100 mL) i nastala otopina miješana je 20 minuta. Dodan je aldehid iz Pripreme 1 (4,81 g, 34,8 mmol) i smjesa je ostavljena da se polako zagrije na sobnu temperaturu, nakon čega je miješana 18 sati. Dodana je vodena otopina amonijevog klorida (20 mL) i smjesa je uparena pod sniženim tlakom. Ostatak je pročišćen kromatografijom na koloni silikagela uz elucijski gradijent pentan:etil-acetat:metanol:dietilamina (50:50:0:0 do 0:100:0:0 do 0:90:5:5) da bi dao spoj iz naslova kao žutu gumu, 5,47 g. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) (smjesa dijastereoizomera) δ: 0,90 (t, 3H), 1,78 (m, 2H), 2,98 (2×s, 3H), 3,10 (m, 1H), 3,57 (m, 2H), 3,80 (m, 3H), 3,98-4,08 (m, 1H), 4,39, 4,49, 4,86, 4,98, 5,22 (5×m, 2H), 6,88 (s, 1H), 7,38 (s, 1H). LRMS: m/z (TSP+) 254,2 [MH+].

Priprema 25

2-[(1-butil-1H-imidazol-4-il)(hidroksi)metil]-4-(4-metoksibenzil)-3-morfolinon

[image]

Otopina spoja iz Pripreme 11 (3,63 g, 16,4 mmol) u tetrahidrofuranu (40 mL) dodavana je kap po kap tijekom 5 minuta otopini litijevog diizopropilamida (9,8 mL, 2M u tetrahidrofuran/heptan/etilbenzenu, 19,7 mmol) pri -78°C i otopina je miješana pri -78°C 30 minuta. Kap po kap, dodan je aldehid iz Pripreme 2 (3,0 g, 19,7 mmol) i smjesa je ostavljena da se zagrije na sobnu temperaturu, nakon čega je miješana 18 sati. Smjesa je razdijeljena između otopine amonijevog klorida i etil-acetata (300 mL). Slojevi su razdvojeni, a organska otopina je osušena (MgSO4) i uparena pod sniženim tlakom. Grubi produkt pročišćen je kromatografijom na koloni silikagela uz elucijski gradijent etil-acetat:metanola (100:0 do 90:10) da bi dao spoj iz naslova, 4,35 g. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) (smjesa dijastereoizomera) δ: 0,96 (t, 3H), 1,35 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 3,03 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,66-3,80 (m, 5H), 3,87 (m, 2H), 4,00 (m, 1H), 4,50 (m, 0,5H), 4,57 (m, 2,5H), 4,83 (m, 0,5H), 5,06 (m, 0,5H), 6,90 (m, 3H), 7,20 (m, 2H), 7,41 (s, 1H). LRMS: m/z (TSP+) 374,0 [MH+].

Priprema 26

2-[[1-(2-cikloheksiletil)-1H-imidazol-4-il](hidroksi)metil]-4-(4-metoksibenzil)-3-morfolinon

[image]

Spoj iz naslova dobiven je kao ljepljiva masa u prinosu od 66% od spoja iz Pripreme 11 i aldehida iz Pripreme 3, slijedeći postupak sličan onome opisanom u Pripremi 25. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) (smjesa dijastereoizomera) δ: 0,98 (m, 2H), 1,22 (m, 4H), 1,58-1,78 (m, 7H), 3,03 (m, 1H), 3,38-3,50 (m, 1H), 3,70-3,82 (m, 4H), 3,90 (m, 2H), 4,01 (m, 1H), 4,50 (d, 0,5H), 4,58 (m, 2,5H), 4,87 (m, 0,5H), 5,08 (m, 0,5H), 6,82-6,95 (m, 3H), 7,19 (m, 2H), 7,41 (s, 1H). LRMS: m/z (TSP+) 428,1 [MH+].

Priprema 27

2-{hidroksi[1-(2-feniletil)-1H-imidazol-4-il]metil}-4-(4-metoksibenzil)-3-morfolinon

[image]

Spoj iz naslova dobiven je u prinosu od 54% od spoja iz Pripreme 11 i aldehida iz Pripreme 4, slijedeći postupak sličan onome opisanom u Pripremi 25, osim što je kao elucijski gradijent korišten pentan:etil-acetat:metanol (50:50:0 do 0:100:0 do 0:87:13). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) (smjesa dijastereoizomera) δ: 3,02 (m, 3H), 3,42 (m, 1H), 3,74 (m, 4H), 3,95-4,05 (m, 1H), 4,12 (m, 2H), 4,45 (m, 0,5H), 4,58 (m, 2,5H), 4,81 (m, 0,5H), 5,06 (d, 0,5H), 6,84 (m, 3H), 7,07 (d, 2H), 7,19 (m, 2H), 7,27 (m, 4H). LRMS: m/z (ES+) 422 [MH+].

Priprema 28

2-[hidroksi(1-tritil-1H-imidazol-4-il)metil]-4-(4-metoksibenzil)-3-morfolinon

[image]

Otopina litijevog diizopropilamida (88,5 mL, 1,5M u cikloheksanu, 133 mmol) i tetrahidrofuraan (100 mL) ohlađena je na -78°C. Kap po kap je dodana otopina spoja iz Pripreme 11 (26 g, 118 mmol) u tetrahidrofuranu (100 mL) i otopina je miješana 30 minuta. Potom je, kap po kap, tijekom 1 sat dodavana otopina imidazola iz Pripreme 5 (39,9 g, 118 mmol) u tetrahidrofuranu (350 mL) i po završetku dodavanja reakcija je ostavljena da se polako zagrije na sobnu temperaturu uz miješanje, tijekom 3 sata. Dodani su zasićena otopina amonijevog klorida (200 mL) i vode (100 mL), faze su razdvojene i vodeni sloj ekstrahiran je etil-acetatom (100 mL). Spojene organske otopine su osušene (MgSO4) i uparene pod sniženim tlakom. Preostalo narančasto ulje otopljeno je u etil-acetat/metanolu, otopina je sonicirana i nastali bijeli talog je odfiltriran, ispran dietil-eterom i osušen da bi dao spoj iz naslova, 21 g. Filtrat je uparen pod sniženim tlakom i ostatak je pročišćen kromatografijom na koloni silikagela uz etil-acetat:metanol (96:4) kao eluens da bi dao još produkta, 28 g. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) (smjesa dijastereoizomera) δ: 2,98 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,96 (m, 1H), 4,40 (d, 1H), 4,54 (s, 1H), 4,60 (d, 1H), 5,21 (m, 1H), 6,79 (m, 3H), 7,08 (m, 6H), 7,15 (m, 2H), 7,26 (m, 9H), 7,37 (s, 1H). LRMS: m/z (TSP+) 560,2 [MH+].

Priprema 29

(6R)-2-[hidroksi(1-tritil-1H-imidazol-4-il)metil]-4-(4-metoksibenzil)-6-metil-3-morfolinon

[image]

Spoj iz naslova dobiven je u prinosu od 62% od morfolinona iz Pripreme 12 i imidazola iz Pripreme 5, slijedeći postupak sličan onome opisanom u Pripremi 28. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) (smjesa dijastereoizomera) δ: 1,00, 1,06 (2×m, 3H), 2,87-3,04 (m, 2H), 3,76 (m, 3H), 3,80-4,74 (m, 4H), 4,98-5,21 (m, 1H), 6,78 (m, 3H), 7,05-7,20 (m, 8H), 7,23-7,40 (m, 10H). LRMS: m/z (ES+) 574 [MH+].

Priprema 30

(6S)-2-[hidroksi(1-tritil-1H-imidazol-4-il)metil]-4-(4-metoksibenzil)-6-metil-3-morfolinon

[image]

Spoj iz naslova dobiven je kao žuta pjena u prinosu od 53% od morfolinona iz Pripreme 13 i imidazola iz Pripreme 5, slijedeći postupak sličan onome opisanom u Pripremi 28. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) (smjesa dijastereoizomera) δ: 1,00, 1,05 (2×m, 3H), 2,85-3,04 (m, 2H), 3,76 (m, 3H), 3,80-3,96 (m, 1H), 4,39-4,70 (m, 3H), 4,98-5,20 (m, 1H), 6,78 (m, 3H), 7,05-7,20 (m, 8H), 7,25 (m, 9H), 7,39 (m, 1H). LRMS: m/z (ES+) 574 [MH+].

Priprema 31

(5S)-2-[hidroksi(1-tritil-1H-imidazol-4-il)metil]-4-(4-metoksibenzil)-5-metil-3-morfolinon

[image]

Spoj iz naslova dobiven je u prinosu od 57% od morfolinona iz Pripreme 14 i imidazola iz Pripreme 5, slijedeći postupak sličan onome opisanom u Pripremi 28. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) (smjesa dijastereoizomera) δ: 1,03-1,19 (m, 3H), 2,99-4,83 (m, 8H), 5,02-5,38 (m, 2H), 6,78-6,88 (m,3H), 7,10-7,21 (m, 8H), 7,22-7,42 (m, 10H).

Priprema 32

(5R)-2-[hidroksi(1-tritil-1H-imidazol-4-il)metil]-4-(4-metoksibenzil)-5-metil-3-morfolinon

[image]

Spoj iz naslova dobiven je kao žuta pjena u prinosu od 80% od morfolinona iz Pripreme 15 i imidazola iz Pripreme 5, slijedeći postupak sličan onome opisanom u Pripremi 28. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) (smjesa dijastereoizomera) δ: 1,00-1,16 (m, 3H), 3,16-4,94 (m, 8H), 5,00-5,37 (m, 2H), 6,72-6,83 (m, 3H), 7,04-7,19 (m, 8H), 7,21-7,40 (m, 10H).

Priprema 33

terc-butil-2-[2-(dimetilamino)etoksi]-3-hidroksi-3-(1-propil-1H-imidazol-4-il)propanoat

[image]

Litijev diizopropilamid (4,3 mL, 2M u heptan/tetrahidrofuran/etilbenzenu, 8,6 mmol) dodavan je, kap po kap, tijekom 5 minuta otopini amina iz Pripreme 17 (1,46 g, 7,2 mmol) u tetrahidrofuranu (20 mL) i otopina je miješana pri -78°C 20 minuta. Dodan je aldehid iz Pripreme 1 (1,18 g, 8,6 mmol) i smjesa je miješana 3 sata, nakon čega je ostavljena da se zagrije do -20°C. Dodana je voda i smjesa je preadsorbirana na silikagelu. Produkt je pročišćen kromatografijom na koloni silikagela uz elucijski gradijent etil-acetat:metanol:dietilamina (100:0:0 do 96:2:2) da bi dao spoj iz naslova, 1,36 g. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) (smjesa dijastereoizomera) δ: 0,88 (m, 3H), 1,35 (2×s, 9H), 1,75 (m, 2H), 2,22 (s, 6H), 2,42 (m, 1H), 2,58 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,80 (m, 2H), 3,90 (m, 1H), 4,17 (m, 1H), 4,82, 5,00 (m, 1H), 6,90 (2×s, 1H), 7,35 (2×s, 1H). LRMS: m/z (TSP+) 342,2 [MH+].

Priprema 34

terc-butil-(3S)-3-{1-terc-butoksikarbonil-2-hidroksi-2-(1-propil-1H-imidazol-4-il)-etoksi}pirolidin-1-karboksilat

[image]

Otopina spoja iz Pripreme 18 (5,67 g, 18,8 mmol) u tetrahidrofuranu (20 mL) dodana je kap po kap otopini litijevog diizopropilamida (11,3 mL, 2M u heptan/tetrahidrofuran/etilbenzenu, 22,6 mmol) pri -78°C i otopina je miješana pri -78°C 20 minuta. Dio po dio dodan je aldehid iz Pripreme 1 (3,12 g, 22,6 mmol) i smjesa je ostavljena da se zagrije na sobnu temperaturu, nakon čega je miješana 18 sati. Pažljivo je dodana otopina amonijevog klorida (50 mL) i smjesa je ekstrahirana tetrahidrofuranom (2 × 200 mL). Spojene organske otopine su osušene (MgSO4) i uparene pod sniženim tlakom. Preostalo narančasto ulje pročišćeno je kromatografijom na koloni silikagela uz elucijski gradijent diklorometan:metanol:0,88 amonijaka (100:0:0 do 90:10:1) da bi dalo spoj iz naslova, 3,7 g. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) (smjesa dijastereoizomera) δ: 0,92 (t, 3H), 1,42 (s, 18H), 1,79 (m, 2H), 1,94-2,14 (m, 1H), 2,75-3,50 (m, 5H), 3,84 (m, 2H), 4,03-4,35 (m, 2H), 4,81-5,08 (m, 2H), 6,88 (m, 1H), 7,39 (s, 1H). LRMS: m/z (ES+) 440 [MH+].

Priprema 35

(2EZ)-4-(4-metoksibenzil)-2-[(1-propil-1H-imidazol-4-il)metiliden]-3-morfolinon

[image]

Trietilamin (9,19 mL, 65,9 mmol) dodan je otopini alkohola iz Pripreme 23 (15,8 g, 44,0 mmol) u diklorometanu (300 mL). Otopina je ohlađena na ledu, dodan je metansulfonil-klorid (5,1 mL, 65,9 mmol) i otopina je miješana 2 sata na sobnoj temperaturi. Dodano je još trietilamina (3,06 mL, 22 mmol) i smjesa je miješana pri 40°C 18 sati, nakon čega je ohlađena. Smjesa je razrijeđena diklorometanom (1000 mL) i isprana otopinom natrijevog bikarbonata (200 mL). Vodeni ispirak ekstrahiran je diklorometanom (400 mL), a spojene organske otopine su osušene (MgSO4) i uparene pod sniženim tlakom. Ostatak je pročišćen kromatografijom na koloni silikagela uz elucijski gradijent etil-acetat:diklorometan:metanol:0,88 amonijaka (100:0:0:0 do 0:95:5:0,5 do 0:90:10:1) da bi dao spoj iz naslova, 8,3 g. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) (smjesa dijastereoizomera) δ: 0,90 (t, 3H), 1,78 (m, 2H), 3,39 (t, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,83 (t, 2H), 4,15 (t, 2H), 4,61 (s, 2H), 6,81 (d, 2H), 7,00 (s, 1H, 7,19 (d, 2H), 7,28 (s, 1H), 7,41 (s, 1H). LRMS: m/z (ES+) 342 [MH+].

Priprema 36

(2EZ)-4-(4-metoksibenzil)-2-[(1-tritil-1H-imidazol-4-il)metiliden]-3-morfolinon

[image]

Spoj iz naslova dobiven je u prinosu od 77% kao žuta pjena od alkohola iz Pripreme 28, slijedeći postupak opisan u Pripremi 35. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) (smjesa geometrijskih izomera) δ: 3,34 (t, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,00 (t, 2H), 4,59 (s, 2H), 6,80 (d, 2H), 6,98 (s, 1H), 7,10 (m, 6H), 7,17 (d, 2H), 7,28 (m, 10H), 7,39 (s, 1H). LRMS: m/z (ES+) 542 [MH+].

Priprema 37

(2EZ,6R)-4-(4-metoksibenzil)-6-metil-2-[(1-tritil-1H-imidazol-4-il)metiliden]-3-morfolinon

[image]

Spoj iz naslova dobiven je u prinosu od 57% kao blijedo žuta pjena od alkohola iz Pripreme 29, slijedeći postupak opisan u Pripremi 35. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) (smjesa geometrijskih izomera) δ: 1,02 (d, 3H), 3,08 (dd, 1H), 3,20 (dd, 1H), 3,77 (s, 3H), 4,10 (m, 1H), 4,50 (d, 1H), 4,60 (d, 1H), 6,80 (d, 2H), 6,99 (s, 1H), 7,14 (m, 8H), 7,28 (m, 10H), 7,38 (s, 1H). LRMS: m/z (ES+) 556 [MH+].

Priprema 38

(2EZ,6S)-4-(4-metoksibenzil)-6-metil-2-[(1-tritil-1H-imidazol-4-il)metiliden]-3-morfolinon

[image]

Metansulfonil-klorid (911 μL, 11,78 mmol) dodan je kap po kap ledeno hladnoj otopini alkohola iz Pripreme 30 (4,5 g, 7,85 mmol) u diklorometanu (40 mL) i trietilaminu (1,64 mL i 11,78 mmol) i otopina je miješana pri sobnoj temperaturi 1 sat. Dodano je još trietilamina (546 μL, 3,93 mmol) i smjesa je miješana pri 40°C 18 sati. Ohlađena smjesa razdijeljena je između diklorometana (50 mL) i vode (50 mL) i slojevi su razdvojeni. Organska faza je osušena (MgSO4) i koncentrirana pod sniženim tlakom. Preostalo narančasto ulje pročišćeno je kromatografijom na koloni silikagela uz elucijski gradijent diklorometan:metanol:0,88 amonijaka (99:1:0,1 do 98:2:0,2) da bi dalo spoj iz naslova kao žutu pjenu, 2,5 g. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) (smjesa geometrijskih izomera) δ: 1,02 (d, 3H), 3,05 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 4,06 (m, 1H), 4,47-4,63 (m, 2H), 6,80 (d, 2H), 6,98 (s, 1H), 7,12 (m, 8H), 7,27 (m, 10H), 7,38 (s, 1H). LRMS: m/z (ES+) 556 [MH+].

