KR20040077775A - ＴＡＦＩａ 억제제로서의3-(이미다졸릴)-2-알콕시프로피온산 - Google Patents

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Abstract

화학식(I)의 화합물(여기서, n은 0-3, R1은 임의로 치환된 C1-6알킬, C2-6알케닐, 또는 C2-6알키닐, 헤테로사이클, 방향족 헤테로사이클, 아릴 또는 수소이고, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8및 R9는 수소 및 임의로 치환된 C1-6알킬로부터 서로 독립적으로 선택되거나, R5및 R8이 알킬렌쇄이다)은 신규하다. 이들은 혈전 질환 및 피브린 침착과 관련된 기타 질환의 치료에 유용하다.

Description

ＴＡＦＩａ 억제제로서의 3-(이미다졸릴)-2-알콕시프로피온산{3-(IMIDAZOLYL)-2-ALKOXYPROPANOIC ACIDS AS TAFIa INHIBITORS}
혈관 손상이 일어난 경우 신체를 복구하여 지혈을 유지하기 위하여 포유동물에서는 정교한 메카니즘이 진화해왔다. 손상된 혈관은 그 부분에서의 혈류를 감소시키기 위하여 수축하고, 혈소판은 그 부분에서의 혈액의 손실을 감소시키기 위하여 응집하며, 피브리노겐이 절단되어 피브린이 생성되고, 이어서, 피브린은 중합되어 혈괴를 형성한다. 상기 혈괴는 혈관 손상 부위를 덮어, 혈액 손실을 예방한다. 중합된 피브린은 후속적인 복구 과정을 향상시키는 임시적인 기질도 제공한다. 일단, 혈관이 복구되면, 혈괴는 용해된다. 혈괴의 형성으로 이끄는 과정이 응고 일련반응(cascase)이고, 그의 용해로 이끄는 과정이 피브린분해(fibrinolosis) 일련반응이다. 혈액 응고 과정에서의 불균형은 원치 않는 피브린 생성과 관련된 다수의 서로 연관되지 않은 질병의 원인이라고 생각되고 있다. 피브린 생성의 규모는, 인체 내에서 상기 두 생화학적 일련반응의 미묘한 평형에 의해 결정된다. 응고와 피브린분해사이의 균형을 조절하는 약제는 따라서 상기 질환의 치료에 매우 유용하다.
연구 결과, 응고와 피브린분해는 α-트롬빈의 생성에 의해 연결되어 있다는 것이 밝혀졌다. α-트롬빈은 혈액 응고 일련반응의 최종산물이고, 피브리노겐을 피브린으로 전환시키는 역할을 한다. 응고를 중개하는 것 외에도, α-트롬빈은 또한 혈액 혈괴가 세린 프로티에이즈 플라스민에 의해 분해되는 속도를 감소시킨다. α-트롬빈의 상기 항피브린분해 효과를 매개하는 단백질이 TAFI(트롬빈 활성화가능한 피브린분해 억제제, Thrombin Activatable Fibrinolysis Inhibitor)이다.
TAFI는 인간 혈장에서 발견되는 60kDa 당단백질이다. 이는 프로카르복시펩티다제 B, 카르복시펩티다제 B, 혈장 카르복시펩티다제 B, 카르복시펩티다제 U 및 카르복시펩티다제 R로도 알려져 있다. 응고 일련반응이 개시된 이후에, 이는 활성형, TAFIa으로 전환되어, 생성되는 혈액 혈괴의 피브린 매트릭스에 작용하여 그의 용해를 방해한다. TAFI는 정상 혈장에서 불활성형으로 약 75nM의 농도로 순환된다. 트롬빈은 불활성 효소원을 활성 TAFI(TAFIa)로 전환시키는데, 이 반응은 트롬보모듈린에 의해 약 1250-배로 개시된다. 일단 활성화되면, TAFIa는 생성되는 피브린 혈괴로부터 C-말단 아르기닌 및 라이신 잔기를 모두 절단한다. 피브린 매트릭스의 표면으로부터 상기 2염기성 아미노산을 제거하면, 피브린분해의 핵심 중개자인 조직 플라스미노겐 활성화제 (tPA) 및 그 기질인 플라스미노겐(플라스민의 전구체)의 결합을 억제하여 혈괴 용해를 약화시킨다. tPA 및 플라스미노겐은 둘 다 C-말단 라이신 잔사에 단단히 결합하는 크링글 영역(kringle domain)으로 지칭되는 구조적 모티프를 포함한다. 이러한 결합 자리를 제거하면, tPA, 플라스미노겐 및피브린의 3원 복합체의 형성이 억제되고, 이는 플라스미노겐이 플라스민으로 전환되는 것을 억제함으로써, 급속한 분해로부터 혈괴를 보호한다.
TAFIa 억제제가 존재하는 경우, TAFIa는 상기한 바와 같이 생성되는 피브린 혈괴에 작용하기 못하게 되어, 혈괴의 피브린분해를 억제하게 될 것이다. 따라서, TAFIa 억제제는 피브린분해를 향상시키는 작용을 한다.
응고 및 피브린분해 사이의 정상적 평형이 응고되는 쪽으로 치우쳐서 분포하는 병리적 증상에서는, 정상보다 많은 양의 피브린이 존재한다. 이는 대상이 혈전 생성이 관련된 하나 이상의 질환에 걸리기가 보다 쉽도록 만든다. 그러한 대상은 프로-피브린용해제로 치료하면 효과가 있을 것으로 기대된다.
문헌[McKay et al. (Biochemistry 1978,17, 401)]은 췌장으로부터 기원한 소 카르복시펩티다제 B의 경쟁적 억제제로서 다수의 화합물을 시험하는 것을 개시한다. 억제는, 브로모아세틸-D-아르기닌 또는 브로모아세트아미도부틸구아니딘에 의한 비가역적 알킬화로부터 소 카르복시펩티다제 B의 활성 중심 티로신 및 글루탐산을 보호하는 억제제의 효능에 의해 측정된다. 그러한 억제제가 브래드키닌 강화제로서 작용할 수 있다는 것이 제안되었다. 췌장 기원의 소 효소는 인간 혈장에서 발견된 값과 매우 상이하므로, 이중 하나의 억제제가 다른 하나를 억제하는 것으로 예상할 수는 없다. 더우기, 그러한 억제제는 매우 상이한 용도에 관한 것이다. 따라서 상기 개시내용은 TAFIa 억제제 또는 그의 용도를 교시하지는 않는다.
레드리츠 등[(J. Clin. Invest. 1995,96, 2534)]은 혈장 카르복시펩티다제 B(pCPB 또는 TAFI)가 혈괴 형성에 관련된다는 것을 교시한다. pCPB의 부재 및 존재시에 혈액 혈괴의 용해를 확인하였는데, pCPB 존재시에 혈괴 용해가 저하된다는 것이 밝혀졌다. pCPB가 원인으로 작용한다는 것을 확인하기 위하여, 두 가지 대조 반응이 수행되었다; 한 경우에서는 pCPB 및 감자 카르복시펩티다제 억제제 PCI의 존재하에 용해 실험이 반복되었고, 두 번째 경우에서는 pCPB가 제거된 혈장의 존재하에 용해 반응이 수행되었다. 두 경우 모두 용해는 억제되지 않고 진행되었다.
보파(Boffa) 등[(J. Biol. Chem. 1998, 273, 2127)]은 혈장 및 재조합 TAFI 및 TAFIa를 당화, 활성화, 열 안정성 및 효소 특성에 대하여 비교하였다. 3가지 경쟁적 억제제: ε-아미노카프로산(ε-ACA), 2-구아니디노에틸머캅토숙신산 (GEMSA) 및 감자 카르복시펩티다제 억제제(PCI)에 대한 억제 상수가 결정되었다.
카르복시펩티다제(즉 펩티드의 C-말단 아미노산을 절단하는 효소)의 수는 많다. 이들은 이들이 절단하는 아미노산의 형태에 따라서 산성, 중성 또는 염기성으로 분류딘다. 염기성 카르복시펩티다제는 아르기닌, 라이신 및 히스티딘을 절단한다. TAFIa는 염기성 카르복시펩티다제의 특정 하부 그룹의 일원이다. 본 발명의 관점에서, 레들리츠 등 및 보파 등에 의해 개시된 억제제는 치료용으로 적합한 TAFIa 억제제로 고려되기에는 너무 약하고, 비-특정성이거나 또는 불안정하다. 또한, 혈괴 용해 에서의 TAFIa의 역할이 설명된 반면, TAFIa 억제제가 질병을 치료할 수 있다는 시사는 없다.
US-A-5993815는 TAFI 효소원에 결합하여 그 활성화를 저해함으로써, C-말단 라이신 또는 아르기닌이 완전한 펩티드로부터 절단되는 질병을 치료하는 펩티드의 용도를 개시한다. 적합한 질병은 관절염, 패혈증, 혈전증, 중풍, 심부 정맥 혈전증 및 심근 경색이다. 사용된 펩티드는 항체 또는 기능적 활성 단편이다. 펩티드는 생체내 피브린분해를 촉진시키는 양으로 사용되어야 한다.
WO00/66550 및 WO00/66557은 카르복시펩티다제 U의 억제제로서 유용한 광범위한 부류의 화합물을 개시한다. 카르복시펩티다제 U의 억제제는 피브린분해를 촉진한다고 생각되므로, 화합물이 혈전 질환의 치료에 유용한 것으로 개시하였다. 적절한 시험 분석법을 주어졌으나, 상기 주장을 지지하는 데이터는 없다.
WO00/66152는 카르복시펩티다제 U 억제제 및 트롬빈 억제제를 포함하는 제형을 개시한다. 적합한 카르복시펩티다제 U 억제제는 WO00/66550의 것들이다. 제형은 주로 혈전 질환의 치료에 유용한 것으로 개시되었다.
W001/19836은 혈전 질환의 치료 또는 예방에 적합한 카르복시펩티다제 B 억제제로서 일련의 포스포네이트 에스테르 및 그의 유사체를 개시한다.
W002/14285는 TAFIa의 억제제인 일련의 α-이미다졸릴메틸-ω-아미노카르복실산 및 Nα-(ω-아미노알킬)-히스티딘 유도체를 개시한다. 상기 화합물은 다수의 질환의 치료에 잠재적으로 유용한 것으로 생각된다.
본 발명은 TAFIa 억제제의 다른 부류를 개시한다.
본 발명은 TAFIa 억제제의 억제제이고 질병의 치료에 유용한 일련의 신규한 3-(이미다졸릴)-2-(ω-아미노알킬옥시)-프로피온산 유도체에 관한 것이다.
제1 측면에서, 본 발명은 화학식(I)의 화합물 또는 그의 토토머, 또는 상기 화합물 또는 상기 토토머의 제약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
상기식에서,
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
R1은
(a) 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬기,
(b) 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C2-6알케닐기,
(c) 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C2-6알키닐기,
(d) 아릴,
(e) 방향족 헤테로사이클,
(f) 헤테로사이클, 및
(g) 수소로부터 선택되고;
이때, 상기 (a), (b) 및 (c) 기 중의 임의의 치환체는 C3-7시클로알킬, 아릴, 방향족 헤테로사이클, 헤테로사이클, OR10, NR10R11, S(O)pR10, OC(O)R11, CO2R10,CONR10R11, SO2NR10R11, 할로 및 NHS02R10로부터 선택되고, p는 0, 1 또는 2이며;
R2, R3, R4, R6, R7및 R9는 서로 독립적으로 수소, 및 OR10또는 할로에 의해 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬로부터 선택되고;
R5및 R8은 서로 독립적으로 수소, 및 OR10또는 할로에 의해 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬로부터 선택되거나, 함께 C2-6알킬렌쇄이고;
R10및 R11은 서로 독립적으로 수소 및 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬로부터 선택되고;
아릴은 R12, 할로, OR13, NR13R14, NR13CO2R12, CO2R13, NR13SO2R12, CN, 할로알킬, O(할로알킬), SR13, S(O)R12, S02R12, OC(O)R13, SO2NR13R14, C(O)NR13R14, C3-7시클로알킬, O(C3-7시클로알킬), R15및 OR15로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 6-14원 방향족 모노시클릭 또는 융합된 폴리시클릭 카르보시클릭기이고, 이때, R12는 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬이고, R13및 R14는 수소 및 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬로부터 서로 독립적으로 선택되고, R15는 R12, OR13, 할로 또는 할로알킬로 임의로 치환된 페닐이고;
방향족 헤테로사이클은 0, S 및 N로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3 헤테로 원자를 함유하는 5원 내지 7원 방향족 고리이고, 상기 고리는 OR13, NR13R14, CO2R13, NR13CO2R12, R12, 할로, CN, 할로알킬, O(할로알킬), SR13, S(O)R12, SO2R12, OC(O)R13, NR13SO2R12, SO2NR13R14및 C(O)NR13R14로 부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되며;
헤테로사이클은 0, S 및 N로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3 헤테로 원자를 함유하는 3원 내지 8원 고리이고, 상기 고리는 또한 OR13, NR13R14, CO2R13, NR13CO2R14, R12, 할로, CN, 할로알킬, O(할로알킬), SR13, S(O)R12, SO2R12, OC(O)R13, NR13SO2R12, SO2NR13R14및 C(O)NR13R14로 부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된다.
본원에서, i) 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도 기를 포함한다. ii) 할로알킬은 모노할로알킬, 폴리할로알킬 및 퍼할로알킬, 예컨대, 2-브로모에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 클로로디플루오로메틸 및 트리클로로메틸을 포함한다. iii) 달리 언급되지 않는 한, 알킬은 직쇄 및 분지쇄 알킬을 포함한다.
화학식(I)의 화학물에서, R1기 및 C(R2)(R3)(아미노산)기는 공유결합을 형성할 수 있는 이미다졸 고리의 임의의 원자에 부착될 수 있으며, 일반 화학식이 R1기가 C2- 및 N3-위치로만 한정되거나, C(R2)(R3)(아미노산)기가 C4- 및 C5-위치로만 한정되는 것으로 해석되도록 의도한 것은 아니라는 것이 이해될 것이다. 도한, 두 기가 모두 이미다졸 고리의 동일한 원자에 결합될 수는 없으며, 이미다졸 고리의 단 하나의 질소 원자 (통상적으로 N1으로 지정됨)가 공유 결합을 형성할 수 있다는 것이 이해될 것이다. 따라서 가능한 치환 패턴은 1,2-; 1,4-; 1,5-; 2,4-및 2,5-이다. 이미다졸이 2,4- 또는 2,5-치환된 경우, N1-위치에 부착된 수소 원자가 있다.
화학식(I)에 따른 특정 화합물은 하나 보다 많은 토토머 형태로 존재할 수 있다. 일반 화학식(I)의 이미다졸이 2- 및 4-위치에서 치환되면, 2,4-디치환된 이미다졸은 토토머화되어 상응하는 2,5-디치환된 이미다졸을 형성할 수 있다. 또한, 화합물이 히드록실기로 치환된 방향족 헤테로사이클을 포함하는 경우, 이는 '케토' 토토머로서 존재할 수 있다. 2-히드록시피리딘 및 2-피리돈 사이의 토토머 관계는 상기 현상의 잘 알려진 예이다. 화학식(I)의 화합물 및 그 혼합물의 모든 토토머가 본 발명의 범주에 포함된다.
화학식(I)의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자(키랄 중심)을 함유하며, 2 이상의 광학 이성질 형태, 예컨대 에난티오머, 부분입체이성질체 및 에피머로 존재할 수 있다. 화학식(I)의 화합물이 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 경우,시스 (Z)/트랜스 (E) 입체이성질이 또한 나타날 수 있다. 라세미체를 비롯하여 한 화학식(I)의 화합물의 모든 개개의 입체이성체 및 그 혼합물이 본 발명의 범주에 포함된다.
개별 입체이성체는, 예를 들면, 화합물 또는 그의 적합한 염 또는 그의 유도체의 혼합물을 분별 결정 또는 크로마토그래피하는 것과 같은 통상적 기법에 의해 혼합물로부터 분리될 수 있다. 특히, 화학식(I)의 화합물의 개별 에난티오머는, 적합한 키랄 지지체를 사용하여 상응하는 라세미체의 H.P.L.C.에 의해 또는 상응하는 라세미체를 적합한 광학적으로 활성인 산 또는 염기와 적절하게 반응시켜 형성된 부분입체이성질체염의 분별결정에 의해 분할하여 제조될 수 있다. 개별 에난티오머는 상기 분리 방법에 의해 제조된 상응하는 광학적으로 순수한 중간체로부터 수득할 수도 있다. 이러한 일반적 원리는 문헌[J. Jacques and A. Collet ("Enantiomers, Racemates and Resolutions", Wiley, NY, 1981) 및 W. Liu ("Handbook of Chiral Chemicals", D. Ager (ed.), M. Dekker, NY, 1999; chapter 8).]에서 더욱 상세하게 논의된다.
화학식(I)의 화합물이 산성 및 염기성 작용기 모두를 가진다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로, 일반 화학식에 도시된 비전하 형태 외에도, 이들은 내부염(쯔비터 이온)으로서 존재할 수 있다. 또한, 이들은 산 및 염기와 함께 제약학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 그러한 쯔비터 이온 및 염은 본 발명의 범주에 포함된다.
화학식(I)의 화합물의 제약학적으로 허용되는 염은 화학식(I)의 화합물의 용액과 원하는 산 또는 염기를 적합하게 함께 혼합하여 용이하게 제조될 수 있다. 용액으로부터 침전된 염은 여과에 의해 모으거나, 용매의 증발에 의해 회수된다. 염은 또한 이온 교환, 예컨대, 화학식(I)의 화합물의 용액을 적절한 이온 교환 수지로 평형화시켜 제조될 수 있다. 이온 교환은 또한 화학식(I)의 화합물의 한 가지 염 형태, 예컨대, 제약학적으로 허용되지 않는 산 또는 염기와의 염을 다른 염 형태로 전환시키는데 사용될 수도 있다. 상기 방법은 일반적으로 당 분야에 공지되어있다. 적합한 산 부가 염은 비-독성 염을 형성하는 산으로부터 형성된 염이고, 예들은 염산염, 브롬산염, 요오드산염, 설페이트, 비설페이트, 질산염, 인산염, 인산수소염, 아세테이트, 말리에이트, 푸마레이트, 락테이트, 타르트레이트, 글루코네이트, 숙시네이트, 사카레이트, 벤조에이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 파모에이트 염을 포함한다. 적합한 염기 염은 비-독성 염을 형성하는 염기이며, 예들은 나트륨, 칼륨, 알루미늄, 칼슘, 마그네슘, 아연 및 디에탄올아민 염을 포함한다. 제약학적으로 허용되는 염에 대한 참고로서는, 문헌[Berge 등 (J. Pharm.Sci., 1977,66,1)]을 참조할 것.
화학식(I)의 화합물은 제약학적으로 허용되는 용매화물 (수화물 포함)을 형성할 수 있다. 상기 용매화물은 또한 본 발명의 범주에 포함된다.
화학식(I)의 화합물은 하나 이상의 결정 형태로 존재할 수 있다. 이들 동질이성체 및 그 혼합물은 또한 본 발명의 범주에 포함된다.
본 발명의 범주는 또한 화학식(I)의 화합물의 전구약물, 즉, 상기 화합물의 제약학적으로 허용되는 유도체로서, 이들이 생체내에서는 이들이 모 화합물로 전환되도록 상기에 명시적으로 거론한 하나 이상의 작용기가 변형된 것이다. 적합한 전구약물은 문헌[Drugs of Today 1983, 19, 499-538 및 Annual Reports in Medicinal chemistry 1975, 10, 306-326]에 논의되어 있다.
화학식(I)의 화합물의 절대 입체화학은 하기 화학식(IA) 또는 화학식(IB)로 나타낼 수 있다. 통상적으로, (IA)의 키랄 중심에서의 절대 입체화학은 S로 나타내고, (IB)의 경우는, R로 나타낸다. 화학식(IA)의 화합물이 특히 바람직하다.
(IA) (IB)
화학식 (I)의 바람직한 화합물은 이미다졸이 C2또는 C4위치에서 C(R2)(R3)(아미노산)기에 의해 치환되어 각각 화학식 (IC) 및 (ID)의 화합물을 얻는 것을 포함한다. 특히 바람직한 것은, R1이 이미다졸 잔기의 C4위치에 결합되고, C(R2)(R3)(아미노산)기가 C2위치에서 결합되어 화학식 (IC1)의 2,4-디치환된 이미다졸을 형성하거나, 또는 R1이 이미다졸 잔기의 N1위치에서 결합되고, C(R2)(R3)(아미노산)기가 C4위치에서 결합되어 화학식 (ID1)의 1,4-디치환된 이미다졸을 형성하는화학식 (I)의 화합물이다. 가장 바람직한 화합물은 R1이 이미다졸 잔기의 N1위치에서 결합되고, C(R2)(R3)(아미노산)기가 C4위치에서 결합되어 화학식 (ID1)의 1,4-디치환된 이미다졸을 형성하는 화학식 (I)의 화합물이다.
(IC) (ID)
(IC1) (ID1)
바람직하게는 n은 0 또는 1이고, 보다 바람직하게는 n은 0이다.
바람직하게는 R1이 수소, 또는 C3-7시클로알킬, 아릴, 방향족 헤테로사이클, 헤테로사이클, OR10, NR10R11, S (O)pR10, OC(O)R11, C02R10, CONR10R11, SO2NR10R11, 할로및 NHSO2R10로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 아릴, C1-6알킬 또는 C2-6알케닐기이다. 바람직하게는 R1이 수소, 또는 C3-7시클로알킬, 아릴, 방향족 헤테로사이클, OR10, C02R10, 할로 및 NHSO2R10로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 아릴, C1-6알킬 또는 C2-6알케닐기이다. 더욱 더 바람직하게는, R1은 수소, 또는 C3-7시클로알킬, 아릴, 방향족 헤테로사이클, OR10, C02R10및 NHSO2R10로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 아릴, 또는 C1-6알킬기이다. 더더욱 바람직하게는, R1은 수소, 또는 시클로헥실 및 아릴로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 아릴, 또는 C1-6알킬기이다. 더더욱 바람직하게는, R1은 수소 또는 C1-3알킬기이다. 가장 바람직하게는, R1이 수소이다.
바람직하게는 R2및 R3은 수소 및 C1-6알킬로부터 서로 독립적으로 선택된다. 보다 바람직하게는 R2및 R3은 수소이다.
바람직하게는 R4는 수소 또는 C1-6알킬이다. 보다 바람직하게는 R4는 수소이다.
바람직하게는 R6, R7및 R9는 수소 및 C1-6알킬로부터 서로 독립적으로 선택된다. 보다 바람직하게는 R6, R7및 R9수소 및 C1-3알킬로부터 서로 독립적으로 선택된다. 보다 더 바람직하게는 R6, R7및 R9는 수소 및 메틸로부터 서로 독립적으로 선택된다. 가장 바람직하게는 R6, R7및 R9는 모두 수소이다.
R5및 R8이 C2-6알킬렌 연결기를 형성하지 않는 경우, R5는 바람직하게는 수소 또는 C1-6알킬, 보다 바람직하게는 수소 또는 C1-3알킬, 보다 더 바람직하게는 수소 또는 메틸이고, 가장 바람직하게는 메틸이며, R8은 바람직하게는 수소 또는 C1-6알킬, 보다 바람직하게는 수소 또는 C1-3알킬, 보다 더 바람직하게는 수소 또는 메틸, 및 가장 바람직하게는 수소이다.
R5및 R8이 C2-6알킬렌 연결기를 형성하는 경우, 그 연결기는 C2-3알킬렌 연결기이며, 보다 바람직하게는 C2알킬렌 연결기이다.
바람직하게는, R10및 R11은 수소 및 C1-3알킬로부터 서로 독립적으로 선택된다. 보다 바람직하게는 R10및 R11은 수소 및 메틸로부터 서로 독립적으로 선택된다.
