CN1620291A - 作为tafia抑制剂的3－(咪唑基)－2－烷氧基丙酸 - Google Patents

作为tafia抑制剂的3－(咪唑基)－2－烷氧基丙酸 Download PDF

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Abstract

通式(I)的化合物是新的，其中n为0－3，R1为任选取代的 C1－6烷基、C2－6链烯基或C2－6炔基、杂环、芳香杂环、芳基或氢，且R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9各自独立地选自氢和任选取代的C1－C6烷基；或R5和R8为亚烷基链。它们用于治疗血栓形成疾病和其它与血纤蛋白沉积有关的病理情况。

Description

作为TAFIA抑制剂的3-(咪唑基)-2-烷氧基丙酸
本发明涉及属于TAFIa抑制剂且用于治疗疾病的一系列新3-(咪唑基)-2-(ω-氨基烷氧基)-丙酸衍生物。
背景技术
复杂机制在哺乳动物体内展开以修复体内发生的血管损伤且由此维持止血。受损伤的血管收缩以便将血流减少至一定区域、血小板聚集以减少从该区域中的失血且血纤蛋白原被裂解成血纤蛋白，然后聚合并形成凝快。这种凝快覆盖了血管受损区域，从而防止了失血。聚合的血纤蛋白还提供了促进随后修复过程的临时基质。一旦血管得到修复，则凝快溶解。导致凝快形成的过程是凝固级联，而导致其溶解的过程是纤维蛋白溶解级联。认为血液凝固过程中的失衡是大量和完全不同的与不需要的血纤蛋白形成相关的疾病情况的来源。通过人体内两种生化级联之间的精确平衡确定血纤蛋白形成的等级。可以调节凝固与纤维蛋白溶解之间平衡的活性剂由此在治疗这些疾病情况中具有潜在的价值。
研究证实凝固与纤维蛋白溶解通过α-凝血酶的产生而发生联系。α-凝血酶是血液凝固级联的终产物且使血纤蛋白原转化成血纤蛋白。除介导凝固外，α-凝血酶还降低由丝氨酸蛋白酶纤溶酶分解血块的速率。介导这种α-凝血酶的抗纤维蛋白溶解作用的蛋白质是TAFI(凝血酶活化的纤维蛋白溶解抑制剂)。
TAFI是在人血浆中发现的60kDa糖蛋白。它也称作羧肽酶原B、羧肽酶B、血浆羧肽酶B、羧肽酶U和羧肽酶R。在启动凝固级联后，将其转化成活化形式TAFIa，此时它对生长的血块的血纤蛋白基质起作用以防止其溶解。TAFI在正常血浆中以约75nM浓度的失活形式循环。凝血酶将失活的酶原转化成活性TAFI(TAFla)，这是一种由凝血调节蛋白增加约1250-倍的反应。一旦活化，则TAFIa裂解来自生长的血纤蛋白凝快的C-末端精氨酸和赖氨酸残基。从血纤蛋白基质表面中除去这些二元氨基酸通过抑制纤维蛋白溶解关键介体结合而使凝快溶解减弱，所述的纤维蛋白溶解关键介体为组织纤溶酶原激活物(tPA)及其底物纤溶酶原、即纤溶酶前体。TPA和纤溶酶原均含有与C-末端赖氨酸残基紧密结合的称作三环域的结构基元。除去这些结合位点可以防止tPA、纤溶酶原与血纤蛋白之间三元复合物的形成且这会抑制纤溶酶原转化成纤溶酶，由此防止凝快快速降解。
在有TAFIa抑制剂存在的情况下，TAFIa不能如上所述对生长的血纤蛋白凝快起抑制凝快纤维蛋白溶解的作用。因此，TAFIa抑制剂应用于促进纤维蛋白溶解。
在凝固与纤维蛋白溶解之间的正常平衡受到干扰而有利于凝固的病理情况中，可以观察到存在的大量血纤蛋白超过了正常水平。这使得受治疗者发生涉及血栓形成的一种或多种情况变得更为可能。可以预计这类受治疗者得益于使用纤溶酶原活性剂治疗。McKay等(Biochemistry 1978，17，401)公开了作为来源于牛胰腺的羧肽酶B的间质性抑制剂的许多化合物的测试方法。通过抑制剂在防止牛羧肽酶B的活性中心酪氨酸和谷氨酸通过溴乙酰基-D-精氨酸或溴乙酰氨基丁基胍发生不可逆烷基化中的效率来确定抑制作用。提示这类抑制剂可以作为缓激肽增效剂起作用。牛胰腺来源的酶与在人血浆中发现的酶极为不同，所以无法预计一种酶的抑制剂可以抑制另一种酶。这类抑制剂定向于极为不同的应用。因此，该公开文献中没有提供有关TAFIa抑制剂或其应用的教导。
Redlitz等(J.Clin.Invest.1995，96，2534)教导了在凝快形成中涉及的血浆羧肽酶B(pCPB或TAFI)。在没有和有pCPB存在的情况下发生血块裂解，此时发现存在的pCPB使凝快裂解减慢。为了证实pCPB起主要作用，进行两种对照反应：在一种反应中，在有pCPB和马铃薯羧肽酶抑制剂PCI存在的情况下重复进行裂解实验；而在第二种反应中，使裂解反应在有除去了pCPB的血浆中进行。在两种情况中，裂解均以没有受到抑制的方式进行。
Boffa等(J.Biol.Chem.1998，273，2127)将血浆和重组TAFI和TAFIa在糖基化、活化、热稳定性和酶特性方面进行了比较。测定了三种竞争性抑制剂的抑制常数：ε-氨基己酸(ε-ACA)、2-胍基乙基巯基琥珀酸(GEMSA)马铃薯羧肽酶抑制剂(PCI)。
存在大量羧肽酶(即从肽上裂解C-末端氨基酸的酶类)。可以将它们分类为酸性、中性或碱性，这取决于它们所裂解的氨基酸的类型。碱性羧肽酶裂解精氨酸、赖氨酸和组氨酸。TAFIa是碱性羧肽酶具体亚组的成员。就本发明而言，上述由Redlitz等和Boffa等公开的抑制剂过弱，具有非特异性，否则就是不适合于看作用于治疗应用的适宜TAFIa抑制剂。此外，尽管解释了TAFIa在凝快裂解中的作用，但是没有提示TAFIa抑制剂可以用于治疗疾病。
US-A-5993815中教导了结合TAFI酶原，由此抑制其活化的肽在治疗从完整肽上裂解C-末端赖氨酸或精氨酸的那些疾病中的应用。合适的疾病是关节炎、脓毒症、血栓形成、中风、深部静脉血栓形成和心肌梗死。所用的肽是抗体或功能活性片段。应以促进体内纤维蛋白溶解的用量使用这种肽。
WO00/66550和WO00/66557中公开了用作羧肽酶U抑制剂的大类化合物。据推定羧肽酶U抑制剂有利于纤维蛋白溶解且由此认为该化合物用于治疗血栓形成疾病。虽然给出了合适试验的详细内容，但是没有数据支持这一主张。
WO00/66152中公开了含有羧肽酶U抑制剂和凝血酶抑制剂的制剂。合适的羧肽酶U抑制剂是WO00/66550中所述的那些抑制剂。认为这些制剂主要用于治疗血栓形成疾病。
WO01/19836中公开了作为适合于治疗或预防血栓形成疾病的羧肽酶B抑制剂的一系列磷酸酯类及其类似物。
WO02/14285中公开了属于TAFIa抑制剂的一系列α-咪唑基甲基-ω-氨基甲酸类和N2-(ω-氨基烷基)-组氨酸衍生物。认为这些化合物能够用于治疗许多疾病。
本发明公开了另一类TAFIa抑制剂。
本发明的说明
本发明在第一个方面中提供了通式(I)的化合物或其互变体或所述化合物或所述互变体的药物上可接受的盐或溶剂化物：
其中：
n为0、1、2或3；
R1选自：
(a)任选取代的直链或支链C1-6烷基；
(b)任选取代的直链或支链C2-6链烯基；
(c)任选取代的直链或支链C2-6炔基；
(d)芳基；
(e)芳香杂环；
(f)杂环；和
(g)氢；
其中上述基团(a)、(b)和(c)上任选的取代基选自：C3-7环烷基、芳基、芳香杂环、杂环、OR10、NR10R11、S(O)pRu10、OC(O)R11、CO2R10、CONR10R11、SO2NR10R11、卤素和NHSO2R10，且其中p为0、1或2；
R2、R3、R4、R6、R7和R9各自独立地选自氢和任选被OR10或卤素取代的直链或支链C1-6烷基；
R5和R8各自独立地选自氢和任选OR10或卤素被取代的直链或支链C1-6烷基，或R5和R8一起为C2-6亚烷基链；
R10和R11各自独立地选自氢和直链或支链C1-6烷基；
芳基为任选被一个或多个基团取代的6-14元芳香单环或稠合多环碳环基，所述的基团选自R12、卤素、OR13、NR13R14、NR13CO2R12、CO2R13、NR13SO2R12、CN、卤代烷基、O(卤代烷基)、SR13、S(O)R12、SO2R12、OC(O)R13、SO2NR13R14、C(O)NR13R14、C3-7环烷基、O(C3-7环烷基)、R15和OR15，其中R12为直链或支链C1-C6烷基，R13和R14各自独立地选自氢和直链或支链C1-C6烷基，且R15为任选被R12、OR13、卤素或卤代烷基取代的苯基；
芳香杂环为含有1-3个各自独立地选自O、S和N的杂原子的5-7元芳环，所述的环任选被一个或多个基团取代，所述的基团选自OR13、NR13R14、CO2R13、NR13CO2R12、R12、卤素、CN、卤代烷基、O(卤代烷基)、SR13、S(O)R12、SO2R12、OC(O)R13、NR13SO2R12、SO2NR13R14和C(O)NR13R14；且
杂环为含有1-3个各自独立地选自O、S和N的杂原子的3-8元环，所述的环为饱和或部分饱和的，所述的环进一步任选被一个或多个基团取代，所述的基团选自OR13、NR13R14、CO2R13、NR13CO2R14、R12、卤素、CN、卤代烷基、O(卤代烷基)、SR13、S(O)R12、SO2R12、OC(O)R13、NR13SO2R12、SO2NR13R14和C(O)NR13R14。
本文使用的：
i)卤素包括氟、氯、溴碘的基团。