Priprema 39

(2EZ,5S)-4-(4-metoksibenzil)-5-metil-2-[(1-tritil-1H-imidazol-4-il)metiliden]-3-morfolinon

[image]

Spoj iz naslova dobiven je u prinosu od 28% od alkohola iz Pripreme 31, slijedeći postupak sličan onome opisanom u Pripremi 38. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) (smjesa geometrijskih izomera) δ: 1,22 (d, 3H), 3,38 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,81 (d, 1H), 3,95 (m, 2H), 5,28 (d, 1H), 6,80 (d, 2H), 6,95 (s, 1H), 7,10-7,19 (m, 9H), 7,28 (m, 9H), 7,40 (s, 1H).

Priprema 40

(2EZ,5R)-4-(4-metoksibenzil)-5-metil-2-[(1-tritil-1H-imidazol-4-il)metiliden]-3-morfolinon

[image]

Spoj iz naslova dobiven je u prinosu od 27% od alkohola iz Pripreme 32, slijedeći postupak sličan onome opisanom u Pripremi 38. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) (smjesa geometrijskih izomera) δ: 1,25 (d, 3H), 3,41 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,83 (dd, 1H), 3,98 (m, 2H), 5,30 (d, 1H), 6,82 (d, 2H), 6,98 (s, 1H), 7,18 (m, 9H), 7,32 (m, 9H), 7,41 (s, 1H).

Priprema 41

(2EZ)-2-[(1-butil-1H-imidazol-4-il)metiliden]-4-(4-metoksibenzil)-3-morfolinon

[image]

Otopini alkohola iz Pripreme 25 (4,34 g, 11,6 mmol) u diklorometanu (50 mL) dodan je trietilamin (1,78 mL, 12,8 mmol). Otopina je ohlađena u ledu i dodan je metansulfonil-klorid (990 μL, 12,8 mmol). Otopina je miješana 30 minuta, dodano je još trietilamina (1,78 mL, 12,8 mmol) i smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi 18 sati. Smjesa je koncentrirana pod sniženim tlakom, a ostatak je pročišćen kromatografijom na koloni silikagela uz elucijski gradijent diklorometan:etil-acetat:metanola (100:0:0 do 0:90:10) da bi dao spoj iz naslova kao ljepljivu masu, 1,12 g. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) (smjesa geometrijskih izomera) δ: 0,95 (t, 3H), 1,34 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 3,42 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,94 (t, 2H), 4,19 (t, 2H), 4,63 (s, 2H), 6,84 (d, 2H), 7,02 (s, 1H), 7,22 (d, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,44 (s, 1H). LRMS: m/z (TSP+) 356,2 [MH+].

Priprema 42

(2EZ)-2-{[1-(2-cikloheksiletil)-1H-imidazol-4-il]metiliden}-4-(4-metoksibenzil)-3-morfolinon

[image]

Spoj iz naslova dobiven je kao ljepljiva masa u prinosu od 57% od alkohola iz Pripreme 26, slijedeći postupak opisan u Pripremi 41. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) (smjesa geometrijskih izomera) δ: 0,94 (m, 2H), 1,18 (m, 4H), 1,64 (m, 7H), 3,40 (t, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,90 (t, 2H), 4,17 (t, 2H), 4,61 (s, 2H), 6,81 (d, 2H), 6,99 (s, 1H), 7,20 (d, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,40 (s, 1H). LRMS: m/z (TSP+) 410,1 [MH+].

Priprema 43

(2EZ)-4-(4-metoksibenzil)-2-{[1-(2-feniletil)-1H-imidazol-4-il]metiliden}-3-morfolinon

[image]

Otopini alkohola iz Pripreme 27 (1,41 g, 3,35 mmol) u diklorometanu (15 mL) dodan je trietilamin (0,98 mL, 7,03 mmol). Otopina je ohlađena u ledu, dodan je metansulfonil-klorid (311 μL, 4,02 mmol) i smjesa je zagrijana na 40°C i miješana 18 sati, nakon čega je koncentrirana pod sniženim tlakom. Ostatak je pročišćen kromatografijom na koloni silikagela uz elucijski gradijent pentan:etil-acetat:metanola (75:25:0 do 0:100:0 do 0:95:5) da bi dao spoj iz naslova kao narančasto ulje, 449 mg. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) (smjesa geometrijskih izomera) δ: 3,03 (t, 2H), 3,42 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,18 (m, 4H), 4,63 (s, 2H), 6,85 (d, 2H), 7,02 (s, 1H), 7,06 (d, 2H), 7,25 (m, 7H). LRMS: m/z (ES+) 404 [MH+].

Priprema 44

terc-butil-(2EZ)-2-[2-(dimetilamino)etoksi]-3-(1-propil-1H-imidazol-4-il)-2-propenoat

[image]

Ledeno hladnoj otopini alkohola iz Pripreme 33 (1,36 g, 4,0 mmol) i trietilamina (616 μL, 4,4 mmol) u diklorometanu (20 mL) dodan je, kap po kap, metansulfonil-klorid (340 μL, 4,4 mol). Otopina je miješana pri sobnoj temperaturi 1 sat, dodano je još trietilamina (616 μL, 4,4 mmol) i otopina je miješana pri sobnoj temperaturi 18 sati. TLC analiza pokazala je zaostajanje početnog materijala, tako da je otopina zagrijana do refluksa i miješana još 3 sata. Ohlađena smjesa preadsorbirana je na silikagel i pročišćena kromatografijom na koloni silikagela uz elucijski gradijent etil-acetat:dietilamin:metanola (100:0:0 do 96:2:2) da bi dala spoj iz naslova, 650 mg. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) (smjesa geometrijskih izomera) δ: 0,98 (t, 3H), 1,56 (s, 9H), 1,84 (m, 2H), 2,34 (s, 6H), 2,65 (t, 2H), 3,94 (t, 2H), 4,04 (t, 2H), 7,08 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,98 (s, 1H). LRMS: m/z (TSP+) 324,2 [MH+].

Priprema 45

terc-butil-(3S)-3-{[(EZ)-1-(terc-butoksikarbonil)-2-(1-propil-1H-imidazol-4-il)etenil]oksi}pirolidin-1-karboksilat

[image]

Spoj iz naslova dobiven je kao narančasto ulje u prinosu od 36% od alkohola iz Pripreme 34, slijedeći postupak opisan u Pripremi 44. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) (smjesa geometrijskih izomera) δ: 0,93 (t, 3H), 1,35-1,56 (m, 18H), 1,80 (m, 2H), 1,98 (m, 1H), 2,17 (m, 1H), 3,26-3,66 (m, 4H), 3,86 (m, 2H), 5,15 (m, 1H), 7,06, 7,15 (2×s, 1H), 7,35, 7,39 (2×s, 1H), 7,41 (s, 1H). LRMS: m/z (ES+) 422 [MH+].

Priprema 46

(2EZ)-4-metil-2-[(1-propil-1H-imidazol-4-il)metiliden]-3-morfolinon

[image]

Otopini alkohola iz Pripreme 24 (5,47 g, 21,6 mmol) u diklorometanu (80 mL) dodan je trietilamin (3,32 mL, 23,8 mmol) i otopina je ohlađena na ledu. Tijekom 5 minuta dodavana je otopina metansulfonil-klorida (1,84 mL, 23,8 mmol) u diklorometanu (3 mL) i otopina je miješana pri sobnoj temperaturi 1 sat. Smjesa je uparena pod sniženim tlakom, ostatak je otopljen u N,N-dimetilformamidu (15 mL), dodan je trietilamin (3,32 mL, 23,8 mmol) i otopina je zagrijavana pri refluksu i miješana 20 minuta. Ohlađena otopina koncentrirana je pod sniženim tlakom i ostatak je otopljen u metanolu (100 mL), te zatim adsorbiran na silikagel i pročišćen kromatografijom na silikagelu uz elucijski gradijent etil-acetat:metanol:dietilamina (100:0:0 do 95:5:0,5) da bi dao spoj iz naslova, 2,5 g. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) (smjesa geometrijskih izomera) δ: 0,98 (t, 3H), 1,82 (m, 2H), 3,14 (s, 3H), 3,59 (t, 2H), 3,90 (t, 2H), 4,26 (t, 2H), 7,00 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,45 (s, 1H). LRMS: m/z (TSP+) 236,2 [MH+].

Priprema 47

(-)-(2S)-4-(4-metoksibenzil)-2-[(1-propil-1H-imidazol-4-il)metil]-3-morfolinon

[image]

Smjesa alkena iz Pripreme 35 (8,3 g, 24,3 mmol) i 10% Pd/C (Degussa® 101) (800 mg) u etanolu (240 mL) hidrogenirana je pri 100 psi (90 kPa) i 50°C tijekom 18 sati, zatim je ohlađena i filtrirana kroz Arbocel®. Filtrat je uparen pod sniženim tlakom da bi dao narančasto ulje. Taj je produkt pročišćen kromatografijom na koloni Chiralcel® OJ, uz heksan:izopropil-alkohol:dietilamin (70:30:0,5) kao eluens, da bi dao enantiomer 1, 1,65 g, te nakon njega enantiomer 2, spoj iz naslova, 1,54 g. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0,92 (t, 3H), 1,78 (m, 2H), 3,07 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,74 (m, 1H), 3,79 (m, 5H), 3,98 (m, 1H), 4,52 (m, 3H), 6,72 (s, 1H), 6,82 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,38 (s, 1H). LRMS: m/z (ES+) 344 [MH+]. [α]D = -66,10° (c = 0,368, metanol).

Priprema 48

(2RS)-2-[(1-butil-1H-imidazol-4-il)metil]-4-(4-metoksibenzil)-3-morfolinon

[image]

Smjesa alkena iz Pripreme 41 (2,5 g, 6,96 mmol) i 10% Pd/C (Degussa® 101) (250 mg) u etanolu (100 mL) hidrogenirana je pri 50°C i 60 psi (410 kPa) tijekom 18 sati. Ohlađena smjesa filtrirana je kroz Arbocel®, a filtrat je uparen pod sniženim tlakom da bi dao spoj iz naslova kao ulje, 2,44 g. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0,95 (t, 3H), 1,32 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 3,04 (m, 2H), 3,34-3,42 (m, 2H), 3,73 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,82 (t, 2H), 3,98 (m, 1H), 4,45-4,60 m, 3H), 6,74 (s, 1H), 6,82 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,38 (s, 1H). LRMS: m/z (TSP+) 358,2 [MH+].

Pripreme 49 do 50

Spojevi sljedeće opće formule:

[image]

pripremljeni su od odgovarajućih alkena (Pripreme 42 i 43), slijedeći postupak sličan onome opisanom u Pripremi 48.

[image]

1 = pročišćeno kromatografijom na koloni silikagela uz elucijski gradijent etil-acetat:metanola (100:0 do 90:10).

Priprema 51

(2RS)-4-metil-2-[(1-propil-1H-imidazol-4-il)metil]-3-morfolinon

[image]

Smjesa alkena iz Pripreme 46 (2,5 g, 1,06 mmol) i 10% Pd/C (Degussa® 101) (250 mg) u etanolu (50 mL) hidrogenirana je pri 50°C i 60 psi (410 kPa) tijekom 18 sati. Ohlađena smjesa filtrirana je kroz Arbocel®, a filtrat je uparen pod sniženim tlakom. Osttatak je pročišćen kromatografijom na koloni silikagela uz elucijski gradijent etil-acetat:metanol:dietilamin (100:0:0 do 96,5:1,75:1,75), da bi dao spoj iz naslova kao bezbojno ulje, 2,08 g. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0,95 (t, 3H), 1,80 (m, 2H), 3,00 (m, 4H), 3,18 (m, 1H), 3,37 (m, 1H), 3,57 (m, 1H), 3, 82 (m, 3H), 4,03 (m, 1H), 4,46 (dd, 1H), 6,78 (s, 1H), 7,39 (s, 1H). LRMS: m/z (ES+) 238 [MH+].

Priprema 52

(2RS)-2-[(1H-imidazol-4-il)metil]-4-(4-metoksibenzil)-3-morfolinon

[image]

Smjesa zaštićenog imidazola iz Pripreme 36 (25 g, 46 mmol) i Pd/C (Degussa® 101) katalizatora (2,5 g) u etanolu (500 mL) hidrogenirana je pri 50°C i 60 psi (410 kPa) tijekom 18 sati. TLC analiza pokazala je zaostajanje početnog materijala, pa je smjesa filtrirana kroz Arbocel®, a filtrat je hidrogeniran uz svježi katalizator (2,5 g) u etanolu (500 mL) pri 50°C i 60 psi (410 kPa) daljnjih 18 sati. Smjesa je filtrirana kroz Arbocel®, a filtrat je uparen pod sniženim tlakom. Produkt je pročišćen kromatografijom na koloni silikagela uz elucijski gradijent diklorometan:metanol:0,88 amonijak (98:2:0,2 do 95:5:0,5) da bi dao spoj iz naslova kao bijelu pjenu, 9 g. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 3,01 (m, 1H), 3,18 (m, 2H), 3,38 (m, 1H), 3,70 (dd, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,97 (dd, 1H), 4,32 (m, 1H), 4,50 (dd, 2H), 6,81 (d, 2H), 6,86 (s, 1H), 7,02 (d, 2H), 7,46 (s, 1H). LRMS: m/z (ES+) 302 [MH+].

Priprema 53

(-)-(2S)-2-[(1H-imidazol-4-il)metil]-4-(4-metoksibenzil)-3-morfolinon

i

Priprema 54

(+)-(2S)-2-[(1H-imidazol-4-il)metil]-4-(4-metoksibenzil)-3-morfolinon

Racemični spoj iz Pripreme 52 dodatno je pročišćen pomoću HPLC uz Chiralpak® OD kolonu i heksan:izopropil-alkohol (80:20) kao eluens da bi dao spoj iz naslova Pripreme 53, >99% ee. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 3,01 (m, 1H), 3,18 (m, 2H), 3,38 (m, 1H), 3,70 (dd, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,97 (dd, 1H), 4,32 (m, 1H), 4,50 (dd, 2H), 6,81 (d, 2H), 6,86 (s, 1H), 7,02 (d, 2H), 7,46 (s, 1H). LRMS: m/z (ES+) 324 [MNa+]. [α]D = -529,3° (c = 0,05, metanol).

Dodatna elucija dala je spoj iz naslova Pripreme 54, >99% ee. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 3,01 (m, 1H), 3,18 (m, 2H), 3,38 (m, 1H), 3,66-3,79 (m, 4H), 3,97 (dd, 1H), 4,32 (t, 1H), 4,50 (dd, 2H), 6,81 (d, 2H), 6,86 (s, 1H), 7,02 (d, 2H), 7,46 (s, 1H). LRMS: m/z (ES+) 324 [MNa+].

Priprema 55a

(2S,6R)-2-[(1H-imidazol-4-il)metil]-4-(4-metoksibenzil)-6-metil-3-morfolinon

i

Priprema 55b

(2R,6R)-2-[(1H-imidazol-4-il)metil]-4-(4-metoksibenzil)-6-metil-3-morfolinon

[image]

Smjesa alkena iz Pripreme 154 (41 g, 131 mmol) i 10% paladija na ugljiku (Degussa® tip 101) (8 g) u etanolu (500 mL) hidrogenirana je pri 50 psi (345 kPa) i 60°C 24 sata. Smjesa je filtrirana kroz Arbocel®, a filtrat je koncentriran pod sniženim tlakom i ostatak je azeotropiran diklorometanom. Grubi produkt pročišćen je kromatografijom na koloni silikagela uz Biotage kolonu, uz eluciju gradijentom otapala diklorometan:metanol:0,88 amonijak (97,5:2,5:0,1 do 90:10:1). Brži protok, glavni produkt, dodatno je pročišćen kromatografijom na koloni silikagela uz diklorometan:metanol:0,88 amonijak (95:5:0,25) da bi dao spoj iz naslova Pripreme 55a kao bijelu pjenu. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,19 (d, 3H), 2,97-3,22 (m, 4H), 3,78 (s, 3H), 3,84 (m, 1H), 4,32 (t, 1H), 4,40 (d, 1H), 4,50 (d, 1H), 6,80 (d, 2H), 6,86 (s, 1H), 7,00 (d, 2H), 7,46 (s, 1H). LRMS: m/z (ES-) 314 [M-H]-.