아릴은 임의로 치환된 페닐, 나프틸, 안트라세닐 및 페난트레닐을 포함한다. 바람직하게는 아릴은 R12, 할로, OR13, NR13R14, NR13CO2R12, CO2R13, NR13SO2R12, CN, 할로알킬, O(할로알킬), SR13, S(O)R12, S02R12, OC(O)R13, SO2NR13R14, C(O)NR13R14, C3-7시클로알킬, O(C3-7시클로알킬), R15및 OR15으로 부터 선택된 1 내지 3 기로 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸이다. 보다 바람직하게는 아릴은 C1-6알킬, 할로, O(C1-6알킬), CF3, C3-7시클로알킬, O(C3-7시클로알킬), R15또는 OR15로 임의로 치환된 페닐이며, R15는 C1-6알킬, 할로, O(C1-6알킬) 또는 CF3로 임의로 치환된 페닐이다. 보다 더 바람직하게는 아릴은 C1-6알킬, CF3, 시클로헥실, O(시클로헥실), R15또는 OR15로 임의로 치환된 페닐이고, R15는 C1-6알킬, Cl, F, O(C1-6알킬) 또는 CF3로 임의로 치환된 페닐이다. 가장 바람직하게는 아릴은 페닐이다.
바람직하게는 방향족 헤테로사이클은, O, S 및 N으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2 헤테로원자 함유 5원 또는 6원 방향족 고리로서, OR13, NR13R14, C02R13, NR13CO2R12, R12, 할로, CN, 할로알킬, O(할로알킬), SR13, S(O)R12, S02R12,OC(O)R13, NR13SO2R12, SO2NR13R14, C(O)NR13R14로부터 선택된 1 내지 3 기로 임의로 치환된 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 트리아지닐을 포함한다. 보다 바람직하게는 방향족 헤테로사이클은 O, S 및 N으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2 헤테로원자 함유 5원 또는 6원 방향족 고리로서, OR13, NR13R14, C02R13, NR13CO2R12, R12, 할로, CN, 할로알킬, O(할로알킬), SR13, S(O)R12, S02R12, OC(O)R13, NR13SO2R12, SO2NR13R14, C(O)NR13R14로부터 선택된 1 내지 3 기로 임의로 치환된다. 가장 바람직하게는 방향족 헤테로사이클은 O, S 및 N으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2 헤테로원자를 함유하는 치환되지 않은 5원 또는 6원 방향족 고리이다.
바람직하게는, 헤테로사이클은 O, S 및 N으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2 헤테로원자를 함유하는 3원 내지 8원 고리로서, 상기 고리는 포화되거나 부분적으로 포화되며, OR13, NR13R14, CO2R13, NR13CO2R12, R12, 할로, CN, 할로알킬, O(할로알킬), SR13, S(O)R12, SO2R12, OC(O)R13, NR13S02R12, S02NR13R14, C(O)NR13R14으로부터 선택된 1 내지 3기로 임의로 치환된다. 보다 바람직하게는, 헤테로사이클은 O, S 및 N으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 6원 고리로서, 상기 고리는 포화되거나 부분적으로 포화되며, OR13, NR13R14, CO2R13, NR13CO2R12, R12, 할로, CN, 할로알킬, O(할로알킬), SR13, S(O)R12, SO2R12, OC(O)R13, NR13S02R, S02NR13R14, C(O)NR13R14으로부터 선택된 1 내지 3기로 임의로 치환된다. 가장 바람직하게는, 헤테로사이클은 O, S 및 N으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 6원 고리로서, 상기 고리는 포화되거나 부분적으로 포화되며, 옥시라닐, 자제티디닐, 테트라히드로퓨라닐, 티올라닐, 피롤리디닐, 디옥솔라닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 피페리디닐 및 피페라지닐을 포함한다.
본 발명의 바람직한 화합물은, (2S)-(-)-2-(2-아미노에톡시)-3-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)프로피온산 (실시예 6); (2S)-2-{[(1R)-2-아미노-1-메틸에틸]옥시}-3-[1-(2-시클로헥실에틸)-1H-이미다졸-4-일]-프로피온산 (실시예 15); (2S)-2-{[(1R)-2-아미노-1-메틸에틸]옥시}-3-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)프로피온산 (실시예 17); (2S)-2-{[(2S)-2-아미노프로필] 옥시}-3-[1-(2-시클로헥실에틸)-1H-이미다졸-4-일] 프로피온산 (실시예 34); (2S)-2-(2-아미노에톡시)-3-(1H-이미다졸-4-일)프로피온산 (실시예 50); (2S)-2-{[(1R)-2-아미노-1-메틸에틸]옥시}-3-(1H-이미다졸-4-일)프로피온산 (실시예 51); 및 (2S)-2-{[(1R)-2-아미노-1-메틸에틸]옥시}-3-[1-(2-피리디닐)-1H-이미다졸-4-일]-프로피온산 (실시예 52)이다.
특히 바람직한 화합물은 (2S)-2-{[(1R)-2-아미노-1-메틸에틸]옥시}-3-(1H-이미다졸-4-일)프로피온산 (실시예 51)이다.
화학식(I)의 화합물은 TAFIa의 억제제이다. TAFIa의 억제는 하기에 기술된 바와 같이 문헌[Boffa et al. (J. Biol. Chem. 1998,273, 2127)]의 방법에 근거한 분석법을 사용하여 수행될 수 있다. 화합물의 활성은 계산된 Ki값으로 특성화된다. 일반적으로 본 발명의 화합물은 10μM 미만의 Ki값을 가진다. 보다 바람직한 화합물은 1μM 미만, 또는 심지어 100nM 미만의 Ki값을 가진다. 가장 강력한 화합물은 25nM 미만의 Ki값을 가진다.
화학식(I)의 화합물은 기타 카르복시펩티다제, 및 특히 카르복시펩티다제 N(CPN)에 비하여 TAFIa에 대하여 선택적이다. CPN의 원치 않는 억제는 임상 용도에서 바람직하지 않은 부작용의 가장 큰 원인으로 생각된다. 선택도는 TAFIa애 댜헌 Ki대 CPN에 대한 Ki의 비로 표현될 수 있다.
일반적으로 본 발명의 화합물은 5 이상의 선택도 비를 갖는다. 보다 바람직한 화합물은 10 이상의 선택도 비를 갖는다. 가장 선택적 화합물은 50 이상의 선택도 비를 갖는다.
화학식(I)의 화합물은 하기 및 실시예 및 제조예 항목에서 기술된 일반적인 방법에 따라 제조될 수 있다. 상기 방법은 본 발명의 추가의 측면을 제공한다. 그럼에도 불구하고, 당업자는 본원에 기재된 방법의 변형 및(또는) 당분야에 공지된 다수의 방법을 변형시켜, 본원에 기재된 방법 이외의 방법에 의해 본 발명의 화합물을 제조할 수 있음을 알 수 있을 것이다. 본원에서 특정하게 언급된 합성 전환방법은 원하는 물질이 효과적으로 제조될 수 있도록 다양한 상이한 순서로 수행될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 숙련된 화학자는 주어진 목표 물질의 합성을 위하여 가장 효과적인 반응순서에 대하여 그의 판단 및 기술을 실행할 수 있을 것이다.
당분야의 숙련가에게는, 본 발명의 물질의 합성 동안에 반응성이 있는 작용기가 보호되고, 탈보호될 필요가 있을 수 있다는 것이 명백할 것이다.
이는 통상적 기법, 예를 들면 문헌[T. W. Greene 및 P. G. M. Wuts ("Protective Grops in Organic Synthesis", 3rd edition, Wiley-lnterscience, NY, 1999)]에 기술되어 있다.
화학식(I)의 화합물은 화학식(II)의 상응하는 에스테르(여기서 P1은 저급 알킬기, 벤질기 또는 임의의 기타 카르복실 보호기이다)으로부터 제조될 수 있다.
P1은 바람직하게는 저급 알킬기 예컨대 메틸 또는 에틸이며, 상기 단계에 적합한 조건은 디옥산 중의 NaOH로 1 내지 3일간 처리하는 것을 포함한다.
화학식 (II)의 화합물은 상응하는 화학식(III)의 보호된 아민(여기서 P2는 tert-부틸옥시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 또는 플루오레닐메틸옥시카르보닐기, 또는 임의의 기타 아민 보호기이다)으로부터 제조될 수 있다. R9가 H인 경우, 제조방법은 탈보호 단계만을 포함한다. R9가 H가 아닌 경우, R9를 도입하는 데는, 추가의 단계, 예컨대 환원적 아민화 반응이 필요하다.
택일적으로, 화학식 (III)의 화합물은 아민을 탈보호시켜 화학식(I)의 화합물을 수득하기 전에 상응하는 산(IV)으로 전환될 수 있다.
화학식 (III)의 화합물은 화학식 (V)의 이미다졸아세트산 유도체(여기서 X는 예컨대 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 또는 메탄설포네이트 또는 트리플루오로메탄설포네이트기와 같은 이탈기이다)로부터 화학식 (VI)의 알콜과 반응시켜 제조될 수 있다.
화학식 (V)의 화합물은 화학식 (VII)의 상응하는 히드록시산 유도체로부터제조될 수 있거나, X가 Br인 경우 화학식(VIII)의 에스테르의 직접적인 할로겐화 반응에 의해 제조될 수 있다.
화학식(VI), (VII) 및 (VIII)의 화합물은 공지되어 있으며, 그러한 공지된 화합물의 제조에 사용되는 방법과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 (III)의 화합물은 택일적으로 화학식 (VII)의 α-히드록시이미다졸아세트산 유도체로부터 화학식 (IX)의 화합물(여기서 Y는 예컨대 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 또는 메탄설포네이트 또는 트리플루오로메탄설포네이트기와 같은 이탈기이다)과의 반응으로 제조될 수 있다.
R8및 R9중 어느 것도 수소가 아닌 화학식 (II)의 화합물도 또한 화학식 (X)의 화합물로부터 제조될 수 있다. R3가 수소인 경우, 상기 전환은 적합한 촉매의 존재하에 수소화에 의해 달성될 수 있다. R3이 수소가 아닌 경우, 구리(I)의 존재하에 예컨대 R3-M(여기서, M은 금속 예컨대 리튬 또는 마그네슘이다)와 같은 시약을 사용하여 전환을 달성할 수 있다.
화학식 (X)의 화합물은 탈수화에 의해 화학식 (XI)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 전환은, 예를 들면, 메탄설포닐 클로라이드 및 3차 아민을 사용하여 달성될 수 있다.
화학식 (XI)의 화합물은 강한 염기, 예컨대 리튬 디이소프로필아미드의 존재하에 화학식 (XII)의 알콕시-에스테르와 화학식 (XIII)의 알데히드 또는 케톤 사이의 알돌-형 반응에 의해 제조될 수 있다.
화학식 (XIII)의 화합물은 일반적으로 공지되거나, 또는 공개된 방법과 유사한 방법에 으해 제조될 수 있다. 화학식(XII)의 화합물은 상응하는 아미노-알콜, R8R9NC(R6)(R7)(CH2)nC(R4)(R5)OH을 브로모아세테이트 BrCH2C02P1으로 염기 예컨대 수산화나트륨의 존재하에 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식(I)의 화합물(여기서 R9은 수소임)은 화학식 (XIV)의 락탐의 가수분해에 의해 택일적으로 제조될 수 있다.
화학식 (XIV)의 화합물은 상응하는 화학식 (XV)의 불포화 화합물로부터 택일적으로 제조될 수 있다. R3가 수소인 경우, 변환은, 적합한 촉매의 존재하에 수소화에 의해 달성될 수 있다. R3가 수소가 아닌 경우, 상기 변환은 구리(I) 염의 존재하에, 예컨대 R3-M(여기서, M은 금속 예컨대 리튬 또는 마그네슘이다)과 같은 시약을 사용하여 달성될 수 있다.
화학식 (XV)의 화합물은 화학식 (XV)의 알콜의 탈수에 의해 제조될 수 있다.
화학식 (XVI)의 화합물은, 강한 염기, 예컨대 리튬 디이소프로필아미드의 존재하에, 화학식 (XIII)의 알데히드 또는 케톤을 화학식 (XVII)의 락탐과 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식 (XVII)의 화합물은 화학식 (XVIII)의 아미노알콜을 클로로아세틸 클로라이드로 반응시켜 제조할 수 있다. 화학식 (XVIII)의 화합물은 일반적으로 공지되어 있거나, 일반적으로 공지된 방법으로부터 제조될 수 있다.
R3가 H인 경우, 전술한 방법은 특히, 화학식 (XIII) 및 (XVII)의 화합물의 반응과 관련된 단계에서 문제가 될 수 있다. 이러한 경우, 화학식(XVIIIa)의 보호된 아미노알콜(여기서, P3는 질소 보호기이다)을 사용하는 것이 일반적으로 편리하다. P3의 특히 유용한 태양은 4-메톡시벤질기이다. 이는 중간체(XIVa)를 세릭 암모늄 니트레이트로 추후에 처리하여 제거될 수 있다.
R1이 H인 경우, 이미다졸을 그의 트리틸 유도체로서 보호하는 것이 필요하거나 편리할 수 있다. 따라서, R1이 H인 경우, 화학식(XIX), (XX) 또는 (XXI)의 화합물은 상기 방법에 의해 처리되어, 탈보호시키는 경우 화학식 (III)의 화합물이되는 화학식 (XXII)의 화합물을 제공한다.
상기 경로는 특정 화학식(I)의 화합물(R1은 이미다졸 고리의 N1위치에 결합된다)의제조시에도 또한 유용할 수 있다. R1이 H인 화학식 (III)의 화합물은 알킬화 또는 아릴화되어 화학식 (III)의 화합물(여기서 R1은 H가 아니며, N1위치에 결합된다)을 수득한다.
R1이 알킬, 알케닐 또는 알키닐기인 경우, 이는 알킬화 반응에서 도입될 수있다. 상기 단계에 적합한 조건은 N,N-디메틸포름아미드 중의 1.1 당량의 탄산세슘 및 1.1 당량의 알킬화제, 또는 THF 중의 수산화나트륨 및 1.1 당량의 알킬화제로 처리하는 것을 포함한다. 적합한 알킬화제는 R1-Cl, R1-Br, R1-I, R1-OS02CH3및 R1-OS02CF3이다. R1이 아릴 또는 방향족 헤테로사이클인 경우, 이는 아릴화 반응시에 도입될 수 있다. 상기 단계에 적합한 조건은 1.5 당량의 구리 아세테이트, 2 당량의 피리딘, 공기 및 4Å 분자체의 존재하에 2 당량의 아릴-B(OH)2또는 방향족 헤테로사이클-B(OH)2로 처리하는 것을 포함한다.
이미다졸이 2,4- 또는 2,5-디치환된 화학식(I)의 화합물에 대해서는, N1위치의 보호기의 사용이 편리하거나 필요할 수 있다.
화학식(I)의 화합물은 치료제로서 유용하다. 상기 화합물은 일반적으로 선택된 경로에 의해 대상에게 투여할 수 있도록 제형화된다. 다른 측면에서, 그러므로, 본 발명은 화학식(I)의 화합물 또는 그의 입체이성체, 토토머 또는 제약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물 및 의도된 투여 경로 및 표준 제약학적 실시를 고려하여 선택된 제약학적으로 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 예를 들면, 화학식(I)의 화합물은 정제, 캡슐, 오뷸(ovules), 엘릭시르, 용액 또는 현탁액의 형태로 경구적으로, 구강내 또는 설하제로 투여될 수 있다. 이러한 제형은 풍미제 또는 착색제를 함유할 수 있고, 중간형-, 지연형-, 변형된-, 서방출형-, 펄스형- 또는 제어형-방출 용도로 적합하게 될수 있다.
정제는 부형제, 예컨대 미세결정 셀룰로즈, 락토즈, 나트륨 시트레이트, 탄산칼슘, 이염기성 인산칼슘 및 글리신, 붕해제, 예컨대 전분 (바람직하게는 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분), 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스카멜로즈 나트륨 및 특정 복합 실리케이트 및 과립화 결합제, 예컨대 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸셀룰로즈 (HPMC), 히드록시프로필-셀룰로즈 (HPC), 당, 젤라틴 및 아카시아를 포함할 수 있다. 추가로, 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 스테아르 산, 글리세릴 베헤네이트 및 활석이 포함될 수 있다.
유사한 형태의 고체 조성물이 젤라틴 캡슐 중에 충진제로서 사용될 수 있다. 이와 관련하여 바람직한 부형제는 락토즈, 전분, 셀룰로즈 및 그의 유도체, 유당 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
용액, 현탁액 및 엘릭시르에 대하여, 화학식(I)의 화합물은 다양한 감미제 또는 풍미제, 착색제 또는 염료와 함께, 유화제 및(또는) 현탁와 함께, 희석제 예컨대 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜 및 글리세린, 및 그의 조합과 혼합될 수 있다.
화학식(I)의 화합물은 용액- 또는 현탁액-충진된 연질 또는 경질 젤라틴 캡슐의 형태로 투여될 수도 있다. 그러한 캡슐은 일반적으로 젤라틴, 글리세린, 물 및 소르비톨로부터 제조된다. 경질 캡슐은 물을 덜 함유하고 따라서 ㅏㅇ응하는 강한 외피를 갖는 점에서 연질 캡슐과 구분된다. 상기 캡슐에 사용하기 적합한 추가의 부형제는 프로필렌 글리콜, 에탄올, 물, 글리세롤 및 식용 오일을 포함한다.
화학식(I)의 화합물은 장관외로, 예를 들면, 정맥내로, 동맥내로, 복막내로,경막내로, 심실내, 요도내, 복장내(intrasternally), 두개내, 근육내 또는 피하내로 투여될 수 있다. 그러한 투여는 단일 투여 주사 주사 또는 단기간 또는 장기간의 주입일 수 있다. 그러한 장관외 투여를 위하여, 화합물은 물 또는 다른 적합한 용매 또는 용매의 혼합물 중의 멸균 용액으로 제형화되는 것이 바람직하다. 용액은 기타 물질, 예컨대, 혈액과 등장성인 용액이 되도록 하는 염, 특히 염화나트륨, 및 당, 특히 포도당 또는 만니톨; 용액의 pH를 바람직하게는 3 내지 9로 하는 예컨대 아세트산, 시트르산 및 인산과 같은 완충제, 그의 나트륨 염; 및 보존제를 포함한다. 멸균 조건에서 적합한 장관외 제형은 당업자에게 공지된 표준 제약학적 기법에 의해 용이하게 달성될 수 있다.
화학식(I)의 화합물은 비강내 또는 흡입에 의해 투여될 수 있으며, 적합한 추진제 예컨대 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 히드로플루오로알칸 예컨대 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 (HFA 134A(상표)) 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판 (HFA227EA(상표)), 이산화탄소 또는 기타 적합한 기체를 사용하거나 사용하지 않는 가압 용기, 펌프, 스프레이, 분무기 또는 네불리저로부터 건조 분말 흡입기 또는 에어로졸 스프레이로 전달된다. 가압 에어로졸의 경우, 단위용량은 계량된 양을 전달하는 밸브에 의해 결정될 수 있다. 가압 용기, 펌프, 스프레이, 분무기 또는 네불리저는, 예를 들면, 용매로서 에탄올 및 추진제의 혼합물을 사용하고, 추가로 윤활제, 예를 들면, 소르비탄 트리올리에이트를 추가로 함유할 수 있는 활성화합물의 용액 또는 현탁액을 함유할 수 있다. 흡입기 또는 기복기(insufflator)에서 사용하기 위한 캡슐 및 카트리지(예를 들면, 젤라틴으로 제조)는 화학식(I)의 화합물 및 적합한 분말 염기, 예컨대 락토즈 또는 전분을 함유하도록 제형화된다.
택일적으로, 화학식 (I)의 화합물은 질 또는 직장 경로로, 좌약 또는 페서리의 형태로 투여될 수 있으며, 또는 화학식(I)의 화합물은 예를 들면, 피부 패치의 사용에 의해 피부를 통하여 또는 경피적으로 투여될 수 있다.
택일적으로, 화학식(I)의 화합물은 겔, 히드로겔, 로션, 용액, 그림, 연고 또는 더스팅 분말의 형태로 국소적으로 적용될 수 있다. 적합한 연고는 예를 들면, 하나 이상의 다음 물질의 혼합물 중에 현탁되거나 용해된 활성 화합물을 함유한다: 광유, 액상 바셀린, 백색 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물. 적합한 로션 또는 크림은 하나 이상의 다음 물질의 혼합물 중에 현탁되거나 용해된 활성 화합물을 함유한다: 광유, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 액상 파라핀, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알콜, 2-옥틸도데카놀, 벤질 알콜 및 물.
택일적으로, 화학식 (I)의 화합물은 안과적 경로로 투여될 수도 있다. 안과적 용도를 위해서는, 화합물은 등장성, pH 조정된, 멸균된 식염수 중에 미세화된 현탁액으로서, 바람직하게는, 임의로 보존제, 예컨대 벤질알코늄 클로라이드와의 혼합된, 등장성, pH 조정된, 멸균된 식염수 중의 용액으로서 제형화될 수 있다. 택일적으로, 이들은 예컨대 바셀린 중에서 연고로 제형화될 수 있다.
화학식(I)의 화합물은 시클로덱스트린과 함께 사용될 수 있다. 시클로덱스트린은 약물 분자와 포접 및 비-포접 복합체를 형성하는 것으로 공지되어 있다.약물-시클로덱스트린 복합체의 형성은, 약물 분자의 용해도, 용해 속도, 생체이용률 및(또는) 안정성 특성을 변화시킬 수 있다. 약물-시클로덱스트린 복합체는 대부분의 투여형 및 투여 경로에 대하여 일반적으로 유용하다. 약물과의 직접적 복합체 형성에 대한 대안으로서, 시클로덱스트린은 보조적 첨가제로서, 예를 들면 담체, 희석제 또는 용해제로서 사용될 수 있다. α-, β- 및 γ-시클로덱스트린이 가장 통상적으로 사용되며 및 적합한 예가 W091/11172, W094/02518 및 W098/55148에 기술되어 있다.
화학식(I)의 화합물이 TAFIa의 억제제이기 때문에, 이들은 TAFIa의 억제가 유용한 병리적 증상에서의 치료제로서 유용하다. 다른 측면에서, 그러므로, 본 발명은 약제로서의 사용을 위한 화학식(I)의 화합물 또는 입체이성체, 토토머, 용매화물, 제약학적으로 허용되는 염 또는 그의 전구약물을 제공한다. 특히, 본 발명은, 혈전 질환, 죽상경화증, 유착, 피부 흉터 형성, 암, 섬유증(fibrotic) 질환, 염증성 질병 및 체내에서 브래드키닌 수준을 유지시키거나 증가시키는 경우 효과가 있는 질환으로부터 선택된 질환의 치료용 약제로서 사용하기 위한 화학식(I)의 화합물 또는 입체이성체, 토토머, 용매화물, 제약학적으로 허용되는 염 또는 그 전구약물의 용도를 제공한다. 혈전 질환을 치료하기 위한 TAFIa 억제제의 유용성은 이들이 피브린분해를 촉진시키면서, 응고는 방해하는 능력에 따라 달라진다. 가장 임상적으로 관련있는 상황에서, 혈전 형성은 아급성(sub-acute)이다. 즉 혈전이 서서히 형성된다. 항혈전제는 응고 경로를 차단하여 혈전 성장을 예방하나, 불가피한 결과로서 이들은 응괴 반응을 차단하여 혈관에 손상을 주고, 이는 출혈의 발생을 높인다. 피브린분해를 촉진함으로써 TAFIa 억제제는 혈괴 형성 반응에는 간섭하지 않으면서 생성되는 혈전의 용해를 가속화시킨다. 따라서, 본 발명의 하나의 바람직한 실시태양은, 심근 경색, 심부 정맥 혈전증, 중풍, 청년 중풍, 뇌 경색, 뇌 혈전증, 뇌 색전증, 말초 혈관 질환, 앙기나 및 기타 형태의 급성 관상 증후군, 파종 혈관내 응고, 패혈증, 폐 색전증, 심장 부정맥에 대해 2차적인 색전증상으로부터 선택된 혈전 질환의 치료 및 외과적 혈관재생 또는 수술에 따르는 심혈관 증상의 예방 또는 혈액 응고를 감소시켜 기관 기능을 유지함으로써 기관 이식의 결과를 개선시키기 위한 약제의 제조에 사용되는 화학식 (I)의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 그의 전구약물의 용도를 제공하는 것이다. 외과적 수술에 따르는 심혈관 증상은, 경피경혈관관상성형술, 이식, 스텐트 인-플레이스먼트(stent in-placement), 관상 우회 수술 또는 임의의 기타 형태의 외과적 혈관재생 또는 수술과 같은 수술에 따르는, 혈관재협착 또는 혈관재봉쇄와 같은 증상을 포함한다. 파종 혈관내 응고는 응고 과정에서 혈관내 활성화로부터 기인한 모든 질환을 포함한다. 이는 응고인자 물질의 방출(예: 산과적 응급상황, 뱀에 물리는 경우, 압력 손상 암), 혈액의 비정상 접촉(예: 감염, 화상. 체외 순환, 이식) 또는 혈액중에서 응고인자의 생성(수혈 반응, 백혈병)을 통해 급성으로; 또는 만성적으로 (예: 임신중독증, 악성 고혈압, 중증 간 경화) 발생할 수 있다. 심부 정맥 혈전증은 또한 비행기의 이코노미 클래스 시이트에서 앉아 있는 것과 같이, 구속되는 상태로 장시간 있어야 하는 대상 중에서 혈괴가 생성되는 이코노미 클래스 증후군으로 알려진 것을 포함한다.