ii)卤代烷基包括一卤代烷基、多卤代烷基和全卤代烷基，诸如
2-溴乙基、2，2，2-三氟乙基、氯二氟甲基和三氯甲基。
iii)除非另有说明，烷基包括直链和支链烷基。
应理解在通式(I)的化合物上，R1基团和C(R2)(R3)(氨基酸)基团可以连接在用于形成共价键的咪唑环上的任意原子上且不应将该通式解释为将R1基团限定到C2-和N3-位上、也不应将C(R2)(R3)(氨基酸)基团限定到C4-和C5-位上。进一步应理解这两个基团不能与咪唑环上的同一原子连接且仅咪唑环上的氮原子之一(通过转化命名的N1)用于形成共价键。因此，可能的取代方式为1，2-、1，4-、1，5-、2，4-和2，5-。当咪唑为2，4-或2，5-取代时，则氢原子连接在N1-位上。
通式(I)的某些化合物可以以一种以上互变异构体存在。如果通式(I)的咪唑在2-位和4-位上被取代，那么2，4-二取代的咪唑可以互变异构成相应的2，5-二取代的咪唑。此外，如果化合物包括被羟基取代的芳香杂环，那么它可以‘酮基’互变体存在。2-羟基吡啶与2-吡啶酮之间的互变异构关系是这种现象的众所周知的实例。所有这类通式(I)化合物的互变体、包括其混合物均包括在本发明的范围内。
通式(I)的化合物含有一个或多个不对称碳原子(手性中心)，由此可以以两种或更多种旋光立体异构体存在，诸如对映体、非对映体和差向异构体。如果通式(I)的化合物含有碳-碳双键，那么还可以出现顺式(Z)/反式(E)立体异构现象。通式(I)化合物的所有这类各个立体异构体及其混合物，包括外消旋物均包括在本发明范围内。
可以通过常规技术、诸如通过分级结晶或通过对化合物或其适宜盐或衍生物的混合物进行色谱分离而从混合物中分离各立体异构体。特别可以通过拆分、诸如通过使用适宜的手性载体对相应的外消旋物进行H.P.L.C.或通过对相应外消旋物与适宜旋光活性酸或碱(如果合适)反应而形成的非对映异构体盐进行分级结晶来制备通式(I)化合物的各个对映体。还可以由通过这类拆分方法制备的相应旋光纯的中间体得到各个对映体。J.Jacques和A.Collet(″Enantiomers，Racemates and Resolutions″，Wiley，NY，1981)以及W.Liu(″Handbook of Chiral Chemicals″，D.Ager(ed.)，M.Dekker，NY，1999；第8章)更具体地描述了这些一般原理。
可以理解的是通式(I)的化合物带有酸性和碱性官能基。因此，除通式中描述的不带电荷的形式外，它们还可以内盐(两性离子)存在。此外，它们可以与酸和碱形成药物上可接受的盐。这类两性离子和盐包括在本发明范围内。
易于通过将通式(I)化合物的溶液与所需酸或碱(如果合适)一起混合来制备通式(I)化合物的药物上可接受的盐。该盐可以从溶液中沉淀并通过过滤收集或可以通过蒸发溶剂回收。还可以通过离子交换，诸如通过用适宜的离子交换树脂平衡通式(I)的化合物溶液来制备盐。还可以将离子交换用于将通式(I)化合物的一种盐形式，诸如与药物上不可接受的酸或碱形成的盐转化成另一种盐形式。这些方法一般是本领域中众所周知的。由形成无毒性盐的酸形成合适的酸加成的盐且实例为盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸氢盐、乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、葡糖酸盐、琥珀酸盐、糖二酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和扑酸盐。由形成无毒性盐的碱形成合适的碱盐且实例为钠盐、钾盐、铝盐、钙盐、镁盐、锌盐和二乙醇胺盐。关于药物上可接受的盐的综述，参见Berge等(J.Pharm.Sci.，1977，66，1)。
通式(I)的化合物可以形成药物上可接受的溶剂化物(包括水合物)。这些溶剂化物也包括在本发明的范围内。
通式(I)的化合物可以以一种或多种晶形存在。这些多晶形物，包括其混合物也包括在本发明范围内。
本发明的范围进一步包括通式(I)化合物的前体药物，即该化合物的药物上可接受的衍生物，其中上面详述的官能基中的一个或多个已经被修饰以使这些衍生物在体内转化成母体化合物。合适的前体药物描述在Drugs of Today1983，19，499-538和Annual Reports in Medicinal Chemistry 1975，10，306-326中。
通式(I)化合物的绝对立体化学结构可以描述为下面的通式(IA)或通式(IB)。通过转化，将(IA)的手性中心上的绝对立体化学结构称为′S′且将(IB)的手性中心上的绝对立体化学结构称为′R′。特别优选通式(IA)的化合物。
通式(I)的优选化合物包括这样一些化合物，其中咪唑在C2-或C4-位上被C(R2)(R3)(氨基酸)基团取代而分别得到通式(IC)和(ID)的化合物。特别优选这样一些通式(I)的化合物，其中R1连接在咪唑部分的C4位上且C(R2)(R3)(氨基酸)基团连接在C2位上，从而得到通式(IC1)的2，4-二取代的咪唑；或其中R1连接在咪唑部分的N1位上且C(R2)(R3)(氨基酸)基团连接在C4位上，从而得到通式(ID1)的1，4-二取代的咪唑。最优选这样一些通式(I)的化合物，其中R1连接在咪唑部分的N1位上且C(R2)(R3)(氨基酸)基团连接在C4位上，从而得到通式(ID1)的1，4-二取代的咪唑。
优选n为0或1。更优选n为0。
优选R1为氢、任选被一个或多个基团取代的芳基或C1-6烷基或C2-6链烯基，所述的基团选自C3-7环烷基、芳基、芳香杂环、杂环、OR10、NR10R11、S(O)pR10、OC(O)R11、CO2R10、CONR10R11、SO2NR10R11、卤素和NHSO2R10。更优选R1为氢、任选被一个或多个基团取代的芳基、C2-6链烯基或C1-6烷基，所述的基团选自C3-7环烷基、芳基、芳香杂环、OR10、CO2R10、卤素和NHSO2R10。更优选R1为氢、任选被选自C3-7环烷基、芳基、芳香杂环、OR10、CO2R10和NHSO2R10的基团取代的芳基或C1-6烷基。更优选R1为氢、任选被选自环己基和芳基的基团取代的芳基或C1-6烷基。更优选R1为氢或C1-3烷基。最优选Ru为氢。
优选R2和R3各自独立地选自氢或C1-6烷基。
更优选R2和R3均为氢。
优选R4为氢或C1-6烷基。更优选R4为氢。
优选R6、R7和R9各自独立为氢和C1-6烷基。更优选R6、R7和R9各自独立地选自氢和C1-3烷基。更优选R6、R7和R9各自独立地选自氢和甲基。最优选R6、R7和R9均为氢。
如果R5和R8不构成C2-6亚烷基链，那么R5优选为氢或C1-6烷基、更优选氢或C1-3烷基、更优选氢或甲基且最优选甲基；而R8优选为氢或C1-6烷基、更优选氢或C1-3烷基、更优选氢或甲基且最优选氢。
如果R5和R8构成C2-6亚烷基链，那么该键优选为C2-3亚烷基链且更优选为C2亚烷基链。
优选R10和R11各自独立地选自氢和直链或支链C1-3烷基。更优选R10和R11各自独立地选自氢和甲基。
芳基包括任选取代的苯基、萘基、蒽基和菲基。优选芳基为任选被1-3个基团取代的苯基或萘基，所述的基团选自R12、卤素、OR13、NR13R14、NR13CO2R12、CO2R13、NR13SO2R12、CN、卤代烷基、O(卤代烷基)、SR13、S(O)R12、SO2R12、OC(O)R13、SO2NR13R14、C(O)NR13R14、C3-7环烷基、O(C3-7环烷基)、R15和OR15。更优选芳基为任选被C1-6烷基、卤素、O(C1-6烷基)、CF3、C3-7环烷基、O(C3-7环烷基)、R15或OR15取代的苯基且R15为任选被C1-6烷基、卤素、O(C1-6烷基)或CF3取代的苯基。更优选芳基为任选被C1-6烷基、CF3、环己基、O(环己基)、R15或OR15取代的苯基且R15为任选被C1-6烷基、Cl、F、O(C1-6烷基)或CF3取代的苯基。最优选芳基为苯基。
优选的芳香杂环为含有1个或2个各自独立地选自O、S和N的杂原子的5或6元芳环，包括任选取代的呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基，上述的基团任选被1-3个基团取代，所述的基团选自OR13、NR13R14、CO2Ru、NR13CO2R12、R12、卤素、CN、卤代烷基、O(卤代烷基)、SR13、S(O)R12、SO2R12、OC(O)R13、NR13SO2R12、SO2NR13R14、C(O)NR13R14。更优选芳香杂环为含有1-3个各自独立地选自O、S和N的杂原子的5或6元芳环，该芳环任被选1-3个基团取代，所述的基团选自OR13、NR13R14、CO2R13、NR13CO2R12、R12、卤素、CN、卤代烷基、O(卤代烷基)、SR13、S(O)R12、SO2R12、OC(O)R13、NR13SO2R12、SO2NR13R14、C(O)NR13R14。最优选芳香杂环是含有1个或2个各自独立地选自O、S和N的杂原子的5或6元未被取代的芳环。