Sporiji protok, sporedan produkt dodatno je pročišćen kromatografijom na koloni silikagela uz eter:metanol:0,88 amonijak (90:10:1) kao eluens i produkt je azeotropiran diklorometanom da bi dao spoj iz naslova Pripreme 55b kao bijelu pjenu, 220 mg. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,19 (d, 3H), 2,97-3,22 (m, 4H), 3,78 (s, 3H), 3,84 (m, 1H), 4,32 (t, 1H), 4,40 (d, 1H), 4,50 (d, 1H), 6,80 (d, 2H), 6,86 (s, 1H), 7,00 (d, 2H), 7,46 (s, 1H).

Priprema 56

(2R,6S)-2-[(1H-imidazol-4-il)metil]-4-(4-metoksibenzil)-6-metil-3-morfolinon

[image]

Spoj iz naslova dobiven je u prinosu od 20% od zaštićenog alkena iz Pripreme 38, slijedeći postupak opisan u Pripremi 52. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,19 (d, 3H), 2,99 (m, 2H), 3,17 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,83 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,44 (dd, 2H), 6,80 (d, 2H), 6,85 (s, 1H), 7,00 (d, 2H), 7,45 (s, 1H). LRMS: m/z (ES+) 316 [MH+].

Priprema 57

(2S,5S)-2-[(1H-imidazol-4-il)metil]-4-(4-metoksibenzil)-5-metil-3-morfolinon

[image]

Spoj iz naslova dobiven je u prinosu od 47% od zaštićenog alkena iz Pripreme 39, slijedeći postupak sličan onome opisanom u Pripremi 52. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) (~3:1 smjesa prikazanog C-2 stereoizomera) δ: 1,15 (d, 3H), 3,22 (m, 3H), 3,48, 3,70-4,00 (2×m, 6H), 4,38 (m, 1H), 5,18-5,37 (m, 1H), 6,83 (d, 2H), 6,98 (m, 1H), 7,18 (d, 2H), 7,62 (s, 1H). LRMS: m/z (ES-) 314 [M-H-].

Priprema 58

(2R,5R)-2-[(1H-imidazol-4-il)metil]-4-(4-metoksibenzil)-5-metil-3-morfolinon

[image]

Spoj iz naslova dobiven je u prinosu od 67% od zaštićenog imidazola iz Pripreme 40, slijedeći postupak sličan onome opisanom u Pripremi 52. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) (~3:1 smjesa prikazanog C-2 stereoizomera) δ: 1,16 (d, 3H), 3,22 (m, 3H), 3,46, 3,70-3,98 (2×m, 6H), 4,35, 4,39 (2×m, 1H), 5,20, 5,30 (2×d, 1H), 6,82, 6,94 (2×m, 3H), 7,18 (d, 2H), 7,53 (2×s, 1H). LRMS: m/z (ES-) 314 [M-H-].

Priprema 59

(2RS)-({1-[2-(4-bromofenil)etil]-1H-imidazol-4-il}metil)-4-(4-metoksibenzil)-3-morfolinon

[image]

Natrijev hidrid (836 mg, 60%-tna disperzija u mineralnom ulju, 20,9 mmol) dodan je, dio po dio, ledeno hladnoj otopini imidazola iz Pripreme 52 (5 g, 19,9 mmol) u tetrahidrofuranu (100 mL) i otopina je miješana 15 minuta. Potom je dodan 4-bromofeniletil-metansulfonat (Bioorg. Med. Chem. 1996; 4(5); 645) (6,1 g, 21,9 mmol) i smjesa je miješana na sobnoj temperaturi 3 dana. Reakcija je ugašena vodom (50 mL), a smjesa je ekstrahirana etil-acetatom (2×100 mL). Spojeni organski ekstrakti su osušeni (MgSO4) i upareni pod sniženim tlakom. Grubi produkt pročišćen je kromatografijom na koloni silikagela uz elucijski gradijent diklorometan:metanol:0,88 amonijaka (99:1:0,1 do 95:5:0,5) da bi dao spoj iz naslova, 4,4 g. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 2,97 (t, 2H), 3,04 (m, 2H), 3,36 (m, 2H), 3,70 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,97 (m, 1H), 4,03 (t, 2H), 4,45 (m, 1H), 4,54 (dd, 2H), 6,62 (s, 1H), 6,82 (d, 2H), 6,90 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,39 (d, 2H).

Priprema 60

(-)-(2S)-2-{[1-(2-cikloheksiletil)-1H-imidazol-4-il]metil}-4-(4-metoksibenzil)-3-morfolinon

[image]

Smjesa spoja iz Pripreme 53 (400 mg, 1,32 mmol), cezijevog karbonata (472 mg, 1,45 mmol) i 2-cikloheksiletil-bromida (227 μL, 1,45 mmol) u N,N-dimetilformamidu (4 mL) miješana je pri 80°C 18 sati. Ohlađena smjesa razdijeljena je između etil-acetata (250 mL i vode (100 mL) i slojevi su razdvojeni. Organska faza isprana je vodom (3 × 100 mL), osušena (MgSO4) i uparena pod sniženim tlakom. Grubi produkt pročišćen je dvaput kromatografijom na koloni silikagela, uz upotrebu najprije elucijskog gradijenta diklorometan:metanol:0,88 amonijaka (100:0:0 do 95:5:0,5), a zatim uz elucijski gradijent etil-acetat:dietilamin (100:0 do 95:5) da bi dao spoj iz naslova kao bezbojnu gumu, 191 mg. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0,90 (m, 2H), 1,04-1,24 (m, 4H), 1,60 (m, 7H), 3,02 (m, 2H), 3,26-3,40 (m, 2H), 3,70 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,81 (t, 2H), 3,97 (m, 1H), 4,42-4,58 (m, 3H), 6,68 (s, 1H), 6,80 (d, 2H), 7,14 (d, 2H), 7,35 (s, 1H). LRMS: m/z (ES+) 412 [MH+]. [α]D = -50,37° (c = 0,112, metanol).

Priprema 61

(2R,6S)-2-{[1-(2-cikloheksiletil)-1H-imidazol-4-il]metil}-4-(4-metoksibenzil)-6-metil-3-morfolinon

[image]

Smjesa spoja iz Pripreme 56 (200 mg, 0,635 mmol), cezijevog karbonata (248 mg, 0,762 mmol) i 2-cikloheksiletil-bromida (109 μL, 0,70 mmol) u N,N-dimetilformamidu (8 mL) miješana je pri 70°C 18 sati. Ohlađena smjesa razdijeljena je između etil-acetata (10 mL) i vode (10 mL) te su slojevi razdvojeni. Organska faza isprana je vodom (2 × 20 mL) i slanom vodom (20 mL), zatim osušena (MgSO4) i uparena pod sniženim tlakom. Grubi produkt pročišćen je kromatografijom na koloni silikagela uz elucijski gradijent diklorometan:metanol:0,88 amonijaka (99:1:0,1 do 98:2:0,2) da bi dao spoj iz naslova kao bezbojnu gumu, 120 mg. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0,90 (m, 2H), 1,18 (m, 7H), 1,62 (m, 7H), 2,94-3,08 (m, 3H), 3,32 (dd, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,80 (m, 3H), 4,43 (m, 3H), 6,66 (s, 1H), 6,80 (d, 2H), 7,14 (d, 2H), 7,32 (s, 1H). LRMS: m/z (ES+) 426 [MH+].

Priprema 62

(2S,6R)-2-{[1-(2-cikloheksiletil)-1H-imidazol-4-il]metil}-4-(4-metoksibenzil)-6-metil-3-morfolinon

[image]

Spoj iz naslova dobiven je kao bezbojno ulje u prinosu od 38% od imidazola iz Pripreme 55 i 2-cikloheksiletil-bromida, slijedeći postupak opisan u Pripremi 61. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0,90 (m, 2H), 1,17 (m, 7H), 1,61 (m, 7H), 2,94-3,08 (m, 3H), 3,32 (dd, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,81 (m, 3H), 4,43 (m, 3H), 6,66 (s, 1H), 6,80 (d, 2H), 7,12 (d, 2H), 7,32 (s, 1H). LRMS: m/z (ES+) 448 [MNa+].

Priprema 63

(2S,5S)-2-{[1-(2-cikloheksiletil)-1H-imidazol-4-il]metil}-4-(4-metoksibenzil)-5-metil-3-morfolinon

[image]

Spoj iz naslova dobiven je u prinosu od 21% od imidazola iz Pripreme 57, slijedeći postupak sličan onome opisanom u Pripremi 61, osim što je kao eluens s kolone korišten etil-acetat:metanol:dietilamin (98:1:1). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) (smjesa C-2 dijastereoizomera) δ: 0,98 (m, 2H), 1,20 (m, 7H), 1,68 (m, 7H), 3,05-3,98 (m, 11H), 4,50 (m, 1H), 5,22-5,40 (m, 1H), 6,76, 6,84 (s i m, 3H), 7,14, 7,20 (2×d, 2H), 7,39 (m, 1H). LRMS: m/z (ES+) 426 [MH+].

Priprema 64

(2R,5R)-2-{[1-(2-cikloheksiletil)-1H-imidazol-4-il]metil}-4-(4-metoksibenzil)-5-metil-3-morfolinon

[image]

Spoj iz naslova dobiven je u prinosu od 40% od imidazola iz Pripreme 58, slijedeći postupak sličan onome opisanom u Pripremi 61. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) (smjesa C-2 dijastereoizomera) δ: 0,90 (m, 2H), 1,18 (m, 7H), 1,63 (m, 7H), 3,01-3,33 (m, 3H), 3,61-3,90 (m, 8H), 4,42 (m, 1H), 5,22 (m, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,80 (d, 2H), 7,16 (d, 2H), 7,35 (s, 1H). LRMS: m/z (ES+) 426 [MH+].

Priprema 65

(2S,6R)-2-{[1-(3-cikloheksil-3-metilbutil)-1H-imidazol-4-il]metil}-4-(4-metoksibenzil)-6-metil-3-morfolinon

[image]

Smjesa bromida iz Pripreme 21 (420 mg, 1,8 mmol), imidazola iz Pripreme 55 (470 mg, 1,5 mmol) i cezijevog karbonata (586 mg, 1,8 mmol) u N,N-dimetilformamidu (5 mL) miješana je pri 70°C 18 sati. Ohlađena smjesa koncentrirana je pod sniženim tlakom i razdijeljena između etil-acetata (20 mL) i vode (20 mL), te su razdvojeni slojevi. Vodena faza ekstrahirana je etil-acetatom (3 × 15 mL), a spojene organske otopine isprane su slanom vodom (15 mL), osušene (MgSO4) i uparene pod sniženim tlakom. Grubi produkt pročišćen je kromatografijom na silika-koloni Biotage®, uz toluen:dietilamin (99:1 do 85:15) kao eluens da bi dao spoj iz naslova, 60 mg. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0,82 (s, 6H), 0,90-1,10 (m, 8H), 1,63 (m, 3H), 1,78 (m, 5H), 2,94-3,06 (m, 3H), 3,30 (dd, 1H), 3,79 (m, 6H), 4,40-4,55 (m, 3H), 6,68 (s, 1H), 6,80 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 7,32 (s, 1H). LRMS: m/z (ES+) 468 [MH+].

Priprema 66

(2S,6R)-2-({1-[-2-(4,4-dimetilcikloheksil)etil]-1H-imidazol-4-il}metil)-4-(4-metoksibenzil)-6-metil-3-morfolinon

[image]

Spoj iz naslova dobiven je u prinosu od 10% od bromida iz Pripreme 22 i imidazola iz Pripreme 55, slijedeći postupak sličan onome opisanom u Pripremi 65. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0,84 (2×s, 6H), 1,16 (m, 8H), 1,37 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 1,63 (m, 2H), 2,97-3,10 (m, 3H), 3,35 (dd, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,85 (m, 3H), 4,48 (m, 3H), 6,70 (s, 1H), 6,82 (d, 2H), 7,16 (d, 2H), 7,35 (s, 1H). LRMS: m/z (ES+) 454 [MH+].

Priprema 67

(2RS)-2-({1-[(2EZ)-3-bromo-2-propenil]-1H-imidazol-4-il}metil)-4-(4-metoksibenzil)-3-morfolinon

[image]

Natrijev hidrid (133 mg, 60%-tna disperzija u mineralnom ulju, 3,32 mmol) dodan je ledeno hladnoj otopini morfolinona iz Pripreme 52 (1 g, 3,32 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL). Kap po kap, tijekom 5 minuta dodavan je 1,3-dibromo-1-propen (smjesa cis i trans-izomera) (332 μL, 3,32 mmol) i smjesa je ostavljena da se zagrije na sobnu temperaturu i miješa 2 sata. Smjesa je razdijeljena između vode (50 mL) i etil-acetata (50 mL) i faze su razdvojene. Vodeni sloj ekstrahiran je etil-acetatom (10 mL), a spojene organske otopine su osušene (Na2SO4) i uparene pod sniženim tlakom. Grubi produkt pročišćen je kromatografijom na koloni silikagela uz diklorometan:metanol:0,88 amonijak (98:2:0,2) kao eluens da bi dao spoj iz naslova kao bezbojno ulje, 1,1 g. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) (smjesa geometrijskih izomera) δ: 3,02 (m, 2H), 3,26-3,40 (m, 2H), 3,68 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,96 (m, 1H), 4,40 (d, 1H), 4,42-4,55 (m, 3H), 4,60 (m, 1H), 6,22 (m, 1H), 6,70 (2×s, 1H), 6,80 (m, 3H), 7,15 (m, 2H), 7,38 (2×s, 1H). LRMS: m/z (ES+) 420, 422 [MH+].

Priprema 68

(2RS)-4-(4-metoksibenzil)-2-[(1-fenil-1H-imidazol-4-il)metil]-3-morfolinon

[image]

Otopini imidazola iz Pripreme 52 (500 mg, 1,66 mmol) i piridina (269 μL, 3,32 mmol) u diklorometanu (20 mL) dodani su bakar (II)-acetat (452 mg, 2,49 mmol), molekulska sita od 4 Å i benzenboronska kiselina (405 mg, 3,32 mmol) te je smjesa miješana pri sobnoj temperaturi 18 sati. Kroz otopinu je zatim tijekom 10 sati propuhivan komprimirani zrak. Otapalo je zadržano korištenjem "cold finger" kondenzatora. Otopina je zatim miješana u atmosferi dušika sljedećih 18 sati. Dodana je otopina etilendiamintetraoctene kiseline (800 mg) u zasićenoj otopini natrijevog bikarbonata (35 mL) i smjesa je miješana 20 minuta, nakon čega je ekstrahirana dikloroemtanom (70 mL). Vodena faza dodatno je ekstrahirana diklorometanom (20 mL), a spojene organske otopine isprane su vodom (10 mL), osušene (MgSO4) i koncentrirane pod sniženim tlakom. Preostala crna krutina pročišćena je kromatografijom na koloni silikagela uz elucijski gradijent diklorometan:metanol:0,88 amonijak (98:2:0,2 do 97:3:0,3) da bi dala spoj iz naslova kao blijedo žuto ulje, 175 mg. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 3,02 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 3,38 (m, 2H), 3,70-3,79 (m, 4H), 3,99 (m, 1H), 4,42 (d, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,60 (d, 1H), 6,77 (m, 2H), 7,10 (m, 3H), 7,32 (m, 3H), 7,41 (m, 2H), 7,78 (bs, 1H). LRMS: m/z (ES+) 400 [MNa+].

Priprema 69

(2RS)-2-{[1-(2-metilfenil)-1H-imidazol-4-il]metil}-4-(4-metoksibenzil)-3-morfolinon

[image]

Spoj iz naslova dobiven je u prinosu od 16% od imidazola iz Pripreme 52 i 2-metilbenzenboronske kiseline, slijedeći postupak opisan u Pripremi 68. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 2,15 (s, 3H), 3,02 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 3,38 (m, 2H), 3,77 (m, 4H), 3,98 (m, 1H), 4,54 (m, 3H), 6,78 (d, 2H), 6,85 (bs, 1H), 7,15 (m, 3H), 7,21 (s, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,45 (bs, 1H). LRMS: m/z (TSP+) 470,2 [MH+].