중상결화증의 병태생리학에서 혈전 형성에 대한 역할은 몇몇 독립적인 그룹에 의해 최근 중용시되고 있다. 비-폐색성 트롬빈은 혈액 흐름을 제한하여 심근 허혈 및 협심증에 이르게 할 뿐 아니라, 불완전한 내부 용해에 기인하여 동맥벽에 고체화된 플라크로서 혼입되어 죽상경화증 과정을 향상시킨다. TAFIa 억제제의 장기간 투여는 생성되는 트롬빈(혈전)의 용해를 증진시키고, 따라서, 원인 질병의 진행을 저하시키면서 협심증 증상을 완화시키는 안전하고 효과적인 치료를 제공한다. 임상적으로 안정한 관상 동맥 질환에서 심근 허혈의 통상적 치료는 대부분 심장의 일하중을 줄이고 혈액 흐름을 향상시키는 것으로 의도된다. 그러한 접근은 심근 허혈을 확실하게 감소시키므로, 삶의 질을 증가시킨다. 그러나, 이러한 전략은 다양한 정도의 혈관 손상에 대응하여 혈관 트리가 지속적으로 리모델링되는 만성적인 과정인 관상 죽상경화증의 발병기전에는 효과가 적다. 따라서, 본 발명의 다른 바람직한 실시태양은, 말초 혈관 질환에 기인한 죽상경화증, 인슐린 저항성 및 증후군 X를 포함하고, 죽상경화증에 기인한 심근 허혈 및 협심증을 더욱 포함하는 죽상경화증의 치료 및 예방을 위한 약제의 제조에 사용되는 화학식 (I)의 화합물 및 제약학적으로 허용되는 염, 용매화물 및 그의 전구약물의 용도에 관한 것이다. 죽상경화증은, 죽상경화증이 심장으로 가는 혈액 공급을 제한하는 1차성 및 2차성 관상 동맥 질환을 둘 다 포함하는 것으로 의도된다. 관상 동맥 질환의 1차성 예방은, 관상 동맥 질환의 병력은 없지만 하나 이상의 위험인자를 갖는 환자에서 심근 경색과 같은 경색 합병증의 발생을 예방한다. 관상 동맥 질환의 2차성 예방은, 이전에 심근 경색을 겪었던 환자와 같이 관상 동맥 질환에 걸린 환자에서 경색 합병증의 발생을 예방한다. 증후군 X는 다수의 서로 연관된 질환을 그룹화하는데 사용된다. 증후군 X의 제1단계는 인슐린 저항성, 비정상 콜레스테롤 및 트리글리세라이드 수준, 비만 및 고혈압으로 구성된다. 이러한 질환 중 어느 하나가 증후군 X의 개시를 진단하는데 사용될 수 있다. 상기 질환은 이어서 그 그룹 내에서 한 증상이 다른 증상을 발전시키는 과정을 거친다. 예를 들면 인슐린 저항성은 높은 지질 수준, 고혈압 및 비만과 연관된다. 이어서, 상기 질환은 발생하는 보다 중증의 질환의 위험을 증가시키는 각각의 추가의 증상이 발생하면서 일련반응을 일으킨다. 이는 당뇨병, 신장 질환 및 심장 질환의 발생을 일으킬 수 있다. 이러한 질환은 중풍, 심근 경색 및 기관 부전을 일으킬 수 있다. 죽상경화증은 증후군 X에 걸린 환자들에게 흔하다.
TAFIa 억제제는 체내의 유착의 형성을 예방하는데 효과적이다. 대부분의 외과적 절차 및 물리적 외상은 조직 사이의 빈공간으로의 출혈을 일으킨다. 이어서, 상기 부위에 모인 혈액은, 엉겨서 피브린이 풍부한 혈전을 혈성한다. 이러한 혈전 브리지는 인접 조직들 사이에 틈이 생기게 하고, 염증성 세포 및 섬유아세포의 축적을 위한 중심점으로서 작용한다. 섬유아세포를 침입하는 것은 단단한 결합을 만드는 조직의 접착을 강화시키는 콜라겐이 풍부한 세포외 매트릭스를 저하시켜 운동을 제한시킨다. 유착은 그의 위치에 따라 특징화되며, 예를 들면 복부, 정형외과, 신경과, 심혈관 및 안과적 수술과 같은 어떠한 수술이후에도 발생할 수 있다. 상기 부적절한 수술후 또는 외상 후 조직의 부착은 다양한 결과, 예를 들면 "통증(aches 및 pains)", "가시통증(twinges)", 국부적 염증, 운동의 제한, 동통, 장관폐쇄, 및 때로는 가장 중증의 경우는 사망을 일으키는 주요 문제이다. 추가로 혈괴를 형성하는 피브린-풍부 혈전은 피부 흉터 형성 및 혈관재협착에 관련된다. 임의의 이론에 얽매이고자 하는 것은 아니지만, 혈괴 형성이 향상되고 유지되는 중에 피브린 분해가 불충분한 경우에 유착 형성이 향상되는 것으로 생각된다. 외과적 수술 즈음에 및(또는) 그 이후에 TAFIa 억제제로의 치료는 피브린이 풍부한 혈전의 피브린 분해를 향상시킬 수 있고, 따라서, 혈전 형성, 유착(adhesions) 및 안정화를 억제함으로써, 유착 형성을 억제한다. 국소 적용에 의해 국소적으로 투여되거나, 전신적으로 투여된 TAFIa는 다양한 외과적 절차에서 유용할 수 있는 것으로 보인다. 추가로, TAFIa 억제제의 투여는 내출혈을 일으키는 기타 형태의 비-외과적 물리적 외상으로부터 기인한 유착의 치료에 사용될 수 있다. 그러한 외상의 예들은 운동 손상 또는 신체가 찢어지거나, 절단되거나, 멍이들거나 경화되는 것에 기인한 그 밖의 다른 것을 포함할 수 있다. 따라서, 본 발명의 다른 바람직한 실시태양은 유착 또는 피부 흉터 형성의 치료 또는 예방용 약제의 제조에 사용되는 화학식(I)의 화합물 및 제약학적으로 허용되는 염, 용매화물 및 그의 전구약물의 용도를 제공하는 것이다.
TAFIa 억제제는 또한 종양 성숙, 진행 및 전이를 억제하는 데 효과적이다. 임의의 이론에 얽매이고자 하는 것은 아니지만, 지혈 시스템이 신생혈관형성, 1차 종양으로부터 세포의 흘림, 혈액 공급의 침입, 혈관 벽으로의 유착 및 전이 부위에서의 성장을 포함하는 몇가지 정도의 암 병리와 연관된 것으로 생각된다. TAFIa 억제제의 효능은 고체 종양 주위에서 피브린 침착을 감소시킴으로써 상기 과정을억제하는 능력으로부터 비롯된다고 생각된다. 따라서, 본 발명의 다른 바람직한 실시태양은 암의 치료 또는 예방용 약제 제조에 사용되는 화학식 (I)의 화합물 및 제약학적으로 허용되는 염, 용매화물 및 그의 전구약물의 용도를 제공하는 것이다.
TAFIa 억제제는 섬유증이 중요한 인자인 임의의 질병의 치료에 효과적이다. 적합한 섬유증(fibrotic) 질환은 낭종 섬유증, 폐 섬유증(fibrotic) 질환, 예컨대 만성 폐쇄 폐 질환 (COPD), 성인 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 섬유근육 형성이상 및 섬유증(fibrotic) 폐 질환, 및 안과 수술 동안의 눈안의 피브린 침착을 포함한다. 따라서, 본 발명의 다른 바람직한 실시태양은, 섬유증(fibrotic) 질환의 치료 또는 예방, 및 낭종 섬유증, 폐 섬유증(fibrotic) 질환, 예컨대 만성 폐쇄 폐 질환 (COPD), 성인 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 섬유근육 형성이상 및 섬유증(fibrotic) 폐 질환, 및 안과 수술 동안의 눈안의 피브린 침착으로부터 선택된 섬유증(fibrotic) 질환의 치료 또는 예방용 약제의 제조에 사용되는 화학식(I)의 화합물 및 제약학적으로 허용되는 염, 용매화물 및 그의 전구약물의 용도를 제공하는 것이다.
TAFIa 억제제는 염증, 염증성 질병 예컨대 천식, 관절염, 자궁내막증, 염증성 장 질환, 건선 및 아토피성 피부염 및 신경퇴행성 질환 예컨대 알츠하이머 질환 및 파킨슨 질환의 치료에 효과적이다. 따라서, 본 발명의 다른 바람직한 실시태양은, 염증, 염증성 질병 예컨대 천식, 관절염, 자궁내막증, 염증성 장 질환, 건선 및 아토피성 피부염 및 신경퇴행성 질환 예컨대 알츠하이머 질환 및 파킨슨 질환의 치료의 치료 또는 예방용 약제의 제조에 사용되는 화학식(I)의 화합물 및 제약학적으로 허용되는 염, 용매화물 및 그의 전구약물의 용도를 제공하는 것이다.
TAFIa는 브래드키닌에 결합하여 파괴시킨다[문헌(Tan et al., Biochemistry 1995, 34, 5811) 참조]. 고혈압, 앙기나, 심부전, 폐 고혈압, 신부전 및 간부전과 같은 브래드키닌의 수준을 유지하거나 향상시켜 유리한 효과를 볼 수 있는 것으로 알려진 많은 질환이 있다. 따라서, 본 발명의 다른 바람직한 실시태양은, 브래드키닌의 수준을 유지하거나 향상시켜 유리한 효과를 볼 수 있는 질환의 치료 또는 예방용 약제의 제조에 사용되는 화학식 (I)의 화합물 및 제약학적으로 허용되는 염, 용매화물 및 그의 전구약물의 용도를 제공하는 것이다.
다른 측면에서, 본 발명은, 혈전 질환, 죽상경화증, 유착, 피부 흉터 형성, 암, 섬유증(fibrotic) 질환, 염증성 질환 및 체내에서 브래드키닌 수준을 유지시키거나 증가시키는 경우 효과가 있는 질환의 치료가 필요한 대상에 화학식(I)의 화합물 또는 그의 입체이성체, 토토머 또는 제약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 치료 효과량으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
본 발명의 한 가지 바람직한 실시태양은, 혈전증, 특히 심근 경색, 심부 정맥 혈전증, 중풍, 청년 중풍, 뇌 경색, 뇌 혈전증, 뇌 색전증, 말초 혈관 질환, 앙기나 및 기타 형태의 급성 관상 증후군, 파종 혈관내 응고, 패혈증, 폐 색전증, 심장 부정맥에 대해 2차적인 색전증상으로부터 선택된 혈전 질환의 치료가 필요한 환자에게 화학식(I)의 화합물 또는 그의 입체이성체, 토토머 또는 제약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 치료 효과량으로 투여하는 것을 포함하는 상기질환의 치료 또는 예방 방법을 제공하는 것이다. 본 발명에 의해 치료되기에 적합한 혈전 질환을 갖는 대상은, 예컨대 인자 V 돌연변이, 항트롬빈III 결핍증, 헤파린 조인자 11 결핍증, 단백질 C 결핍증, 단백질 S 결핍증 및 적혈구 증가증 베라(vera), 및 호모시스테네미아 또는 호모시스틴뇨증과 같은 응고저하와 관현된 질환을 갖는 경우이다.
본 발명의 다른 바람직한 실시태양은 죽상경화증의 치료가 필요한 환자에게 치료 효과량의 화학식(I)의 화합물 또는 그의 입체이성체, 토토머 또는 제약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 중상경화증의 치료 또는 예방 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 바람직한 실시태양은 유착 또는 피부 흉터 형성의 치료가 필요한 환자에게 치료 효과량의 화학식(I)의 화합물 또는 그의 입체이성체, 토토머 또는 제약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 치료 또는 예방 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 바람직한 실시태양은 암의 치료가 필요한 환자에게 치료 효과량의 화학식(I)의 화합물 또는 그의 입체이성체, 토토머 또는 제약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 치료 또는 예방 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 바람직한 실시태양은 낭종 섬유증, 폐 섬유증(fibrotic) 질환, 예컨대 만성 폐쇄 폐 질환 (COPD), 성인 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 섬유근육 형성이상 및 섬유증(fibrotic) 폐 질환, 및 안과 수술 동안의 눈안의 피브린 침착으로부터 선택된 섬유증(fibrotic) 질환의 치료가 필요한 환자에게 치료 효과량의 화학식(I)의 화합물 또는 그의 입체이성체, 토토머 또는 제약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 치료 또는 예방 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 바람직한 실시태양은 염증성 질환 예컨대 천식, 관절염, 자궁내막증, 염증성 장 질환, 건선 또는 아토피성 피부염 또는 신경퇴행성 질환 예컨대 알츠하이머 질환 또는 파킨슨 질환의 치료가 필요한 환자에게 치료 효과량의 화학식(I)의 화합물 또는 그의 입체이성체, 토토머 또는 제약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 치료 또는 예방 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 바람직한 실시태양은 브래드키닌 수준을 유지하거나 증가시키면 효과적인 질환의 치료가 필요한 환자에게 치료 효과량의 화학식(I)의 화합물 또는 그의 입체이성체, 토토머 또는 제약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 치료 또는 예방 방법을 제공하는 것이다.
본원에서 치료를 지칭하는 경우는 모두 치료, 경감처치 및 예방적 처치를 포함한다는 것을 이해해야 한다. 투여된 화합물의 양 및 투여 빈도는 환자의 상태, 예컨대 연령, 체중 및 건강상태와 같은 환자의 특징, 및 원하는 TAFIa의 억제의 정도를 고려하여 의사에 의해 결정될 수 있다. 전형적인 70kg 성인에 대한 총 1일 투여량은 일반적으로 1 mg 내지 5g, 바람직하게는 10mg 내지 1 g, 보다 바람직하게는 50mg 내지 750mg일 것이다. 총 투여량은 단일일수도 있고, 수회분으로 나누어질 수도 있다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 기타 치료제와의 조합으로 사용될 수 있다. 다른 치료제와의 조합으로 사용되는 경우, 두 약제의 투여는 동시일 수도 순차적일 수도 있다. 동시 투여는 두 약제를 모두 포함하는 단일 투여형의 투여 및 실질적으로 같은 시간에 별도의 투여형 내에 있는 두 약제의 투여를 포함한다. 순차 투여는, 치료가 제공되는 동안의 기간 동안 중복되는 한, 상이한 스케쥴에 따라 두 약제를 투여하는 것을 포함한다. 화학식(I)의 화합물과 함께 투여하기에 적합한 약제는 항혈소판 약제를 비롯한 항혈전제, 항응고제 및 친피브린용해제 등을 포함한다. 적합한 항혈전제는, 아스피린, 플라빅스, 티클로피딘, 워파린(쿠마딘(Coumadin(상표)), 분획되지 않은 헤파린, 히루딘(레피루딘(상표)), 스트렙토키나제, 유로키나제, 재조합조직 플라스미노겐 활성화제 (tPA), 디피리다몰, 레오프로, 애그래스태트, 및 인테그릴린(상표)를 포함한다. 화학식(I)의 화합물은 항고혈합제 및 예를 들면 리피토(상표) 등의 스타틴과 같은 지질이상증(dyslipidaemia)의 치료제와 함께 투여될 수도 있다. 또한, 병용 투여용으로 적합한 약물 부류는 인자 X 억제제 및 항부정맥제, 예컨대 아미오다론 또는 디곡신 등을 포한한다. 따라서, 다른 측면에서, 본 발명 혈전증의 치료용 약제 제조에서 항혈전제와 병용으로 에 사용되는 화학식(I)의 화합물 또는 그의 입체이성체, 토토머 또는 제약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물의 용도를 제공하는 것이다. 바람직한 실시태양에서 항혈전제는 항피브린분해성이다. 보다 바람직한 실시태양에서, 항혈전제는 재조합조직 플라스미노겐 활성화제 (tPA)이다.
다른 태양에서, 본 발명은 혈전증의 치료가 필용한 대상에게 화학식(I)의 화합물 또는 그의 입체이성체, 토토머 또는 제약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 항혈전제와 병용을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 바람직한 실시태양에서, 항혈전제는 프로피브린분해성이다. 보다 바람직한 실시태양에서, 항혈전제는 재조합조직 플라스미노겐 활성화제 (tPA)이다.
다른 측면에서, 본 발명은
a) 본원에 개시된 화학식(I)의 화합물 또는 그의 입체이성체, 토토머 또는 제약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물 및 제약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 조성물;
b) 항혈전제 및 제약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 조성물; 및
c) 용기를 포함하는 키트를 제공한다.
상기 키트의 구성요소는 별도로, 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
본 발명은 또한, 혈전증, 특히 심근 경색, 심부 정맥 혈전증, 중풍, 청년 중풍, 뇌 경색, 뇌 혈전증, 뇌 색전증, 말초 혈관 질환, 앙기나 및 기타 형태의 급성 관상 증후군, 파종 혈관내 응고, 패혈증, 폐 색전증, 심장 부정맥에 2차적으로 발생하는 색전증상을 예방하고, 경피경혈관관상성형술, 이식, 스텐트 인-플레이스먼트(stent in-placement), 관상 우회 수술 또는 임의의 기타 형태의 외과적 혈관재생 또는 수술과 같은 수술에 따르는, 혈관재협착과 같은 심혈관 증상을 예방하기 위한, 화학식(I)의 화합물 또는 그의 입체이성체, 토토머 또는 제약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물의, 예컨대 투석용 유치 카테터, 대체 심장 밸브 또는 인공 스텐트와 같은 혈관내 장치 상의 코팅; 및 예컨대 심장, 폐 및 신장 투석기와 같은 체외 혈액 순환 장치 상의 코팅으로서의 용도를 또한 제공한다.
본 발명은 그 일부가 화학식(I)의 화합물 또는 그의 입체이성체, 토토머 또는 제약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물로 코팅되어 있는 혈관내 장치; 및 예컨대 심장, 폐 및 신장 투석기와 같이 대상 혈액과 접촉하는 부분이 화학식(I)의 화합물 또는 그의 입체이성체, 토토머 또는 제약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물로 코팅된 체외 혈액 순환장치를 제공한다.
본 발명의 화합물은 생성되는 혈전과 TAFIa 사이의 반응을 예방하는 것에 근거한 용도를 갖는 TAFIa 억제제이다. 본 발명의 화합물이 또한 TAFIa 및 생성되는 혈괴 사이의 반응이 관련되는 부위에서 불활성화된 TAFI 분자에 결합할 수 있다는 것도 밝혀졌다. 범주 및 사용의 관점에서 상기한 바와 같은 TAFIa 억제제의 용도는 TAFI에 결합하는 그러한 TAFIa 억제제를 포함한다.
본 발명은 하기의 비제한적인 실시예에 의해 보다 예시된다. 융점은 유리 모세관 시험관을 사용하여 갈렌캄프 융점 장치 상에서 결정하였으며, 보정은 하지 않았다. 달리 나타내지 않는 한, 모든 반응은 질소 대기하에서, 시판되는 무수 용매를 사용하여 수행되었다. '0.88 암모니아'는 약 0.88 비중을 갖는 시판되는 수성 암모니아 용액을 지칭한다. 박막 크로마토그래피는 유리로 배면이 된 미리-코팅된 머크 실리카겔 (60 F254) 플레이트 상에서 수행되고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피는 40-63㎛ 실리카겔 (머그 실리카겔 60)을 사용하여 수행되었다. 이온 교환 크로마토그래피는 탈이온수로 미치 세척된 특정화된 이온 교환 수지를 사용하여 수행되었다. 양성자 NMR 스펙트럼은 Varian Inova 300, VarianInova 400, 또는 Varian Mercury 400 스펙트로포토미터 상에서, 특정된 용매를 사용하여 수행되었다. NMR 스펙트럼에서, 용매 피크와 구별되는 것으로 보이는 교환되지 않는 양성자에 대해서만 보고하였다. 저해상도 질량 스펙트라는 Fisons Trio 1000 상에서, 열스프레이 양성 이온화를 사용하여, 또는 피네간 네비게이터 상에서 전자스프레이 양성 또는 음성 이온화를 사용하여 기록되었다. 높은 해상도의 질량 스펙트라는 Bruker Apex II FT-MS 상에서 전자스프레이 양성 이온화를 사용하여 기록되었다. 연소 분석은 Exeter Analytical (UK. Ltd. Uxbridge, Middlesex)를 사용하여 수행되었다. 광학 회전은 퍼킨 엘머 341 폴라리미터를 사용하고 특정된 용매 및 농도를 사용하여 25℃에서 결정되었다. (+) 또는 (-) 광학 이성체로서 지칭되는 실시예 화합물은 적합한 용매 중에서 결정되었을 때 광학적 회전의 사인에 근거하여 지정되었다.
약어 및 정의
아르보셀(상표) 여과제, 독일의 J. Rettenmaier & Sohne로부터 입수
앰버리스트(Amberlyst)(등록상표)15 이온 교환 수지, 알크리치 케미칼 컴퍼니로부터 입수
atm 대기압(1 atm = 760 Torr = 101.3 kPa)
Biotage(상표) 플래쉬 75 실리카겔 카트리지(Biotage, UK)을 사용하여 수행된 크로마토그래피
BOC tert-부틸옥시카르보닐기
br 넓은 선
c 100ml 당 g으로 나타낸 광학 회전 측정에 대한 농도(1mg/ml은 c 0.10임)
cat 촉매의
d 이중선
dd 이중선의 이중선
데구사(등록상표) 101 10 wt% 활성탄 상 팔라듐, 알드리치 케리칼 컴퍼니로부터 입수가능한 데구사 타입 E101
도웩스(등록상표) 이온 교환 수지, 알드리치 케리칼 컴퍼니로부터 입수
ee 과량의 에난티오머
HRMS 고해상도 질량 스펙트로스코피 (전자스프레이 이온화 양이온 스캔)
하이플로(상표) 하이플로 수퍼셀(등록상표), 알드리치 케리칼 컴퍼니로부터 입수
liq 액체
LRMS 저해상도 질량 스펙트로스코피(일렉트로스프레이 또는 열스프레이 이온화 양이온 스캔)
LRMS(ES) 저해상도 질량 스펙트로스코피(전자스프레이 이온화 음이온 스캔)
m 다중선
m/z 질량 스펙트럼 피크
MCI(상표) 겔 고다공성 폴리머, CHP20P 75-150㎛, 미쯔비시 케미칼 코포레이션으로부터 입수
psi 제곱인치 당 파운드(1 psi = 6.9 kPa)
q 4중선
Rf TLC 상의 체류 인자
s 단일선
Sep-Pak(등록상표) 역상 C18 실리카겔 카트리지, 워터스 코포레이션
t 3중선
TLC 박막 크로마토그래피
δ화학이동
실시예 1
(2S)-(-)-2-(2-아미노에톡시)-3-(1-프로필-1H-이미다졸-4-일)프로피온산
6M 염산(35ml) 중의 제조예 88의 화합물(437mg, 1.96mmol)의 용액을 환류하에서 72시간 동안 가열하고, 냉각시킨 후 감압하에 농축시켰다. 잔사를 물(2ml)에 용해시키고, 용액을 도웩스(등록상표) 50WX8-200 이온 교환 수지 상의 컬럼 크로마토그래피(용출액 구배:물:0.88 암모니아 (100:0 내지 98:2))를 사용하여 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 감압증발시키고, 생성물을 동결-건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. 456mg.