优选杂环为含有1个或2个各自独立地选自O、S和N的杂原子的3-8元环，所述的环为饱和或部分饱和的，所述的环任选被1-3个基团取代，所述的基团选自OR13、NR13R14、CO2R13、NR13CO2R12、R12、卤素、CN、卤代烷基、O(卤代烷基)、SR13、S(O)R12、SO2R12、OC(O)R13、NR13SO2R12、SO2NR13R14、C(O)NR13R14。更优选杂环为含有1个或2个各自独立地选自O、S和N的杂原子的5或6元环，所述的环为饱和或部分饱和的，所述的环任选被1-3个基团取代，所述的基团选自OR13、NR13R14、CO2R13、NR13CO2R12、R12、卤素、CN、卤代烷基、O(卤代烷基)、SR13、S(O)R12、SO2R12、OC(O)R13、NR13SO2R12、SO2NR13R14、C(O)NR13R14。最优选杂环为含有1个或2个各自独立地选自O、S和N的杂原子的5或6元环，所述的环为饱和或部分饱和的，包括环氧乙烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、thiolanyl、吡咯烷基、二氧戊环基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、吗啉基、哌啶基和哌嗪基。
本发明优选的化合物为：
(2S)-(-)-2-(2-氨基乙氧基)-3-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)丙酸(实施例6)；
(2S)-2-{[(1R)-2-氨基-1-甲基乙基]氧基}-3-[1-(2-环己基乙基)-1H-咪唑-4-基]-丙酸(实施例15)；
(2S)-2-{[(1R)-2-氨基-1-甲基乙基]氧基}-3-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)丙酸(实施例17)；
(2S)-2-{[(2S)-2-氨基丙基]氧基}-3-[1-(2-环己基乙基)-1H-咪唑-4-基]丙酸(实施例34)；
(2S)-2-(2-氨基乙氧基)-3-(1H-咪唑-4-基)丙酸(实施例50)；
(2S)-2-{[(1R)-2-氨基-1-甲基乙基]氧基}-3-(1H-咪唑-4-基)丙酸(实施例51)；和
(2S)-2-{[(1R)-2-氨基-1-甲基乙基]氧基}-3-[1-(2-吡啶基)-1H-咪唑-4-基]-丙酸(实施例52)。
特别优选的是(2S)-2-{[(1R)-2-氨基-1-甲基乙基]氧基}-3-(1H-咪唑-4-基)丙酸(实施例51)。
通式(I)的化合物为TAFIa的抑制剂。可以使用根据如下进一步所述的Boffa等(J.Biol.Chem.1998，273，2127)的方法的试验证实对TAFIa的抑制作用。该化合物的活性以计算的Ki值为特征。本发明的化合物一般具有10μM或10μM以下、乃至100nM或100nM以下的Ki值。较好的化合物具有1μM或1μM以下的Ki值。最有效的化合物具有25nM或25nM以下的Ki值。
通式(I)的化合物对TAFIa的选择性超过了对其它羧肽酶且特别是对羧肽酶N(CPN)的选择性。将对CPN的不需要的抑制作用看作是临床应用中不需要的副作用的最可能的原因。将选择性表示为TAFIa的Ki与CPN的Ki之比。本发明的化合物一般具有至少为5的选择性比值。较好的化合物具有至少为10的选择性比值。最好选择性的化合物具有至少为50的选择性比值。
可以按照下述和实施例以及制备部分中的一般方法制备通式(I)的化合物。这些方法提供了本发明的另一个方面。然而，本领域技术人员可以理解通过非本文所述的那些方法，通过与本文所述方法相适应的方法和/或通过与本领域中公知的多种方法相适应的方法制备本发明的化合物。应理解可以按照各种不同的顺序实施本说明书具体描述的合成转化方法以便有效合成所需物质。化学领域技术人员会运用其判断和技能按照最有效的反应顺序合成应得到的目的物质。
在合成本发明物质的过程中的敏感官能基可能需要保护和脱保护，这对本领域技术人员而言是显而易见的。例如，可以用如T.W.Greene和P.G.M.Wuts所述方法(″Protective Groups in Organic Synthesis″，3RD edition，Wiley-lnterscience，NY，1999)完成上述反应。
可以由通式(II)(其中P1为低级烷基、苄基或任意其它羧基保护基)的相应酯类制备通式(I)的化合物。
P1优选为低级烷基，诸如甲基或乙基，其中该步骤合适的条件包括用NaOH的二噁烷溶液处理1-3天。
可以由通式(III)(其中P2为叔丁氧羰基、苄氧羰基或芴基甲氧羰基或任意其它胺保护基)的相应被保护的胺类制备通式(II)的化合物。如果R9为H，那么该制备方法仅包括一个脱保护步骤。如果R9不是H，那么另一个引入R9的步骤是必不可少的，诸如还原胺化反应。
另一方面，可以将通式(III)的化合物转化成相应的酸类(IV)，随后对所述胺脱保护而得到通式(I)的化合物。
可以由通式(V)的咪唑乙酸衍生物通过与(VI)的醇反应制备通式(III)的化合物，其中X是离去基，诸如氯、溴或碘原子或甲磺酸或三氟甲磺酸基。
可以由通式(VII)的相应羟基乙酸衍生物制备通式(V)的化合物，或如果X为Br，则通过对通式(VIII)的酯类进行直接卤化来制备通式(V)的化合物。
Figure A0380259900222
通式(VI)、(VII)和(VIII)的化合物是已知的或可以通过与用于制备这类已知化合物类似的方法制备。
另一方面，可以由通式(VII)的α-羟基咪唑-乙酸衍生物通过与通式(IX)化合物的反应制备通式(III)的化合物，其中在通式的(IX)化合物中，Y是离去基，诸如氯、溴或碘原子或甲磺酸或三氟甲磺酸基。
还可以由通式(X)的化合物制备通式(II)的化合物，其中R8和R9均不为氢。当R3为氢时，可以在有适宜催化剂存在的情况下通过氢化进行转化。当R3不是氢时，可以在有铜(I)盐存在的情况下使用诸如R3-M这样的试剂进行转化，其中M是金属，诸如锂或镁。
可以由通式(XI)的化合物通过脱水制备通式(X)的化合物。例如，可以使用例如甲磺酰氯和叔胺进行转化。
Figure A0380259900233
可以在有强碱、诸如二异丙基氨基锂存在的情况下通过使通式(XII)的烷氧基-酯类与通式(XIII)的醛或酮类之间的羟醛型反应制备通式(XI)的化合物。
Figure A0380259900241
通式(XIII)的化合物一般是已知的或可以通过与公开方法类似的方法制备。可以通过在有诸如氢化钠这样的碱存在的情况下使相应的氨基-醇类化合物R8R9NC(R6)(R7)(CH2)nC(R4)(R5)OH与溴乙酸酯BrCH2CO2P1反应来制备通式(XII)的化合物。
可以通过水解通式(XIV)的内酰胺类来制备通式(I)的化合物，其中R9为氢。
Figure A0380259900242
(I，R9＝H)
由通式(XV)相应的不饱和化合物制备通式(XIV)的化合物。当R3为氢时，可以在有适宜催化剂存在的情况下通过氢化进行转化。当R3不是氢时，可以在有铜(I)盐存在的情况下使用诸如R3-M这样的试剂进行转化，其中M是金属，诸如锂或镁。
可以通过对通式(XVI)的醇类脱水来制备通式(XV)的化合物。
可以在有强碱，诸如二异丙基氨基锂存在的情况下通过使通式(XIII)的醛或酮与通式(XVII)的内酰胺反应制备通式(XVI)的化合物。
Figure A0380259900253
可以由通式(XVIII)的氨基醇类通过与氯乙酰基氯的反应制备(XVII)通式的化合物。通式(XVIII)的化合物一般是已知的或可以通过与一般已知方法相适应的方法制备。
当R3为氢时，上述方法可能存在问题，特别是在涉及通式(XIII)与(XVII)化合物反应的步骤时。在这种情况中，一般便利的是使用通式(XVIIIa)的被保护的氨基醇，其中P3为氮保护基。Pu的特别有用的实施方案为4-甲氧基苄基。在通过用硝酸高铈铵(ceric ammonium nitrate)处理加工中间体(XIVa)后除去该基团。
当R1为氢时，必须或便利的将咪唑保护为其三苯甲基衍生物。因此，当R1为氢时，可以通过上述方法处理通式(XIX)、(XX)或(XXI)的化合物得到通式(XXII)的化合物，在脱保护时得到通式(III)的化合物。
Figure A0380259900262
该途经还可以用于制备通式(I)的某些化合物，其中R1与咪唑环上的N1位连接。可以使通式(III)的化合物，其中R1为氢，烷基化或芳基化而得到通式(III)的化合物，其中R1不是氢且与N1位连接。
当R1为烷基、链烯基或炔基时，可以将它引入烷基化反应。用于该步骤的适宜条件包括用1.1eq碳酸铯和1.1eq烷基化试剂在N，N-二甲基甲酰胺中处理或用氢化钠和1.1eq烷基化试剂在THF中处理。合适的烷基化试剂包括R1-Cl、R1-Br、R1-I、R1-OSO2CH3和R1-O SO2CF3。当R1为芳基或芳香杂环时，可以将它引入芳基化反应。用于该步骤的适宜条件包括在有1.5eq乙酸铜、2eq吡啶、空气和4_分子筛存在的2eq的用芳基-B(OH)2或芳香杂环-B(OH)2处理。
就通式(I)的化合物而言，其中咪唑被2，4-或2，5-二取代，另外便利或必须的是在N1位上使用保护基。