Priprema 70

(2RS)-2-{[1-(3-fenoksifenil)-1H-imidazol-4-il]metil}-4-(4-metoksibenzil)-3-morfolinon

[image]

Otopini imidazola iz Pripreme 52 (240 mg, 0,8 mmol) i piridina (130 μL, 1,6 mmol) u diklorometanu (2 mL) dodani su bakar (II)-acetat (174 mg, 0,96 mmol), molekulska sita od 4 Å (50 mg) i 3-fenoksifenilboronska kiselina (J. Chem. Soc. 1970; 488) (350 mg, 1,6 mmol. Kroz otopinu je zatim propuhivan komprimirani zrak, uz održavanje 20-25°C u vodenoj kupelji, tijekom 7 sati. Otapalo je zadržano korištenjem "cold finger" kondenzatora. Otopina je zatim miješana u atmosferi dušika sljedećih 18 sati. Smjesa je razdijeljena između diklorometana (80 mL) i otopine tetranatrijeve soli etilendiamintetraoctene kiseline (1 g) u zasićenoj otopini natrijevog bikarbonata (30 mL) i razdvojene su faze. Organski sloj je osušen (MgSO4) i koncentriran pod sniženim tlakom. Ostatak je pročišćen kromatografijom na koloni silikagela uz elucijski gradijent etil-acetat:dietilamin (100:0 do 95:5). Produkt je dodatno pročišćen kromatografijom na koloni silikagela Biotage®, uz elucijski gradijent toluen:dietilamina (100:0 do 88:12) da bi dao spoj iz naslova kao blijedo žutu gumu, 120 mg. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 3,01 (m, 1H), 3,15 (dd, 1H), 3,38 (m, 2H), 3,72 (m, 4H), 3,97 (m, 1H), 4,45 (d, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,58 (d, 1H), 6,77 (d, 2H), 6,90 (m, 1H), 6,97 (m, 1H), 7,00-7,18 (m, 7H), 7,37 (m, 3H), 7,75 (s, 1H). LRMS: m/z (TSP+) 470,2 [MH+].

Pripreme 71 do 73

Sljedeći spojevi opće strukture

[image]

pripremljeni su od morfolinona iz Pripreme 52 i odgovarajućih boronskih kiselina, slijedeći postupak sličan onome opisanom u Pripremi 70.

[image]

Pripreme 74 do 76

Sljedeći spojevi opće strukture

[image]

pripremljeni su od morfolinona iz Pripreme 53 i odgovarajućih boronskih kiselina, slijedeći postupak sličan onome opisanom u Pripremi 70.

[image]

Pripreme 77 do 80

Sljedeći spojevi opće strukture

[image]

pripremljeni su od morfolinona iz Pripreme 55 i odgovarajućih boronskih kiselina, slijedeći postupak sličan onome opisanom u Pripremi 70.

[image]

1 = korištena je 3-fenoksifenilboronska kiselina (J. Chem. Soc. 1970; 488).

Priprema 81

(2S,6R)-2-{[1-(4-cikloheksilfenil)-1H-imidazol-4-il]metil}-4-(4-metoksibenzil)-6-metil-3-morfolinon

[image]

Smjesa bakar (II)-acetata (398 mg, 2,2 mmol), 4-cikloheksilbenzenboronske kiseline (980 mg, 4,8 mmol), imidazola iz Pripreme 55 (790 mg, 2,4 mmol) i piridina (390 μL, 4,8 mmol) u diklorometanu (20 mL) miješana je pri sobnoj temperaturi, pri čemu je kroz otopinu tijekom 8 sati propuhivan komprimirani zrak, a otapalo je zadržanopomoću "cold finger" kondenzatora. Otopina je zatim miješana u atmosferi dušika daljnjih 18 sati. Smjesa je razdijeljena između diklorometana (200 mL) i vode (200 mL) koja sadrži tetranatrijevu sol etilendiamintetraoctene kiseline (1 g) i vodenu otopinu natrijevog bikarbonata (35 mL) i slojevi su razdvojeni. Organska faza je osušena (MgSO4) i koncentrirana pod sniženim tlakom. Ostatak je pročišćen kromatografijom na koloni silikagela Biotage®, uz elucijski gradijent toulen:dietilamina (95:5 do 92:8), da bi dao spoj iz naslova, 140 mg. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,15-1,47 (m, 9H), 1,72-1,94 (m, 4H), 2,55 (m, 1H), 2,99 (dd, 1H), 3,03-3,20 (m, 2H), 3,39 (dd, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,90 (m, 1H), 4,42 (d, 1H), 4,56 (m, 2H), 6,78 (d, 2H), 7,02-7,19 (m, 5H), 7,20 (m, 2H), 7,74 (s, 1H). LRMS: m/z (ES+) 474 [MH+].

Priprema 82

4-(cikloheksiloksi)fenilboronska kiselina

[image]

Otopina 4-(cikloheksiloksi)fenilbromida (J. Am. Chem. Soc. 1978; 3559) u tetrahidrofuranu (40 mL) deaerirana je i zatim ohlađena na -78°C. Kap po kap je dodan n-butil-litij (13,47 mL, 1,45M u heksanima, 19,5 mmol) i smjesa je miješana 30 minuta. Tijekom 10 minuta kap po kap je dodavan triizopropil-borat (5,01 mL, 26,6 mmol) i smjesa je ostavljena da se polako, uz miješanje, zagrije na sobnu temperaturu, nakon čega je izlivena u otopinu natrijevog hidroksida (0,25M, 300 mL). Ta je smjesa miješana 15 minuta, a zatim je ekstrahirana dietil-eterom (2 × 150 mL). Vodeni sloj zakiseljen je do pH 1 pomoću koncentrirane klorovodične kiseline i ekstrahiran je diklorometanom (2 × 150 mL). Ti su spojeni organski ekstrakti osušeni (MgSO4) i upareni pod sniženim tlakom da bi dali spoj iz naslova kao bijelu krutinu, 3,1 g. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0,88-1,62 (m, 7H), 1,80 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 4,39 (m, 1H), 6,98 (d, 2H), 8,17 (d, 2H).

Priprema 83

(2S,6R)-2-({1-(4-cikloheksiloksi)fenil]-1H-imidazol-4-il}metil)-4-(4-metoksibenzil)-6-metil-3-morfolinon

[image]

Spoj iz naslova dobiven je u prinosu od 41% od imidazola iz Pripreme 55 i boronske kiseline iz Pripreme 82 slijedeći postupak sličan onome opisanom u Pripremi 81. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,19 (d, 3H), 1,38 (m, 3H), 1,57 (m, 3H), 1,80 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 2,99 (dd, 1H), 3,04-3,20 (m, 2H), 3,39 (dd, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,88 (m, 1H); 4,22 (m,1H), 4,42 (d, 1H), 4,56 (m, 1H), 4,60 (d, 1H), 6,79 (d, 2H), 6,96 (d, 2H), 7,02 (s, 1H), 7,10-7,28 (m, 4H), 7,65 (s, 1H). LRMS: m/z (ES+) 490 [MH+].

Priprema 84

(2RS)-2-{[1-(4'-kloro[1,1'-bifenil]-3-il)-1H-imidazol-4-il]metil}-4-(4-metoksibenzil)-3-morfolinon

[image]

Smjesa bromida iz Pripreme 73 (200 mg, 0,44 mmol), 4-klorofenil-boronske kiseline (207 mg, 1,32 mmol), litijevog klorida (56 mg, 1,32 mmol), cezijevog karbonata (433 mg, 1,32 mmol) i tetrakis(trifenilfosfini)paladija(0) (51 mg, 0,044 mmol) u vodi (2 mL) i tetrahidrofuranu (5 mL) miješana je pri 75°C 18 sati. Ohlađena smjesa razdijeljena je između diklorometana i 2M otopine natrijevog karbonata koja sadrži 6% v/v 0,88 amonijaka. Organska faza je odvojena, osušena (MgSO4) i koncentrirana pod sniženim tlakom. Ostatak je pročišćen kromatografijom na koloni silikagela uz elucijski gradijent toluen:dietilamina (95:5 do 93:7) da bi dao spoj iz naslova kao blijedo žuto ulje, 150 mg. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 3,05 (m, 1H), 3,20 (dd, 1H), 3,42 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,78 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 4,48 (d, 1H), 4,58 (dd, 1H), 4,62 (d, 1H), 6,78 (d, 2H), 7,14 (d, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,35-7,59 (m, 8H), 7,82 (s, 1H).

Priprema 85

(2S,6R)-2-{[1-(3'-kloro[1,1'-bifenil]-3-il)-1H-imidazol-4-il]metil}-4-(4-metoksibenzil)-6-metil-3-morfolinon

[image]

Spoj iz naslova dobiven je kao bijela krutina u prinosu od 63% od bromida iz Pripreme 77 i 3-klorobenzenboronske kiseline, slijedeći postupak sličan onome opisanom u Pripremi 84. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,20 (d, 3H), 3,00 (dd, 1H); 3,07-3,21 (m, 2H), 3,41 (dd, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,90 (m, 1H), 4,44 (d, 1H), 4,58 (m, 2H), 6,78 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 7,20-7,58 (m, 9H), 7,82 (s, 1H). LRMS: m/z (ES+) 502, 504 [MH+].

Priprema 86

(2RS)-2-{[1-(3',4'-dikloro[1,1'-bifenil]-3-il)-1H-imidazol-4-il]metil}-4-(4-metoksibenzil)-3-morfolinon

[image]

Smjesa bromida iz Pripreme 73 (200 mg, 0,44 mmol), 3,4-diklorobenzenboronske kiseline (102 mg, 0,53 mmol), litijevog klorida (56 mg, 1,32 mmol), cezijevog karbonata (433 mg, 1,32 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladija(0) (26 mg, 0,022 mmol) u vodi (2 mL) i tetrahidrofuranu (5 mL) miješana je pri 75°C 2,5 sata. TLC analiza pokazala je zaostajanje početnog materijala, pa je dodano još 3,4-diklorobenzenboronske kiseline (204 mg, 1,06 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladija(0) (26 mg, 0,022 mmol) i smjesa je zagrijavana još 18 sati pri refluksu. Ohlađena smjesa razdijeljena je između diklorometana i 2M otopine natrijevog karbonata uz 6% v/v 0,88 amonijaka. Organska faza je odvojena, osušena (MgSO4) i koncentrirana pod sniženim tlakom. Ostatak je pročišćen kromatografijom na koloni silikagela uz elucijski gradijent toluen:dietilamin (95:5 do 93:7) da bi dao spoj iz naslova kao kristalnu krutinu, 165 mg. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 3,06 (m, 1H), 3,20 (dd, 1H), 3,41 (m, 2H), 3,75 (m, 4H), 4,00 (m, 1H), 4,48 (d, 1H), 4,58 (m, 1H), 4,62 (d, 1H), 6,58 (2×s, 2H), 7,18 (m, 3H), 7,40 (m, 2H), 7,52 (m, 4H), 7,65 (s, 1H), 7,82 (s, 1H). LRMS: m/z (ES+) 522, 524 [MH+].

Priprema 87

(2S,6R)-2-{[1-(3',4'-kloro[1,1'-bifenil]-3-il)-1H-imidazol-4-il]metil}-4-(4-metoksibenzil)-6-metil-3-morfolinon

[image]

Smjesa bromida iz Pripreme 77 (200 mg, 0,425 mmol), 3,4-diklorobenzenboronske kiseline (243 mg, 1,27 mmol), litijevog klorida (54 mg, 1,27 mmol), cezijevog karbonata (416 mg, 1,32 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladija(0) (23 mg, 0,02 mmol) u vodi (2 mL) i tetrahidrofuranu (5 mL) miješana je pri 75°C 3 sata. Ohlađena smjesa razdijeljena je između etil-acetata (100 mL) i vode (50 mL). Organska faza je odvojena, osušena (MgSO4) i koncentrirana pod sniženim tlakom. Ostatak je pročišćen kromatografijom na koloni silikagela uz elucijski gradijent pentan:etil-acetat:metanola (50:50:0 do 0:100:0 do 0:95:5) da bi dao bijelu pjenu. Ona je dalje pročišćena kromatografijom na koloni silikagela Biotage® i uz elucijski gradijent etil-acetat:metanola (100:0 do 93:7) da bi dala spoj iz naslova kao bijelu pjenu, 140 mg. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,20 (d, 3H), 3,00-3,21 (m, 3H), 3,40 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,90 (m, 1H), 4,42 (m, 1H), 4,59 (m, 2H), 6,78 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,50 (m, 4H), 7,65 (s, 1H), 7,81 (s, 1H). LRMS: m/z (ES+) 536, 538 [MH+].

Priprema 88

(2S)-2-[(1-propil-1H-imidazol-4-il)metil]-3-morfolinon

[image]

Amonij-cerij (IV)-nitrat (4,55 g, 8,30 mmol) dodan je otopini spoja iz Pripreme 47 (1,43 g, 4,15 mmol) u acetonitrilu (9 mL) i vodi (9 mL) i smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi 18 sati, nakon čega je koncentrirana pod sniženim tlakom, a ostatak je otopljen u metanolu. Ta je otopina pročišćena kromatografijom na koloni silikagela, uz elucijski gradijent diklorometan:metanol:0,88 amonijaka (95:5:0,5 do 90:10:1) da bi dala narančasto ulje. Ono je dalje pročišćeno kromatografijom na koloni Dowex® 50WX8-200 ionsko-izmjenjivačke smole, uz elucijski gradijent voda:0,88 amonijaka (100:0 do 98:2) da bi dalo spoj iz naslova, 522 mg. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0,88 (t, 3H), 1,75 (m, 2H), 3,00 (dd, 1H), 3,23 (m, 2H), 3,50 (m, 1H), 3,74 (m, 1H), 3,79 (t, 2H), 4,00 (m, 1H), 4,43 (dd, 1H), 5,94 (bs, 1H), 6,73 (s, 1H), 7,36 (s, 1H). LRMS: m/z (ES+) 224 [MH+].

Priprema 89

(2RS)-2-[(1-butil-1H-imidazol-4-il)metil]-3-morfolinon

[image]

Amonij-cerij (IV)-nitrat (5,7 g, 10,4 mmol) dodan je otopini spoja iz Pripreme 48 (1,87 g, 5,2 mmol) u acetonitrilu (50 mL) i vodi (50 mL) i smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi 18 sati. Otapala su uparena pod sniženim tlakom, a ostatak je pročišćen na koloni Dowex® 50WX8-200 ionsko-izmjenjivačke smole uz 5%-tni 0,88 amonijak kao eluens. Taj je produkt dodatno pročišćen kromatografijom na koloni silikagela uz elucijski gradijent diklorometan:metanol:0,88 amonijaka (100:0:0 do 90:10:1) da bi dao spoj iz naslova, 300 mg. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0,96 (t, 3H), 1,34 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 3,02 (dd, 1H), 3,28 (m, 2H), 3,56 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,82 (t, 2H), 4,02 (m, 1H), 4,48 (dd, 1H), 5,98 (bs, 1H), 6,77 (s, 1H), 7,38 (s, 1H). LRMS: m/z (ES+) 238 [MH+].

Priprema 90

(2RS)-2-{[1-(2-cikloheksiletil)-1H-imidazol-4-il]metil}-3-morfolinon

[image]

Amonij-cerij (IV)-nitrat (1,1 g, 2,0 mmol) dodan je otopini spoja iz Pripreme 49 (411 mg, 1,0 mmol) u acetonitrilu (5 mL) i vodi (5 mL) i smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi 18 sati, nakon čega je koncentrirana pod sniženim tlakom. Ostatak je preadsorbiran na silikagelu i pročišćen kromatografijom na koloni silikagela uz elucijski gradijent etil-acetat:dikloroemtan:metanol:0,88 amonijaka (100:0:0:0 do 75:0:25:0 do 0:90:10:1). Produkt je dodatno pročišćen kromatografijom obrnutih faza na gelu polistirena, uz elucijski gradijent voda:metanol (100:0 do 0:100) da bi dao spoj iz naslova, 522 mg. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,01 (m, 2H), 1,24 (m, 4H), 1,76 (m, 7H), 3,22 (m, 3H), 3,40 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 4,22 (m, 2H), 4,38 (m, 1H), 7,43 (s, 1H), 8,85 (s, 1H). LRMS: m/z (TSP+) 292,2 [MH+].

Priprema 91

(2R,6S)-2-{[1-(2-cikloheksiletil)-1H-imidazol-4-il]metil}-6-metil-3-morfolinon

[image]

Amonij-cerij (IV)-nitrat (387 mg, 0,758 mmol) dodan je otopini spoja iz Pripreme 61 (120 mg, 0,283 mmol) u acetonitrilu (8 mL) i vodi (5 mL) i smjesa je miješana pri 40°C 18 sati, nakon čega je koncentrirana pod sniženim tlakom. Ostatak je preadsorbiran na silikagelu i pročišćen kromatografijom na koloni silikagela uz elucijski gradijent diklorometan:metanol:0,88 amonijaka (98:2:0,2 do 95:5:0,5) da bi dao spoj iz naslova kao bezbojno ulje, 66 mg. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0,92 (m, 2H), 1,18 (m, 7H), 1,62 (m, 7H), 2,98 (dd, 1H), 3,18 (m, 2H), 3,23 (dd, 1H), 3,83 (m, 3H), 4,41 (m, 1H), 6,19 (bs, 1H), 6,70 (s, 1H), 7,30 (s, 1H). LRMS: m/z (ES+) 328 [MH+].