실시예 2 내지 4
하기 일반식을 갖는 하기 화합물은 실시예 1의 절차에 따라 상응하는 모르폴리논 화합물로부터 제조되었다.
실시예 5
(2S)-(-)-(2-아미노에톡시)-3-[1-(2-시클로헥실에틸)-1H-이미다졸-4-일]프로피온산
진한 염산(5ml) 중의 제조예 133의 화합물(72mg, 0.25mmol)의 용액을 110℃에서 18 시간 동안 가열한 후, 냉각시키고 감압하에 농축시켰다. 잔사를 물에 용해시키고, 용액을 도웩스(등록상표) 50WX8-200 이온 교환 수지 상의 컬럼 크로마토그래피(용출액 구배:물:0.88 암모니아:메탄올 (95:5:0 내지 90:5:5))에 의해 정제하였다. 생성물을 물(5ml)에 용해시키고, 동결-건조시켜 표제 화합물을 점착성 검으로서 수득하였다,45mg.
실시예 6
(2S)-(-)-2-(2-아미노에톡시)-3-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)프로피온산
실시예 5의 절차에 따라 제조예 104의 모르폴리논으로부터 표제 화합물을 엷은 황갈색 고체로서 87% 수율로 수득하였다.
실시예 7
(2S)-2-(2-아미노에톡시)-3-{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-4-일}-프로피온산
실시예 5의 절차에 따라 제조예 106의 모르폴리논으로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 45% 수율로 수득하였다.
실시예 8
(2RS)-2-[(2-(메틸아미노)에톡시]-3-(1-프로필-1H-이미다졸-4-일)프로피온산
실시예 1의 절차에 따라 제조예 51의 모르폴리논으로부터 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 9
(2RS)-2-[(2-(디메틸아미노)에톡시]-3-(1-프로필-1H-이미다졸-4-일)프로피온산
트리플루오로아세트산(5ml) 및 디클로로메탄(5ml) 중의 제조예 142의 보호된 산 (200mg, 0.62mmol)의 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반시킨 후, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 물에 용해시키고, 용액을 도웩스(등록상표) 50WX8-200 이온 교환 수지 상의 컬럼 크로마토그래피(용출액 구배:물:0.88 암모니아(96:4))를 사용하여 정제하였다. 생성물 함유 분획을 감압하에 농축시키고, 잔사를 물에 용해시키고, 동결-건조시켜 점착성 검으로서 표제 화합물을 수득하였다,100mg.
실시예 10
(2RS)-3-(1-프로필-1H-이미다졸-4-일)-2-[(3R)-피롤리딘-3-일옥시]프로피온산
진한 염산(3ml)을 디옥산 (2ml) 중의 제조예 143의 보호된 아미노산 용액(232mg, 0.55mmol)에 가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반시킨 후, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 물(1 ml)에 용해시키고, 용액을 도웩스(등록상표) 50WX8-200 이온 교환 수지 상의 컬럼 크로마토그래피(용출액 구배:물:0.88 암모니아 (100:0 내지 98:2)를 사용하여 정제하였다. 생성물을 동결-건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 67mg.
실시예 11
(2RS)-2-(2-아미노에톡시)-3-{1-[2-(4'-에틸[1,1'-비페닐]-4-일)에틸]-1H-이미다졸-4-일}-프로피온산
제조예 121의 화합물 (170mg, 0.43mmol) 및 진한 염산(2ml)의 혼합물을 110℃에서 18 시간 동안 가열한 후, 냉각시키고 감압하에 농축시켰다. 잔사를 에탄올, 메탄올 및 디클로로메탄과 함계 공비시키고, 도웩스(등록상표) 50WX8-200 이온 교환 수지 상의 컬럼 크로마토그래피(용출액 구배:물:0.88 암모니아 (100:0 내지98:2) 표제 화합물을 수득하였다,15mg.
실시예 12 내지 14
하기 일반식을 갖는 하기 화합물은 실시예 11의 절차에 따라 상응하는 모르폴리논 화합물로부터 제조되었다.
실시예 15
(2S)-2-{[(1R)-2-아미노-1-메틸에틸]옥시}-3-[1-(2-시클로헥실에틸)-1H-이미다졸-4-일]프로피온산
실시예 11의 절차에 따라 제조예 92의 모르폴리논으로부터 표제 화합물을 45% 수율로 수득하였다.
실시예 16
(2RS)-2-(2-아미노에톡시)-3-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)프로피온산
진한 염산(2ml) 중의 제조예 99의 화합물의 용액(70mg, 0.27mmol)을 110℃에서 18 시간 동안 가열한 후, 냉각시키고 감압하에 농축시켰다. 잔사를 물과 함께 공비시키고, 도웩스(등록상표) 50WX8-200 이온 교환 수지 상의 컬럼 크로마토그래피(용출액: 물:0.88 암모니아 (95:5))로 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체로서수득하였다. 50mg.
실시예 17
(2S)-2-{[(1R)-2-아미노-1-메틸에틸]옥시}-3-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)프로피온산
메탄올:물:0.88 암모니아 (20:80:5 내지 30:65:5)의 용출액 구배가 이온 교환 크로마토그래피에 사용된 것을 제외하고는, 실시예 16의 절차에 따라 제조예 109의 모르폴리논으로부터 표제 화합물을 75% 수율로 수득하였다.
실시예 18
(2S)-2-{[(1R)-2-아미노-1-메틸에틸]옥시}-3-[1-(3',4'-디클로로[1,1'-비페닐]-3-일)-1H-이미다졸-4-일)프로피온산
메탄올:물:0.88 암모니아 (75:20:5 내지 15:80:5)의 용출액 구배가 이온 교환 크로마토그래피에 사용된 것을 제외하고는, 실시예 17의 절차에 따라 제조예 115의 모르폴리논으로부터 표제 화합물을 백색 포움으로서 수득하였다.
실시예 19
(2S)-2-{[(1R)-2-아미노-1-메틸에틸]옥시}-3-[1-(4-페녹시페닐)-1H-이미다졸-4-일]-프로피온산
진한 염산(10ml) 중의 제조예 111의 모르폴리논의 용액(130mg, 0.36mmol)을 110 ℃에서 18 시간 동안 가열한 후, 냉각시키고 감압하에 농축시켰다. 잔사를 도웩스(등록상표) 50WX8-200 이온 교환 수지 상의 컬럼 크로마토그래피(용출액: 물:메탄올:0.88 암모니아 (70:30:5))로 정제하였다. 생성물을 물에 용해시키고, 동결-건조하여 표제 화합물을 회백색 분말로서 수득하였다, 70mg.
실시예 20 내지 31
하기 일반식을 갖는 하기 화합물은 진한 염산(2ml) 중의 상응하는 모르폴리논의 용액(0.2 내지 0.4mmol)을 18 시간 동안 환류시키고, 냉각된 용액을 농축시키고, 잔사를 에탄올, 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄과 함께 공비시켜 제조하였다.
실시예 32
(2RS)-2-(2-아미노에톡시)-3-[1-(3-[1,1'-비페닐]-3-일프로필)-1H-이미다졸-4-일 프로피온산 2염산염
실시예 20의 절차에 따라 제조예 145의 모르폴리논으로부터 표제 화합물을회백색 고체로서 수득하였다.
실시예 33
(2RS)-2-(2-아미노에톡시)-3-[1-3-(1,1'-비페닐]-2-일프로필)-1H-이미다졸-4-일] 프로피온산 2염산염
실시예 20의 절차에 따라 제조예 146의 모르폴리논으로부터 표제 화합물을 회백색 고체로서 30% 수율로 수득하였다
실시예 34.
(2S)-2-{[(2S)-아미노프로필]옥시}-3-[1-(2-시클로헥실에틸)-1H-이미다졸-4-일]프로피온산 2염산염
실시예 20의 절차에 따라 제조예 95의 모르폴리논으로부터 표제 화합물을 회백색 고체로서 64% 수율로 수득하였다.
실시예 35
(2R)-2-{[(2R)-아미노프로필]옥시-3-[1-(-2-시클로헥실에틸)-1H-이미다졸-4-일]프로피온산 2염산염
실시예 20의 절차에 따라 제조예 96의 모르폴리논으로부터 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 36
(2RS)-2-(2-아미노에톡시)-3-[1-(2-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]프로피온산2염산염
진한 염산(2ml) 중의 제조예 100의 모르폴리논의 용액(100mg, 0.37mmol)을 110℃에서 36시간 동안 가열한 후, 냉각시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 메탄올 및 디클로로메탄과 함께 공비시켜 표제 화합물을 얻었다.
실시예 37
(2S)-2-{[(1S)-2-아미노-1-메틸에틸]옥시}-3-[1-(2-시클로헥실에틸)-1H-이미다졸-4-일]-프로피온산 2염산염
실시예 20의 절차에 따라 제조예 91의 모르폴리논으로부터 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 38 .
(2S)-2-{[(1R)-2-아미노-1-메틸에틸]옥시}-3-(1-[2-(4,4-디메틸시클로헥실)에틸]-1H-이미다졸-4-일}프로피온산 2염산염
실시예 20의 절차에 따라 제조예 93의 모르폴리논으로부터 표제 화합물을 83%의 수율로 수득하였다.
실시예 39
(2S)-2-{[(1R)-2-아미노-1-메틸에틸]옥시}-3-[1-(3-시클로헥실-3-메틸부틸)-1H-이미다졸-4-일]프로피온산 2염산염
실시예 20의 절차에 따라 제조예 94의 모르폴리논으로부터 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 40
2-(2-아미노에톡시)-3-[1-(3-페녹시페닐)-1H-이미다졸-4-일]프로피온산 2염산염
진한 염산 (5ml) 중의제조예 102의 모르폴리논의 용액(25mg, 0.07mmol)을 110 ℃에서 18 시간 동안 가열한 후, 냉각시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 물에 용해시키고, 동결-건조하여 표제 화합물을 엷은 황갈색 고체로서 수득하였다. 35mg.
실시예 41 내지 44
하기 일반식을 갖는 하기 화합물은 실시예 40의 절차에 따라 상응하는 모르폴리논 화합물로부터 제조되었다.
실시예 45
(2S)-(-)-2-(2-아미노에톡시)-3-[1-(4-tert-부틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]프로피온산 2염산염
실시예 40의 절차에 따라 제조예 105의 모르폴리논으로부터 표제 화합물을 엷은 황갈색 고체로서 수득하였다.
실시예 46 내지 48
하기 일반식을 갖는 하기 화합물은 실시예 40의 절차에 따라 상응하는 모르폴리논 화합물로부터 제조되었다.
실시예 49
(2S)-2-{[(1R)-2-아미노-1-메틸에틸]옥시}-3-{1-[4-(시클로헥실옥시)페닐]-1H-이미다졸-4-일]프로피온산
2N 염산 (1 ml), 물(1 ml) 및 디옥산 (1 ml) 혼합물 중의 제조예 120의 보호된 아미노산의 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 물에 용해시키고 도웩스(등록상표) 50WX8-200 이온 교환 수지 상의 컬럼 크로마토그래피(용출액: 물:메탄올:0.88 암모니아 (48:48:4))로 정제하였다. 생성물을물에 용해시키고, 동결-건조하여 표제 화합물을 수득하였다. 25mg.
실시예 50
(2S)-2-(2-아미노에톡시)-3-(1H-이미다졸-4-일)}프로피온산 2염산염
물(2ml) 및 테트라히드로퓨란 (1 ml)의혼합물 중의 제조예 118의모르폴리논(90mg, 0.24mmol) 및 수산화리튬 (32mg, 1.33mmol)의 현탁액을 실온에서 18 시간 동안 교반시킨 후, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 진한 염산(3ml)에 현탁시키고, 혼합물을 110 ℃에서 18 시간 동안 가열한 후, 냉각시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 아세톤으로 연마시키고, 생성된 고체르 모으고 건조시킨 후, 메탄올/아세톤으로부터 재결정시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 12mg.
실시예 51
(2S)-2-{[(1R)-2-아미노-1-메틸에틸]옥시}-3-(1H-이미다졸-4-일) 프로피온산
진한 염산 (5ml) 중의제조예 105의 모르폴리논의 용액(320mg, 1.64mmol)을 110 ℃에서 18 시간 동안 가열시킨 후, 냉각시키고 물(80ml)로 희석하였다. 생성된 용액을 도웩스(등록상표) 50WX8-200 이온 교환 수지 상의 컬럼 크로마토그래피(용출액 구배: 물:0.88 암모니아 (100:0 내지 95:5))로 정제하였다. 생성물을 물에 용해시키고, 동결-건조하여 표제 화합물을 무색 포움으로서 수득하였다,290mg.
다른 합성법
제조예 55a의 보호된 락톤(1.58g, 4.42mmol) 및 메탄설폰산 (6.5ml)의 혼합물을 70 ℃에서 2.5 시간 동안 가열하였다. 냉각된 용액을 에테르(40ml)로 희석하고, 혼합물을 교반하고, 경사하여 에테르를 제거하였다. 상기 과정을 2회 반복하였다. 물을 가하여, 혼합물을 강하게 교반한 후 여과하였다. 여액을 실온에서 24 시간 동안 방치한 후, 도웩스(등록상표) 50WX8-200 이온 교환 수지 상의 컬럼 크로마토그래피(용출액 구배: 물:0.88 암모니아 (95:5)로 정제하고, 수득된 분획을 감압증발시키고(33℃ 미만의 물-배쓰 사용). 수득된 생성물을 진한 염산(5ml)에 용해시키고, 용액을 100℃에서 18 시간 동안 가열한 후, 냉각시키고, 물(30ml)로 희석하였다. 상기 용액을 도웩스(등록상표) 50WX8-200 이온 교환 수지 상의 컬럼 크로마토그래피(용출액 구배: 물:0.88암모니아 (95:5))로 정제하였다. 생성물을 아세토니트릴(10ml) 중에서 1 시간 동안 교반하고, 여과하고, 진공하에 18 시간 동안 건조시켰다.
실시예 52
(2S)-2-{[(1R)-2-아미노-1-메틸에틸]옥시}-3-[1-(2-피리디닐)-1H-이미다졸-4-일]-프로피온산 2염산염
진한 염산(3ml) 중의 제조예 152의 모르폴리논의 용액(72mg, 0.26mmol)을 100 ℃에서 18 시간 동안 가열한 후, 냉각시키고, 물로 희석하고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 도웩스(등록상표) 50WX8-200 이온 교환 수지 상의 컬럼 크로마토그래피(용출액 구배: 물:0.88 암모니아 (100:0 내지 95:5))로 정제하였다. 생성물을 2N 염산에 용해시키고, 생성된 용액을 감압하에 농축시켰다. 잔사를 물에 용해시키고 (10ml), 동결-건조하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다. 58mg.
실시예 53
(2S)-2-{[(1R)-2-아미노-1-메틸에틸]옥시}-3-(1-프로필-1H-이미다졸-4-일]프로피온산
진한 염산 (10ml) 중의 제조예 157의 화합물의 용액(560mg, 2.36mmol)을 110 ℃에서 18 시간 동안 교반시켰다. 냉각된 용액을 감압하에 농축시키고, 잔사를 도웩스(등록상표) 50WX8-200 이온 교환 수지 상의 컬럼 크로마토그래피(용출액 구배: 물:0.88 암모니아 (100:0 내지 95:5))로 정제하여 표제 화합물을 포움으로서 수득하였다. 350mg.
실시예 54
(2S)-2-{[(1R)-2-아미노-1-메틸에틸]옥시}-3-(1H-이미다졸-4-일)프로피온산
제조예 158의 락탐 (80mg, 0.50mmol) 및 2N 염산(2ml)의 혼합물을 110 ℃에서 16 시간 동안 가열한 후, 냉각시키고, 물(10ml)로 희석하였다. 상기 용액을 도웩스(등록상표) 50WX8-200 이온 교환 수지 상의 컬럼 크로마토그래피(용출액 구배: 물:0.88 암모니아 (95:5))로 정제하였다. 생성물을 아세톤으로 연마하고, 생성된 고체를 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다. 68mg.
제조예 1
1-n-프로필-1H-이미다졸-4-카복스알데히드
이미다졸-4-카복스알데히드 (30g, 0.31 mol)를 테트라히드로퓨란(450ml) 중의 수산화나트륨 (13.9g, 광유중의 60% 분산액, 0.348mol) 용액에 나누어 가하고, 용액을 45 분 동안 교반하였다. n-프로필 브로마이드 (31.2ml, 0.344mol)를 이어서 나누어 가한 후, 18-크라운-6 (150mg)을 가하고, 혼합물을 18 시간 동안 가열환류시켰다. 염화암모늄 수용액을 냉각된 용액에 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(2x) 및 디클로로메탄 (2x)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(MgS04), 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 도웩스(등록상표) 50WX8-200 이온 교환 수지 상의 컬럼 크로마토그래피(용출액: 에틸 아세테이트:펜탄 (40:60))로 정제하여, 표제 화합물 20.2g을 47% 수율로 얻었다.
제조예 2
1-n-부틸-1H-이미다졸-4-카복스알데히드
제조예 1에 기술된 바와 유사하게 이미다졸-4-카복스알데히드 및 n-부틸 브로마이드로부터 28% 수율로 표제화합물을 수득하였다.
제조예 3
1-(2-시클로헥실에틸)-1H-이미다졸-4-카복스알데히드
이미다졸-4-카복스알데히드 (4.8g,50mmol)을 테트라히드로퓨란 (150mol) 중의 수산화나트륨 (2.20g, 광유중의 60% 분산액, 55mmol)에 나누어 가하고, 혼합물을 이어서 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 2-시클로헥실에틸 브로마이드 (8.6ml, 55mmol)르 가하고, 혼합물을 18 시간 동안 가열환류시켰다. 냉각된 혼합물을 감압증발시키고 잔사를 물 (500ml) 과 디클로로메탄 (500ml) 사이에 분배시켰다. 층을 분리하고, 유기상을 건조시키고(MgSO4), 감압증발시켰다. 조 생성물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피(용출액 구배: 톨루엔:에틸 아세테이트 (100:0 내지 96:4)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1.78g.
제조예 4
1-(2-페닐에틸)-1H-이미다졸-4-카복스알데히드
이미다졸-4-카복스알데히드 (6.73g, 70mmol)를 테트라히드로퓨란 (280ml) 중의 수산화나트륨 (1.68g, 광유중의 60% 분산액, 70mmol)의 현탁액에 나누어 가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. (2-브로모에틸) 벤젠 (9.56ml,70mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 72 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압증발시키고 잔사를 물(300ml)과 디클로로메탄 (500ml) 사이에 분배시키고, 층을 분리하였다. 유기상을 건조시키고, 감압증발시켰다. 조 생성물을 실리카겔 상에 미리 흡착시키고, 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피(용출액 구배:에틸 아세테이트:펜탄 (50:50 내지 100::0))로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1.44g.
제조예 5
1-트리틸-1H-이미다졸-4-카복스알데히드
N,N-디메틸포름아미드 (50ml) 중의 트리틸 클로라이드 (9.5g, 34.3mmol)의 용액을 N,N-디메틸포름아미드(30ml) 중의 이미다졸-4-카복스알데히드 (3g, 31.2mmol) 및 트리에틸아민 (17ml, 125mmol)의 빙냉 용액에 적가하고, 용액을 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 18 시간 동안 더 교반시켰다. 물(200ml)을 가하고, 생성된 분홍색 고체를 모으고, 건조시킨 후, 디클로로메탄(200ml)에 용해시켰다. 생성된 용액을 물(2x100ml)로 세척하고, 건조시키고(MgS04), 감압증발시켰다. 생성물을 에탄올로부터 재결정 시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다. 7.8g.
제조예 6
2-{[(4-메톡시벤질)아미노]에탄올
아세트산 (약 150ml)을 메탄올 (1 L)중의 p-아니스알데히드 (58.2g, 0.42mol) 및 에탄올아민(152ml, 2.52mol)의 용액에 가하여 pH를 6으로 만든다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드리드 (100g, 0.47mol)를 나누어 가하고, 일단 첨가가 완료되면, 혼합물을 실온에서 72 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, 1 N 수산화나트륨 용액을 사용하여 염기화시키고, 디클로로메탄(10x300ml)으로 추출하였다. 추출물을 합하여 증발시키고, 조 생성물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피(용출액 구배:디클로로메탄:메탄올 (98:2 내지 90:1:0))로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.42g.
제조예 7
(2R)-1-[(4-메톡시벤질)아미노]-2-프로판올
테트라히드로퓨란(40mol) 및 아세트산 (5ml) 중의 (R)-(-)-1-아미노-2-프로판올 (9.OOg, 0.12mol)의 용액을 테트라히드로퓨란 (40ml) 중의 p-아니스알데히드 (5.45g, 0.04mol) 용액에 적가하고, 일단 첨가가 완료되면, 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반시켰다. 용액을 얼음-배쓰 중에서 냉각시키고, 나트륨 트리아세톡시보로하이드리드 (9.50g, 0.0.045mol)를 나누어 가한 후, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔사를 디클로로메탄 (150ml) 및 수산화나트륨 용액(150ml, 0.5N) 사이에서 분배시켰다. 층을 분리하고, 수성상을 염화나트륨으로 포화시킨 후, 디클로로메탄(3x30ml)으로 더 추출하였다. 유기 용액을 합하여 건조시키고(MgS04), 감압증발시켰다. 잔사를 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피(용출액 구배: 98:2:0.2 내지 97:3:0.3, 디클로로메탄:메탄올:0.88 NH3)로 정제하여 오렌지색 오일 (4.9g)을 수득하였다.
제조예 8
(2S)-1-[(4-메톡시벤질)아미노]-2-프로판올
메탄올 (80ml) 중의 (S)-(+)-1-아미노-2-프로판올 (9g, 0.12mol), p-아니스알데히드 (5.45g, 0.04mol), 아세트산(5ml), 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드리드 (9.5g, 0.045mol)의 용액을 실온에서 72 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔사를 디클로로메탄 (150ml) 및 수산화나트륨용액 (100ml, 0.5N) 사이에서 분배시켰다. 층을 분리하고, 수성상을 디클로로메탄(4x30ml)으로더 추출하였다. 유기 용액을 합하여 건조시키고(MgS04), 감압하에 농축시켰다. 잔류 황색 오일 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피(용출액 구배:디클로로메탄:메탄올:0.88암모니아 (98:2:0.2 내지 95:5:0.5))로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 6.2g.
제조예 9
(2R)-2[((4-메톡시벤질)아미노]-1-프로판올
(R)-(-)-2-아미노-1-프로판올 (10.36ml, 133mmol)을 메탄올(90ml) 중의 p-아니스알데히드 (5.85g, 42.9mmol) 용액에 적가하고, 용액을 얼음-배쓰 중에서 냉각시켰다. 아세트산 (2.5ml) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드리드 (10.0g, 47.2mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 1 시간 동안 실온으로 가온시켰다. 용액을 40℃로 가온시켜, 48 시간 동안 더 교반한 후, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 포화 중탄산 나트륨 용액(50ml) 및 디클로로메탄(100ml) 사이에 분배시키고, 층을 분리하였다. 수성상을 디클로로메탄 (10x50ml)으로 더 추출하고, 유기 용액을 합하여 건조시키고(MgS04), 감압증발시켰다. 잔사를 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피(용출액 구배: 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아 (97:3:0.3 내지 90:10:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 6.0g.
제조예 10
(2S)-2-[(4-메톡시벤질)아미노]-1-프로판올
제조예 9에 기술된 바와 같은 절차에 따라 (S)-(+)-2-아미노-1-프로판올 및 p-아니스알데히드로부터 표제 화합물을 67% 수율로 수득하였다.
제조예 11
4-(4-메톡시벤질)-3-모르폴리논
물(150ml) 중의 수산화나트륨 (7.08g, 0.177mol) 용액을 디클로로메탄(250ml) 중의 제조예 6의 아미노 알콜 용액 (32g, 0.177mol)에 가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 디클로로메탄(50ml) 중의 클로로아세틸 클로라이드 용액을(14.3ml, 0.177mol) 30 분 동안 적가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 상들을 분리하고, 유기층을 수산화나트륨 (2N, 150ml), 2N 염산 (150ml), 및 염수 (50ml)로 세척한 후, 건조시키고(MgS04), 감압하에 농축시켰다. 잔류 오일을 에탄올(200ml) 중에 용해시키고, 에탄올 (200ml) 중의 수산화칼륨 (9.93g, 0.177mol) 용액을 가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 감압증발시키고, 잔사를 디에틸 에테르/펜탄으로 연마하여 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다. 26g.