通式(I)的化合物用作治疗剂。一般将该化合物配制成适合于通过选择的途经对受治疗者给药。因此，本发明在另一个方面中提供了药物组合物，包括通式(I)的化合物或其立体异构体、互变体或其药物上可接受的盐、溶剂化物或前体药物以及为给药途径和标准制药实践所选择的药物上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。例如，可以以片剂、胶囊、阴道栓剂、酏剂、溶液或混悬剂的形式通过口服、口含或舌下给药通式(I)的化合物。这些制剂可以含有调味剂或着色剂且可以适合于即刻释放、缓慢释放、改变释放、缓释、搏动释放或控释应用。
片剂可以含有：赋形剂，诸如微晶纤维素、乳糖、柠檬酸钠、碳酸钙、二代磷酸钙和甘氨酸；崩解剂，诸如淀粉(优选玉米淀粉、马铃薯淀粉或木薯淀粉)、羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠和某些络合硅酸盐；和成粒粘合剂，诸如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基-纤维素(HPC)、蔗糖、明胶和阿拉伯胶。另外，可以包括润滑剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸、山萮酸甘油酯和滑石。
还可以将相似类型的固体组合物用作胶囊填充剂。在这方面优选的赋形剂包括乳糖、淀粉、纤维素及其衍生物、乳糖和高分子量聚乙二醇类。
就溶液、混悬剂和酏剂而言，可以将通式(I)的化合物与各种增甜剂或调味剂、着色物质或染料、与乳化剂和/或悬浮剂并与稀释剂、诸如水、乙醇、丙二醇和甘油及其组合混合。
还可以以溶液或混悬液填充的软胶囊或硬胶囊的形式给药通式(I)的化合物。这类胶囊一般由明胶、甘油、水和山梨醇制成。硬胶囊通过含有少量水和由此带有相当硬的壳而与软胶囊区别开来。适用于这类胶囊的其它赋形剂包括丙二醇、乙醇、水、甘油和食用油。
还可以通过非肠道、例如通过静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、输尿管内、胸骨内、颅内、肌内或皮下给药通式(I)的化合物。可以作为单一快速浓注或作为短期或长期输注进行这类给药。就这类非肠道给药而言，优选将所述化合物配制成无菌水溶液或另一种适宜溶剂或溶剂混合物的无菌溶液。该溶液可以含有其它物质，诸如：使该溶液与血液等渗的盐、特别是氯化钠和糖类、特别是葡萄糖或甘露糖醇；使该溶液的pH优选为3-9的缓冲剂，诸如乙酸、柠檬酸和磷酸及其钠盐；和防腐剂。易于通过本领域技术人员众所周知的标准制药技术在无菌条件下制备合适的非肠道用制剂。
还可以通过鼻内或通过吸入给药通式(I)的化合物且易于以干粉吸入器或来自加压容器、泵、喷射器、雾化器或喷雾器的气溶胶喷雾剂的形式转运通式(I)的化合物，其中所述的加压容器、泵、喷射器、雾化器或喷雾器中使用或不使用适宜的抛射剂，诸如二氯二氟甲烷；三氯氟甲烷；二氯四氟乙烷；氢氟烷，诸如1，1，1，2-四氟乙烷(HFA 134ATM)或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA227EATM)；二氧化碳或其它合适的气体。就加压气溶胶的情况而言，可以通过安装用于转运计量量的阀来测定单位剂量。加压容器、泵、喷射器、雾化器或喷雾器可以含有使用乙醇和抛射剂混合物作为溶剂的活性化合物的溶液或混悬液，还可以含有润滑剂，例如失水山梨醇三油酸酯。可以将用于吸入器或吹入器的胶囊和药筒(例如由明胶制成)配制成含有通式(I)化合物与诸如乳糖或淀粉这样的适宜粉末基质的粉末混合物。
另一方面，可以以栓剂或阴道栓的形式通过阴道或直肠途经给药通式(I)的化合物；或还可以通过皮肤或经皮、例如通过使用皮肤贴剂给药通式(I)的化合物。
另一方面，可以以凝胶、水凝胶、洗剂、溶液、霜剂、软膏剂或扑粉的形式局部施用通式(I)的化合物。合适的软膏剂可以含有悬浮于或溶于例如与一种或多种如下成分的混合物的活性化合物：矿物油、液体石蜡、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。合适的洗剂或霜剂可以含有悬浮于或溶于例如一种或多种如下成分混合物的活性化合物：矿物油、失水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚乙二醇、液体石蜡、聚山梨醇酯60、鯨蜡基酯类蜡、cetearyl alcohol、2-辛基十二醇、苄醇、和水。
另一方面，可以通过眼途经给药通式(I)的化合物。就眼用而言，可以将所述合物配制成等渗的pH调节的无菌盐水的微粒混悬液或优选配制成等渗的pH调节的任选含有诸如苯扎氯铵这样的防腐剂的无菌盐水的溶液。另一方面，可以将它们配制成软膏剂，诸如凡士林软膏。
还可以将通式(I)的化合物与环糊精联合使用。已知环糊精可以与药物分子形成包含体和非包含体复合物。形成的药物-环糊精复合物可以改变药物分子的溶解度、溶出率、生物利用度和/或稳定性。药物-环糊精复合物一般用于大部分剂型和给药途径。作为与药物直接复合的另一种选择，环糊精可以用作辅助添加剂，例如，作为载体、稀释剂或加溶剂。α-、β-和γ-环糊精最为常用且合适的实例描述在WO91/11172、WO94/02518和WO98/55148中。
因为通式(I)的化合物是TAFIa抑制剂，所以它们用作抑制TAFIa产生有益作用的病理情况的治疗剂。因此，本发明在另一个方面中提供了通式(I)的化合物或其立体异构体、互变体、溶剂化物、药物上可接受的盐或前体药物作为药物的用途。本发明特别提供了通式(I)的化合物或其立体异构体、互变体、溶剂化物、药物上可接受的盐或前体药物在制备用于治疗或预防疾病的药物中的用途，所述的疾病选自血栓形成疾病、动脉粥样硬化、粘连、皮肤瘢痕形成、癌症、纤维变性疾病、炎症疾病和因维持或提高体内缓激肽水平而缓解的那些疾病。TAFIa抑制剂在治疗血栓形成疾病中的应用来源于其促进纤维蛋白溶解而不干扰凝固的潜能。在最为相关的临床情况中，血栓形成是亚急性的，即血栓缓慢形成。常用的抗血栓形成药阻断凝固途经且由此预防血栓生长，而作为不可避免的结果，它们也阻断了对血管受损的凝血反应，导致出血发生率增加。通过促进纤维蛋白溶解，TAFIa抑制剂加速了生长血栓的溶解，而不会干扰凝血反应。因此，本发明的一个优选实施方案提供了通式(I)的化合物或其立体异构体、互变体、溶剂化物、药物上可接受的盐或前体药物在制备用于治疗选自心肌梗死、深部静脉血栓形成、中风早期、大脑梗塞、大脑血栓形成、大脑栓塞、外周血管疾病、绞痛和其它形式的急性冠状动脉综合征、弥漫性血管内凝血、脓毒症、肺栓塞、心律失常继发的栓塞情况的血栓形成疾病和预防换血管术或外科手术后的心血管疾病或通过减少凝血和由此保护器官功能而改善器官移植效果的药物中的用途。外科手术后的心血管疾病包括诸如外科手术后再狭窄或再闭塞这样的疾病，所述的外科手术诸如有经皮腔内冠状动脉成形术、移植术、体内放置斯滕特固定膜(stent in-placement)、冠状动脉旁路手术或任意其它形式的换血管术或外科手术。弥漫性血管内凝血包括所有因凝固过程的血管内活化而导致的情况。这种情况可能通过前凝血剂物质的释放(例如产科急诊、蛇咬伤、恶性挤压伤)、通过异物接触血液(例如感染、烧伤、体外循环、移植物)或通过血液中产生前凝血剂(输血反应、白血病)或通过长期(例如毒血症、恶性高血压、重度肝硬化)而剧烈发生。深部静脉血栓形成还包括所谓的′经济舱综合征′，其中凝块在被迫忍受狭窄条件一段时间期限的受治疗者、诸如在那些坐在飞机经济舱上的受治疗者体内形成。
近来血栓形成在动脉粥样硬化的病理生理学中的作用在几个独立的组中变得更为突出。非闭塞性血栓形成不仅限制了血液流动而导致心肌缺血和心绞痛、而且因不完全的内源性溶解而可能作为固化斑块物质进入动脉壁而加速动脉粥样硬化过程。长期给药TAFIa抑制剂促进了生长血栓的溶解且由此在减少潜在疾病发展的同时提供了可缓解心绞痛症状的安全而有效的疗法。对临床上稳定的冠状动脉疾病中的心肌缺血的常规治疗方法主要是减少心脏工作量并促进血流。这类手段显著减少心肌缺血，由此提高生命质量。然而，这些策略对属于作为对不同程度血管损伤的反应的血管树连续再造的缓慢过程的冠状动脉粥样硬化发病机制几乎没有作用。因此，本发明的另一个优选实施方案提供了通式(I)的化合物及其药物上可接受的盐、溶剂化物和前体药物在制备用于治疗或预防动脉粥样硬化、包括因外周血管疾病导致的动脉粥样硬化、胰岛素抵抗和X综合征且进一步包括因动脉粥样硬化导致的心肌缺血和心绞痛的药物中的用途。所谓动脉粥样硬化包括动脉粥样硬化限制了对心脏供血的原发性和继发性冠状动脉疾病。对冠状动脉疾病的主要预防指的是预防诸如无冠状动脉疾病病史而存在一种或多种危险因素的患者心肌梗死这样的缺血性并发症发作。对冠状动脉疾病的第二位的预防指的是预防患有冠状动脉疾病的患者、诸如以前已经发生过心肌梗死的患者的缺血性并发症。X综合征是通常用于将许多相关疾病彼此规组的术语。X综合征的第一个阶段由胰岛素抵抗、胆固醇和甘油三酯水平异常、肥胖和高血压组成。这些情况中的任意一个可以用于诊断X综合征的开始。然后该病逐步发展成一种可以导致该组疾病中另一个情况发生的情况。例如，胰岛素抵抗与高脂水平、高血压和肥胖相关。随后疾病发生级联，其中每一种附加情况的发生会增加发生更严重疾病的危险。这种结果可以发展成发生糖尿病、肾病和心脏病。这些疾病可以导致中风、心肌梗死和器官衰竭。动脉粥样硬化在患有X综合征的患者中常见。