Priprema 92

(2S,6R)-2-{[1-(2-cikloheksiletil)-1H-imidazol-4-il]metil}-6-metil-3-morfolinon

[image]

Spoj iz naslova dobiven je kao blijedo žuta krutina u prinosu od 63% od zaštićenog morfolinona iz Pripreme 62, slijedeći postupak opisan u Pripremi 91. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0,92 (m, 2H), 1,18 (m, 7H), 1,62 (m, 7H), 2,98 (dd, 1H), 3,19 (m, 2H), 3,23 (dd, 1H), 3,83 (m, 3H), 4,41 (m, 1H), 6,03 (bs, 1H), 6,70 (s, 1H), 7,34 (s, 1H). LRMS: m/z (ES+) 328 [MH+].

Priprema 93

(2S,6R)-2-({1-[2-(4,4-dimetilcikloheksil)etil]-1H-imidazol-4-il}metil}-6-metil-3-morfolinon

[image]

Spoj iz naslova dobiven je u prinosu od 53% od zaštićenog morfolinona iz Pripreme 66, slijedeći postupak sličan onome opisanom u Pripremi 91, osim što je kao eluens s kolone korišten etil-acetat:metanol:dietilamin (99:0,5:0,5 do 95:2,5:2,5). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0,82 (2×s, 6H), 1,10 (d, 3H), 1,18-1,38 (m, 8H), 1,48 (m, 1H), 1,63 (m, 2H), 2,98 (m, 1H), 3,19 (m, 2H), 3,23 (dd, 1H), 3,84 (m, 3H), 4,41 (m, 1H), 6,97 (bs, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,34 (s, 1H). LRMS: m/z (ES+) 334 [MH+].

Priprema 94

(2S,6R)-2-{[1-(3-cikloheksil-3-metilbutil)-1H-imidazol-4-il]metil}-6-metil-3-morfolinon

[image]

Spoj iz naslova dobiven je u prinosu od 52% od zaštićenog morfolinona iz Pripreme 65, slijedeći postupak sličan onome opisanom u Pripremi 91, osim što je kao eluens s kolone korišten diklorometan:metanol:0,88 amonijak (99:1:0,1 do 93:7:0,7). 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 0,86 (s, 6H), 1,00 (m, 2H), 1,03-1,28 (m, 7H), 1,70 (m, 7H), 2,90 (m, 1H), 3,03 (m, 1H), 3,18 (m, 2H), 3,82 (m, 1H), 3,95 (m, 2H), 4,36 (m, 1H), 5,42 (s, 1H, 6,86 (s, 1H), 7,50 (s, 1H). LRMS: m/z (ES+) 348 [MH+].

Priprema 95

(2S,5S)-2-{[1-(2-cikloheksiletil)-1H-imidazol-4-il]metil}-5-metil-3-morfolinon

[image]

Smjesa zaštićenog morfolinona iz Pripreme 63 (170 mg, 0,4 mmol) i amonij-cerij (IV)-nitrata (550 mg, 1,0 mmol) u vodi (1 mL) i acetonitrilu (1 mL) miješana je pri 40°C 18 sati, nakon čega je koncentrirana pod sniženim tlakom. Ostatak je pročišćen kromatografijom na koloni silikagela Biotage®, uz elucijski gradijent etil-acetat:dietilamina (95:5 do 80:20) da bi dao spoj iz naslova, 18 mg. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0,97 (m, 2H), 1,20 (m, 7H), 1,66 (m, 7H), 3,06 (dd, 1H), 3,25 (dd, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,65 (dd, 1H), 3,83 (m, 3H), 4,43 (dd, 1H), 6,15 (bs, 1H), 6,78 (s, 1H), 7,38 (s, 1H).

Priprema 96

(2R,5R)-2-{[1-(2-cikloheksiletil)-1H-imidazol-4-il]metil}-5-metil-3-morfolinon

[image]

Spoj iz naslova dobiven je u prinosu od 34% od zaštićenog morfolinona iz Pripreme 64, slijedeći postupak opisan u Pripremi 95. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0,78-0,98 (m, 2H), 1,03-1,22 (m, 7H), 1,62 (m, 7H), 3,02 (m, 1H), 3,18 (dd, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,61 (dd, 1H), 3,77 (dd, 1H), 3,82 (t, 2H), 4,38 (m, 1H), 6,24 (bs, 1H), 6,73 (s, 1H), 7,37 (s, 1H).

Priprema 97

(2RS)-2-{[1-(2-feniletil)-1H-imidazol-4-il]metil}-3-morfolinon

[image]

Amonij-cerij (IV)-nitrat (883 mg, 1,6 mmol) dodan je otopini spoja iz Pripreme 50 (326 mg, 0,81 mmol) u acetonitrilu (2,4 mL) i vodi (2,4 mL) i smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi 5 dana, nakon čega je koncentrirana pod sniženim tlakom. Ostatak je otopljen u metanolu i adsorbiran na silikagelu, a zatim je pročišćen kromatografijom na koloni silikagela uz elucijski gradijent diklorometan:metanol:0,88 amonijaka (100:0:0 do 90:10:1) da bi dao spoj iz naslova kao narančasto ulje, 97 mg. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ:3,02 (m, 3H), 3,26 (m, 2H), 3,52 (m, 1H), 3,77 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 4,10 (t, 2H), 4,43 (dd, 1H), 5,99 (bs, 1H), 6,70 (s, 1H), 7,05 (d, 2H), 7,24 (m, 4H). LRMS: m/z (ES+) 286 [MH+].

Priprema 98

(2RS)-2-({1-[2-(-4-bromofenil)etil]-1H-imidazol-4-il}metil}-3-morfolinon

[image]

Otopina amonij-cerij (IV)-nitrata (1,35 g, 2,48 mmol) u vodi (5 mL) dodana je otopini bromida iz Pripreme 59 (600 mg, 1,24 mmol) u acetonitrilu (10 mL) i smjesa je miješana pri 40°C 18 sati. TLC analiza pokazala je preostajanje početnog materijala, pa je dodano još amonij-cerij (IV)-nitrata (308 mg, 0,56 mmol) i smjesa je miješana pri 40°C još 2 sata. Ohlađena smjesa koncentrirana je pod sniženim tlakom, a ostatak je pročišćen kromatografijom na koloni silikagela uz elucijski gradijent diklorometan:metanol:0,88 amonijaka (98:2:0,2 do 95:5:0,5) da bi dao spoj iz naslova, 250 mg. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 2,98 (t, 2H), 3,03 (m, 1H), 3,25 (m, 2H), 3,52 (m, 1H), 3,77 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 4,05 (t, 2H), 4,42 (m, 1H), 5,99 (bs, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,93 (d, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,40 (d, 2H).

Pripreme 99 do 101

Sljedeći spojevi opće strukture:

[image]

pripremljeni su od odgovarajućih zaštićenih morfolinona slijedeći postupak sličan onome opisanom u Pripremi 98.

[image]

1 = kao eluens s kolone korišten je etil-acetat:metanol:dietilamin (100:0:0 do 90:5:5)

Priprema 102

(2RS)-2-{[1-(3-fenoksifenil)-1H-imidazol-4-il]metil}-3-morfolinon

[image]

Otopina amonij-cerij (IV)-nitrata (350 mg, 0,63 mmol) u vodi (2 mL) dodana je otopini zaštićenog morfolina iz Pripreme xx (120 mg, 0,256 mmol) u acetonitrilu (2 mL) i smjesa je miješana pri 40°C 18 sati. TLC analiza pokazala je preostajanje početnog materijala, pa je dodano još amonij-cerij (IV)-nitrata (500 mg, 0,91 mmol) i smjesa je miješana pri 40°C još 8 sati. Smjesa je uparena pod sniženim tlakom, a ostatak je razdijeljen između diklorometana (50 mL) i otopine etilendiamintetraoctene kiseline (1 g) u zasićenoj otopini natrijevog bikarbonata (50 mL). Faze su razdvojene, a organski sloj je osušen (MgSO4) i uparen pod sniženim tlakom. Grubi produkt pročišćen je kromatografijom na koloni silikagela uz elucijski gradijent etil-acetat:metanol:dietilamina (100:0:0 do 96:2:2) da bi dao spoj iz naslova, 25 mg. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 3,05 (dd, 1H), 3,21-3,18 (m, 2H), 3,57 (m, 1H), 3,77 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 4,48 (dd, 1H), 6,15 (bs, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,02 (m, 3H), 7,14 (m, 2H), 7,37 (m, 3H), 7,74 (s, 1H). LRMS: m/z (TSP+) 350,0 [MH+].

Priprema 103

(2RS)-2-{[1-(2-naftil)-1H-imidazol-4-il]metil}-3-morfolinon

[image]

Spoj iz naslova dobiven je kao žuta guma u prinosu od 56% od zaštićenog morfolinona iz Pripreme 72, slijedeći postupak sličan onome opisanom u Pripremi 102, osim što je kao eluens s kolone korišten diklorometan:metanol:0,88 amonijak (100:0:0 do 90:10:1). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 3,15 (dd, 1H), 3,23 (m, 1H), 3,38 (dd, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 4,53 (dd, 1H), 6,01 (bs, 1H), 7,22 (d, 2H), 7,48 (m, 3H), 7,75-7,94 (m, 4H). LRMS: m/z (ES+) 308 [MH+].

Priprema 104

(-)-(2S)-2-{[1-fenil-1H-imidazol-4-il]metil}-3-morfolinon

[image]

Amonij-cerij (IV)-nitrat (1,43 g, 2,61 mmol) dodan je otopini zaštićenog morfolinona iz Pripreme 74 (330 mg, 0,87 mmol) u vodi (2 mL) i acetonitrilu (2 mL) i smjesa je miješana pri 40°C 4 sata. TLC analiza pokazala je preostajanje početnog materijala, pa je dodano još amonij-cerij (IV)-nitrata (1,43 g, 2,61 mmol) i smjesa je miješana pri 40°C još 2 sata. Smjesa je razdijeljena između između diklorometana (200 mL) i otopine etilendiamintetraoctene kiseline (1 g) u zasićenoj otopini natrijevog bikarbonata (50 mL). Faze su razdvojene, a organski sloj je osušen (MgSO4) i uparen pod sniženim tlakom. Grubi produkt pročišćen je kromatografijom na koloni silikagela uz elucijski gradijent etil-acetat:metanol:dietilamina (100:0:0 do 96:2:2). Produkt je azeotropiran toluenom i diklorometanom da bi dao spoj iz naslova kao ulje, 173 mg. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 3,14 (dd, 1H), 3,28 (m, 1H), 3,38 (dd, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 4,56 (dd, 1H), 5,98 (bs, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,37 (m, 3H), 7,45 (m, 2H), 7,79 (s, 1H). LRMS: m/z (TSP+) 258,1 [MH+]. [α]D = -70,59° (c = 0,104, metanol).

Priprema 105

(2S)-2-{[1-(4-terc-butilfenil)-1H-imidazol-4-il]metil}-3-morfolinon

[image]

Amonij-cerij (IV)-nitrat (297 mg, 0,55 mmol) dodan je otopini zaštićenog morfolinona iz Pripreme 75 (94 mg, 0,22 mmol) u vodi (2 mL) i acetonitrilu (2 mL) i smjesa je miješana pri 40°C 15 sati. Dodana je etilendiamintetraoctena kiselina (0,5 g) u zasićenoj otopini natrijevog bikarbonata (5 mL) i smjesa je ekstrahirana diklorometanom (2 × 50 mL). Spojeni organski ekstrakti su osušeni (MgSO4) i upareni pod sniženim tlakom. Grubi produkt pročišćen je kromatografijom na koloni silikagela uz elucijski gradijent etil-acetat:metanol:dietilamina (98:1:1 do 94:3:3), da bi dao spoj iz naslova kao ulje, 22 mg. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,37 (s, 9H), 3,12 (dd, 1H), 3,26 (m, 1H), 3,38 (dd, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,79 (m, 1H), 4,04 (m, 1H), 4,55 (m, 1H), 6,22 (bs, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,42 (d, 2H), 7,77 (s, 1H). LRMS: m/z (TSP+) 314,1 [MH+].

Priprema 106

(-)-(2S)-2-{[1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-1H-imidazol-4-il}metil)-3-morfolinon

[image]

Spoj iz naslova dobiven je kao krutina u prinosu od 81% od zaštićenog morfolinona iz Pripreme 76, slijedeći postupak opisan u Pripremi 105. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 3,18 (dd, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,39 (dd, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 4,55 (m, 1H), 5,88 (bs, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,81 (s, 2H), 7,84 (s, 1H), 7,87 (s, 1H). LRMS: m/z (TSP+) 394,0 [MH+]. [α]D = -40,35° (c = 0,116, metanol).

Priprema 107

(2RS)-2-{[1-(4'-kloro[1,1'-bifenil]-3-il)-1H-imidazol-4-il]metil}-3-morfolinon

[image]

Spoj iz naslova dobiven je kao krutina u prinosu od 91% od zaštićenog morfolinona iz Pripreme 84, slijedeći postupak opisan u Pripremi 105. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 3,10 (dd, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,38 (dd, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 4,52 (dd, 1H), 5,96 (bs, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,37 (m, 3H), 7,42 (m, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,57 (s, 1H), 7,80 (s, 1H). LRMS: m/z (ES-) 366 [M-H-].

Priprema 108

(2RS)-2-{[1-(3',4'-dikloro[1,1'-bifenil]-3-il)-1H-imidazol-4-il]metil}-3-morfolinon

[image]

Spoj iz naslova dobiven je u prinosu od 49% od zaštićenog morfolinona iz Pripreme 86, slijedeći postupak opisan u Pripremi 105. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 3,10 (dd, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,38 (dd, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 4,52 (dd, 1H), 5,86 (bs, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,50 (m, 4H), 7,62 (s, 1H), 7,80 (s, 1H). LRMS: m/z (ES+) 402, 404 [MH+].

Pripreme 109 do 114

Sljedeći spojevi opće strukture

[image]

pripremljeni su od odgovarajućih zaštićenih morfolinona, slijedeći postupak sličan onome opisanom u Pripremi 105.

[image] [image]

1 = kao reakcijsko otapalo korišten je acetonitril:voda (3:1, volumno)

2 = kao reakcijsko otapalo korišten je acetonitril:voda (2:1, volumno)

Priprema 115

(2S,6R)-2-{[1-(3',4'-dikloro[1,1'-bifenil]-3-il)-1H-imidazol-4-il]metil}-6-metil-3-morfolinon

[image]

Spoj iz naslova dobiven je kao bijela pjena u prinosu od 63% od zaštićenog morfolinona iz Pripreme 87, slijedeći postupak sličan onome opisanom u Pripremi 105. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,24 (d, 3H), 3,14 (dd, 1H), 3,23 (m, 2H), 3,40 (dd, 1H), 3,97 (m, 1H), 4,56 (dd, 1H), 5,80 (bs, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,55 (m, 4H), 7,68 (s, 1H), 7,81 (s, 1H). LRMS: m/z (TSP+) 416,1, 420,1 [MH+].

Priprema 116

(2S)-2-(1H-imidazol-4-il-metil)-3-morfolinon

[image]

Smjesa zaštićenog morfolinona iz Pripreme 53 (500 mg, 1,66 mmol) i amonij-cerij (IV)-nitrata (2,5 g, 4,5 mmol) u vodi (6 mL) i acetonitrilu (6 mL) miješana je pri 40°C 18 sati. Dodan je kalijev karbonat (1,5 g) i smjesa je miješana 10 minuta, a zatim adsorbirana na silikagelu. Produkt je izoliran kromatografijom na koloni silikagela uz etil-acetat:metanol:dietilamin (96:2:2 do 80:10:10) i dodatno je pročišćen kromatografijom na koloni silikagela uz diklorometan:metanol (90:10 do 85:15) da bi dao spoj iz naslova, 240 mg. 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 3,02-3,43 (m, 4H), 3,78 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 6,75 (s, 1H), 7,78 (s, 1H). HRMS: m/z (ES+) 182,0924 [MH+].

Priprema 117

(-)-(2S,6R)-2-(1H-imidazol-4-il-metil)-6-metil-3-morfolinon

[image]

Smjesa zaštićenog morfolinona iz Pripreme 55 (1 g, 3,2 mmol) i amonij-cerij (IV)-nitrata (5,2 g, 9,6 mmol) u vodi (20 mL) i acetonitrilu (30 mL) miješana je pri 40°C 18 sati. Otapalo je upareno pod sniženim tlakom. Ostatak je suspendiran u smjesi diklorometan:metanol:0,88 amonijak (99:1:0,1, volumno) i dvaput pročišćeno kromatografijom na koloni silikagela uz elucijski gradijent diklorometan:metanol:0,88 amonijak (90:10:1). Nastalo ulje azeotropirano je dietil-eterom da bi dalo spoj iz naslova kao bezbojnu pjenu, 380 mg. 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,21 (d, 3H), 3,02 (m, 2H), 3,19 (m, 2H), 3,90 (m, 1H), 4,36 (m, 1H), 6,81 (s, 1H), 7,54 (s, 1H). LRMS: m/z (ES+) 196 [MH+]. [α]D = -104,56° (c = 0,19, metanol).