제조예 12
(6R)-4-(4-메톡시벤질)-6-메틸-3-모르폴리논
화합물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피(용출액: 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아 (98:2:0.2))로 정제하는 것을 제외하고는, 제조예 11에 기술된 것과 유사한 절차에 따라 제조예 7의 알콜 및 클로로아세틸 클로라이드로부터 표제 화합물을 76% 수율로 수득하였다.
제조예 13
(6S)-4-(4-메톡시벤질)-6-메틸-3-모르폴리논
제조예 11에 기술된 것과 유사한 절차에 따라 제조예 8의 아미노 알콜로부터 표제 화합물을 61% 수율로 황색 오일로서 수득하였다.
제조예 14
(5S)-4-(4-메톡시벤질)-5-메틸-3-모르폴리논
디클로로메탄(25ml) 중의 클로로아세틸 클로라이드 (2.34ml,29mmol) 용액을, 수산화나트륨 용액 (1.16g, 물 (20ml) 중의 29mmol) 및 디클로로메탄 (50ml) 중의 제조예 10의 아미노 알콜(5.6g, 28.7mmol)의 교반되고, 얼음-냉각된 혼합물에 10분 동안 적가하였다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한 후, 층을 분리하였다. 유기상을 1N 수산화나트륨 용액(25ml), 2M 염산(20ml) 및 염수 (20ml)로 세척한 후, 건조시키고(MgS04), 감압증발시켰다. 잔사를 에탄올 (40ml)에 용해시키고, 용액을 얼음-배쓰 중에서 냉각시키고, 에탄올(40ml) 중의 수산화칼륨 용액(1.63g,29mmol)에 5 분 동안 적가하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 18 시간 동안 더 교반하였다. 생성된 침전을 여과하여 제거하고, 여액을 감압하에 농축시키고, 잔사를 디클로로메탄(150ml)에 용해시켰다. 상기 용액을 건조시키고(MgS04), 감압증발시켰다. 조 생성물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피(용출액 구배: 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아 (97:3:0.3 내지 95:5:0.5))로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다,4g.
제조예 15
(5R)-4-(4-메톡시벤질)-5-메틸-3-모르폴리논
제조예 14에 기술된 것와 유사한 절차에 따라 제조예 9의 알콜로부터 49% 수율로 표제화합물을 수득하였다.
제조예 16
4-메틸-3-모르폴리논
디클로로메탄 (100ml) 중의 클로로아세틸 클로라이드 (3.81ml, 50mmol)의 용액을, 디클로로메탄(50ml) 및 물 (50ml) 중의 2-(메틸아미노)에탄올 (4ml, 50mmol) 및 수산화나트륨 (2g, 50mmol)의 현탁액에 30분 동안 적가하고, 혼합물을 실온에서 72 시간 동안 교반한 후, 감압증발시켰다. 잔사를 에탄올 (100ml) 중에 용해시키고, 수산화칼륨 (2.8g, 50mmol)을 가하고, 혼합물을 40℃에서 18 시간 동안 교반한 후, 여과시키고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피(용출액 구배: 펜탄:에틸 아세테이트 (100:0 내지 50:50 내지 0:100))로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. 3.42g.
제조예 17
tert-부틸[2-(디메틸아미노)에톡시]아세테이트
N,N-디메틸에탄올아민 (5.02ml, 50mmol)을, 테트라히드로퓨란(100ml) 중의 수산화나트륨 (2.2g, 광유중의 60% 분산액, 55mmol)의 얼음-냉각된 현탁액에 5분 동안 적가하고, 상기 용액을 30 분 동안 교반하였다. tert-부틸 브로모아세테이트(7.38ml, 50mmol)을 5 분 동안 적가하고, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 18 시간 동안 더 교반하였다. 혼합물을 실리카겔 상에 미리-흡착시키고, 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피(용출액 구배:펜탄:에틸 아세테이트:메탄올 (50:50:0 내지 0:100:0 내지 0:80:2:0))로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. 1.46g.
제조예 18
tert-부틸(3R-3-(2-tert-부톡시-2-옥소에톡시) 프롤리딘-1-카르복실레이트
수소화나트륨 (704mg, 광유중의 60%, 17.6mmol)을, 테트라히드로퓨란(100ml) 중의 tert-부틸 (3R)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 (J. Med. Chem. 1998, 41 (25), 4983) (5g, 26.7mmol)의 얼음-냉각된 용액에 가하고, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 20 분 동안 교반하고, tert-부틸 브로모아세테이트 (5.2g, 26.7mmol)를 가하고, 혼합물을 18 시간 동안 가열환류시킨 후, 냉각시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시키고, 상을 분리시켰다. 유기층을 건조시키고(MgS04), 감압증발시켰다. 조 생성물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피(용출액 구배:에틸 아세테이트:펜탄 (0:100 내지 20:8:0))로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.,
제조예 19
에틸 3-시클로헥실-3-메틸부타노에이트
트리메틸실릴 클로라이드 (1.3ml, 10.2mmol), 염화구리(I) (30mg, 0.3mmol) 및 시클로헥실마그네슘 클로라이드 (4.6ml, 디에틸 에테르 중의 2N, 9.2mmol)을, 테트라히드로퓨란(10ml) 중의 에틸 3,3-디메틸아크릴레이트 (1 g, 8.5mmol)의 얼음-냉각된 용액에 서서히 가하였다. 용액을 10 분 동안 교반한 후, 실온으로 가온시키고, 1 시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액 (10ml)을 가하고, 혼합물을 물 (10ml)과 디에틸 에테르 (20ml) 사이에 분배시켰다. 층을 분리하고, 수성상을 디에틸 에테르(2x10ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(MgS04), 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피(용출액: 에틸 아세테이트:펜탄 (5:95))로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1.2g.
제조예 20
3-시클로헥실-3-메틸-1-부탄올
테트라히드로퓨란 (30ml) 중의 제조예 19의 에스테르의 용액(4g, 18.9mmol)에 리튬 보로하이드리드 (1.23g, 56.6mmol)를 가하고, 혼합물을 50℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 염화암모늄 수용액 (15ml)을 냉각된 용액에 조심스럽게 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(3x30ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgS04), 감압증발시켰다. 조 생성물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피(용출액: 에틸 아세테이트:펜탄 (20:80))로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다,1g.
제조예 21 (3-브로모-1 1-디메틸프로필) 시클로헥산
트리페닐포스핀 (1.8g, 7.1mmol)을, 디클로로메탄 (15ml) 중의 제조예 20의 알콜(1 g, 5.9mmol) 및 사브롬화탄소 (2.9g, 8.8mmol)의 얼음-냉각된 용액에 나누어 가하고, 일단 첨가가 완료되면, 혼합물을 실온에서 72 시간 동안 교반시켰다. 용액을 감압하에 농축시키고, 잔사를 펜탄:에틸 아세테이트 (5:1, 부피비)의 혼합물 중에 현탁시켰다. 생성된 침전을 실리카겔 패드를 통하여 여과시키고, 펜탄:에틸 아세테이트 (5:1, 부피비, 300ml)로 세척하였다. 여액을 합하여 감압하에 농축시키고, 생성물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피(용출액: 펜탄)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1.1g.
제조예 22
4-(2-브로모에틸)-1,1-디메틸시클로헥산
2-(4,4-디메틸시클로헥실)에탄올 (WO99/59971) (2g, 12.8mmol), 진한 황산(750㎕) 및 48% 브롬화수소산 (3ml)의 혼합물을 90 ℃에서 7 시간 동안 교반항였다. 이어서, 냉각된 혼합물을 물(25mol)을 가하여 조심스럽게 반응을 정지시킨 후, 혼합물을 디클로로메탄(3x30ml)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 2M 탄산 나트륨 용액 및 염수 (30ml)로 세척한 후, 건조시키고(MgS04), 감압하에 농축시켰다. 잔류 검은색 검을 증류로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 330mg.
제조예 23
2-[히드록시(1-프로필-1H-이미다졸-4-일)메틸]-4-(4-메톡시벤질)-3-모르폴리논
테트라히드로퓨란 (100ml) 중의 제조예 11의 화합물의 용액(13g, 58.7mmol)을 -78℃에서 리튬 디이소프로필아미드 (35.3ml, 테트라히드로퓨란/헵탄/에틸벤젠 중의 2M, 70.5mmol)의 용액에 적가하고, 용액을 -78 ℃에서 20 분 동안 교반하였다. 제조예 1의 알데히드 (9.75g, 70.5mmol)를 적가하고, 혼합물을 실온으로 가온시킨 후, 1.5 시간 동안 교반하였다. 염화암모늄 용액 (100ml)을 가하고, 혼합물을 물 (100ml) 및 테트라히드로퓨란 (300ml)으로 희석시켰다. 층을 분리하고, 수성상을 테트라히드로퓨란 (250ml)으로 추출한 후, 유기 용액을 합하여 건조시키고(MgSO4), 감압하에 증발시켰다. 조생성물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피(용출액 구배: 에틸 아세테이트:디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아(100:0:0:0 내지 0:95:5:0.5))로 정제하여 표제화합물 14g을 수득하엿다.
실시예 24
2-[히드록시(1-프로필-1H-이미다졸-4-일)메틸]-4-메틸-3-모르폴리논
테트라히드로퓨란 (100ml) 중의 제조예 10의 화합물(3.42g, 29mmol)의 냉각된(-78℃) 용액에, 리튬 디이소프로필아미드 (17.4ml, 헵탄/테트라히드로퓨란/에틸벤젠 중의 2M, 34.8mmol)의 용액에 10분 동안 적가하고, 생성된 용액을 20 분 동안 교반하였다. 제조예 1의 알데히드(4.81 g, 34.8mmol)를 가하고, 적가하고, 혼합물을 실온으로 가온시킨 후, 18 시간 동안 교반하였다. 염화암모늄 수용액 (20ml) 을 가하고, 혼합물을 감압증발시켰다. 잔사를 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피(용출액 구배: 펜탄:에틸 아세테이트:메탄올:디에틸아민 (50:50:0:0 내지 0:100:0:0 내지 0:90:5:5))로 정제하여 표제 화합물을 황색 검으로서 수득하였다. 5.47g.
제조예 25
2-{[(1-부틸-1H-이미다졸-4-일)(히드록시)메틸]-4-(4-메톡시벤질)-3-모르폴리논
테트라히드로퓨란 (100ml) 중의 제조예 11의 화합물(3.63g, 16.4mmol)의 용액을, 리튬 디이소프로필아미드 (9.8ml, 테트라히드로퓨란/헵탄/에틸벤젠 중의 2M, 19.7mmol)의 용액에 -78℃에서 5분 동안 적가하고, 용액을 -78℃에서 30 분 동안 교반하였다. 제조예 2의 알데히드(3.0g, 19.7mmol)를 적가하고, 혼합물을 실온으로 가온시킨 후, 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 염화암모늄 용액 및 에틸 아세테이트(300ml)에 분배시켰다. 층을 분리하고, 유기 용액을 건조시키고(MgS04), 감압증발시켰다. 조 생성물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피(용출액 구배: 에틸 아세테이트:메탄올:(100:0 내지 90:1:0))로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 4.35g.
제조예 26
2-[[1-(2-시클로헥실에틸)-1H-이미다졸-4-일](히드록시)메틸]-4-(4-메톡시벤질)-3-모르폴리논
제조예 25에 기술된 것와 유사한 절차에 따라 제조예 11의 화합물 및 제조예3의 알데히드로부터 66% 수율로 표제화합물을 점착성 검으로서 수득하였다.
제조예 27
2-{히드록시[1-(2-페닐에틸)-1H-이미다졸-4-일]메틸}-4-(4-메톡시벤질)-3-모르폴리논
펜탄:에틸 아세테이트:메탄올 (50:50:0 내지 0:100:0 내지 0:87:13)을 용출액 구배로서 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 25에 기술된 것와 유사한 절차에 따라 제조예 11의 화합물 및 제조예 4의 알데히드로부터 54% 수율로 표제화합물을 수득하였다.
제조예 28
2-[히드록시(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]-4-(4-메톡시벤질)-3-모르폴리논
리튬 디이소프로필아미드 (88.5ml, 시클로헥산 중의 1.5M, 133mmol) 및 테트라히드로퓨란 (100ml)의 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 테트라히드로퓨란 (100ml) 중의 제조예 11 (26g, 118mmol)의 화합물의 용액을 적가하고, 용액을 30 분 동안 교반하였다. 테트라히드로퓨란 (350ml) 중의 제조예 5의 이미다졸 (39.9g, 118mmol)의 용액을 1 시간 동안 적가하고, 일단 첨가가 완료되면, 반응물을 3 시간 동안 교반하면서 실온으로 서서히 가온시켰다. 포화 염화암모늄 용액 (200ml) 및 물(100ml)을 가하고, 상들을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트 (100ml)로 추출하였다. 유기 용액을 합하여 건조시키고(MgS04), 감압증발시켰다. 잔류 오렌지색 오일 에틸아세테이트/메탄올에 용해시키고, 용액을 초음파 처리하고, 생성된 백색 침전을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고 건조시켜 표제 화합물 21 g을 수득하였다. 여액을 감압증발시키고 잔사를 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피(용출액: 에틸 아세테이트:메탄올 (96:4))로 정제하여 추가의 생성물, 28g을 얻었다.
제조예 29
(6R)-2-[히드록시(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]-4-(4-메톡시벤질)-6-메틸-3-모르폴리논
제조예 28에 기술된 것와 유사한 절차에 따라 제조예 12의 모르폴리논 및 제조예 5의 이미다졸로부터 62% 수율로 표제화합물을 수득하였다.
제조예 30
(6S)-2-[히드록시(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]-4-(4-메톡시벤질)-6-메틸-3-모르폴리논
제조예 28에 기술된 것와 유사한 절차에 따라 제조예 13의 모르폴리논 및 제조예 5의 이미다졸로부터 53% 수율로 황색 포움으로서 표제화합물을 수득하였다.
제조예 31
(5S)-2-[히드록시(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]-4-(4-메톡시벤질)-5-메틸-3-모르폴리논
제조예 28에 기술된 것와 유사한 절차에 따라 제조예 14의 모르폴리논 및 제조예 5의 이미다졸로부터 57% 수율로 표제화합물을 수득하였다.
제조예 32
(5R)-2-[히드록시(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]-4-(4-메톡시벤질)-5-메틸-3-모르폴리논
제조예 28에 기술된 것와 유사한 절차에 따라 제조예 15의 모르폴리논 및 제조예 5의 이미다졸로부터 80% 수율로 황색 포움으로서 표제화합물을 수득하였다.
제조예 33
tert-부틸 2-[2-(디메틸아미노)에톡시]-3-히드록시-3-(1-프로필-1H-이미다졸-4-일) 프로파노에이트
리튬디이소프로필아미드 (4.3ml, 헵탄/테트라히드로퓨란/에틸벤젠 중의 2M, 8.6mmol)를, 테트라히드로퓨란(20ml) 중의 제조예 17의 아민 (1.46g, 7.2mmol)의 용액에 5분 동안 적가하고, 용액을 -78 ℃에서 20 분 동안 교반하였다. 제조예 1의 알데히드(1.18g, 8.6mmol)를 가하고, 혼합물을 3 시간 동안 교반 한 후, -20℃로 가온시켰다.
물을 가하고, 혼합물을 실리카겔 상에 미리-흡착시켰다. 생성물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피(용출액 구배:에틸 아세테이트:메탄올:디에틸아민 (100:0:0 내지 96:2:2))로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1.36g.
제조예 34
tert-부틸 (3S)-3-[1-tert-부톡시카르보닐-2-히드록시-2-(1-프로필-1H-이미다졸-4-일)-에톡시)피롤리딘-1-카르복실레이트
테트라히드로퓨란 (20ml) 중의 제조예 18의 화합물의 용액(5.67g, 18.8mmol)을 -78 ℃에서 리튬 디이소프로필아미드의 용액 (11.3ml, 헵탄/테트라히드로퓨란/에틸벤젠 중의 2M, 22.6mmol)에 가하고, 용액을 -78 ℃에서 20 분 동안 교반하였다. 제조예 1의 알데히드 (3.12g, 22.6mmol)를 나누어 가하고, 혼합물을 실온으로 가온시킨 후, 18시간 동안 교반하였다. 염화암모늄 용액(50ml)을 조심스럽게 가하고, 혼합물을 테트라히드로퓨란(2x200ml)으로 추출하였다. 유기 용액을 합하여 건조시키고(MgS04), 감압증발시켰다. 잔류 오렌지색 오일을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피(용출액 구배: 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아 (100:0:0 내지 90:10:1))로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 3.7g.
제조예 35
(2EZ)-4-(4-메톡시벤질)-2-[(1-프로필-1H-이미다졸-4-일)메틸리덴]-3-모르폴리논
트리에틸아민 (9.19ml, 65.9mmol)을, 디클로로메탄(300mol) 중의 제조예 23의 알콜(15.8g, 44.Ommol)의 용액에 가하였다. 용액을 얼음 중에서 냉각시키고, 메탄설포닐 클로라이드 (5.1ml, 65.9mmol)를 가하고, 용액을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 추가의 트리에틸아민 (3.06ml, 22mmol) 을 가하고, 혼합물을 40℃에서 18 시간 동안 교반한 후, 냉각시켰다. 혼합물을 디클로로메탄(1000ml)으로 희석시키고, 중탄산 나트륨 용액 (200ml)으로 세척하였다. 수성 세척물을 디클로로메탄(400ml)으로 추출하고, 유기 용액을 합하여 건조시키고(MgSO4), 감압증발시켰다. 잔사를 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피(용출액 구배: 에틸 아세테이트:디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아 (100:0:0:0 내지 0:95:5:0.5 내지 0:90:10:1))로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 8.3g.
1H-NMR (CDCl3,400MHz) (기하이성체의 혼합물)
제조예 36
(2EZ)-4-(4-메톡시벤질)-2-[(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)메틸리덴]-3-모르폴리논
제조예 35에 기술된 것와 유사한 절차에 따라 제조예 28의 알콜로부터 77% 수율로 표제화합물을 황색 포움으로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3,400MHz) (기하이성체의 혼합물)
제조예 37
(2EZ,6R)-4-(4-메톡시벤질)-6-메틸-2-[(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)메틸리덴]-3-모르폴리논
제조예 35에 기술된 것와 유사한 절차에 따라 제조예 29의 알콜로부터 57% 수율로 표제화합물을 담황색 포움으로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3,400MHz) (기하이성체의 혼합물)
제조예 38
(2EZ,6S)-4-(4-메톡시벤질)-6-메틸-2-[(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)메틸리덴]-3-모르폴리논
메탄설포닐 클로라이드 (911㎕, 11.78mmol)를 디클로로메탄 (40ml) 및 트리에틸아민 (1.64ml, 11.78mmol) 중의 제조예 30의 얼음-냉각된 용액 (4.5g, 7.85mmol)에 적가하고, 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 추가의 트리에틸아민 (546㎕, 3.93mmol) 을 가하고, 혼합물을 40 ℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 디클로로메탄(50mol)과 물(50mol) 사이에서 분배시키고, 층을 분리하였다. 유기상을 건조(MgSO4)시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류 오렌지색 오일을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피(용출액 구배:디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아 (99:1:0.1 내지 98:2:0.2))로 정제하여 표제 화합물을 황색 포움으로서 수득하였다. 2.5g.
제조예 39
(2EZ,5S)-4-(4-메톡시벤질)-5-메틸-2-[(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)메틸리덴]-3-모르폴리논
제조예 38에 기술된 것와 유사한 절차에 따라 제조예 31의 알콜로부터 28% 수율로 표제화합물을 수득하였다.
제조예 40
(2EZ,5R)-4-(4-메톡시벤질)-5-메틸-2-[(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)메틸리덴]-3-모르폴리논
제조예 38에 기술된 것와 유사한 절차에 따라 제조예 32의 알콜로부터 27% 수율로 표제화합물을 수득하였다.
제조예 41
(2EZ)-2-[(1-부틸-1H-이미다졸-4-일)메틸리덴]-4-(4-메톡시벤질)-3-모르폴리논
트리에틸아민 (1.78ml, 12.8mmol)을, 디클로로메탄(50ml) 중의 제조예 5의 알콜(4.34g, 11.6mmol)의 용액에 가하고, 용액을 얼음 중에서 냉각시키고, 메탄설포닐클로라이드 (990㎕, 12.8mmol)을 가했다. 용액을 30 분 동안 교반하고, 추가의 트리에틸아민 (1.78ml, 12.8mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔사를 실리카겔상 크로마토그래피(용출액 구배: 디클로로메탄:에틸 아세테이트:메탄올 (100:0:0 내지 0:90:1:0))로 정제하여 표제 화합물을 점착성 검으로서 수득하였다. 1.12g.
1H-NMR (CDCl3,400MHz) (기하이성체의 혼합물)
제조예 42
(2EZ)-2-{[1-(2-시클로헥실에틸)-1H-이미다졸-4-일]메틸리덴]-4-(4-메톡시벤질)-3-모르폴리논
제조예 41에 기술된 것와 유사한 절차에 따라 제조예 26의 알콜로부터 57% 수율로 표제화합물을 점착성 검으로서 수득하였다.
제조예 43
(2EZ)-4-(4-메톡시벤질)-2-{[1-(2-페닐에틸)-1H-이미다졸-4-일]메틸리덴}-3-모르폴리논
트리에틸아민 (0.98ml, 7.03mmol)을 디클로로메탄 (15ml) 중의 제조예 27의 알콜(1.41g, 3.35mmol)에 가하고, 용액을 얼음 중에서 냉각시키고, 메탄설포닐 클로라이드 (311㎕, 4.02mmol)를 가하고, 혼합물을 40 ℃로 가온하고 18 시간 동안 교반한 후, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피(용출액 구배: 펜탄:에틸 아세테이트:메탄올 (75:25:0 내지 0:100:0 내지 0:95:5))로 정제하여 표제 화합물을 오렌지색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3,400MHz) (기하이성체의 혼합물)
제조예 44
tert-부틸(2EZ)-2-[2-(디메틸아미노)에톡시]-3-(1-프로필-1H-이미다졸-4-일)-2-프로페노에이트
메탄설포닐 클로라이드 (340㎕, 4.4mmol)을, 디클로로메탄 (20ml) 중의 제조예 33의 알콜(1.36g, 4.Ommol) 및 트리에틸아민 (616㎕, 4.4mmol)의 얼음-냉각된 용액에 가했다. 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 추가의 트리에틸아민 (616㎕, 4.4mmol) 을 가하고, 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. TLC 분석 결과 출발 물질이 남아 있어서, 용액을 3시간 더 가열환류 및 교반하였다. 냉각된 혼합물을 실리카겔 상에 미리-흡착시키고, 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피(용출액 구배:에틸 아세테이트:디에틸아민:메탄올 (100:0:0 내지 96:2:2))로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.650mg.
제조예 45
tert-부틸 (3S)-3-{[(EZ)-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-(1-프로필-1H-이미다졸-4-일)에테닐]옥시피롤리딘-1-카르복실레이트
제조예 44에 기술된 것와 유사한 절차에 따라 제조예 34의 알콜로부터 36%수율로 표제화합물을 오렌지색 오일로서 수득하였다.