TAFIa抑制剂对预防体内粘连形成也有效。大部分外科手术和身体创伤导致出血进入组织间的腔。在这些部位集中的血液随后凝快而形成富含血纤蛋白的血栓。这些血栓给相邻组织间的间隙搭桥并对炎症细胞和成纤维细胞累积的病灶起作用。侵入的成纤维细胞释放出富含胶原蛋白的胞外基质，这种基质可强化组织粘连而产生可能随后限制运动的牢固结合。粘连的特征在于其位置的不同且可以在任何手术后发生，例如腹部手术、矫形外科术、神经病手术、心血管手术和眼部手术。这种术后或创伤后的不适组织粘连是可以导致各种结果的主要问题，例如″疼痛和作痛″、″刺痛″、局部炎症、运动受限、痛苦、肠梗阻且在最严重的情况中有时会导致死亡。就妇科手术而言，可以发生不孕症。另外，形成富含血纤蛋白的血栓的凝快与皮肤瘢痕形成和再狭窄有关。不受任何理论约束，认为当纤维蛋白溶解缺陷使凝快形成增加并得到维持时，可以促进粘连形成。在外科手术前和/或外科手术后使用TAFIa抑制剂治疗可以促进富含血纤蛋白的血栓发生纤维蛋白溶解且由此抑制血栓形成、增加和稳定，从而抑制粘连形成。在外科手术过程中可以观察到作为局部施用经局部给药TAFIa抑制剂或全身给药TAFIa抑制剂产生的有益作用。此外，可以将给药TAIa抑制剂用于治疗因其它可以导致内出血的非手术性身体创伤形式导致的粘连。这类创伤的实例可以包括运动损伤或任意其它导致身体撕裂、切伤、挫伤或硬结的损伤。因此，本发明的另一个优选的实施方案提供了通式(I)的化合物及其药物上可接受的盐、溶剂化物和前体药物在制备用于治疗或预防粘连或皮肤瘢痕形成的药物中的用途。
TAFIa抑制剂还可有效抑制肿瘤成熟、发展和转移。不受任何理论约束，认为止血系统与几种等级的癌症病理学相关，包括新血管形成、细胞从原发性肿瘤上脱落、供血受损、与血管壁粘连和在转移部位生长。认为TAFIa抑制剂的功效在于阻止减少实体瘤周围血纤蛋白沉积的能力且由此抑制上述过程。因此，本发明的另一个优选的实施方案提供了通式(I)的化合物及其药物上可接受的盐、溶剂化物和前体药物在制备用于治疗或预防癌症的药物中的用途。
TAFIa抑制剂可有效治疗任何纤维变性是主要因素的疾病。适宜的纤维变性疾病包括：囊性纤维化；肺纤维变性疾病，诸如慢性阻塞性肺病(COPD)、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、纤维肌肉结构不良和纤维化肺病；和眼部手术过程中眼内血纤蛋白沉积。因此，本发明的另一个优选的实施方案提供了通式(I)的化合物及其药物上可接受的盐、溶剂化物和前体药物在制备用于治疗或预防纤维变性疾病且特别是用于治疗或预防选自囊性纤维化、肺纤维变性疾病、慢性阻塞性肺病(COPD)、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、纤维肌性发育不良、纤维变性肺病和眼部手术过程中眼内血纤蛋白沉积的纤维变性疾病的药物中的用途。
TAFIa抑制剂有效治疗：炎症；炎症疾病，诸如哮喘、关节炎、子宫内膜炎、肠炎病、银屑病和特应性皮炎；和神经变性疾病，诸如阿尔茨海默病和帕金森病。因此，本发明的另一个优选的实施方案提供了通式(I)的化合物及其药物上可接受的盐、溶剂化物和前体药物在制备用于治疗或预防纤维变性疾病且特别是用于治疗或预防炎症、诸如哮喘、关节炎、子宫内膜炎、肠炎病、银屑病和特应性皮炎这样的炎症疾病和诸如阿尔茨海默病和帕金森病这样的神经变性疾病的药物中的用途。
TAFIa结合并分解缓激肽(Tan等，Biochemistry 1995，34，5811)。已知有许多疾病从维持或提高缓激肽水平而得到缓解，诸如高血压、绞痛、心力衰竭、肺动脉高压、肾衰竭和器官衰竭。因此，本发明的另一个优选的实施方案提供了通式(I)的化合物及其药物上可接受的盐、溶剂化物和前体药物在制备用于治疗或预防可以从维持或提高缓激肽水平而得到缓解的疾病的药物中的用途。
本发明在另一个方面中提供了血栓形成疾病、动脉粥样硬化、粘连、皮肤瘢痕形成、癌症、纤维变性疾病、炎症疾病和那些可以从维持或提高体内缓激肽水平而得到缓解的疾病的治疗或预防方法，该方法包括根据患者对这类治疗的需要对其给药治疗有效量的通式(I)化合物或其立体异构体、互变体或药物上可接受的盐、溶剂化物或前体药物。
本发明的一个优选的实施方案提供了治疗或预防血栓形成、特别是心肌梗死、深部静脉血栓形成、中风、早期中风、大脑梗塞、大脑血栓形成、大脑栓塞、外周血管疾病、绞痛和其它形式的急性冠状动脉综合征、弥漫性血管内凝血、脓毒症、肺栓塞、心律失常继发的栓塞情况的方法和预防外科手术后的心血管疾病的方法，该方法包括根据患者对这类治疗的需要对其给药治疗有效量的通式(I)化合物或其立体异构体、互变体或药物上可接受的盐、溶剂化物或前体药物。患有适合于用本发明治疗的血栓形成疾病的受治疗者包括那些患有与凝固性过高相关的疾病、诸如因子V突变、抗凝血酶III缺乏、肝素辅因子II缺乏、蛋白质C缺乏、蛋白质S缺乏和真性红细胞增多的受治疗者和那些表现出高胱氨酸血或高胱氨酸尿的受治疗者。
本发明的另一个优选的实施方案提供了治疗或预防动脉粥样硬化的方法，该方法包括根据患者对这类治疗的需要对其给药治疗有效量的通式(I)化合物或其立体异构体、互变体或药物上可接受的盐、溶剂化物或前体药物。
本发明的另一个优选的实施方案提供了治疗或预防粘连或皮肤瘢痕形成的方法，该方法包括根据患者对这类治疗的需要对其给药治疗有效量的通式(I)化合物或其立体异构体、互变体或药物上可接受的盐、溶剂化物或前体药物。
本发明的另一个优选的实施方案提供了治疗或预防癌症的方法，该方法包括根据患者对这类治疗的需要对其给药治疗有效量的通式(I)化合物或其立体异构体、互变体或药物上可接受的盐、溶剂化物或前体药物。
本发明的另一个优选的实施方案提供了治疗或预防纤维变性疾病的方法，该方法包括根据患者对这类治疗的需要对其给药治疗有效量的通式(I)化合物或其立体异构体、互变体或药物上可接受的盐、溶剂化物或前体药物，所述的纤维变性疾病诸如有囊性纤维化、肺纤维化疾病、慢性阻塞性肺病(COPD)、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、纤维肌肉结构不良、纤维化肺病和眼科手术过程中眼内血纤蛋白沉积。
本发明的另一个优选的实施方案提供了治疗或预防炎症疾病或神经变性疾病的方法，该方法包括根据患者对这类治疗的需要对其给药治疗有效量的通式(I)化合物或其立体异构体、互变体或药物上可接受的盐、溶剂化物或前体药物，其中所述的炎症疾病诸如有哮喘、关节炎、子宫内膜炎、肠炎病、银屑病或特应性皮炎，而所述的神经变性疾病诸如有阿尔茨海默病或帕金森病。
本发明的另一个优选的实施方案提供了治疗或预防因维持或提高体内缓激肽水平而得到缓解的疾病的方法，该方法包括根据患者对这类治疗的需要对其给药治疗有效量的通式(I)化合物或其立体异构体、互变体或药物上可接受的盐、溶剂化物或前体药物。
应理解本文涉及的所有治疗方法包括治愈、缓解和预防性治疗。所给药的化合物的量和给药频率由参与的临床医师根据对患者特征的考虑来确定，所述的患者特征诸如有年龄、体重和健康情况以及所需抑制TAFIa的程度。对一般在70kg的成年人而言，总每日剂量一般在1mg-5g，优选10mg-1g，更优选50mg-750mg。可以作为单剂量或分次剂量给药总剂量。
可以单独或与其它治疗剂一起使用本发明的化合物。当与另一种治疗剂联用时，可以同时或依次给药两种活性剂。同时给药包括给药包括两种活性剂的单一剂型和给药基本上同时给药独立剂型中的两种活性剂。依次给药包括按照不同方案给药两种活性剂，条件是在所提供的治疗过程中存在期限的重叠。可以与通式(I)的化合物共同给药的适宜活性剂包括抗凝血药，包括抗血小板剂、抗凝剂和前纤溶剂(profibrinolytics)。合适的抗凝血药包括：阿司匹林、PlavixTM、噻氯匹定、华发林(CoumadinTM)、未分级分离的肝素、蛭素(LepirudinTM)、链激酶、尿激酶、重组组织纤溶酶原激活物(tPA)、双嘧达莫、ReoproTM、AggrastatTM和IntegrilinTM。还可以与抗高血压药和治疗异常脂血症(dyslipidaemia)的活性剂、诸如LipitorTM这样的抑制素一起给药通式(I)的化合物。用于共同给药的其它合适的药物类型包括因子X抑制剂和抗心律失常药、诸如胺碘酮或地高辛。因此，本发明在另一个方面中提供了通式(I)化合物或其立体异构体、互变体或药物上可接受的盐、溶剂化物或前体药物与抗血栓形成药的组合在制备用于治疗血栓形成的药物中的用途。在优选的实施方案中，所述的抗血栓形成药是前纤维蛋白溶解药(profibrinolytic)。在更优选的实施方案中，所述的抗血栓形成药是重组组织纤溶酶原激活物(tPA)。