Priprema 118

terc-butil-(2S)-2-{[1-(terc-butoksikarbonil)-1H-imidazol-4-il]metil}-3-okso-4-morfolinkarboksilat

[image]

Otopina morfolinona iz Pripreme 116 (70 mg, 0,39 mmol), dimetilaminopiridina (3 mg) i di-terc-butil-dikarbonata (354 mg, 1,62 mmol) u acetonitrilu (5 mL) miješana je pri sobnoj temperaturi 42 sata. Smjesa je koncentrirana pod sniženim tlakom, a ostatak je pročišćen kromatografijom na koloni silikagela uz elucijski gradijent diklorometan:metanol:0,88 amonijaka (99:1:0,1 do 95:5:0,5), da bi dao spoj iz naslova, 96 mg. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,58 (s, 9H), 1,61 (s, 9H), 3,04 (dd, 1H), 3,35 (dd, 1H), 3,78 (m, 3H), 4,05 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 7,20 (s, 1H), 8,00 (s, 1H). HRMS: m/z (ES+) 382,1972 [MH+].

Priprema 119

terc-butil-(2S,6R)-2-({1-[4-(cikloheksiloksi)fenil]-1H-imidazol-4-il}metil)-6-metil-3-oksomorfolin-4-karboksilat

[image]

4-dimetilaminopiridin (49 mg, 0,4 mmol) i di-terc-butil-dikarbonat (174 mg, 0,8 mmol) dodani su otopini morfolinona iz Pripreme 114 (135 mg, 0,37 mmol) u acetonitrilu (5 mL) i smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi 5 sati. TLC analiza pokazala je zaostajanje početnog materijala, pa je dodano još di-terc-butil-dikarbonata (87 mg, 0,4 mmol) i smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi još 18 sati. Reakcijska smjesa koncentrirana je pod sniženim tlakom i ostatak je pročišćen kromatografijom na koloni siliakgela uz etil-acetat kao eluens, da bi dao spoj iz naslova, 95 mg. LRMS: m/z (ES+) 470 [MH+].

Priprema 120

Litijev (2S)-2-({(1R)-2-[(terc-butoksikarbonil)amino]-1-metiletil}oksi)-3-{1-[4-(cikloheksiloksi)fenil]-1H-imidazol-4-il}propanoat

[image]

Smjesa zaštićenog morfolinona iz Pripreme 119 (87 mg, 0,19 mmol) i litijevog hidroksida (24 mg, 0,56 mmol) u tetrahidrofuranu (0,5 mL) i vodi (1 mL) miješana je pri sobnoj temperaturi 18 sati. Reakcijska smjesa uparena je pod sniženim tlakom da bi dala spoj iz naslova. 1H-NMR (D2O, 400 MHz) δ: 0,60 (m, 2H), 1,00-1,38 (m, 16H), 1,50 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 2,58 (m, 1H), 2,80 (m, 2H), 2,94 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,82 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 6,63 (d, 2H), 6,82 (s, 1H), 7,00 (d, 2H), 7,56 (s, 1H). LRMS: m/z (ES-) 486 [M-H-].

Priprema 121

(2RS)-2-({1-[2-(4'-etil[1,1'-bifenil]-4-il)etil]-1H-imidazol-4-il}metil)-3-morfolinon

[image]

Smjesa bromo-spoja iz Pripreme 98 (250 mg, 0,69 mmol), 4-etilbenzenboronske kiseline (154 mg, 1,03 mmol), tetrakis(trifenilfosfin)-paladija(0) (78 mg, 0,068 mmol) i otopine natrijevog karbonata (411 μL, 2M, 0,823 mmol) u vodi (1 mL) i dioksanu (5 mL) zagrijavana je pri 100°C tijekom 3 sata. Ohlađena reakcijska smjesa razrijeđena je vodom (10 mL), a smjesa je ekstrahirana etil-acetatom (3 × 15 mL). Spojeni organski ekstrakti su osušeni (MgSO4) i upareni pod sniženim tlakom. Grubi produkt pročišćen je kromatografijom na koloni silikagela uz elucijski gradijent diklorometan:metanol:0,88 amonijaka (99:1:0,1 do 95:5:0,5) da bi dao spoj iz naslova, 170 mg. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,22 (t, 3H), 2,64 (q, 2H), 3,02 (m, 3H), 3,22 (m, 2H), 3,44 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 4,10 (t, 2H), 4,42 (m, 1H), 5,90 (bs, 1H), 6,70 (s, 1H), 7,08 (d, 2H), 7,22 (m, 3H), 7,44 (m, 4H).

Pripreme 122 do 131

[image]

Aril-boronske kiseline (R-B(OH)2), (0,74 mmol) dodane su otopini bromo-spoja iz Pripreme 98 (180 mg, 0,49 mmol), tetrakis(trifenifosfin)-paladija(0) (180 mg, 0,49 mmol) i otopini natrijevog karbonata (295 μL, 2M, 0,593 mmol) u vodi (1 mL) i dioksanu (5 mL). Reakcijske smjese zagrijavane su pri 100°C tijekom 4 sata, nakon čega su ostavljene da se ohlade. Dodana je voda (15 mL) i smjese su ekstrahirane etil-acetatom (3 × 15 mL). Spojeni organski ekstrakti su osušeni (MgSO4) i upareni pod sniženim tlakom. Grubi produkti pročišćeni su kromatografijom na silikagelu uz elucijski gradijent diklorometan:metanol:0,88 amonijaka (97:3:0,3 do 95:5:0,5) da bi dali željene produkte, prikazane u sljedećoj tablici.

[image] [image]

Priprema 132

(2RS)-2-({1-[(2EZ)-3-bromo-2-propenil]-1H-imidazol-4-il}metil)-3-morfolinon

[image]

Smjesa amonij-cerij(IV)-nitrata (2,6 g, 4,75 mmol) i spoja iz Pripreme 67 (1 g, 2,38 mmol) u acetonitrilu (10 mL) i vodi (5 mL) miješana je pri 40°C 18 sati. TLC analiza pokazala je zaostajanje početnog materijala, pa je dodano još amonij-cerij(IV)-nitrata (650 mg, 1,19 mmol) i smjesa je miješana još 3 sata pri 40°C. Smjesa je koncentrirana pod sniženimtlakom i azeotropirana metanolom. Grubi produkt preadsorbiran je na silikagelu i dvaput pročišćen kromatografijom na koloni silikagela uz elucijski gradijent diklorometan:metanol:0,88 amonijaka (99:1:0,1 do 95:5:0,5) da bi dao spoj iz naslova, 370 mg. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) (smjesa geometrijskih izomera) δ: 3,00 (m, 1H), 3,23 (m, 2H), 3,50 (m, 1H), 3,74 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 4,42 (m, 2H), 4,62 (d, 1H), 5,98 (bs, 1H), 6,26 (m, 1,5H), 6,42 (d, 0,5H), 6,75 (2×s, 1H), 7,40 (2×s, 1H). LRMS: m/z (ES+) 300, 302 [MH+].

Priprema 133

(-)-(2S)-2-{[1-(2-cikloheksiletil)-1H-imidazol-4-il]metil}-3-morfolinon

[image]

Amonij-cerij(IV)-nitrat (482 mg, 0,88 mmol) i voda (1 mL) dodani su otopini spoja iz Pripreme 60 (181 mg, 0,44 mmol) u acetonitrilu 1 mL) i smjesa je miješana pri 40°C 18 sati. TLC analiza pokazala je zaostajanje početnog materijala, pa je dodano još amonij-cerij(IV)-nitrata (250 mg, 0,46 mmol) i smjesa je miješana pri 40°C još 5 sati. Smjesa je razdijeljena između diklorometana (75 mL) i otopine etilendiamintetraoctene kiseline (1 g) u vodenoj otopini natrijevog bikarbonata (30 mL) te su razdvojene faze. Organski sloj je osušen (MgSO4) i uparen pod sniženim tlakom. Grubi produkt pročišćen je kromatografijom na koloni silikagela uz elucijski gradijent diklorometan:metanol:0,88 amonijaka (100:0:0 do 94:6:0,6) da bi dao spoj iz naslova kao ljepljivu gumu, 80 mg. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0,97 (m, 2H), 1,20 (m, 4H), 1,63 (m, 7H), 3,02 (dd, 1H), 3,26 (m, 2H), 3,56 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,86 (t, 2H), 4,02 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 5,83 (bs, 1H), 6,76 (s, 1H), 7,38 (s, 1H). LRMS: m/z (TSP+) 292,1 [MH+]. [α]D = -60,01° (c = 0,05, metanol).

Priprema 134

(2RS)-2-({1-[(2EZ)-3-[1,1'-bifenil]-4-il-2-propenil]-1H-imidazol-4-il}metil)-3-morfolinon

[image]

Smjesa bromo-spoja iz Pripreme 132 (185 mg, 0,62 mmol), 4-bifenilboronske kiseline (183 mg, 0,925 mmol), tetrakis(trifenilfosfin)paladija(0) (72 mg, 0,062 mmol) i natrijevog karbonata (78 mg, 0,74 mmol) u vodi (3 mL) i dioksanu (6 mL) zagrijavana je pri 100°C 3 sata, nakon čega je ohlađena i razdijeljena između vode (20 mL) i etil-acetata (20 mL). Slojevi su razdvojeni i vodena faza ekstrahirana je etil-acetatom (10 mL). Spojeni organski ekstrakti su osušeni (MgSO4) i upareni pod sniženim tlakom. Grubi produkt pročišćen je kromatografijom na koloni silikagela uz elucijski gradijent diklorometan:metanol:0,88 amonijaka (99:1:0,1 do 98:2:0,2) da bi dao spoj iz naslova kao bijelu pjenu, 100 mg. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) (smjesa geometrijskih izomera) δ: 3,00 (m, 1H), 3,22 (m, 2H), 3,54 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 4,44 (m, 1H), 4,62 (m, 1H), 4,78 (m, 1H), 5,80, 6,26 (2×m, 1H), 5,93 (bs, 1H), 6,54, 6,66-6,80 (2×m, 2H), 7,23-7,60 (m, 10H). LRMS: m/z (ES+) 374 [MH+].

Pripreme 135 do 137

Sljedeći spojevi opće strukture

[image]

pripremljeni su od bromida iz Pripreme 132 i odgovarajuće boronske kiseline, slijedeći postupak sličan onome opisanom u Pripremi 134.

[image]

1 = izolirano bez kromatografije na koloni

Priprema 138

(2RS)-2-({1-[(2EZ)-3-(4-bromofenil)-2-propenil]-1H-imidazol-4-il}metil)-3-morfolinon

[image]

Spoj iz naslova dobiven je u prinosu od 42% od spoja iz Pripreme 67 i 4-bromobenzenboronske kiseline slijedeći postupak opisan u Pripremi 134. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) (smjesa geometrijskih izomera) δ: 3,00 (m, 1H), 3,25 (m, 2H), 3,54 (m, 1H), 3,76 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 4,43 (m, 1H), 4,59-4,79 (m, 2H), 5,80, 6,22 (2×m, 2H), 6,40, 6,62 (2×m, 1H), 6,72, 6,78 (2×s, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,38-7,58 (m, 3H). LRMS: m/z (TSP+) 376,1, 378,1 [MH+].

Priprema 139

(2RS)-2-({1-[(2EZ)-3-(4'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)-2-propenil]-1H-imidazol-4-il}metil)-3-morfolinon

[image]

Smjesa bromo-spoja iz Pripreme 138 (132 mg, 0,35 mmol), 4-metilbenzenboronske kiseline (72 mg, 0,53 mmol), tetrakis(trifenilfosfin)-paladija(0) (50 mg, 0,04 mmol) i natrijevog karbonata (270 μL, 2M, 0,53 mmol) u dioksanu (6 mL) zagrijavana je pri 100°C 1,5 sat. Ohlađena reakcijska smjesa razdijeljena je između vode (20 mL) i etil-acetata (20 mL) i slojevi su razdvojeni. Vodena faza ekstrahirana je etil-acetatom (10 mL), a spojeni organski ekstrakti su osušeni (MgSO4) i upareni pod sniženim tlakom. Preostalo žuto ulje pročišćeno je kromatografijom na koloni silikagela uz elucijski gradijent diklorometan:metanol:0,88 amonijaka (99:1:0,1 do 98:2:0,2) da bi dalo spoj iz naslova kao bijelu pjenu, 77 mg. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) (smjesa geometrijskih izomera) δ: 2,38 (2×s, 3H), 3,00 (m, 1H), 3,25 (m, 2H), 3,54 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 4,43 (m, 1H), 4,62 (m, 1H), 4,78 (m, 1H), 5,78, 6,28 2×m, 2H), 6,55, 6,68-6,80 (2×m, 2H), 7,22 (m, 3H), 7,38-7,63 (m, 6H). LRMS: m/z (ES+) 388 [MH+].

Priprema 140

(2RS)-2-({1-[(2EZ)-3-(4'-kloro[1,1'-bifenil]-4-il)-2-propenil]-1H-imidazol-4-il}metil)-3-morfolinon

[image]

Smjesa bromo-spoja iz Pripreme 138 (100 mg, 0,27 mmol), 4-klorobenzenboronske kiseline (63 mg, 0,4 mmol), tetrakis(trifenilfosfin)-paladija(0) (31 mg, 0,027 mmol) i otopine natrijevog karbonata (400 μL, 2M, 0,79 mmol) u etanolu (1 mL) i toluenu (4 mL) zagrijavana je pri 100°C 3 sata. TLC analiza pokazala je zaostajanje početnog materijala, pa su dodani dioksan (3 mL), dodatna 4-klorobenzenboronska kiselina (21 mg, 0,13 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladij (0) (15 mg, 0,013 mmol) i smjesa je miješana pri 100°C još 6 sati. Ohlađena reakcijska smjesa razdijeljena je između vode (10 mL) i etil-acetata (20 mL) i slojevi su razdvojeni. Vodena faza ekstrahirana je etil-acetatom (10 mL), a spojeni organski ekstrakti osušeni su (MgSO4) i upareni pod sniženim tlakom. Grubi produkt pročišćen je kromatografijom na koloni silikagela uz diklorometan:metanol:0,88 amonijak (98:2:0,2) kao eluens da bi dao spoj iz naslova kao bijelu krutinu, 60 mg. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) (smjesa geometrijskih izomera) δ: 3,02 (m, 1H), 3,27 (m, 2H), 3,57 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 4,47 (m, 1H), 4,65, 4,79 (2×d, 2H), 5,82, 6,32 (m, 1H), 6,18 (bs, 1H), 6,57, 6,82 (2×m, 2H), 7,30 (d, 1H), 7,39-7,79 (m, 8H). LRMS: m/z (ES+) 430 [MNa+].

Priprema 141

(2RS)-2-({1-[(2EZ)-3-(2',5'-difluoro[1,1'-bifenil]-4-il)-2-propenil]-1H-imidazol-4-il}metil)-3-morfolinon

[image]

Spoj iz naslova dobiven je od spoja iz Pripreme 138 i 2,5-difluorobenzenboronske kiseline, slijedeći postupak opisan u Pripremi 140. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) (smjesa geometrijskih izomera) δ: 3,02 (m, 1H), 3,28 (m, 2H), 3,57 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,63 (d, 1H), 4,79 (d, 1H), 5,82, 6,36 (m, 1H), 6,14 (bs, 1H), 6,58, 6,79 (2×m, 2H), 7,00 (m, 1H), 7,14 (m, 2H), 7,32 (d, 1H), 7,40-7,70 (m, 4H). LRMS: m/z (ES+) 432 [MNa+].

Priprema 142

terc-butil-(2RS)-2-[2-(dimetilamino)etoksi]-3-(1-propil-1H-imidazol-4-il)propanoat

[image]

Smjesa alkena iz Pripreme 44 (650 mg, 2,01 mmol) i 10%-tnog paladija na ugljenu (Degussa®101) (60 mg) u etanolu (20 mL) hidrogenirana je pri 50°C i 60 psi (410 kPa) 18 sati. Ohlađena smjesa filtrirana je kroz Arbocel® i filtrat je uparen pod sniženim tlakom. Ostatak je pročišćen kromatografijom na koloni silikagela, uz elucijski gradijent etil-acetat:dietilamin:metanola (100:0:0 do 97:1,5:1,5) da bi dao spoj iz naslova, 502 mg. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0,92 (t, 3H), 1,42 (s, 9H), 1,77 (m, 2H), 2,21 (s, 6H), 2,48 (t, 2H), 2,90-3,03 (m, 2H), 3,42 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,80 (t, 2H), 4,08 (m, 1H), 6,79 (s, 1H), 7,37 (s, 1H). LRMS: m/z (TSP+) 326,2 [MH+].