제조예 46
(2EZ)-4-메틸-2-[(1-프로필-1H-이미다졸-4-일) 메틸리덴]-3-모르폴리논
트리에틸아민 (3.32ml, 23.8mmol)을, 디클로로메탄 (80ml) 중의 제조예 24의 알콜(5.47g, 21.6mmol)의 용액에 가하고, 용액을 얼음 중에서 냉각시켰다. 디클로로메탄 (3ml) 중의 메탄설포닐 클로라이드 용액(1.84ml, 23.8mmol)을 5분 동안 가하고, 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압증발시키고, 잔사를 N,N-디메틸포름아미드 (15ml) 중에 용해시키고, 트리에틸아민 (3.32ml, 23.8mmol) 을 가하고, 용액을 20 분 동안 가열환류 및 교반하였다. 냉각된 용액을 감압하에 농축시키고, 잔사를 메탄올(100ml)에 용해시킨 후, 실리카겔 상에 흡착시키고, 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피(용출액 구배:에틸 아세테이트:메탄올:디에틸아민 (100:0:0 내지 95:5:0.5))로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 2.5g
제조예 47
(-)-(2S)-4-(4-메톡시벤질)-2-[(1-프로필-1h-이미다졸-4-일)메틸]-3-모르폴리논
에탄올 (240ml) 중의 제조예 35의 알켄 (8.3g, 24.3mmol) 및 10% Pd/C(데구사(등록상표) 101) (800mg)의 혼합물을 100psi (690kPa) 및 50℃에서 18 시간 동안 수소화시킨 후, 냉각시키고, 아르보셀(등록상표)를 통하여 여과하고, 여액을 감압증발시켜 오렌지색 오일을 수득하였다. 상기 생성물을 키랄셀(등록상표) 상 컬럼 크로마토그래피(용출액 구배: 헥산:이소프로필 알콜:디에틸아민 (70:30:0.5))로 정제하여 에난티오머 1, 1.65g을 얻은 후, 표제화합물인 에난티오머 2, 표제 화합물을 수득하였다, 1.54g.
제조예 48
(2RS)-2-[(1-부틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]-4-(4-메톡시벤질)-3-모르폴리논
에탄올(100ml) 중의 제조예 41의 알켄 (2.5g, 6.96mmol) 및 10% Pd/C(데구사 101) (250mg)의 혼합물을 50 ℃ 및 60 psi(410kPa)에서 18 시간 동안 수소화하였다. 냉각된 혼합물을 아르보셀(등록상표)를 통하여 여과하고, 여액을 감압증발시키고 표제 화합물을 오일로서 수득하였다. 2.44g.
제조예 49 내지 50
하기 일반식의 화합물은 적절한 알켄(제조예 42 및 43)으로부터 제조예 48에 기술된 것과 유사한 절차에 따라 제조되었다.
1 = 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피(용출액 구배: 에틸 아세테이트:메탄올 (100:0 내지 90:10))
제조예 51
(2RS)-4-메틸-2-[(1-프로필-1H-이미다졸-4-메틸]-3-모르폴리논
에탄올 (50ml) 중의 제조예 46의 알켄 (2.5g, 1.06mmol) 및 10% Pd/C(데구사(등록상표) 101) (250mg)의 혼합물을 50 ℃ 및 60 psi(410kPa)에서 18 시간 동안 수소화하였다. 냉각된 혼합물을 아르보셀(등록상표)를 통하여 여과하고, 여액을 감압증발시켰다. 잔사를 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피(용출액 구배:에틸 아세테이트:메탄올:디에틸아민 (100:0:0 내지 96.5:1.75:1.75))로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. 2.08g.
제조예 52
(2RS)-2-[(1H-이미다졸-4-일) 메틸]-4-(4-메톡시벤질)-3-모르폴리논
에탄올 (500ml) 중의 제조예 36 중의 보호된 이미다졸 (25g,46mmol) 및 Pd/C 데구사 101 촉매 (2.5g)의 혼합물을 50 ℃ 및 60 psi(410kPa)에서 18 시간 동안 수소화하였다. TLC 분석 결과 출발 물질이 남아있어 혼합물을 아보셀을 통하여 여과하고 여액을 에탄올 (500ml) 중의 신선한 촉매 (2.5g)를 사용하여 50 ℃ 및 60psi(410kPa)에서 18 시간 동안 더 수소화시켰다. 혼합물을 아르보셀(등록상표)를 통하여 여과하고, 여액을 감압증발시켰다. 생성물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피(용출액 구배:디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아 (98:2:0.2 내지 95:5:0.5))로 정제하여 표제 화합물을 백색 포움으로서 수득하였다. 9g.
제조예 53
(-)-(2S)-2-[(1H-이미다졸-4-일)메틸]-4-(4-메톡시벤질)-3-모르폴리논 및
제조예 54
(+)-(2R)-2[(1H-이미다졸-4-일)메틸]-4-(4-메톡시벤질)-3-모르폴리논
제조예 52의 라세믹 화합물을 키랄팩(등록상표) OD 컬럼 및 용출액으로서 헥산:이소프로필 알콜 (80:20)을 사용하는 HPLC로 더 정제하여 제조예 53의 표제 화합물을 수득하였다.
더 용출시켜 제조예 54의 표제 화합물을 수득하였다.
제조예 55a
(2S,6R)-2-[(1H-이미다졸-4-일) 메틸]-4-(4-메톡시벤질)-6-메틸-3-모르폴리논 및
제조예 55b
(2R,6R)-2-[(1H-이미다졸-4-일)메틸]-4-(4-메톡시벤질)-6-메틸-3-모르폴리논
에탄올 (500ml) 중의 10% 탄소상 팔라듐 (데구사 타입 101) (8g) 및 제조예 154의 알켄(41 g, 131 mmol)의 혼합물을 50 psi (345kPa) 및 60 ℃에서 24 시간 동안 수소화하였다. 혼합물을 아르보셀(등록상표)를 통하여 여과하고, 여액을 감압하에 농축시키고, 잔사를 디클로로메탄으로 공비시켰다. 조 생성물을 바이오티지 컬럼을 사용한 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피(용출액 구배: 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아 (97.5:2.5:0.1 내지 90:10:1))로 정제하였다. 보다 높은 러닝(higher running)에서, 주 생성물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피(용출액 구배:디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아 (95:5:0.25))로 다시 정제하여 제조예 55a의 표제 화합물을 백색 포움으로서 수득하였다.
보다 낮은 러닝에서, 부 생성물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피(용출액 구배:에테르:메탄올:0.88 암모니아 (90:10:1))로 정제하고, 생성물을 디클로로메탄으로 공비시켜 제조예 55b의 표제 화합물을 백색포움으로서 수득하였다, 220mg.
제조예 56
(2R,6S)-2-[(1H-이미다졸-4-일)메틸]-4-(4-메톡시벤질)-6-메틸-3-모르폴리논
제조예 52에 기술된 바와 같이 제조예 38의 보호된 알켄으로부터 20% 수율로 표제화합물을 수득하였다.
제조예 57
(2S,5S)-2-{[(1H-이미다졸-4-일) methrl]-4-(4-메톡시벤질)-5-메틸-3-모르폴리논
제조예 52에 기술된 것와 유사한 절차에 따라 제조예 39의 보호된 알켄으로부터 47% 수율로 표제화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,400MHz) (도시된 C-2 입체이성체의 ~3:1 혼합물)
제조예 58
(2R,5R)-2-[(1H-이미다졸-4-일)메틸]-4-(4-메톡시벤질)-5-메틸-3-모르폴리논
제조예 52에 기술된 것와 유사한 절차에 따라 제조예 40의 보호된 이미다졸로부터 67% 수율로 표제화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,400MHz) (도시된 C-2 입체이성체의 ~3:1 혼합물)
제조예 59
(2RS)-({1-[2-(4-브로모페닐)에틸]-1H-이미다졸-4-일}메틸)-4-(4-메톡시벤질)-3-모르폴리논
수소화나트륨 (836mg, 광유중의 60% 분산액, 20.9mmol)을, 테트라히드로퓨란 (100ml) 중의 제조예 52의 이미다졸(5g, 19.9mol)의 얼음-냉각된 용액에 나누어 가하고, 용액을 15 분 동안 교반하였다. 이어서, 4-브로모페닐에틸 메탄설포네이트 (Bioorg. Med. Chem. 1996; 4 (5); 645) (6.1g, 21.9mmol)를 가하고, 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 물(50mol) 반응을 정지시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트(2x100ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(MgS04), 감압증발시켰다. 조 생성물을 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피(용출액 구배: 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아 (99:1:0.1 내지 95:5:0.5))로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 4.4g.
제조예 60
(-)-(2S)-2-{[1-(2-시클로헥실에틸)-1H-이미다졸-4-일]메틸}-4-(4-메톡시벤질)-3-모르폴리논
N,N-디메틸포름아미드(4ml) 중의 제조예 53의 화합물 (400mg, 1.32mmol), 탄산세슘 (472mg, 1.45mmol), 및 2-시클로헥실에틸 브로마이드(227㎕, 1.45mmol)을 80℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 에틸 아세테이트(250ml) 및 물(100ml) 사이에 분배시키고, 층을 분리하였다. 유기상을 물(3x100ml)로 세척하고, 건조시키고(MgS04), 감압증발시켰다. 조 생성물을 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피(1차 용출액 구배: 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아 (100:0:0 내지 95:5:0.5), 2차 용출액 구배: 에틸 아세테이트:디에틸아민 (100:0 내지 95:5))로 정제하여 표제 화합물을 무색 검으로서 수득하였다, 191 mg.
제조예 61
(2R,6S)-2-[{1-(2-시클로헥실에틸)-1H-이미다졸-4-일]메틸}-4-(4-메톡시벤질)-6-메틸-3-모르폴리논
N,N-디메틸포름아미드 (8ml) 중의 제조예 56의 화합물(200mg, 0.635mmol), 탄산세슘 (248mg, 0.762mol) 및 2-시클로헥실에틸 브로마이드 (109㎕, 0.70mmol)의 혼합물을 70 ℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 에틸 아세테이트(10ml) 및 물(10ml) 사이에서 분배시키고, 층을 분리하였다. 유기상을 물(2x20ml) 및 염수 (20ml)로 세척한 후, 건조시키고(MgS04), 감압증발시켰다. 조 생성물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피(용출액 구배:디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아 (99:1:0.1 내지 9 8:2:0.2))로 정제하여 무색 검으로서 표제 화합물을 수득하였다. 120mg.
제조예 62
(2S,6R)-2-{[1-(2-시클로헥실에틸)-1H-이미다졸-4-일]메틸}-4-(4-메톡시벤질)-6-메틸-3-모르폴리논
제조예 61에 기술된 것와 유사한 절차에 따라 제조예 55의 이미다졸 및 2-시클로헥실에틸 브로마이드로부터 38% 수율로 표제화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
제조예 63
(2S,5S)-2-{[1-(2-시클로헥실에틸)-1H-이미다졸-4-일]메틸}-4-(4-메톡시벤질)-5-메틸-3-모르폴리논
에틸 아세테이트:메탄올:디에틸아민 (98:1:1)을 컬럼 용출액으로 사용한 것을 제외하고는 제조예 61에 기술된 것와 유사한 절차에 따라 제조예 57의 이미다졸로부터 21% 수율로 표제화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,400MHz) (C-2 부분입체이성체의 혼합물)
제조예 64
(2R,5R)-2-{[1-(2-시클로헥실에틸)-1H-이미다졸-4-일]메틸}-4-(4-메톡시벤질)-5-메틸-3-모르폴리논
제조예 61에 기술된 것와 유사한 절차에 따라 제조예 58의 이미다졸로부터 40% 수율로 표제화합물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3,400MHz) (C-2 부분입체이성체의 혼합물)
제조예 65
(2S,6R)-2-{[1-(3-시클로헥실-3-메틸부틸)-1H-이미다졸-4-일]메틸}-4-(4-메톡시benl)-6-메틸-3-모르폴리논
N,N디메틸포름아미드(5ml) 중의제조예 21의 브로마이드 (420mg,1.8mmol), 제조예 55의 이미다졸 (470mg, 1.5mmol) 및 탄산세슘 (586mg,1.8mmol)의 혼합물을 70 ℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 감압하에 농축시키고, 에틸 아세테이트(20mol) 및 물(20mol) 사이에 분배시키고, 층을 분리하였다. 수성상을 에틸 아세테이트(3x15ml)로 추출하고, 유기 용액을 합하여 염수 (15ml)로 세척하고, 건조시키고(MgS04), 감압증발시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 바이오티지(등록상표)실리카 컬럼 및 용출액으로서 톨루엔:디에틸아민 (99:1 내지 85:15)을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 60mg.
제조예 66
(2S,6R)-2-({1-[2-(4,4-디메틸시클로헥실)에틸]-1H-이미다졸-4-일}메틸)-4-(4-메톡시벤질)-6-메틸-3-모르폴리논
제조예 65에 기술된 것와 유사한 절차에 따라 제조예 22의 브로마이드 및 제조예 55의 이미다졸로부터 10% 수율로 표제화합물을 수득하였다.
제조예 67
(2RS)-2-({1-[(2EZ)-3-브로모-2-프로페닐]-1H-이미다졸-4-일}메틸)-4-(4-메톡시벤질)-3-모르폴리논
테트라히드로퓨란(10ml) 중의 제조예 52의 모르폴리논 (1g, 3.32mmol)의 얼음-냉각된 용액에 수소화나트륨 (133mg, 광유중의 60% 분산액, 3.32mmol)을 가하였다. 1,3-디브로모-1-프로펜 (시스 및 트랜스의 혼합물) (332㎕, 3.32mmol)을 5분 동안 적가한 후, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (50ml) 및 에틸 아세테이트 (50ml) 사이에 분배시키고, 상들을 분리시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트(10ml)로 추출하고, 유기 용액을 합하여 건조시키고(Na2SO4) 감압증발시켰다. 조 생성물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피(용출액 구배:디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아 (98:2:0.2)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. 1.1g.
1H-NMR (CDCl3,400MHz) (기하이성체의 혼합물)
제조예 68
(2RS)-4-(4-메톡시벤질)-2-[(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)메틸]-3-모르폴리논
4Å 분자체, 구리(II) 아세테이트 (452mg, 2.49mmol) 및 벤젠보론산 (405mg, 3.32mmol)을, 디클로로메탄 (20ml) 중의 제조예 52의 이미다졸 (500mg, 1.66mmol) 및 피리딘(269㎕, 3.32mmol)의 용액에 가하고, 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 이어서, 압축공기를 용액을 통하여 10 시간 동안 기포로 통과시켰다. "콜드 핑거(cold finger)"를 사용하여 용매를 계속 유지시켰다. 이어서, 용액을 질소 대기 하에서 18 시간 동안 더 교반시켰다. 포화 중탄산 나트륨용액 (35ml) 중의 에틸렌디아민테트라아세트산 (800mg)의 용액을 가하고, 혼합물을 20 분 동안 교반한 후, 디클로로메탄 (70ml)으로 추출하였다. 수성상을 디클로로메탄 (20ml)으로 더 추출하고, 유기 용액을 합하여 물(10ml)로 세척하고, 건조시키고(MgS04), 감압하에 농축시켰다. 잔류 검은색 고체를 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피(용출액 구배:디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아 (98:2:0.2 내지 97:3:0.3))로 정제하여 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다. 175mg.
제조예 69
(2RS)-2-{[1-(2-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]메틸}-4-(4-메톡시벤질)-3-모르폴리논
제조예 68에 기술된 것과 유사한 절차에 따라 제조예 52의 이미다졸 및 제조예 35의 2-메틸벤젠보론산으로부터 16% 수율로 표제화합물을 수득하였다.
제조예 70
(2RS)-2-{[1-(3-페녹시페닐)-1H-이미다졸-4-일]메틸}-4-(4-메톡시벤질)-3-모르폴리논
4Å 분자체 (50mg), 구리(II) 아세테이트(174mg, 0.96mmol) 및 3-페녹시페닐보론산 (J. Chem. Soc. 1970; 488) (350mg, 1.6mmol)을, 디클로로메탄 (2ml) 중의 제조예 52의 이미다졸 (240mg, 0.8mmol) 및 피리딘(130gel, 1.6mmol)의 용액에 가하였다. 수조를 사용하여 온도를 20~25℃로 유지시키면서, 압축공기를 용액을 통하여 7 시간 동안 기포로 통과시키고, "콜드 핑거(cold finger)"를 사용하여 용매를 계속 유지시켰다. 이어서, 용액을 질소 대기 하에서 18 시간 동안 더 교반시켰다. 혼합물을 디클로로메탄 (80ml) 및 포화 중탄산 나트륨 용액 (30ml) 중의 에틸렌디아민테트라아세트산 테트라나트륨염 (1g)의 용액 사이로 분배시키고, 상들을 분리시켰다. 유기층을 건조시킨후(MgSO4), 감압하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피(용출액 구배:에틸 아세테이트:디에틸아민 (100:0 내지 95:5))로 정제하였다. 생성물을 바이오티지(등록상표)실리카겔 컬럼, 및 톨루엔:디에틸아민 (100:0 내지 88:12)의 용출액구배를 사용하여 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 담황색 검으로 수득하였다. 120mg.
제조예 71 내지 73
하기 일반식의 화합물은, 제조예 52의 모르폴리논 및 적절한 보론산으로부터 제조예 70에 기술된 것와 유사한 절차에 따라 제조하였다.
제조예 74 내지 76
하기 일반식의 화합물은, 제조예 53의 모르폴리논 및 적절한 보론산으로부터 제조예 70에 기술된 것와 유사한 절차에 따라 제조하였다.
제조예 77 내지 80
하기 일반식의 화합물은, 제조예 55의 모르폴리논 및 적절한 보론산으로부터제조예 70에 기술된 것와 유사한 절차에 따라 제조하였다.
제조예 81
(25,6R)-2-{[1-(4-시클로헥실페닐)-1H-이미다졸-4-일]메틸}-4-(4-메톡시벤질)-6-메틸-3-모르폴리논
디클로로메탄(20ml) 중의 구리(II) 아세테이트 (398mg, 2.2mmol), 4-시클로헥실벤젠보론산 (980mg, 4.8mmol), 제조예 55의 이미다졸 (790mg, 2.4mmol) 및 피리딘(390㎕, 4.8mmol)의 혼합물을, 압축공기를 용액을 통하여 기포로 통과시키면서 실온에서 8 시간 동안 교반하고, 용매를 콜드 핑거를 사용하여 유지시켰다. 이어서, 용액을 질소 대기 하에서 18 시간 동안 더 교반시켰다. 혼합물을 디클로로메탄 (200ml) 및 에틸렌디아민테트라아세트산 테트라나트륨 염(1 g) 및 수성 중탄산 나트륨용액 (35ml)을 함유하는 물 (200ml) 사이로 분배시키고, 층을 분리하였다. 유기상을 건조시키고(MgSO4), 감압하에 농축시켰다. 잔사를 바이오티지(등록상표)실리카겔 컬럼 및 톨루엔:디에틸아민 (95:5 내지 92:8)을 용매구배로서 사용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 140mg.
제조예 82
4-(시클로헥실옥시) 페닐보론산
테트라히드로퓨란 (40ml) 중의 4-(시클로헥실옥시) 페닐브로마이드 (J. Am. Chem. Soc. 1978; 3559)의 용액을 탈기시킨 후, -78℃로 냉각시켰다. n-부틸 리튬 (13.47ml, 헥산 중 1.45M, 19.5mmol)을 적가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하고. 트리이소프로필 보레이트 (5.01 ml, 26.6mmol)을 10분 동안 적가하고, 혼합물을 교반하면서 서서히 실온으로 가온시킨 후, 수산화나트륨 용액 (0.25M,300ml) 위로 부었다. 상기 혼합물을 15 분 동안 교반한 후, 디에틸 에테르(2x150ml)로 추출하였다. 수성층을 진한 염산을 사용하여 pH 1로 산성화시키고, 디클로로메탄 (2x150ml)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(MgS04), 감압증발시키켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다, 3.1g.
실시예 83
(2S,6R)-2-({1-[4-(시클로헥실옥시)페닐]-1H-이미다졸-4-일}메틸)-4-(4-메톡시벤질)-6-메틸-3-포르폴리논
제조예 81에 기술된 것와 유사한 절차에 따라 제조예 55의 이미다졸 및 제조예 82의 보론산으로부터 41% 수율로 표제화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
제조예 84
(2RS)2-{[1-(4'-클로로[1,1'-비페닐]-3-일)-1H-이미다졸-4-일]메틸}-4-(4-메톡시벤질-3-모르폴리논
물(2ml) 및 테트라히드로퓨란(5ml) 중의 제조예 73의 브로마이드 (200mg, 0.44mmol), 4-클로로페닐보론산 (207mg, 1.32mol), 리튬 클로라이드 (56mg, 1.32mol), 탄산세슘 (433mg, 1.32mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (0) (51 mg, 0.044mmol)을 75 ℃에서 18시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 디클로로메탄 및 6% v/v 0.88 암모니아 2M 탄산 나트륨 용액 사이에 분배시켰다. 유기상을 분리하고, 건조시키고(MgS04), 감압하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피(용출액 구배:톨루엔:디에틸아민 (95:5 내지 93:7))로 정제하여 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다. 150mg.
제조예 85
(2S,6R)-2-{[1-(3'-클로로[1,1'-비페닐]-3-일)-1H-이미다졸-4-일]메틸}-4-(4-메톡시벤질)-6-메틸-3-모르폴리논
제조예 84에 기술된 것와 유사한 절차에 따라 제조예 77의 브로마이드 및 3-클로로벤젠보론산으로부터 63% 수율로 표제화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
제조예 86
(2RS)-2-{[1-(3',4'-디클로로[1,1'-비페닐]-3-일)-1H-이미다졸-4-일]메틸}-4-(4-메톡시벤질)-3-모르폴리논
물(2ml) 및 테트라히드로퓨란(5ml) 중의제조예 73의 브로마이드 (200mg, 0.44mmol), 3,4-디클로로-벤젠보론산 (102mg, 0.53mmol), 리튬 클로라이드 (56mg, 1.32mmol), 탄산세슘 (433mg, 1.32mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (0) (26mg, 0.022mmol)의 혼합물을 75 ℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. TLC 분석 결과 출발 물질이 남아있어 추가의 3,4-디클로로벤젠보론산 (204mg, 1.06mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐 (0) (26mg, 0.022mol)을 가하고, 혼합물을 18 시간 더 가열환류하였다. 냉각된 혼합물을 디클로로메탄 및 6% v/v 0.88 암모니아 함유 2M 탄산 나트륨 용액 사이에 분배시켰다. 유기상을 분리시키고, 건조시키고(MgS04), 감압하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피(용출액 구배:톨루엔:디에틸아민 (95:5 내지 93:7))로 정재하여 표제 화합물을 결정성 고체로서 수득하였다. 165mg.
제조예 87
(2S,6R)-2-{[1-(3',4'-디클로로[1,1'-비페닐]-3-일)-1H-이미다졸-4-일]메틸}-4-(4-메톡시벤질)-6-메틸-3-모르폴리논
물 (2ml) 및 테트라히드로퓨란 (5ml) 제조예 77의 브로마이드 (200mg, 0.425mmol), 3,4-디클로로-벤젠보론산 (243mg, 1.27mol), 리튬 클로라이드 (54mg, 1.27mmol), 탄산세슘 (416mg, 1.32mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (0) (23mg, 0.02mmol)의 혼합물을 75 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 에틸 아세테이트 (100ml) 및 물(50ml) 사이에 분배시켰다. 유기상을 분리하고, 건조시키고(MgS04), 감압하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피(용출액 구배:펜탄:에틸 아세테이트:메탄올 (50:50:0 내지 0:100:0 내지 0:95:5))로 정제하여 백색 포움을 얻었다. 이를 바이오티지(등록상표)실리카겔 컬럼, 및 용출액 구배로서 에틸 아세테이트:메탄올 (100:0 내지 93:7)을 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 포움으로서 수득하였다. 140mg.
제조예 88
(2S)-2-[(1-프로필-1H-이미다졸-4-일)메틸]-3-모르폴리논
암모늄 세륨(IV) 니트레이트 (4.55g, 8.30mmol)을, 아세토니트릴(9ml) 및 물 (9ml) 중의 제조예 47의 화합물의 용액(1.43g, 4.15mmol)에 가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한 후, 감압하에 농축시키고, 잔사를 메탄올에 용해시켰다. 상기 용액을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피(용출액 구배:디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아 (95:5:0.5 내지 90:10:1))하여 오렌지색 오일을 수득하였다. 상기는 용출액 구배로서 물:0.88 암모니아 (100:0 내지 98:2)을 사용한 도웩스 50WX8-200 이온교환수지 상의 컬럼 크로마토그래피로 더욱 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. 522mg.
제조예 89
(2RS)-2-{[(1-부틸-1H-이미다졸-4-일) 메틸]-3-모르폴리논
암모늄 세륨(IV) 니트레이트 (5.7g, 10.4mmol)을, 아세토니트릴 (50ml) 및물(50ml) 중의 제조예 48의 화합물의 용액 (1.87g, 5.2mmol)에 가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압증발시키고 잔사를 도웩스 50WX8-200 이온-교환 컬럼 및 용출액으로서 5% 0.88 암모니아를 사용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 상기 생성물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피(용출액 구배:디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아 (100:0:0 내지 90:10:1))로 더 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 300mg.