本发明在另一个方面中提供了治疗或预防血栓形成的方法，该方法包括根据患者对这类治疗的需要对其给药治疗有效量的通式(I)化合物或其立体异构体、互变体或药物上可接受的盐、溶剂化物或前体药物与抗血栓形成药。在优选的实施方案中，所述的抗血栓形成药是前纤维蛋白溶解药。在更优选的实施方案中，所述的抗血栓形成药是重组组织纤溶酶原激活物(tPA)。
本发明在另一个方面中提供了一种试剂盒，包括：
a)组合物，包括如本文公开的通式(I)化合物或其立体异构体、互变体或药物上可接受的盐、溶剂化物或前体药物和药物上可接受的稀释剂或载体；
b)组合物，包括抗血栓形成药和药物上可接受的稀释剂或载体；和
c)容器。
可以分别、同时或依次给药该试剂盒中的成分。
本发明还提供了通式(I)化合物或其立体异构体、互变体或药物上可接受的盐、溶剂化物或前体药物作为诸如透析用留置导管、替代用心瓣膜或动脉支架这样血管内装置上的涂敷材料和作为诸如心脏、肺和肾透析机这样体外血液循环装置上的涂敷材料在预防血栓形成、特别是心肌梗死、深部静脉血栓形成、中风、中风早期、大脑梗塞、大脑血栓形成、大脑栓塞、外周血管疾病、绞痛和其它形式的急性冠状动脉综合征、弥漫性血管内凝血、脓毒症、肺栓塞、心律失常继发的栓塞情况和预防诸如再狭窄这样外科手术后的心血管疾病中的应用，所述的外科手术诸如有经皮腔内冠状动脉成形术、移植术、体内放置斯滕特固定膜(stent in-placement)、冠状动脉旁路手术或任意其它形式的换血管术或外科手术。
本发明提供了血管内装置，其血管内部分上涂敷有通式(I)化合物或其立体异构体、互变体或药物上可接受的盐、溶剂化物或前体药物；且本发明还提供了体外血液循环装置，诸如心脏、肺和肾透析机，其中接触受治疗者血液的部分上涂敷有通式(I)化合物或其立体异构体、互变体或药物上可接受的盐、溶剂化物或前体药物。
本发明的化合物是TAFIa抑制剂，其应用基于预防生长的血栓与TAFIa之间的反应。已经发现本发明的化合物还能够结合TAFIa与生长的凝快之间反应中涉及的部位上未活化的TAFI分子。如上所述应用的TAFIa抑制剂根据其范围和应用包括这类结合TAFI的TAFIa抑制剂。
通过下列非限制性实施例进一步解释本发明。用Gallenkamp熔点仪、使用玻璃毛细管测定熔点且未校正。除非另有说明，所有反应均在氮气环境中使用商购无水溶剂来进行。′0.88氨′指的是比重约为0.88的商购氨水溶液。在预涂的Merck硅胶(60 F254)玻璃衬板上进行薄层色谱且使用40-63μm硅胶(Merck silica gel 60)进行硅胶柱色谱。使用已经用去离子水预洗涤的特定离子交换树脂进行离子交换色谱。用Varian Inova 300、VarianInova 400或VarianMercury 400分光计在特定溶剂中测定质子NMR波谱。在NMR波谱中，仅报导了出现不同于溶剂峰的不可交换的质子。用使用热喷雾阳离子电离的Fisons Trio1000或使用电喷雾阳离子或阴离子电离的Finnigan Navigator记录低分辨率质谱。用使用电喷雾阳离子电离的Bruker Apex II FT-MS记录高分辨率质谱。使用Exeter Analytical UK.Ltd.，Uxbridge，Middlesex进行燃烧分析。在25℃下使用Perkin Elmer 341旋光仪、应用特定的溶剂和浓度测定旋光性。称为(+)或(-)旋光异构体的实施例化合物基于用适宜溶剂测定时的旋光性信号来确定。
缩写和定义
ArbocelTM     助滤剂，来自J.Rettenmaier & Sohne，Germany
Amberlyst_15 离子交换树脂，购自Aldrich Chemical Company
Atm           大气压(1atm＝760 Torr＝101.3kPa)
BiotageTM     使用来自Biotage，UK的快速75硅胶柱进行的色谱法
BOC           叔丁氧羰基
br            宽峰
C             用于旋光性测定的以g/100ml计的浓度(1mg/ml为c0.10)
Cat           催化剂
D             双峰
dd            双双重峰
Degussa_101  10wt％钯/活性炭，购自Aldrich Chemical Company的
              Degussa型E101
Dowex_       购自Aldrich Chemical Company的离子交换树脂
ee            对映异构体过量
HRMS          高分辨率质谱(电喷雾电离阳离子扫描)
HyfloTM       购自Aldrich Chemical Company的Hyflo supercel_
liq           液体
LRMS          低分辨率质谱(电喷雾或热喷雾电离阳离子扫描)
LRMS(ES)      低分辨率质谱(电喷雾电离阴离子扫描)
m             多重峰
M/z          质谱峰
MClTM凝胶   购自Mitsubishi Chemical Corporation的高孔隙聚合物
             CHP20P 75-150μm
Psi          每平方英寸的磅数(1psi＝6.9kPa)
q            四重峰
Rf          TLC上的保留因子
s            单峰
Sep-Pak_   反相C18硅胶，Waters Corporation
t            三重峰
TLC          薄层色谱法
δ                       化学位移
                         实施例1
(2S)-(-)-2-(2-氨基乙氧基)-3-(1-丙基-1H-咪唑-4-基)丙酸
将制备88的化合物(437mg，1.96mmol)溶于6M盐酸(35ml)所得到的溶液在回流状态下加热72小时，然后冷却并在减压条件下浓缩。将残余物溶于水(2ml)并通过使用Dowex_50WX8-200离子交换树脂的柱色谱法纯化溶液，使用的洗脱梯度为水∶0.88氨(100∶0-98∶2)。合并含有产物的级分并在减压条件下蒸发且冻干产物而得到标题化合物，456mg。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：0.82(t，3H)，1.70(m，2H)，2.80(m，1H)，3.01(m，3H)，3.44(m，1H)，3.78(m，3H)，3.89(dd，1H)，6.70(s，1H)，7.35(s，1H).LRMS：m/z(ES+)264[MNa+].微量分析实验值：C，49.04；H，8.17；N，15.51.C11H19N3O3；1.8H2O计算值C，49.04；H，8.28；N，15.60％.[α]D＝-33.43(c＝0.193，甲醇).
                         实施例2-4
按照实施例1的方法由相应的吗啉酮化合物制备下列通式的化合物：
                         实施例5
(2S)-(-)-2-氨基乙氧基)-3-[1-(2-环己基乙基)-1H-咪唑-4-基]丙酸
将制备133的化合物(72mg，0.25mmol)溶于浓盐酸(5ml)所得到的溶液在110℃下加热18小时，然后冷却并在减压条件下浓缩。将残余物溶于水并通过使用Dowex_50WX8-200离子交换树脂的柱色谱法纯化溶液，使用的洗脱梯度为水∶0.88氨∶甲醇(95∶5∶0-90∶5∶5)。将产物溶于水(5ml)并冻干而得到标题化合物，为粘性胶状物，45mg。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ：0.99(m，2H)，1.21(m，4H)，1.61-1.78(m，7H)，2.86(dd，1H)，3.02(m，3H)，3.58-3.70(m，2H)，3.98(m，3H)，6.93(s，1H)，7.50(s，1H).LRMS：m/z(ES+)310[MH+].微量分析实验值C，59.56；H，8.76；N，12.91.C16H27N3O3；0.75H2O计算值C，59.51；H，8.90；N，13.01％.[α]D＝-23.34(c＝0.102，甲醇).
                         实施例6
(2S)-(-)-2-(2-氨基乙氧基)-3-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)丙酸
按照实施例5的方法由制备104的吗啉酮得到标题化合物，为淡黄褐色固体，产率为87％。
1H-NMR(D2O，400MHz)δ：2.88(dd，1H)，3.00(dd，1H)，3.10(t，2H)，3.62(t，2H)，4.02(m，1H)，7.30(s，1H)，7.39(m，1H)，7.45(m，4H)，7.98(s，1H).LRMS：m/z(ES+)298[MNa+].
微量分析实验值：C，59.15；H，6.39；N，14.71.C14H17N3O3；0.5H2O计算值C，59.14；H，6.38；N，14.78％.[α]D＝-16.8(c＝0.10，甲醇).