Priprema 143

terc-butil-(3S)-3-{(1RS)-2-terc-butoksi-2-okso-1-[(1-propil-1H-imidazol-4-il)metil]etoksi}-1-pirolidinkarboksilat

[image]

Smjesa alkena iz Pripreme 45 (1,19 g, 2,83 mmol) i Degussa®101 katalizatora (120 mg) u etanolu (12 mL) hidrogenirana je pri 50°C i 60 psi (410 kPa) 18 sati. TLC analiza pokazala je zaostajanje početnog materijala, pa je dodano još katalizatora (120 mg) i smjesa je hidrogenirana pri 50°C i 60 psi (410 kPa) još 48 sati. Smjesa je filtrirana kroz Arbocel®, katalizator je ispran etanolom, a spojeni filtrati upareni su pod sniženim tlakom. Preostalo ulje pročišćeno je kromatografijom na koloni silikagela uz etil-acetat kao eluens, da bi dao spoj iz naslova kao bezbojno ulje, 227 mg. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0,92 (t, 3H), 1,42 (m, 18H), 1,79 (m, 2H), 2,00-2,30 (m, 2H), 2,80-2,95 (m, 1H), 3,00-3,48 (m, 5H), 3,84 (t, 2H), 4,05-4,20 (m, 2H), 6,75 (m, 1H), 7,50 (m, 1H). LRMS: m/z (ES+) 424 [MH+].

Priprema 144

(2RS)-2-{[1-(3-[1,1'-bifenil]-4-il-propil)-1H-imidazol-4-il]metil}-3-morfolinon

[image]

Smjesa alkena iz Pripreme 134 (100 mg, 0,268 mmol) i Degussa®101 katalizatora (15 mg) u etanolu (12 mL) hidrogenirana je pri 50°C i 60 psi (410 kPa) 6 sati. TLC analiza pokazala je zaostajanje početnog materijala, pa je dodano još Degussa®101 katalizatora (20 mg) i smjesa je hidrogenirana još 18 sati. Smjesa je filtrirana kroz Arbocel®, katalizator je ispran etanolom, a spojeni filtrati upareni su pod sniženim tlakom. Ostatak je pročišćen kromatografijom na koloni silikagela uz elucijski gradijent diklorometan:metanol:0,88 amonijaka (99:1:0,1 do 98:2:0,2), da bi dao spoj iz naslova kao bezbojno ulje, 70 mg. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 2,10 (m, 2H), 2,61 (t, 2H), 3,02 (dd, 1H), 3,23 (m, 2H), 3,49 (m, 1H), 3,74 (m, 1H), 3,86 (t, 2H), 4,00 (m, 1H), 4,42 (m, 1H), 6,20 (bs, 1H), 7,20 (d, 2H), 7,29 (m, 1H), 7,39 (m, 4H), 7,50 (d, 2H), 7,54 (d, 2H). LRMS: m/z (ES+) 398 [MNa+].

Pripreme 145 do 150

Sljedeći spojevi opće strukture

[image]

pripremljeni su od odgovarajućih alkena, slijedeći postupke slične onom opisanom u Pripremi 144.

[image] [image]

1 = izolirano bez kromatografije na koloni

Priprema 151

(2S,6R)-4-(4-metoksibenzil)-6-metil-2-{[1-(2-piridinil)-1H-imidazol-4-il]metil}-3-morfolinon

[image]

Smjesa imidazola iz Pripreme 55 (566 mg, 1,8 mmol), bakar (I)-oksida (20 mg, 0,14 mmol) i kalijevog karbonata (372 mg, 2,7 mmol) u 2-bromopiridinu (1 mL) zagrijavana je pri 100°C 18 sati. Ohlađena smjesa pročišćena je kromatografijom na koloni silikagela Biotage®, uz elucijski gradijent toluen:dietilamina (93:7 do 86:14) da bi dala spoj iz naslova kao pjenu, 482 mg. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) (5:1 smjesa regioizomera) δ: 0,94, 1,20 (2×d, 3H), 2,83-3,23 (m, 4H), 3,63, 3,78 (2×s, 3H), 3,97 (m, 1H), 4,16, 4,22 (2×d, 1H), 4,50-4,82 (m, 2H), 6,64, 6,82 (2×d, 2H), 7,00, 7,18 (2×d, 2H), 7,35, 7,44 (2×m, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,96 (m, 1H), 8,40-8,57 (m, 2H). HRMS: m/z (ES+) 393,1926 [MH+].

Priprema 152

(2S,6R)- 6-metil-2-{[1-(2-piridinil)-1H-imidazol-4-il]metil}-3-morfolinon

[image]

Smjesa zaštićenog morfolinona iz Pripreme 151 (454 mg, 1,16 mmol) i amonij-cerij(IV)-nitrata (1,585 g, 2,9 mmol) u vodi (8 mL) i acetonitrilu (16 mL) zagrijavana je pri 40°C 6 sati. Ohlađena smjesa razrijeđena je metanolom (100 mL) i otopina je adsorbirana na silikagel. Produkt je izoliran kromatografijom na koloni silikagela uz diklorometan:metanol:0,88 amonijak (95:5:1) kao eluens i dodatno je pročišćen kromatografijom na koloni silikagela Biotage®, uz toluen:dietilamin (92:8) i diklorometan:metanol:0,88 amonijak (95:5:1) kao eluens da bi dao spj iz naslova, 240 mg. 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) (7:1 smjesa regioizomera) δ: 1,01, 1,21 (2×d, 3H), 2,92-3,36 (m, 4H), 3,78, 3,93 (2×m, 1H), 4,27, 4,46 (2×m, 1H), 7,37, 7,45 (2×m, 1H), 7,58-7,70 (m, 2H), 7,96, 8,00 (2×m, 1H), 8,40-8,18 (m, 2H).

Priprema 153

(6R)-2-[hidroksi(1-propil-1H-imidazol-4-il)metil]-4-(4-metoksibenzil)-6-metil-3-morfolinon

[image]

Otopina spoja iz Pripreme 12 (6,81 g, 29,0 mmol) u tetrahidrofuranu dodana je kap po kap otopini litijevog diizopropilamida (23,2 mL, 1,5M u cikloheksanima, 34,8 mmol) pri -78°C i otopina je miješana još 20 minuta pri -78°C. Zatim je, kap po kap, dodana otopina aldehida iz Pripreme 1 (4 g, 29,0 mmol) u tetrahidrofuranu (ukupni volumen 80 mL) i smjesa je ostavljena da se polako zagrije na sobnu temperaturu. Dodana je zasićena otopina amonijevog klorida (50 mL), zatim voda (100 mL) i smjesa je ekstrahirana etil-acetatom. Spojeni organski ekstrakti su osušeni (MgSO4) i koncentrirani pod sniženim tlakom. Preostalo narančasto ulje pročišćeno je kromatografijom na koloni silikagela uz elucijski gradijent etil-acetat:metanola (98:2 do 95:5) da bi dalo spoj iz naslova kao narančasto ulje, 5,71 g. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) (smjesa dijastereoizomera) δ: 0,92 (m, 3H), 1,14 (m, 3H), 1,58 (m, 2H), 2,96-3,18 (m, 2H), 3,78-4,00 (m, 6H), 4,22-4,76 (m, 3H), 5,06-5,30 (m, 1H), 6,81-6,95 (m, 3H), 7,18 (m, 2H), 7,42 (d, 1H). LRMS: m/z (ES+) 374 [MH+].

Priprema 154

(2EZ,6R)-4-(4-metoksibenzil)-6-metil-2-[(1H-imidazol-4-il)metiliden]-3-morfolinon

[image]

Smjesa spoja iz Pripreme 37 (91 g, 164 mmol) i vode (90 mL) u ledenoj octenoj kiselini (900 mL) zagrijavana je pri 40°C jedan sat. Ohlađena smjesa koncentrirana je pod sniženim tlakom, razrijeđena vodom (400 mL), a nastali talog je odfiltriran. Filtrat je ispran eterom (2 × 400 mL), zatim neutraliziran pomoću natrijevog bikarbonata i ekstrahiran etil-acetatom (1000 mL). Ta je organska otopina isprana vodom, osušena (Na2SO4) i uparena pod sniženim tlakom da bi dala spoj iz naslova kao gumu, 46,4 g. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,41 (d, 3H), 3,24 (dd, 1H), 3,38 (dd, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,34 (m, 1H), 4,58 (d, 1H), 4,68 (d, 1H), 6,84 (d, 2H), 6,97 (s, 1H), 7,20 (d, 2H), 7,30 (s, 1H).

Priprema 155

(2EZ,6R)-4-(4-metoksibenzil)-6-metil-2-[(1-propil-1H-imidazol-4-il)metiliden]-3-morfolinon

[image]

Otopini alkohola iz Pripreme 153 (5,41 g, 14,50 mmol) u diklorometanu (60 mL) kap po kap je dodan trietilamin (3 mL, 21,75 mmol) i otopina je ohlađena na 0°C. Dodan je metansulfonil-klorid (1,68 mL, 21,75 mmol) i smjesa je ostavljena da se zagrije na sobnu temperaturu, nakon čega je miješana još 2 sata. Dodano je još trietilamina (2 mL, 14,50 mmol) i smjesa je zagrijana na 35°C, zatim je miješana 18 sati. Otopina je isprana vodom (100 mL), otopinom natrijevog bikarbonata (100 mL) i slanom vodom (50 mL), zatim je osušena (MgSO4) i koncentrirana pod sniženim tlakom. Ostatak je pročišćen kromatografijom na koloni silikagela uz elucijski gradijent diklorometan:metanol:0,88 amonijaka (99:1:0,1 do 98:2:0,2) da bi dao jedan izomer spoja iz naslova kao narančasto ulje, 1,8 g, te drugi izomer, 260 mg. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz, glavni izomer) δ: 0,96 (t, 3H), 1,38 (d, 3H), 1,80 (m, 2H), 3,20 (dd, 1H), 3,32 (dd, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,86 (t, 2H), 4,25 (m, 1H), 4,57 (d, 1H), 4,65 (d, 1H), 6,84 (d, 2H), 7,02 (s, 1H), 7,20 (d, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,46 (s, 1H). LRMS: m/z (ES+) 356 [MH+]. Mikroanaliza je pokazala: C, 63,99; H, 6,88; N, 11,00. C20H25N3O3⋅H2O traži C 64,32; H, 7,29; N, 11,25%.

Priprema 156

(2S,6R)-4-(4-metoksibenzil)-6-metil-2-[(1-propil-1H-imidazol-4-il)metil]-3-morfolinon

[image]

Smjesa alkena iz Pripreme 155 (1,8 g, 5,07 mmol) i 10%-tnog paladija na ugljenu (Degussa®tip 101) (200 mg) u etanolu (50 mL) hidrogenirana je pri 60 psi (410 kPa) i 50°C 18 sati. TLC analiza pokazala je zaostajanje početnog materijala. Smjesa je filtrirana, filtrat je uparen pod sniženim tlakom i ostatak je ponovno otopljen u etanolu (50 mL). Dodan je 10%-tni paladij na ugljenu (Degussa®tip 101) (200 mg) i smjesa je hidrogenirana pri 60 psi (410 kPa) i 50°C 18 sati, nakon čega je filtrirana. Filtrat je uparen pod sniženim tlakom, a ostatak je pročišćen kromatografijom na koloni silikagela, uz diklorometan:metanol:0,88 amonijak (98:2:0,2) da bi dao spoj iz naslova kao bezbojno ulje. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0,92 (t, 3H), 1,19 (d, 3H), 1,78 (m, 2H), 2,98-3,16 (m, 3H), 3,58 (dd, 1H), 3,82 (m, 6H), 4,50 (m, 3H), 6,75 (s, 1H), 6,82 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,58 (s, 1H). LRMS: m/z (ES+) 358 [MH+]. Mikroanaliza je pokazala: C, 62,12; H, 7,58; N, 10,89. C20H27N3O3⋅1,5H2O traži C 62,48; H, 7,86; N, 10,93%.

Priprema 157

(2S,6R)-6-metil-2-[(1-propil-1H-imidazol-4-il)metil]-3-morfolinon

[image]

Otopina spoja iz Pripreme 156 1,2 g, 3,36 mmol) u metansulfonskoj kiselini (5 mL) miješana je pri 70°C 2 sata. Ohlađena smjesa isprana je eterom (2 × 20 mL) uz dekantiranje. Dodana je voda (20 mL) i smjesa je zalužena pomoću 0,88 amonijaka, nakon čega je isprana etil-acetatom (20 mL). Vodena faza uparena je pod sniženim tlakom, ostatak je suspendiran u acetonitrilu i ta je smjesa zagrijavana na 50°C. Otopina acetonitrila odvojena je dekantiranjem i uparena pod sniženim tlakom da bi dala ulje. Ono je pročišćeno kromatografijom na koloni silikagela, uz elucijski gradijent diklorometan:metanol:0,88 amonijaka (98:2:0,2 do 96:4:0,4) da bi dalo spoj iz naslova kao bezbojno ulje, 560 mg. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0,94 (t, 3H), 1,22 (d, 3H), 1,59 (m, 2H), 3,04 (dd, 1H), 3,18-3,37 (m, 3H), 3,85 (m, 3H), 4,42 (m, 1H), 6,50 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 7,68 (s, 1H). LRMS: m/z (ES+) 238 [MH+].

Priprema 158

(2R,6R)-2-[(1H-imidazol-4-il)metil]-6-metil-3-morfolinon

[image]

Otopini zaštićenog laktama iz Pripreme 55b (200 mg, 0,63 mmol) u vodi (4 mL) i acetonitrilu (4 mL) dodan je amonij-cerij(IV)-nitrat (1,1 g, 2 mmol) i smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi 3 sata. Otopina je razrijeđena acetonitrilom (5 mL) i 0,88 amonijakom (4 mL), te je smjesa filtrirana kroz Arbocel®, uz ispiranje otopinom acetonitril:voda (50:50, 10 mL). Filtrat je koncentriran pod sniženim tlakom, a vodeni ostatak ispran je eterom, nakon čega je uparen pod sniženim tlakom. Grubi produkt pročišćen je kromatografijom na koloni silikagela, uz elucijski gradijent diklorometan:metanol:0,88 amonijaka (95:5:0,25 do 92:8:0,4) da bi dao spoj iz naslova kao pjenu, 88 mg. 1H-NMR (D2O, 400 MHz) δ: 1,20 (d, 3H), 3,02-3,30 (m, 6H), 4,01 (m, 1H), 4,40 (dd, 1H), 6,86 (s, 1H), 7,58 (s, 1H).

Spojevi ovog izuma mogu se ispitati korištenjem sljedećeg testa, koji temelji na onom opisanom u Boffa i sur., J. Biol. Chem. 1998, 273, 2127. Spojevi se inkubiraju s aktiviranim TAFI i standardnim supstratom za TAFIa, određuje se brzina hidrolize supstrata i uspoređuje se s brzinom hidrolize u odsutnosti spojeva, a količina inhibicije izražava se kao Ki.

Test inhibicije TAFIa

1. Aktivacija TAFI

Ljudski TAFI (rekombinantan ili pročišćen) aktivira se inkubiranjem 20 μL "stock" otopine (360 μg/mL) s 10 μL ljudskog trombina (10 NIH jedinica/mL), 10 μL zečjeg trombomodulina (30 μg/mL) i 6 μL kalcijevog klorida (50 mM) u 50 μL 20 mM HEPES (N-[2-hidroksietil]piperazin-N-[2-etansulfonska kiselina]) pufera koji sadrži 150 mM natrijevog klorida i 0,01% TWEEN 80 (polioksietilen-sorbitan-monooleat), pH 7,6 kroz 20 minuta pri 22°C. Po završetku inkubacijskog perioda, trombin se neutralizira dodatkom 10 μL PPACK (D-Phe-Pro-Arg-klorometil-ketona) (100 nM). Nastala otopina TAFIa pohrani se u led na 5 minuta i napokon razrijedi sa 175 μL HEPES pufera.

2. Određivanje Ki (TAFIa)

Računanje Ki

Priređen je određeni broj različitih razrijeđenja ispitivanog spoja u vodi. Na 20 μL svakog razrijeđenja dodano je 150 μL HEPES pufera i 10 μL TAFIa, što je potom preinkubirano 15 minuta na 24°C. Svakom razrijeđenju zatim se dodaje 20 μL furil-akriloil-alanil-lizina (FAAL) standardne koncentracije. Promet supstrata mjeri se očitavanjem apsorbancije reakcijske smjese na 330 nm svakih 15 sekundi tijekom 30 minuta. Reakcija se provodi na 24°C, a uzorci se promiješaju 3 sekunde prije svakog očitanja apsorbancije.