제조예 90
(2RS)-2-{[1-(2-시클로헥실에틸)-1H-이미다졸-4-일]메틸}-3-모르폴리논
암모늄 세륨(IV) 니트레이트 (1.1g, 2.Ommol)을, 아세토니트릴 (5ml) 및 물(5ml) 중의 제조예 49의 화합물의 용액(411 mg, 1.Ommol)에 가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한 후, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 상에 미리-흡착시키고, 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피(용출액 구배:에틸 아세테이트:디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아 (100:0:0:0 내지 75:0:25:0 내지 0:90:10:1))로 정제하였다. 생성물을 역상 폴리스티렌 겔 상의 컬럼 그로마토그래피(용출액 구배: 물:메탄올 (100:0 내지 0:10:0))로 추가로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 522mg.
제조예 91
(2R,6S)-2-{[1-(2-시클로헥실에틸)-1H-이미다졸-4-일]메틸}-6-메틸-3-모르폴리논
암모늄 세륨(IV) 니트레이트 (387mg, 0.758mmol)을, 가하고, 아세토니트릴 (8ml) 및 물 (5ml) 중의 제조예 61의 화합물(120mg, 0.283mmol)의 용액에 가하고, 혼합물을 40 ℃에서 18 시간 동안 교반한 후, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 상에 미리-흡착시키고, 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피(용출액 구배:디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아 (98:2:0.2 내지 95:5:0.5))로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. 66mg.
제조예 92
(2S,6R)-2-{[1-(2-시클로헥실에틸)-1H-이미다졸-4-일]메틸}-6-메틸-3-모르폴리논
제조예 91에 기술된 것과 유사한 절차에 따라 제조예 62의 보로된 모르폴리논으로부터 63% 수율로 표제화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
제조예 93
(2S,6R)-2-({1-[2-(4,4-디메틸시클로헥실)에틸]-1H-이미다졸-4-일}메틸)-6-메틸-3-모르폴리논
에틸 아세테이트:메탄올:디에틸아민 (99:0.5:0.5 내지 95:2.5:2.5)를 컬럼 용출액으로서 사용한 것을 제외하고는, 제조예 91에 기술된 것과 유사한 절차에 따라 제조예 66의 보호된 모르폴리논으로부터 53%의 수율로 표제화합물을 수득하였다.
제조예 94
(2S,6R)-2-{[1-(3-시클로헥실-3-메틸부틸)-1H-이미다졸-4-일]메틸}-6-메틸-3-모르폴리논
디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아 (99:1:0.1 내지 9 3:7:0.7)를 컬럼 용출액으로 사용한 것을 제외하고는, 제조예 91에 기술된 것과 유사한 절차에 따라 제조예 65의 보호된 모르폴리논으로부터 52% 수율로 표제화합물을 수득하였다.
제조예 95
(2S,5S)-2-{[1-(2-시클로헥실에틸)-1H-이미다졸-4-일]메틸}-5-메틸-3-모르폴리논
물 (1ml) 및 아세토니트릴 (1ml) 중의 제조예 63의 보호된 모르폴리논 (170mg, 0.4mmol) 및 암모늄 세륨(IV) 니트레이트 (550mg,1.Ommol)의 혼합물을 40 ℃에서 18 시간 동안 교반시킨 후, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 Biotage(등록상표) 실리카겔 컬럼 및 용출액 구배로서 에틸 아세테이트:디에틸아민 (95:5 내지 80:2:0)를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 18mg.
제조예 96
(2R,5R)-2-{[1-(2-시클로헥실에틸)-1H-이미다졸-4-일]메틸}-5-메틸-3-모르폴리논
제조예 95에 기술된 것과 유사한 절차에 따라 제조예 64의 보호된 모르폴리논으로부터 34% 수율로 표제화합물을 수득하였다.
제조예 97
(2RS)-2-{[1-(2-페닐에틸)-1H-이미다졸-4-일]메틸]-3-모르폴리논
암모늄 세륨(IV) 니트레이트 (883mg, 1.6mmol)를, 아세토니트릴 (2.4ml) 및물 (2.4ml) 중의 제조예 50의 화합물의 용액 (326mg, 0.81mmol)에 가하고, 혼합물을 실온에서 5 일 동안 교반한 후, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 메탄올에 용해시키고 실리카겔 상에 흡착시킨 후, 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피(용출액 구배:디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아 (100:0:0 내지 90:10:1))로 정제하여 표제 화합물을 오렌지색 오일로서 수득하였다. 97mg.
제조예 98
(2RS)-2-({1-[2-(4-브로모페닐)에틸]-1H-이미다졸-4-일}메틸)-3-모르폴리논
물(5ml) 중의 암모늄 세륨(IV) 니트레이트 (1.35g, 2.48mmol)용액을 아세토니트릴(10ml) 중의 제조예 59의 브로마이드 용액 (600mg, 1.24mmol)에 가하고, 혼합물을 40 ℃에서 18 시간 동안 교반하였다. TLC 분석 결과 출발 물질이 남아있어 추가의 암모늄 세륨(IV) 니트레이트 (308mg, 0.56mmol)를 가하고, 혼합물을 40 ℃에서 2 시간 동안 더 교반하였다. 냉각된 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔사를 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피(용출액 구배:디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아 (98:2:0.2 내지 95:5:0.5))로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 250mg.
제조예 99 내지 101
하기 일반식의 화합물은 상응하는 보호된 모르폴린으로부터 제조예 98에 기술된 것과 유사한 절차에 따라 제조되었다.
1 = 에틸아세테이트:메탄올:디에틸아민(100:0:0 내지 90:5:5)를 컬럼 용출액으로 사용하였다.
제조예 102
(2RS)-2-{[1-(3-페녹시페닐)-1H-이미다졸-4-일]메틸}-3-모르폴리논
물 (2ml) 중의 암모늄 세륨(IV) 니트레이트 (350mg,063mmol)의 용액을, 아세토니트릴(2ml) 중의 제조예 의 보호된 모르폴린(120mg, 0.256mmol)의 용액에 가하고, 혼합물을 40 ℃에서 18 시간 동안 교반하였다. TLC 분석 결과 출발 물질이 남아있어 추가의 암모늄 세륨(IV) 니트레이트 (500mg, 0.91mmol)를 가하고, 혼합물을 40 ℃에서 8 시간 동안 더 교반하였다. 혼합물을 감압증발시키고 잔사를 디클로로메탄 (50ml) 및 포화 중탄산 나트륨용액 (50ml) 중의 에틸렌디아민테트라아세트산 (1 g)의 용액에 분배시켰다. 상들을 분리시키고, 유기층을 건조시키고(MgS04), 감압증발시켰다. 조 생성물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피(용출액 구배:에틸 아세테이트:메탄올:디에틸아민 (100:0:0 내지 96:2:2))로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 25mg.
제조예 103
(2RS)-2-{[1-(2-나프틸)-1H-이미다졸-4-일]메틸}-3-모르폴리논
디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아 (100:0:0 내지 90:10:1)를 컬럼 용출액으로 사용한 것을 제외하고는, 제조예 72의 보호된 모르폴리논으로부터 제조예 102에 기술된 것와 유사한 절차에 따라 56% 수율로 표제화합물을 황색 검으로서 수득하였다.
제조예 104
(-)-(2S)-2-{[1-페닐-1H-이미다졸-4-일]메틸}-3-모르폴리논
암모늄 세륨(IV) 니트레이트 (1.43g, 2.61mmol)를, 물 (2ml) 및 아세토니트릴 (2ml) 중의 제조예 74의 보호된 모르폴리논(330mg, 0.87mmol)의 용액에 가하고, 혼합물을 40 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. TLC 분석 결과 출발 물질이 남아있어 추가의 암모늄 세륨(IV) 니트레이트 (1.43g, 2.61mmol)를 가하고, 혼합물을 40 ℃에서 2 시간 동안 더 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (200ml) 및 포화 중탄산 나트륨용액 (50ml) 중의 에틸렌디아민테트라아세트산(1g)의 용액 사이에 분배시키고, 상들을 분리시키고, 유기층을 건조시키고(MgS04), 감압증발시켰다. 조 생성물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피(용출액 구배:에틸 아세테이트:메탄올:디에틸아민 (100:0:0 내지 96:2:2))로 정제하였다. 조 생성물을 톨루엔 및 디클로로메탄과 공비시켜 표제 화합물을 오일로서 수득하였다. 173mg.
제조예 105
(2S)-2-{[1-(4-tert-부틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]메틸}-3-모르폴리논
암모늄 세륨(IV) 니트레이트 (297mg, 0.55mmol)를, 물 (2ml) 및 아세토니트릴 (2ml) 중의 제조예 75의 보호된 모르폴리논 75 (94mg, 0.22mmol)의 용액에 가하고, 혼합물을 40 ℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 포화 중탄산 나트륨 용액(5ml) 중의 에틸렌-디아민테트라아세트산 (0.5g)을 가하고, 혼합물을 디클로로메탄(2x50ml)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(MgS04), 감압증발시켰다. 조 생성물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피(용출액 구배:에틸 아세테이트:메탄올:디에틸아민 (98:1:1 내지 9 4:3:3))로 정제하여, 표제 화합물을 오일로서 수득하였다. 22mg
제조예 106
(-)-(2S)-(2S)-2-({1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-4-일}메틸)-3-모르폴리논
제조예 105에 기술된 것와 유사한 절차에 따라 제조예 76의 보호된 모르폴리논으로부터 81% 수율로 표제화합물을 고체로서 수득하였다.
제조예 107
(2RS)-2-{[1-(4'-클로로[1,1'-비페닐]-3-일)-1H-이미다졸-4-일]메틸}-3-모르폴리논
제조예 105에 기술된 것와 유사한 절차에 따라 제조예 84의 보호된 모르폴리논으로부터 91% 수율로 표제화합물을 고체로서 수득하였다.
제조예 108
(2RS)-2-{[1-(3',4'-디클로로[1,1'-비페닐]-3-일)-1H-이미다졸-4-일]메틸}-3-모르폴리논
제조예 105에 기술된 것와 유사한 절차에 따라 제조예 86의 보호된 모르폴리논으로부터 49% 수율로 표제화합물을 수득하였다.
제조예 109 내지 114
하기 일반식의 화합물은 적절한 보호된 모르폴리논으로부터 제조예 105에 기술된 것과 유사한 절차에 따라 제조되었다.
1 = 아세토니트릴:물 (3:1, 부피비)을 반응 용매로서 사용하였다.
2 =아세토니트릴:물 (2:1, 부피비)을 반응 용매로서 사용하였다.
제조예 115
(2S,6R)-2-{[1-(3',4'-디클로로[1,1'-비페닐]-3-일)-1H-이미다졸-4-일]메틸}-6-메틸-3-모르폴리논
제조예 105에 기술된 것와 유사한 절차에 따라 제조예 87의 보호된 모르폴리논으로부터 63% 수율로 표제화합물을 백색 포움으로서 수득하였다.
제조예 116
(2S)-2-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-모르폴리논
제조예 53의 보호된 모르폴리논(500mg, 1.66mol), 및 물(6ml) 및 아세토니트릴 (6ml) 중의 암모늄 세륨(IV) 니트레이트 (2.5g, 4.5mmol)의 혼합물을 40 ℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 탄산 칼륨 (1.5g)을 가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반한 후, 실리카겔 상에 흡착시켰다. 에틸 아세테이트:메탄올:디에틸아민 (96:2:2내지 80:10:10)를 사용하여 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피로 생성물을 분리한 후, 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피(용출액 구배:디클로로메탄:메탄올 (90:10 내지 85:15)로 추가로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 240mg.
제조예 117
(-)-(2S,6R)-2-(1H-이미다졸-4-일메틸)-6-메틸-3-모르폴리논
제조예 55의 보호된 모르폴리논 55(1g, 3.2mmol) 및 물(20ml) 및 아세토니트릴 (30ml) 중의 암모늄 세륨(IV) 니트레이트 (5.2g, 9.6mmol)의 혼합물을 40 ℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압증발시켰다. 잔사를 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아 (99:1:0.1 부피비)에 현탁시키고, 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피(용출액 구배: 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아 (90:10:1))로 2회 정제하였다. 생성된 오일을 디에틸 에테르로 공비시켜 표제 화합물을 무색 포움으로서 수득하였다. 380mg.
제조예 118
tert-부틸(2S)-2-{[1-(tert-부톡시카르보닐)-1H-이미다졸-4-일]메틸}-3-옥소-4-모르폴린카르복실레이트
아세토니트릴(5ml) 중의 제조예 116의 모르폴리논(70mg, 0.39mmol), 디메틸아미노피리딘 (3mg) 및 디-tert-부틸 디카보네이트 (354mg, 1.62mmol)의 용액을 실온에서 42 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔사를 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피(용출액 구배:디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아 (99:1:0.1 내지 95:5:0.5))로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 96mg.
제조예 119
tert-부틸 (2S,6R)-2-({1-[4-(시클로헥실옥시)페닐-1H-이미다졸-4-일}메틸)-6-메틸-3-옥소모르폴린-4-카르복실레이트
4-디메틸아미노피리딘 (49mg, 0.4mmol) 및 디-tert-부틸 디카보네이트 (174mg, 0.8mmol)를 아세토니트릴 (5ml) 중의 제조예 114의 모르폴리논 용액(135mg, 0.37mmol)에 가하고, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. TLC 분석 결과 출발 물질이 남아있어 추가의 디-tert-부틸 디카보네이트 (87mg, 0.4mmol)를 가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 더 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔사를 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피(용출액: 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다, 95mg. LRMS:m/z (ES+) 470[MH+]
제조예 120
리튬 (2S)-2-({(1R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-1-메틸에틸}옥시)-3-{1-[4-(시클로헥실옥시)페닐]-1H-이미다졸-4-일}프로파노에이트
테트라히드로퓨란 (0.5ml) 및 물 (1 ml) 중의 제조예 119의 보호된 모르폴리논 (87mg, 0.19mmol) 및 수산화리튬 (24mg, 0.56mmol)의 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압증발시켜 표제 화합물을 수득하였다.
제조예 121
(2RS)-2-({1-[2-(4'-에틸[1,1'-비페닐]-4-일)에틸]-1H-이미다졸-4-일}메틸)-3-모르폴리논
물(1 mol) 및 디옥산(5ml) 중의 제조예 98의 브로모 화합물 (250mg, 0.69mol), 4-에틸벤젠보론산 (154mg, 1.03mmol), 테트라키스 (트리페닐포스핀)-팔라듐 (0) 78mg, 0.068mol) 및 탄산 나트륨용액 (411㎕, 2M, 0.823mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 물(10ml)로 희석하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(3x15ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(MgS04), 감압증발시켰다. 조 생성물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피(용출액 구배: 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아 (99:1:0.1 내지 95:5:0.5))로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 170mg.
제조예 122 내지 131
아릴 보론산 (R-B(OH)2), (0.74mmol)을, 물 (1ml) 및 디옥산(5ml) 중의 제조예 98의 브로모 화합물 (180mg, 0.49mmol) 테트라키스 (트리페닐포스핀)-팔라듐(0) (56mg, 0.051mmol) 및 탄산 나트륨 용액(295㎕, 2M, 0.593mmol)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃로 4 시간 동안 가열시킨 후, 냉각시켰다. 물 (15ml) 을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(3x15ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(MgS04), 감압증발시켰다. 조 생성물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피(용출액 구배:디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아 (97:3:0.3 내지 95:5:0.5))로 정제하여 하기 표에 나타낸 원하는 생성물을 수득하였다.
제조예 132
(2RS)-2-({1-[(2EZ)-3-브로모-2-프로페닐]-1H-이미다졸-4-일}메틸)-3-모르폴리논
아세토니트릴(10ml) 및 물(5ml) 중의암모늄 세륨(IV) 니트레이트 (2.6g, 4.75mmol) 및 제조예 67의 화합물(1 g, 2.38mmol)의 혼합물을 40 ℃에서 18 시간 동안 교반하였다. TLC 분석 결과 출발 물질이 남아있어 추가의 암모늄 세륨(IV) 니트레이트 (650mg, 1.19mmol)를 가하고, 혼합물을 40 ℃에서 3시간 더 가열하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, 메탄올과 함께 공비시켰다. 조 생성물을 실리카겔 상에 미리-흡착시키고, 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피(용출액 구배: 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아 (99:1:0.1 내지 95:5:0.5))로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 370mg.
1H-NMR (CDCl3,400MHz) (기하이성체의 혼합물)
제조예 133
(-)-(2S)-2-{[1-(2-시클로헥실에틸)-1H-이미다졸-4-일]메틸]-3-모르폴리논
암모늄 세륨(IV) 니트레이트 (482mg, 0.88mmol) 및 물 (1ml)을, 아세토니트릴 (1 ml) 중의 제조예 60의 화합물의 용액(181 mg, 0.44mmol)에 가하고, 혼합물을 40 ℃에서 18 시간 동안 교반하였다. TLC 분석 결과 출발 물질이 남아있어 추가의암모늄 세륨(IV) 니트레이트(250mg, 0.46mmol)를 가하고, 혼합물을 40 ℃에서 5 시간 더 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄(75mol) 및 수성 중탄산 나트륨(30ml) 중의에틸렌디아민테트라아세트산(1g) 용액에 분배시키고, 상들을 분리시켰다. 유기층을 건조시키고(MgS04), 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피(용출액 구배:디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아 (100:0:0 내지 94:6:0.6))로 정제하여 표제 화합물을 점착성 검으로서 수득하였다. 80mg.
제조예 134
(2RS)-2-({1-[(2EZ)-3-[1,1'-비페닐]-4-일-2-프로페닐]-1H-이미다졸-4-일}메틸)-3-모르폴리논
물 (3ml) 및 디옥산(6ml) 중의 제조예 132 중의 브로모 화합물 (185mg, 0.62mol), 4-비페닐보론산 (183mg, 0.925mol), 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (O) (72mg, 0.062mmol) 및 탄산 나트륨 (78mg, 0.74mmol)의 혼합물을 100 ℃로 3 시간 동안 가열한 후, 냉각시키고, 물 (20ml) 및 에틸 아세테이트(20ml) 사이에 분배시켰다. 층을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트(10ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(MgS04), 감압증발시켰다. 조 생성물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피(용출액 구배:디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아 (99:1:0.1 내지 98:2:0.2))로 정제하여 표제 화합물을 백색 포움으로서 수득하였다. 100mg.
1H-NMR (CDCl3,400MHz) (기하이성체의 혼합물)
제조예 135 내지 137
하기 일반식의 화합물은 적절한 보론산으로부터 제조예 134에 기술된 것과 유사한 절차에 따라 제조되었다.
1 = 컬럼 크로마토그래피를 하지 않고 분리됨
제조예 138
(2RS)-2-({1-[(2EZ)-3-(4-브로모페닐)-2-프로페닐]-1H-이미다졸-4-일}메틸)-3-모르폴리논
제조예 134에 기술된 것와 유사한 절차에 따라 제조예 67의 화합물 및 4-브로모벤젠보론산으로부터 42% 수율로 표제화합물을 수득하였다.
제조예 139
(2RS)-2-({1-[(2EZ)-3-(4'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)-2-프로페닐]-1H-이미다졸-4-일}메틸)-3-모르폴리논
디옥산 (6ml) 중의 제조예 138의브로모 화합물 (132mg, 0.35mmol), 4-메틸벤젠보론산 (72mg, 0.53mmol), 테트라키스 (트리페닐포스핀)-팔라듐 (0) (50mg, 0.04mmol) 및 탄산 나트륨 (270㎕, 2M, 0.53mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 1.5 시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 물(20mol) 및 에틸 아세테이트(20ml) 사이에 분배시키고, 층을 분리하였다. 수성상을 에틸 아세테이트(10ml)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조시키고(MgS04), 감압증발시켰다. 잔류 황색 오일을, 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피(용출액 구배:디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아 (99:1:0.1 내지 9 8:2:0.2))로 정제하여 표제 화합물을 백색 포움으로서 수득하였다. 77mg.1H-NMR (CDCl3, 400MHz) (기하이성체의 혼합물)
제조예 140
(2RS)-2-({1-[(2EZ)-3-(4'-클로로[1,1'-비페닐]-4-일)-2-프로페닐]-1H-이미다졸-4-일}-메틸)-3-모르폴리논
에탄올 (1ml) 및 톨루엔 (4ml) 중의 제조예 138의 브로모 화합물 (100mg, 0.27mol), 4-클로로벤젠보론산 (63mg, 0.4mmol), 테트라키스 (트리페닐포스핀)-팔라듐 (0) (31 mg, 0.027mmol) 및 탄산 나트륨 용액 (400㎕, 2M, 0.79mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 3 시간 동안 가열하였다. TLC 분석 결과 출발 물질이 남아있어 디옥산 (3ml), 추가의 4-클로로벤젠보론산(21 mg, 0.13mmol) 및 테트라키스 (트리페닐포스핀)-팔라듐 (0) (15mg, 0.013mmol)을 가하고, 혼합물을 100 ℃에서 6 시간 동안 더 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 물(10ml) 및 에틸 아세테이트(20mol) 사이에 분배시키고, 층을 분리하였다. 수성상을 에틸 아세테이트 (10ml)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조시키고(MgS04), 감압증발시켰다. 조 생성물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피(용출액 구배:디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아 (98:2:0.2))로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 60mg.
1H-NMR (CDCl3,400MHz) (기하이성체의 혼합물)
제조예 141
(2RS)-2-({1-[(2EZ)-3-(2',5'-디플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)-2-프로페닐]-1H-이미다졸-4-일}메틸)-3-모르폴리논
제조예 140에 기술된 것와 유사한 절차에 따라 제조예 138의 화합물 및 2,5-디플루오로벤젠보론산로부터 표제화합물을 수득하였다.
제조예 142
tert-부틸 (2RS)-2-[2-(디메틸아미노)에톡시]-3-(1-프로필-1H-이미다졸-4-일) 프로파노에이트
에탄올(20ml) 중의 제조예 44의 알켄 (650mg, 2.01mmol) 및 10% 목탄 상 팔라듐 (데구사(등록상표) 101) (60mg)의 혼합물을 50 ℃ 및 60 psi(410kPa)에서 18 시간 동안 수소화시켰다. 냉각된 혼합물을 아르보셀(등록상표)ㄹ르 통하여 여과시키고, 여액을 감압증발시켰다. 잔사를 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피(용출액 구배:에틸 아세테이트:디에틸아민:메탄올 (100:0:0 내지 97:1.5:1.5))로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 502mg.
제조예 143
tert-부틸 (3S)-3-{(1RS)-2-tert-부톡시-2-옥소-1-[(1-프로필-1H-이미다졸-4-일)메틸l에톡시피롤리딘카르복실레이트
에탄올 (12ml) 중의 제조예 45의 알켄(1.19g, 2.83mmol) 및 데구사(등록상표) 101촉매 (120mg)의 혼합물을 50 ℃ 및 60 psi(410kPa)에서 18 시간 동안 수소화시켰다. TLC 분석 결과 출발 물질이 남아있어 추가의 촉매(120mg) 을 가하고, 혼합물을 50 ℃ 및 60 psi(410kPa)에서 추가로 48 시간 동안 수소화하였다. 혼합물을 아르보셀(등록상표)를 통하여 여과시키고, 촉매를 에탄올로 세척하고, 여액을 합하여 감압증발시켰다. 잔류 오일을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피(용출액: 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
제조예 144
(2RS)-2-{[1-(3-[1,1'-비페닐]-4-일)프로필)-1H-이미다졸-4-일]메틸}-3-모르폴리논
에탄올(12ml) 중의 제조예 134의 알켄 (100mg, 0.268mol) 및 데구사 101 촉매 (15mg)의 혼합물을 50 ℃ 및 60 psi(410kPa)에서 6 시간 동안 수소화시켰다. TLC 분석 결과 출발 물질이 남아있어 추가의 데구사(등록상표) 101 촉매 (20mg)를 가하고, 혼합물을 18 시간 동안 더 수소화시켰다. 반응 혼합물을 아르보셀(등록상표)를 통하여 여과하고, 촉매를 에탄올으로 세척하고, 여액을 합하여 감압증발시켰다. 잔사를 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피(용출액 구배:디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아 (99:1:0.1 내지 98:2:0.2))로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. 70mg.