                         实施例7
(2S)-2-(2-氨基乙氧基)-3-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}-丙酸
按照实施例5的方法由制备106的吗啉酮得到标题化合物，为白色固体，产率为45％。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ：3.00-3.18(m，3H)，3.65(m，1H)，3.75(m，1H)，4.04(m，2H)，7.58(s，1H)，7.98(s，1H)，8.22(s，2H)，8.30(s，1H).LRMS：m/z(ES-)410[M-H-].
微量分析实验值：C，43.95；H，3.79；N，9.99.C16H15F6N3O3；1.25H2O计算值C，44.30；H，4.07；N，9.69％.
                         实施例8
(2RS)-2-[(2-(甲氨基)乙氧基)-3-(1-丙基-1H-咪唑-4-基)丙酸
按照实施例1的方法由制备51的吗啉酮得到标题化合物。
1H-NMR(D2O，400MHz)δ：0.70(t，3H)，1.62(m，2H)，2.56(s，3H)，2.76(dd，1H)，2.84(dd，1H)，3.05(m，2H)，3.53-3.63(m，2H)，3.80(t，2H)，3.94(dd，1H)，6.84(s，1H)，7.50(s，1H).LRMS：m/z(TSP+)256.2[MH+].
                         实施例9
(2RS)-2-[(2-(二甲氨基)乙氧基]-3-(1-丙基-1H-咪唑-4-基)丙酸
Figure A0380259900403
将制备142的被保护的酸(200mg，0.62mmol)溶于三氟乙酸(5ml)和二氯甲烷(5ml)所得到的溶液在室温下搅拌18小时，然后在减压条件下浓缩。将残余物溶于水并通过使用Dowex_50WX8-200离子交换树脂的柱色谱法纯化溶液，将水∶0.88氨(96∶4)用作洗脱剂。将含有产物的级分减压浓缩并将残余物溶于水并冻干而得到标题化合物，为粘性胶状物，100mg。
1H-NMR(D2O，400MHz)δ：0.66(t，3H)，1.60(m，2H)，2.60-2.78(m，7H)，2.82(dd，1H)，3.14(m，2H)，3.57(m，1H)，3.61(m，1H)，3.78(t，2H)，3.92(m，1H)，6.82(s，1H)，7.48(s，1H).LRMS：m/z(TSP+)270.2[MH+].微量分析实验值：C，54.41；H，8.72；N，14.58.C13H23N3O3；H2O计算值C，54.34；H，8.77；N，14.62％
                         实施例10
(2RS)-3-(1-丙基-1H-咪唑-4-基)-2-[(3R)-吡咯烷-3-基氧基]丙酸
将浓盐酸(3ml)加入到制备143的被保护的氨基酸(232mg，0.55mmol)溶于二噁烷(2ml)所得到的溶液中并在室温下将该混合物搅拌18小时，然后在减压条件下浓缩。将残余物溶于水并通过使用Dowex_50WX8-200离子交换树脂的柱色谱法纯化溶液，使用的洗脱梯度为水∶0.88氨(100∶0-98∶2)。将产物冻干而得到标题化合物，为白色固体，67mg。
1H-NMR(D2O，400MHz)(非对映异构体混合物)δ：0.72(m，3H)，1.63(m，2H)，1.80，1.98，2.08(3×m，2H)，2.65，2.84(2×m，3H)，3.03-3.38(m，3H)，3.81(m，2H)，3.94(m，1H)，4.14(m，1H)，6.89(m，1H)，7.53(m，1H).LRMS：m/z(ES+)290[MNa+].
                          实施例11
  (2RS)-2-(2-氨基乙氧基)-3-{1-[2-(4′-乙基[1，1′-联苯] -4-基)乙基]-1H-咪唑-4-基}-丙酸
将制备121的化合物(170mg，0.43mmol)和浓盐酸(2ml)的混合物在110℃下加热18小时，然后冷却并在减压条件下浓缩。将残余物与乙醇、甲醇和二氯甲烷一起共沸，然后通过使用Dowex_50WX8-200离子交换树脂的柱色谱法纯化，使用的洗脱梯度为水∶0.88氨(100∶0-98∶2)，从而得到标题化合物，15mg。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ：1.22(t，3H)，2.62(q，2H)，2.82(m，1H)，2.98(m，3H)，3.02(t，2H)，3.50-3.62(m，2H)3.90(m，1H)，4.18(t，2H)，6.86(s，1H)，7.14(d，2H)，7.20(d，2H)，7.30(s，1H)，7.43(m，4H).微量分析实验值：C，64.05；H，6.99；N，9.35.C25H29N3O3；2.7H2O计算值C，64.28；H，7.21；N，8.99％.
                          实施例12-14
按照实施例11的方法由相应的吗啉酮制备下列通式的化合物：
Figure A0380259900431
                          实施例15
(2S)-2-{[(1R)-2-氨基-1-甲基乙基]氧基}-3- [1-(2-环己基乙基)-1H-咪唑-4-基]丙酸
按照实施例11的方法由制备92的吗啉酮得到标题化合物，产率为45％。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ：0.94(m，4H)，1.18(m，4H)，1.59-1.76(m，7H)，2.72(m，2H)，2.96(m，1H)，3.03(m，1H)，3.26(m，1H)，3.55(m，1H)，3.98(m，3H)，6.88(s，1H)，7.48(s，1H).LRMS：m/z(ES+)324[MNa+].微量分析实验值：C，58.97；H，9.01；N，11.85.C17H29N3O3；1.2H2O计算值C，59.18；H，9.17；N，12.18％.
                         实施例16
(2RS)-2-(2-氨基乙氧基)-3-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)丙酸
将制备99的化合物(70mg，0.27mmol)溶于浓盐酸(2ml)所得到的溶液在110℃下加热18小时，然后冷却并在减压条件下浓缩。将残余物与水一起共沸，然后通过使用Dowex_50WX8-200离子交换树脂的柱色谱法纯化，将水∶0.88氨(95∶5)用作洗脱剂，从而得到标题化合物，为淡黄色固体，50mg。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ：2.93-3.14(m，3H)，3.24(m，1H)，3.59-3.73(m，2H)，4.00(m，1H)，7.35(m，2H)，7.45(m，4H)，7.98(s，1H).LRMS：m/z(ES+)298[MNa+].
                         实施例17
(2S)-2-{[(1R)-2-氨基-1-甲基乙基]氧基}-3-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)丙酸
Figure A0380259900442
按照实施例16的方法由制备109的吗啉酮得到标题化合物，但将甲醇∶水∶0.88氨(20∶80∶5-30∶65∶5)的洗脱梯度用于离子交换色谱，产率为75％。
1H-NMR(D2O，400MHz)δ：0.90(d，3H)，2.80(m，2H)，3.00(m，2H)，3.59(m，1H)，4.14(dd，1H)，7.26(s，1H)，7.37(m，1H)，7.42(m，4H)，7.96(s，1H).LRMS：m/z(ES-)288[M-H-].微量分析实验值：C，58.76；H，6.72；N，13.37.C15H19N3O3；H2O计算值C，58.63；H，6.89；N，13.67％.[α]D＝-83.0(c＝0.1，甲醇).
                          实施例18
(2S)-2-{[(1R)-2-氨基-1-甲基乙基]氧基}-3-
[1-(3′，4′-二氯[1，1′-联苯]-3-基)-1H-咪唑-4-基]丙酸
按照实施例17的方法由制备115的吗啉酮得到标题化合物，为白色泡沫，但将水∶甲醇∶0.88氨(75∶20∶5-15∶80∶5)的洗脱梯度用于离子交换色谱。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ：1.00(d，3H)，2.77(dd，1H)，2.92(m，2H)，3.15(dd，1H)，3.59(m，1H)，4.10(m，1H)，7.42(s，1H)，7.50-7.627(m，5H)，7.78(s，1H)，7.86(s，1H)，8.10(s，1H).LRMS：m/z(ES+)434，436[MH+].
                          实施例19
(2S)-2-{[(1R)-2-氨基-1-甲基乙基]氧基}-3- [1-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑-4-基]-丙酸
将制备111的吗啉酮(130mg，0.36mmol)溶于浓盐酸(10ml)所得到的溶液在110℃下加热18小时，然后冷却并在减压条件下浓缩。通过使用Dowex_50WX8-200离子交换树脂的柱色谱法纯化残余物，将水∶甲醇∶0.88氨(70∶30∶5)用作洗脱剂。将产物溶于水并冻干得到标题化合物，为黄白色粉末，70mg。1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ：1.00(d，3H)，2.78(dd，1H)，2.86-3.00(m，2H)，3.17(dd，1H)，3.60(m，1H)，4.15(dd，1H)，7.02(d，2H)，7.08(d，2H)，7.17(m，1H)，7.30(s，1H)，7.39(m，2H)，7.50(d，2H)，7.95(s，1H).LRMS：m/z(ES+)404[MNa+].微量分析实验值：C，62.70；H，6.22；N，10.30.C21H23N3O4；1.2H2O计算值C，62.58；H，6.35；N，10.43％.[α]D＝-50.9(c＝0.117，甲醇).
                          实施例20-31
通过下列步骤制备下列通式的化合物：
将相应的吗啉酮(0.2-0.4mmol)溶于浓盐酸(2ml)所得到的溶液在回流状态下加热18小时，浓缩冷却的溶液并使残余物与乙醇、乙酸乙酯和二氯甲烷一起共沸。
Figure A0380259900481
Figure A0380259900491
                         实施例32
(2RS)-2-(2-氨基乙氧基)-3-[1-(3-[1，1′-联苯] -3-基丙基)-1-H-咪唑-4-基]-丙酸二盐酸盐
按照实施例20的方法由制备145的化合物得到标题化合物，为黄白色泡沫。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ：2.25(m，2H)，2.75(m，2H)，3.14(m，2H)，3.27(m，1H)，3.74(m，1H)，3.78(m，2H)，4.22(m，3H)，7.18(m，1H)，7.25-7.42(m，6H)，7.45(s，1H)，7.58(d，2H)，8.80(s，1H).LRMS：m/z(ES+)394[MH+].微量分析实验值：C，54.03；H，6.73，N，8.09.C23H27N3O3；2HCl；2.4H2O计算值C，54.21；H，6.68；N，8.24％.