Zatim se crta graf postotka inhibicije u odnosu na koncentraciju ispitivanog spoja, odakle se računa IC50 vrijednost. Ki vrijednost zatim se računa iz Cheng-Prusoff-ove jednadžbe.

Za provjeru točnosti rezultata uvijek su korištene dvije kontrole, pozitivna i negativna. Za prvu kontrolu, test je proveden kako je gore opisano, ali uz 20 μL vode umjesto razrijeđenja ispitivanog spoja. To pokazuje minimalnu inhibiciju. Za drugu kontrolu, test je proveden kako je gore opisano, ali uz djelotvornu količinu nespecifičnog inhibitora karboksipeptidaze umjesto razrijeđenja ispitivanog spoja. To pokazuje maksimalnu inhibiciju. Kad dvije kontrole nisu pokazale minimalnu odnosno maksimalnu inhibiciju, rezultati su odbačeni, a ispitani spoj ponovno je analiziran.

Pomoću gore opisanog testa, spojevi iz Primjera pokazali su se snažnim i selektivnim inhibitorima TAFIa. Svi ispitani spojevi imali su vrijednost Ki manju od 20 μM. Specifične vrijednosti Ki nekih spojeva prikazane su u nastavku:

Spoj iz Primjera Ki (TAFIa)

4 10 nM

5 10 nM

40 14 nM

49 9 nM

50 26 nM

Selektivnost spojeva ovog izuma za TAFIa prema CPN procijenjena je određivanjem Ki spojeva ovog izuma za CPN i usporedbom te vrijednosti s vrijednošću Ki za TAFIa. Ki izračunata je pomoću testa za računanje Ki za TAFIa, ali uz zamjenu 10 μL ljudskog CPN umjesto 10 μL TAFIa. Spojevi ovog izuma pokazali su izrazitu selektivnost za TAFIa prema CPN reda veličine >50:1. Specifične vrijednosti Ki i izračunate selektivnosti nekih spojeva detaljnije su dane u nastavku:

Spoj iz Primjera Ki (CPN) Selektivnost

5 >10 μM >1000

51 >10 μM >380

Claims

1. Spoj prema formuli (I): [image] naznačen time da je: n je 0, 1, 2 ili 3; R1 je izabran između po želji supstituirane ravnolančane ili razgranate C1-6 alkilne grupe, po želji supstituirane ravnolančane ili razgranate C2-6 alkenilne grupe, po želji supstituirane ravnolančane ili razgranate C2-6 alkinilne grupe, arila, aromatskog heterocikla, heterocikla ili vodika; pri čemu su eventualni supstituenti u gore navedenim grupama (a), (b) i (c) izabrani između C3-7 cikloalkila, arila, aromatskog heterocikla, heterocikla, OR10, NR10R11, S(O)pR10, OC(O)R11, CO2R10, CONR10R11, SO2NR10R11, halo i NHSO2R10, a p je 0, 1 ili 2; R2, R3, R4, R6, R7 i R9 su, svaki neovisno, izabrani između vodika i ravnolančanog ili razgranatog C1-6 alkila, po želji supstituiranog OR10 ili halo; R5 i R8 su, svaki neovisno, izabrani između vodika i ravnolančanog ili razgranatog C1-6 alkila, po želji supstituiranog OR10 ili halo, ili zajedno tvore C2-6 alkilenski lanac; R10 i R11 su, svaki neovisno, izabrani između vodika i ravnolančanog ili razgranatog C1-6 alkila; aril je 6-14-člana aromatska monociklička ili fuzionirana policiklička karbociklička grupa, po želji supstituirana jednom ili više grupa izabranima između R12, halo, OR13, NR13R14, NR13CO2R12, CO2R13, NR13SO2R12, CN, haloalkila, O(haloalkila), SR13, S(O)R12, SO2R12, OC(O)R13, SO2NR13R14, C(O)NR13R14, C3-7 cikloalkila, O(C3-7 cikloalkila), R15 i OR15, a R12 je ravnolančani ili razgranati C1-6 alkil, dok su R13 i R14 neovisno izabrani između vodika i ravnolančanog ili razgranatog C1-6 alkila, dok je R15 fenil, po želji supstituiran R12, OR13, halo ili haloalkilom; aromatski heterocikal je 5-7 člani aromatski prsten koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma, neovisno izabranih između O, S i N, pri čemu je navedeni prsten po želji supstituiran jednom ili više grupa izabranima između OR13, NR13R14, CO2R13, NR13CO2R12, R12, halo, CN, haloalkila, O(haloalkila), SR13, S(O)R12, SO2R12, OC(O)R13, NR13SO2R12, SO2NR13R14 i C(O)NR13R14; a heterocikal je 3-8-člani prsten koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma, neovisno izabranih između O, S i N, pri čemu je navedeni prsten zasićen ili djelomično zasićen, te je po želji supstituiran jednom ili više grupa izabranima između OR13, NR13R14, CO2R13, NR13CO2R12, R12, halo, CN, haloalkila, O(haloalkila), SR13, S(O)R12, SO2R12, OC(O)R13, NR13SO2R12, SO2NR13R14 i C(O)NR13R14, ili njegove tautomere ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvate navedenog spoja ili tautomera.

2. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time da je uzorak supstitucije imidazola takav kako je prikazan formulom (ID1): [image] .

3. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time da je njegova stereokemija takva kako je prikazano formulom (IA): [image] .

4. Spoj prema bilo kojem od prethodnih zahtjeva, naznačen time da je n 0 ili 1.

5. Spoj prema zahtjevu 4, naznačen time da je n 0.

6. Spoj prema bilo kojem od prethodnih zahtjeva, naznačen time da je R1 vodik, aril, C2-6 alkenilna ili C1-6 alkilna grupa, po želji supstituirana jednom ili više grupa izabranima između C3-7 cikloalkila, arila, aromatskog heterocikla, OR10, CO2R10, halo i NHSO2R10.

7. Spoj prema zahtjevu 6, naznačen time da je R1 vodik, aril ili C1-6 alkilna grupa, po želji supstituirana grupom izabranom između cikloheksila, a aril R1 je vodik, aril ili C1-6 alkil, po želji supstituiran cikloheksilom ili arilom.

8. Spoj prema zahtjevu 7, naznačen time da je R1 vodik ili C1-3 alkil.

9. Spoj prema zahtjevu 8, naznačen time da je R1 vodik.

10. Spoj prema bilo kojem od prethodnih zahtjeva, naznačen time da su R2 i R3, svaki neovisno, vodik ili C1-6 alkil.

11. Spoj prema zahtjevu 10, naznačen time da su i R2 i R3 vodik.

12. Spoj prema bilo kojem od prethodnih zahtjeva, naznačen time da je R4 vodik ili C1-6 alkil.

13. Spoj prema zahtjevu 12, naznačen time da je R4 vodik.

14. Spoj prema bilo kojem od prethodnih zahtjeva, naznačen time da su R6, R7 i R9, svaki neovisno, vodik ili C1-3 alkil.

15. Spoj prema zahtjevu 14, naznačen time da su R6, R7 i R9, svaki neovisno, vodik ili metil.

16. Spoj prema zahtjevu 15, naznačen time da su i R6 i R7 i R9 vodik.

17. Spoj prema bilo kojem od prethodnih zahtjeva, naznačen time da je R5 vodik ili C1-3 alkil.

18. Spoj prema zahtjevu 17, naznačen time da je R5 vodik ili metil.

19. Spoj prema zahtjevu 18, naznačen time da je R5 vodik.

20. Spoj prema bilo kojem od zahtjevu 17, 18 i 19, naznačen time da je R8 vodik ili metil.

21. Spoj prema zahtjevu 20, naznačen time da je R8 vodik.

22. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time da je izabran između sljedećih spojeva: (2S)-(-)-2-(2-aminoetoksi)-3-(1-fenil-1H-imidazol-4-il)-propanoične kiseline; (2S)-2-{[(1R)-2-amino-1-metiletil]oksi}-3-[1-(2-cikloheksiletil)-1H-imidazol-4-il]-propanoične kiseline; (2S)-2-{[(1R)-2-amino-1-metiletil]oksi}-3-[1-fenil-1H-imidazol-4-il]-propanoične kiseline; (2S)-2-{[(2S)-2-aminopropil]oksi}-3-[1-(2-cikloheksiletil)-1H-imidazol-4-il]-propanoične kiseline; (2S)-2-(2-aminoetoksi)-3-(1H-imidazol-4-il)-propanoične kiseline; (2S)-2-{[(1R)-2-amino-1-metiletil]oksi}-3-[1H-imidazol-4-il]-propanoične kiseline i (2S)-2-{[(1R)-2-amino-1-metiletil]oksi}-3-[1-(2-piridinil)-1H-imidazol-4-il]-propanoične kiseline, te njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.

23. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 22, naznačen time da se koristi kao lijek.

24. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 22, naznačen time da se koristi kao lijek za liječenje stanja izabranog između trombotičkih stanja, ateroskleroze, adhezija, kožnih ožiljaka, raka, fibrotičnih stanja, upalnih bolesti i stanja koja se poboljšavaju održavanjem ili povećanjem razine bradikinina u tijelu.

25. Farmaceutski pripravak, naznačen time da sadrži spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 22 i farmaceutski prihvatljiv nosač.

26. Upotreba spoja prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 22, naznačena time da se koristi u pripremi lijeka za liječenje stanja izabranog između trombotičkih stanja, ateroskleroze, adhezija, kožnih ožiljaka, raka, fibrotičnih stanja, upalnih bolesti i stanja koja se poboljšavaju održavanjem ili povećanjem razine bradikinina u tijelu.

27. Upotreba prema zahtjevu 26, naznačena time da se lijek koristi za liječenje trombotičnog stanja.

28. Postupak liječenja stanja izabranog između trombotičkih stanja, ateroskleroze, adhezija, kožnih ožiljaka, raka, fibrotičnih stanja, upalnih bolesti i stanja koja se poboljšavaju održavanjem ili povećanjem razine bradikinina u tijelu, naznačen time da obuhvaća primjenu spoja prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 22 pojedincu kojem je takav postupak potreban.

29. Postupak pripreme spoja prema formuli (I) [image] u kojoj: n je 0, 1, 2 ili 3; R1 je izabran između po želji supstituirane ravnolančane ili razgranate C1-6 alkilne grupe, po želji supstituirane ravnolančane ili razgranate C2-6 alkenilne grupe, po želji supstituirane ravnolančane ili razgranate C2-6 alkinilne grupe, arila, aromatskog heterocikla, heterocikla ili vodika; pri čemu su eventualni supstituenti u gore navedenim grupama (a), (b) i (c) izabrani između C3-7 cikloalkila, arila, aromatskog heterocikla, heterocikla, OR10, NR10R11, S(O)pR10, OC(O)R11, CO2R10, CONR10R11, SO2NR10R11, halo i NHSO2R10, a p je 0, 1 ili 2; R2, R3, R4, R6, R7 i R9 su, svaki neovisno, izabrani između vodika i ravnolančanog ili razgranatog C1-6 alkila, po želji supstituiranog OR10 ili halo; R5 i R8 su, svaki neovisno, izabrani između vodika i ravnolančanog ili razgranatog C1-6 alkila, po želji supstituiranog OR10 ili halo, ili zajedno tvore C2-6 alkilenski lanac; R10 i R11 su, svaki neovisno, izabrani između vodika i ravnolančanog ili razgranatog C1-6 alkila; aril je 6-14-člana aromatska monociklička ili fuzionirana policiklička karbociklička grupa, po želji supstituirana jednom ili više grupa izabranima između R12, halo, OR13, NR13R14, NR13CO2R12, CO2R13, NR13SO2R12, CN, haloalkila, O(haloalkila), SR13, S(O)R12, SO2R12, OC(O)R13, SO2NR13R14, C(O)NR13R14, C3-7 cikloalkila, O(C3-7 cikloalkila), R15 i OR15, a R12 je ravnolančani ili razgranati C1-6 alkil, dok su R13 i R14 neovisno izabrani između vodika i ravnolančanog ili razgranatog C1-6 alkila, dok je R15 fenil, po želji supstituiran R12, OR13, halo ili haloalkilom; aromatski heterocikal je 5-7 člani aromatski prsten koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma, neovisno izabranih između O, S i N, pri čemu je navedeni prsten po želji supstituiran jednom ili više grupa izabranima između OR13, NR13R14, CO2R13, NR13CO2R12, R12, halo, CN, haloalkila, O(haloalkila), SR13, S(O)R12, SO2R12, OC(O)R13, NR13SO2R12, SO2NR13R14 i C(O)NR13R14; a heterocikal je 3-8-člani prsten koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma, neovisno izabranih između O, S i N, pri čemu je navedeni prsten zasićen ili djelomično zasićen, te je po želji supstituiran jednom ili više grupa izabranima između OR13, NR13R14, CO2R13, NR13CO2R12, R12, halo, CN, haloalkila, O(haloalkila), SR13, S(O)R12, SO2R12, OC(O)R13, NR13SO2R12, SO2NR13R14 i C(O)NR13R14, ili njegovog tautomera, naznačen time da obuhvaća sljedeće korake: pripremu spoja prema formuli (II) [image] gdje je: P1 je po želji supstituirana C1-6 alkilna grupa, po želji supstituirana C4-7 cikloalkilna grupa, po želji supstituirana benzilna grupa ili tri(C1-6 alkil)sililna grupa; a R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 i n su definirani kao za formulu (I); te tretiranje navedenog spoja formule (II) reagensom ili kombinacijom reagensa prikladnima za uklanjanje P1 grupe.

30. Postupak pripreme spoja prema formuli (I): [image] u kojoj: n je 0, 1, 2 ili 3; R1 je izabran između po želji supstituirane ravnolančane ili razgranate C1-6 alkilne grupe, po želji supstituirane ravnolančane ili razgranate C2-6 alkenilne grupe, po želji supstituirane ravnolančane ili razgranate C2-6 alkinilne grupe, arila, aromatskog heterocikla, heterocikla ili vodika; pri čemu su eventualni supstituenti u gore navedenim grupama (a), (b) i (c) izabrani između C3-7 cikloalkila, arila, aromatskog heterocikla, heterocikla, OR10, NR10R11, S(O)pR10, OC(O)R11, CO2R10, CONR10R11, SO2NR10R11, halo i NHSO2R10, a p je 0, 1 ili 2; R2, R3, R4, R6, R7 i R9 su, svaki neovisno, izabrani između vodika i ravnolančanog ili razgranatog C1-6 alkila, po želji supstituiranog OR10 ili halo; R5 i R8 su, svaki neovisno, izabrani između vodika i ravnolančanog ili razgranatog C1-6 alkila, po želji supstituiranog OR10 ili halo, ili zajedno tvore C2-6 alkilenski lanac; R10 i R11 su, svaki neovisno, izabrani između vodika i ravnolančanog ili razgranatog C1-6 alkila; aril je 6-14-člana aromatska monociklička ili fuzionirana policiklička karbociklička grupa, po želji supstituirana jednom ili više grupa izabranima između R12, halo, OR13, NR13R14, NR13CO2R12, CO2R13, NR13SO2R12, CN, haloalkila, O(haloalkila), SR13, S(O)R12, SO2R12, OC(O)R13, SO2NR13R14, C(O)NR13R14, C3-7 cikloalkila, O(C3-7 cikloalkila), R15 i OR15, a R12 je ravnolančani ili razgranati C1-6 alkil, dok su R13 i R14 neovisno izabrani između vodika i ravnolančanog ili razgranatog C1-6 alkila, dok je R15 fenil, po želji supstituiran R12, OR13, halo ili haloalkilom; aromatski heterocikal je 5-7 člani aromatski prsten koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma, neovisno izabranih između O, S i N, pri čemu je navedeni prsten po želji supstituiran jednom ili više grupa izabranima između OR13, NR13R14, CO2R13, NR13CO2R12, R12, halo, CN, haloalkila, O(haloalkila), SR13, S(O)R12, SO2R12, OC(O)R13, NR13SO2R12, SO2NR13R14 i C(O)NR13R14; a heterocikal je 3-8-člani prsten koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma, neovisno izabranih između O, S i N, pri čemu je navedeni prsten zasićen ili djelomično zasićen, te je po želji supstituiran jednom ili više grupa izabranima između OR13, NR13R14, CO2R13, NR13CO2R12, R12, halo, CN, haloalkila, O(haloalkila), SR13, S(O)R12, SO2R12, OC(O)R13, NR13SO2R12, SO2NR13R14 i C(O)NR13R14, ili njegovog tautomera, naznačen time da obuhvaća sljedeće korake: pripremu spoja prema formuli (XIV) [image] gdje su: R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 i n definirani kao za formulu (I); te tretiranje navedenog spoja formule (XIV) reagensom ili kombinacijom reagensa prikladnima za hirolizu amidne veze laktamskog prstena.