제조예 145 내지 150
하기 일반식의 화합물은 적절한 알켄으로부터 제조예 144에 기술된 것과 유사한 절차에 따라 제조되었다.
1 = 컬럼 크로마토그래피를 하지 않고 분리됨
제조예 151
(2S,6R)-4-(4-메톡시벤질)-6-메틸-2-{[1-(2-피리디닐)-1H-이미다졸-4-일]메틸}-3-모르폴리논
2-브로모피리딘(1ml) 중의 제조예 55의 이미다졸 (566mg, 1.8mmol), 산화구리(I) (20mg, 0.14mmol) 및 탄산 칼륨 (372mg, 2.7mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 실리카겔 상 바이오티지(등록상표) 컬럼 크로마토그래피(용출액 구배; 톨루엔:디에틸아민 (93:7 내지 86:14))를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 포움으로서 수득하였다. 482mg.
1H-NMR (CDCl3,400MHz) (위치 이성체의 5:1 혼합물)
제조예 152
(2S,6R)-6-메틸-2-{[1-(2-피리디닐)-1H-이미다졸-4-일]메틸}-3-모르폴리논
물(8ml) 및 아세토니트릴(16ml) 중의 제조예 151의 보호된 모르폴리논 (454mg, 1.16mmol) 및 암모늄 세륨(IV) 니트레이트 (1.585g, 2.9mmol)의 혼합물을40 ℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 메탄올(100ml)로 희석하고, 용액을 실리카겔 상에 흡착시켰다. 생성물을 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아 (95:5:1))로 분리하고, 실리카겔상 바이오티지(등록상표) 컬럼 크로마토그래피 (용출액 톨루엔:디에틸아민 (92:8), 이어서 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아 (95:5:1))로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 204mg.
1H-NMR (CD30D, 400MHz) (위치이성체의 7:1 혼합물)
제조예 153
(6R)-2-[히드록시(1-프로필-1H-이미다졸-4-일)메틸]-4-(4-메톡시벤질)-6-메틸-3-모르폴리논
테트라히드로퓨란 중의 제조예 12의 화합물의 (6.81 g, 29.0mmol)을 리튬 디이소프로필아미드의 용액 (23.2ml, 시클로헥상 중의 1.5M, 34.8mmol)에 -78 ℃에서 적가하고, 용액을 20 분 동안 -78 ℃에서 교반하였다. 이어서, 테트라히드로퓨란 (80ml 총부피) 중의 제조예 1의 알데히드 (4g, 29.Ommol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 서서히 실온으로 가온하였다. 포화 염화암모늄 용액(50ml), 이어서, 물(100ml)을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 감압하에 농축시켰다. 잔류 오렌지색 오일을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피(용출액 구배:에틸 아세테이트:메탄올 (98:2 내지 95:5))로 정제하여 표제 화합물을 오렌지색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,400MHz) (부분입체이성체의 혼합물)
제조예 154
(2EZ, 6R)-4-(4-메톡시벤질)-6-메틸-2-[(1H-이미다졸-4-일) 메틸리덴]-3-모르폴리논
빙 아세트산(900ml)중의 제조예 37의 화합물 (91 g,164mol) 및 물 (90ml)의 혼합물을 40 ℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 감압하에 농축시키고, 물(400mol)로 희석하고, 생성된 침전을 여과하였다. 여액을 에테르 (2x400ml)로 세척한 후, 중탄산 나트륨을 사용하여 중화시키고, 에틸 아세테이트 (1000ml)로추출하였다. 상기 유기 용액을 물로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 감압증발시켜 표제 화합물을 검으로서 수득하였다. 46.4g.
제조예 155
(2EZ,6R)-4-(4-메톡시벤질)-6-메틸-2-{[(1-프로필-1H-이미다졸-4-일) 메틸리덴]-3-모르폴리논
트리에틸아민 (3ml, 21.75mmol)을 디클로로메탄 (60ml) 중의 제조예 153의 알콜 (5.41 g, 14.50mmol)의 용액에 적가하고, 용액을 0 ℃로 냉각시킨다. 메탄설포닐 클로라이드 (1.68ml, 21.75mmol)를 가하고, 혼합물을 실온으로 가온시킨 후, 2 시간 더 교반하였다. 추가의 트리에틸아민 (2ml, 14.50mmol) 을 가하고, 혼합물을 35℃로 가온시킨 후, 18 시간 동안 교반하였다. 용액을 물(100ml), 중탄산 나트륨 용액(100ml) 및 염수 (50ml)로 세척한 후, 건조시키고(MgS04), 감압하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피(용출액 구배:디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아 (99:1:0.1 내지 9 8:2:0.2))로 정제하여 표제 화합물의 제1 이성체(오렌지색 오일, 1.8g) 및 제2 이성체(260mg)를 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,400MHz, 주 이성체)
제조예 156
(25.6R)-4-(4-메톡시벤질)-6-메틸-2-[(1-프로필-1H-이미다졸-4-일)메틸]-3-모르폴리논
에탄올(50ml) 중의 제조예 155의 알켄 (1.8g, 5.07mmol) 및 10% 목탄상 팔라듐 (데구사 타입 101) (200mg)의 혼합물을 60 psi(410kPa) 및 50 ℃에서 18 시간 동안 수소화하였다. TLC 분석 결과 출발 물질이 남아있였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 감압증발시키고, 잔사를 에탄올(50ml) 재용해시켰다. 10% 목탄 상 팔라듐 (데구사 타입 101) (200mg) 을 가하고, 혼합물을 60psi(410kPa) 및 50 ℃에서 18 시간 동안 수소화시킨 후, 여과하였다. 여액을 감압증발시키고 잔사를 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피(용출액 구배:디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아(98:2:0.2))로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
제조예 157
(2S,6R)-6-메틸-2-[(1-프로필-1H-이미다졸-4-일)메틸]-3-모르폴리논
메탄-설폰산(5ml) 중의 제조예 156의 화합물의 용액(1.2g, 3.36mmol)을 70 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 경사하여 에테르(2x20ml)로 세척하였다. 물(20mol) 을 가하고, 혼합물 0.88 암모니아를 사용하여 염기화한후, 에틸 아세테이트(20ml)로 세척하였다. 수성상을 감압증발시키고, 잔사를 아세토니트릴 중에 현탁시키고, 상기 혼합물을 50 ℃로 가열하였다. 아세토니트릴 용액을 경사하여 분리시키고, 감압증발시켜 오일을 얻었다. 이를 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피(용출액 구배:디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아 (98:2:0.2 내지 96:4:0.4)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. 560mg.
제조예 158
(2R,6R)-2-{[(1H-이미다졸-4-일) 메틸]-6-메틸-3-모르폴리논
암모늄 세륨(IV) 니트레이트(1.1 g, 2mmol)를, 물(4ml) 및 아세토니트릴(4ml) 중의 제조예 55b (200mg, 0.63mmol)의 보호된 락탐 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용액을 아세토니트릴(5ml) 및 0.88 암모니아(4ml)로 희석하고, 혼합물을 아르보셀(등록상표)를 통하여 여과하고, 아세토니트릴:물 (50:50, 10ml)의 용액을 통하여 세척하였다. 여액을 감압하에 농축시키고, 수성 잔사 에테르로 세척한 후, 감압증발시켰다. 조 생성물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피(용출액 구배:디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아 (95:5:0.25 내지 92:8:0.4))로 정제하여 표제 화합물을 포움으로서 수득하였다, 88mg.
본 발명의 화합물은 문헌[Boffaet al., J.Biol. Chem. 1998,273, 2127]에 기재된 바에 따라 하기 시험분석법을 사용하여 시험될 수 있다. 화합물을 TAFI 및 TAFIa에 대한 표준 기질과 함께 배양하였다. 기질의 가수분해 속도를 결정하고, 화합물이 없는 경우와 비교하였다. 억제의 정도는 Ki값으로 표현되었다.
TAFIa 억제에 대한 시험 분석
i) TAFI 활성화
인간 TAFI (재조합 또는 정제된 것)을 20㎕의 저장 용액(360㎍/ml)을, 150mM 염화나트륨 및 0.01% 트윈 80 (폴리옥시에틸렌-소르비탄 모노올리에이트) pH 7.6을 함유하는 50㎕의 20mM HEPES (N-[2-히드록시에틸]피페라진-N-[2-에탄설폰산]) 완충액 중에서 1O㎕의 인간 트롬빈 (10NIH 단위/ml), 10㎕의 토끼 트롬보모듈린(rabbit thrombomodulin) (30㎍/ml), 6㎕의 칼슘 클로라이드 (50mM)와 함께 22℃에서 20분간 배양하여 활성화시켰다. 배양기간 말기에, 10㎕의 PPACK (D-Phe-Pro-Arg클로로메틸 케톤)(100nM)을 가하여 트롬빈을 활성화시켰다. 생성된 TAFIa 용액을 얼음 위에서 5분간 보관하고 최종적으로 175㎕의 HEPES 완충액으로 희석하였다.
ii) Ki결정(TAFIa)
계산된 Ki
시험 화합물을 물로 다양하게 희석하였다. 각각의 희석물 20㎕을 150㎕의 HEPES 완충액 및 10㎕의 TAFIa에 가했다. 이어서, 각각의 희석물에 20㎕의 푸릴아크릴로일-알리닐-라이신(FAAL)을 표준 농도로 가하였다. 기질 전황은 반응 혼합물을 30분 동안 330nm에서 15초 마다 흡수도를 측정하여 결정하였다. 반응은 24℃에서 수행되었으며, 샘플은 각각의 흡수도 측정전에 3초간 혼합하였다.
시험 화합물 농도에 대한 % 억제 그래프가 도시되었고, 이로부터 IC50값이 계산되었다. 이어서, 쳉-프루소프(Cheng-Prusoff) 방정식을 사용하여 Ki값이 계산되었다.
양성 및 음성의 두 대조구가 각각의 경우의 결과의 정확성을 체크하기 위하여 사용되었다. 첫번째 대조구에 대해서는, 시험 방법은 시험화합물의 희석물 대신에 20㎕의 물이 사용된 것을 제외하고는 상기와 동일하게 수행되었다. 이는 최소 저해를 나타낸다.
두번째 대조구에 대해서는, 시험 방법은 시험 화합물의 희석 대신에 비 특정 카르복시펩티다제 억제제를 사용하는 것을 제외하고는 상기와 동일하게 수행되었다. 이는 최대 저해를 나타낸다. 두 대조구가 각각 최소 및 최대 억제를 나타내지 않은 경우, 결과를 채택하지 않았고, 시험 화합물을 다시 실험되었다.
상기 분석 시험을 사용하여, 실시예의 화합물이 강력하고 선택적인 TAFIa의 억제제임이 밝혀졌다. 시험된 모든 화합물은 20㎕ 미만의 Ki값을 가졌다. 특저 화합물의 특정 Ki값은 다음에 상세히 나타내었다:
본 발명의 화합물의 CPN 에 대한 TAFIa 선택도는 CPN에 대한 본 발명의 화합물을 Ki계산한 후, 이를 TAFIa에 대한 Ki와 비교하여 결정하였다. 10㎕의 TAFIa 대신에 10㎕의 인간 CPN 사용하여, TAFIa에 대한 Ki의 계산에 사용한 시험분석을 사용하여 Ki 값을 계산하였다. 본 발명의 상기 화합물은 CPN에 비하여 TAFIa에 대하여 > 50:1의 강한 선택도를 나타내었다. 특정화합물의 특정 Ki값 및 계산된 선택도는 다음에 상세히 나타내었다:

Claims (30)

  1. 화학식(I)의 화합물 또는 그의 토토머, 또는 상기 화합물 또는 상기 토토머의 제약학적으로 허용되는 염.
    <화학식 I>
    상기식에서,
    n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    R1은
    (a) 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬기,
    (b) 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C2-6알케닐기,
    (c) 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C2-6알키닐기,
    (d) 아릴,
    (e) 방향족 헤테로사이클,
    (f) 헤테로사이클, 및
    (g) 수소로부터 선택되고;
    이때, 상기 (a), (b) 및 (c) 기 중의 임의의 치환체는 C3-7시클로알킬, 아릴, 방향족 헤테로사이클, 헤테로사이클, OR10, NR10R11, S(O)pR10, OC(O)R11, CO2R10, CONR10R11, SO2NR10R11, 할로 및 NHS02R10로부터 선택되고, p는 0, 1 또는 2이며;
    R2, R3, R4, R6, R7및 R9는 서로 독립적으로 수소, 및 OR10또는 할로에 의해 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬로부터 선택되고;
    R5및 R8은 서로 독립적으로 수소, 및 OR10또는 할로에 의해 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬로부터 선택되거나, 함께 C2-6알킬렌쇄이고;
    R10및 R11은 서로 독립적으로 수소 및 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬로부터 선택되고;
    아릴은 R12, 할로, OR13, NR13R14, NR13CO2R12, CO2R13, NR13SO2R12, CN, 할로알킬, O(할로알킬), SR13, S(O)R12, S02R12, OC(O)R13, SO2NR13R14, C(O)NR13R14, C3-7시클로알킬, O(C3-7시클로알킬), R15및 OR15로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 6-14원 방향족 모노시클릭 또는 융합된 폴리시클릭 카르보시클릭기이고, 이때, R12는 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬이고, R13및 R14는 수소 및 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬로부터 서로 독립적으로 선택되고, R15는 R12, OR13, 할로 또는 할로알킬로 임의로 치환된 페닐이고;
    방향족 헤테로사이클은 0, S 및 N로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3 헤테로 원자를 함유하는 5원 내지 7원 방향족 고리이고, 상기 고리는 OR13, NR13R14, CO2R13, NR13CO2R12, R12, 할로, CN, 할로알킬, O(할로알킬), SR13, S(O)R12, SO2R12, OC(O)R13, NR13SO2R12, SO2NR13R14및 C(O)NR13R14로 부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되며;
    헤테로사이클은 0, S 및 N로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3 헤테로 원자를 함유하는 3원 내지 8원 고리이고, 상기 고리는 또한 OR13, NR13R14, CO2R13, NR13CO2R14, R12, 할로, CN, 할로알킬, O(할로알킬), SR13, S(O)R12, SO2R12, OC(O)R13, NR13SO2R12, SO2NR13R14및 C(O)NR13R14로 부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, 이미다졸의 치환 패턴이 하기 화학식(ID1)로 나타낸 바와 같은 화합물.
    <화학식 ID1>
  3. 제1항에 있어서, 입체화학이 화학식(IA)로 나타낸 바와 같은 화합물.
    <화학식 IA>
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, n이 0 또는 1인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, n이 0인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 수소, 또는 C3-7시클로알킬, 아릴, 방향족 헤테로사이클, OR10, C02R10, 할로 및 NHS02R10으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 아릴기, C2-6알케닐기 또는 C1-6알킬기인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, R1이 수소, 또는 시클로헥실 및 아릴로 부터 선택된 기로 임의로 치환된 아릴기 또는 C1-6알킬기인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, R1이 수소 또는 C1-3알킬인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, R1이 수소인 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R2및 R3이 서로 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬인 화합물.
  11. 제10항에 있어서, R2및 R3이 모두 수소인 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 수소 또는 C1-6알킬인 화합물.
  13. 제12항에 있어서, R4가 수소인 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R6, R7및 R9가 서로 독립적으로 수소 또는 C1-3알킬인 화합물.
  15. 제14항에 있어서, R6, R7및 R9가 서로 독립적으로 수소 또는 메틸인 화합물.
  16. 제15항에 있어서, R6, R7및 R9가 모두 수소인 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 수소 또는 C1-3알킬인 화합물.
  18. 제17항에 있어서, R5가 수소 또는 메틸인 화합물.
  19. 제18항에 있어서, R5가 메틸인 화합물.
  20. 제17항, 제18항 및 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R8이 수소 또는 메틸인 화합물.
  21. 제20항에 있어서, R8이 수소인 화합물.
  22. 제1항에 있어서,
    (2S)-(-)-2-(2-아미노에톡시)-3-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)프로피온산;
    (2S)-2-{[(1R)-2-아미노-1-메틸에틸]옥시}-3-[1-(2-시클로헥실에틸)-1H-이미다졸-4-일] 프로피온산;
    (2S)-2-{[(1R)-2-아미노-1-메틸에틸]옥시}-3-(1-페닐-1H-이미다졸-4-일)-프로피온산;
    (2S)-2-{[(2S)-2-아미노프로필]옥시}-3-[1-(2-시클로헥실에틸)-1H-이미다졸-4-일]-프로피온산;
    (25)-2-(2-아미노에톡시)-3-(1H-이미다졸-4-일)프로피온산;
    (2S)-2-{[(1R)-2-아미노-1-메틸에틸]옥시}-3-(1H-이미다졸-4-일)프로피온산; 및
    (2S)-2-{[(1R)-2-아미노-1-메틸에틸]옥시}-3-[1-(2-피리디닐)-1H-이미다졸-4-일]-프로피온산, 및 그의 제약학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 화합물.
  23. 약제로서 사용하기 위한 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항의 화합물.
  24. 혈전 질환, 죽상경화증, 유착, 피부 흉터 형성, 암, 섬유증(fibrotic conditions), 염증성 질환 및 체내에서 브래드키닌 수준을 유지시키거나 증가시키는 경우 효과가 있는 질환으로부터 선택된 질환의 치료용 약제로서 사용하기 위한 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  25. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항의 화합물 및 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  26. 혈전 질환, 죽상경화증, 유착, 피부 흉터 형성, 암, 섬유증, 염증성 질환 및 체내에서 브래드키닌 수준을 유지시키거나 증가시키는 경우 효과가 있는 질환으로부터 선택된 질환의 치료용 약제의 제조에 사용하기 위한 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  27. 제26항에 있어서, 상기 약제가 혈전 질환에 사용되기 위한 용도.
  28. 혈전 질환, 죽상경화증, 유착, 피부 흉터 형성, 암, 섬유증, 염증성 질환 및 체내에서 브래드키닌 수준을 유지시키거나 증가시키는 경우 효과가 있는 질환의 치료가 필요한 대상에 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는 상기 질환의 치료 방법.
  29. (i) 화학식(II)의 화합물을 제조하는 단계; 및
    (ii) 상기 화학식(II)의 화합물을 P1기를 제거하기에 적합한 시약 또는 시약의 조합으로 처리하는 단계를 포함하는, 화학식(I)의 화합물의 또는 그의 토토머의 제조방법.
    <화학식 I>
    상기식에서,
    n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    R1은
    (a) 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬기,
    (b) 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C2-6알케닐기,
    (c) 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C2-6알키닐기,
    (d) 아릴,
    (e) 방향족 헤테로사이클,
    (f) 헤테로사이클, 및
    (g) 수소로부터 선택되고;
    이때, 상기 (a), (b) 및 (c) 기 중의 임의의 치환체는 C3-7시클로알킬, 아릴, 방향족 헤테로사이클, 헤테로사이클, OR10, NR10R11, S(O)pR10, OC(O)R11, CO2R10, CONR10R11, SO2NR10R11, 할로 및 NHS02R10로부터 선택되고, p는 0, 1 또는 2이며;
    R2, R3, R4, R6, R7및 R9는 서로 독립적으로 수소, 및 OR10또는 할로에 의해 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬로부터 선택되고;
    R5및 R8은 서로 독립적으로 수소, 및 OR10또는 할로에 의해 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬로부터 선택되거나, 함께 C2-6알킬렌쇄이고;
    R10및 R11은 서로 독립적으로 수소 및 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬로부터 선택되고;
    아릴은 R12, 할로, OR13, NR13R14, NR13CO2R12, CO2R13, NR13SO2R12, CN, 할로알킬, O(할로알킬), SR13, S(O)R12, S02R12, OC(O)R13, SO2NR13R14, C(O)NR13R14, C3-7시클로알킬, O(C3-7시클로알킬), R15및 OR15로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 6-14원 방향족 모노시클릭 또는 융합된 폴리시클릭 카르보시클릭기이고, 이때, R12는 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬이고, R13및 R14는 수소 및 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬로부터 서로 독립적으로 선택되고, R15는 R12, OR13, 할로 또는 할로알킬로 임의로 치환된 페닐이고;
    방향족 헤테로사이클은 0, S 및 N로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3 헤테로 원자를 함유하는 5원 내지 7원 방향족 고리이고, 상기 고리는 OR13, NR13R14, CO2R13, NR13CO2R12, R12, 할로, CN, 할로알킬, O(할로알킬), SR13, S(O)R12, SO2R12, OC(O)R13, NR13SO2R12, SO2NR13R14및 C(O)NR13R14로 부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되며;
    헤테로사이클은 0, S 및 N로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3 헤테로원자를 함유하는 3원 내지 8원 고리이고, 상기 고리는 또한 OR13, NR13R14, CO2R13, NR13CO2R14, R12, 할로, CN, 할로알킬, O(할로알킬), SR13, S(O)R12, SO2R12, OC(O)R13, NR13SO2R12, SO2NR13R14및 C(O)NR13R14로 부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된다.
    <화학식 II>
    상기식에서, P1는 임의로 치환된 C1-6알킬기, 임의로 치환된 C4-7시클로알킬기, 임의로 치환된 벤질기 또는 트리(C1-6알킬)실릴기이고; R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9및 n은 상기 화학식 (I)에 대하여 정의한 바와 같다.
  30. (i) 화학식(XIV)의 화합물을 제조하는 단계; 및
    (ii) 상기 화학식(XIV)의 화합물을 락탐 고리의 아미드 결합을 가수분해하기에 적합한 시약 또는 시약의 조합으로 처리하는 단계를 포함하는, 화학식(I)의 화합물또는 그의 토토머의 제조방법.
    <화학식 I>
    상기식에서,
    n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    R1은
    (a) 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬기,
    (b) 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C2-6알케닐기,
    (c) 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C2-6알키닐기,
    (d) 아릴,
    (e) 방향족 헤테로사이클,
    (f) 헤테로사이클, 및
    (g) 수소로부터 선택되고;
    이때, 상기 (a), (b) 및 (c) 기 중의 임의의 치환체는 C3-7시클로알킬, 아릴, 방향족 헤테로사이클, 헤테로사이클, OR10, NR10R11, S(O)pR10, OC(O)R11, CO2R10,CONR10R11, SO2NR10R11, 할로 및 NHS02R10로부터 선택되고, p는 0, 1 또는 2이며;
    R2, R3, R4, R6및 R7은 서로 독립적으로 수소, 및 OR10또는 할로에 의해 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬로부터 선택되고;
    R5및 R8은 서로 독립적으로 수소, 및 OR10또는 할로에 의해 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬로부터 선택되거나, 함께 C2-6알킬렌쇄이고;
    R9는 수소이고,
    R10및 R11은 서로 독립적으로 수소 및 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬로부터 선택되고;
    아릴은 R12, 할로, OR13, NR13R14, NR13CO2R12, CO2R13, NR13SO2R12, CN, 할로알킬, O(할로알킬), SR13, S(O)R12, S02R12, OC(O)R13, SO2NR13R14, C(O)NR13R14, C3-7시클로알킬, O(C3-7시클로알킬), R15및 OR15로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 6-14원 방향족 모노시클릭 또는 융합된 폴리시클릭 카르보시클릭기이고, 이때, R12는 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬이고, R13및 R14는 수소 및 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬로부터 서로 독립적으로 선택되고, R15는 R12, OR13, 할로 또는 할로알킬로 임의로 치환된 페닐이고;
    방향족 헤테로사이클은 0, S 및 N로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3 헤테로 원자를 함유하는 5원 내지 7원 방향족 고리이고, 상기 고리는 OR13, NR13R14, CO2R13, NR13CO2R12, R12, 할로, CN, 할로알킬, O(할로알킬), SR13, S(O)R12, SO2R12, OC(O)R13, NR13SO2R12, SO2NR13R14및 C(O)NR13R14로 부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되며;
    헤테로사이클은 0, S 및 N로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3 헤테로 원자를 함유하는 3원 내지 8원 고리이고, 상기 고리는 또한 OR13, NR13R14, CO2R13, NR13CO2R14, R12, 할로, CN, 할로알킬, O(할로알킬), SR13, S(O)R12, SO2R12, OC(O)R13, NR13SO2R12, SO2NR13R14및 C(O)NR13R14로 부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된다.
    <화학식 XIV>
    상기식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8및 n은 상기 화학식 (I)에 대하여 정의한 바와 같다.
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