                         实施例33
(2RS)-2-(2-氨基乙氧基)-3-[1-(3-[1，1′-联苯基] -2-基丙基)-1-H-咪唑-4-基]-丙酸二盐酸盐
Figure A0380259900502
按照实施例20的方法由制备146的化合物得到标题化合物，为黄白色泡沫，产率为30％。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ：1.96(m，2H)，2.60(t，2H)，3.05-3.23(m，4H)，3.79(m，2H)，4.02(t，2H)，4.48(m，1H)，7.14(d，1H)，7.19-7.30(m，6H)，7.36(m，3H)，8.62(s，1H).微量分析实验值：C，54.89，H，6.24；N，8.35.C23H27N3O3；2HCl；2H2O计算值C，54.98；H，6.62；N，8.36％.
                         实施例34
(2S)-2-{[(2S)-氨基丙基]氧基}-3-[1-(2-环己基乙基) -1H-咪唑-4-基]丙酸二盐酸盐
按照实施例20的方法由制备95的吗啉酮得到标题化合物，产率为64％。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ：0.80-1.32(m，9H)，1.60-1.80(m，7H)，3.20(m，1H)， 3.57(m，3H)，3.80(m，1H)，4.20(m，2H)，4.35(m，1H)，7.48(s，1H)，8.86(s，1H).HRMS：m/z(ESI)324.2280[MH+]
                         实施例35
(2R)-2-{[(2R)-氨基丙基]氧基}-3-[1-(2-环己基乙基) -1H-咪唑-4-基]丙酸二盐酸盐
Figure A0380259900512
按照实施例20的方法由制备96的吗啉酮得到标题化合物。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ：0.80-1.32(m，9H)，1.60-1.80(m，7H)，3.20(m，1H)，3.57(m，3H)，3.80(m，1H)，4.20(m，2H)，4.35(m，1H)，7.48(s，1H)，8.86(s，1H)HRMS.m/z(ESI)324.2275[MH+]
                         实施例36
(2RS)-2-(2-氨基乙氧基)-3-[1-(2-甲基苯基)-1H-咪唑-4-基]丙酸二盐酸盐
将制备100的吗啉酮(100mg，0.37mmol)溶于浓盐酸(2ml)所得到的溶液在110℃下加热36小时，然后冷却并在减压条件下浓缩。使残余物与甲醇和二氯甲烷一起共沸而得到标题化合物。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ：2.10(s，3H)，3.19(m，2H)，3.26(m，1H)，3.39(m，1H)，3.82(t，2H)，4.42(m，1H)，7.40(m，2H)，7.46(m，2H)；7.62(s，1H)，9.14(s，1H).  HRMS：m/z290.1502[MH+].
                          实施例37
(2S)-2-{[(1S)-2-氨基-1-甲基乙基]氧基}-3- [1-(2-环己基乙基)-1H-咪唑-4-基]-丙酸二盐酸盐
Figure A0380259900522
按照实施例20的方法由制备91的吗啉酮得到标题化合物。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ：1.01(m，5H)，1.21(m，4H)，1.74(m，7H)，2.93-3.14(m，3H)，3.25(m，1H)，3.79(m，1H)，4.21(t，2H)，4.38(m，1H)，7.55(s，1H)，8.90(s，1H).LRMS：m/z(ES-)322[M-H-].微量分析实验值：C，47.73；H，7.85；N，9.66.C17H29N3O3；2HCl；1.6H2O计算值C，48.02；H，8.11；N，9.88％.
                          实施例38
(2S)-2-{[(1R)-2-氨基-1-甲基乙基]氧基}-3-{1-[2- (4，4-二甲基环己基)乙基]-1H-咪唑-4-基}丙酸二盐酸盐
Figure A0380259900531
按照实施例20的方法由制备93的吗啉酮得到标题化合物，产率为83％。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ：0.88(s，6H)，1.04(d，3H)，1.17-1.34(m，5H)，1.40(m，2H)，1.60(m，2H)，2.97-3.18(m，3H)，3.30(m，1H)，3.81(m，1H)，4.24(m，2H)，4.40(m，1H)，7.58(s，1H)，8.94(s，1H).HRMS：m/z(ES+)374.2484[MNa+].
                          实施例39
(2S)-2-{[(1R)-2-氨基-1-甲基乙基]氧基}-3-[1- (3-环己基-3-甲基丁基)-1H-咪唑-4-基]丙酸二盐酸盐
按照实施例20的方法由制备94的吗啉酮得到标题化合物。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ：0.94(s，6H)，0.98-1.30(m，10H)，1.62(m，1H)，1.78(m，6H)，2.90-3.15(m，3H)，3.78(m，1H)，4.20(m，2H)，4.38(m，1H)，7.52(s，1H)，8.90(s，1H).LRMS：m/z(ES+)366[MH+].
                         实施例40
2-(2-氨基乙氧基)-3-[1-(3-苯氧基苯基)-1H-咪唑-4-基]丙酸二盐酸盐
将制备102的吗啉酮(25mg，0.07mmol)溶于浓盐酸(5ml)所得到的溶液在110℃下加热18小时，然后冷却并在减压条件下浓缩。使残余物溶于水并冻干得到标题化合物，为淡黄褐色固体，35mg。
1H-NMR(D2O，400MHz)δ：3.04(m，3H)，3.18(dd，1H)，3.63(t，2H)，4.19(m，1H)，6.98(d，2H)，7.06(m，3H)，7.19(d，1H)，7.46(dd，2H)，7.50(dd，1H)，7.54(s，1H)，8.87(s，1H).LRMS：m/z(ES+)368[MH+].
                         实施例41-44
按照实施例40的方法由相应的吗啉酮制备下列通式的化合物：
Figure A0380259900551
                          实施例45
(2S)-(-)-2-(2-氨基乙氧基)-3-[1-(4-叔丁基苯基)-1H-咪唑-4-基]丙酸二盐酸盐
Figure A0380259900552
 按照实施例40的方法由制备105的吗啉酮得到标题化合物，为淡黄褐色固体。
1H-NMR(D2O，400MHz)δ：1.20(s，9H)，3.04-3.35(m，4H)，3.78(m，2H)，4.38(m，1H)，7.41(m，2H)，7.58(m，2H)，7.61(s，1H)，8.98(s，1H).LRMS：m/z(ES+)332[MH+].微量分析实验值：C，49.58；H，6.75；N，9.84.C18H25N3O3；2HCl；1.75H2O计算值C，49.58；H，7.06；N，9.64％.[α]D＝-2.00(c＝0.30，甲醇).
                          实施例46-48
按照实施例40的方法由相应的吗啉酮制备下列通式的化合物：
Figure A0380259900563
                          实施例49
(2S)-2-{[(1R)-2-氨基-1-甲基乙基]氧基}-3-{1-[4- (环己基氧基)苯基]-1H-咪唑-4-基]丙酸
Figure A0380259900572
将被保护的制备120的氨基酸溶于2N盐酸(1ml)、水(1ml)和二噁烷(1ml)混合物所得到的溶液在室温下搅拌2小时，然后在减压条件下浓缩。将残余物溶于水并通过使用Dowex_50WX8-200离子交换树脂的柱色谱法纯化残余物，将水∶甲醇∶0.88氨(48∶48∶4)用作洗脱剂。将产物溶于水并冻干得到标题化合物，25mg。
1H-NMR(D2O，400MHz)δ：0.94(d，3H)，1.35(m，4H)，1.55(m，3H)，1.72-2.01(m，3H)，2.78-2.97(m，2H)，3.10(m，2H)，3.60(m，1H)，4.01(m，1H)，4.21(m，1H)，6.92(d，2H)，7.01(s，1H)，7.20(d，2H)，7.62(s，1H).LRMS：m/z(ES+)388[MH+].微量分析实验值：C，59.33；H，7.65；N，9.80.C21H29N3O4；2H2O计算值C，59.56；H，7.85；N，9.92％.
                          实施例50
(2S)-2-(2-氨基乙氧基)-3-(1H-咪唑-4-基)}丙酸二盐酸盐
Figure A0380259900581
将制备118的吗啉酮(90mg，0.24mmol)和氢氧化锂(32mg，1.33mmol)在水(2ml)与四氢呋喃(1ml)混合物中的混悬液在室温下搅拌18小时，然后在减压条件下浓缩。将残余物悬浮于浓盐酸(3ml)中并将该混合物在110℃下加热18小时，然后冷却并在减压条件下浓缩。将残余物与丙酮一起研磨并收集所得固体和干燥，且然后从甲醇/丙酮中重结晶而得到标题化合物，为白色固体，12mg。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ：3.20(m，2H)，3.30(m，2H)，3.83(m，2H)，4.37(m，0.5H)，4.41(m，0.5H)，7.41(s，1H)，8.81(s，1H).LRMS：m/z(ES-)198[M-H-].
                         实施例51
(2S)-2-{[(1R)-2-氨基-1-甲基乙基]氧基}-3-(1H-咪唑-4-基)丙酸
将制备105的吗啉酮(320mg，1.64mmol)溶于浓盐酸(5ml)所得到的溶液在110℃下加热18小时，然后冷却并用水(80ml)稀释。通过使用Dowex_50WX8-200离子交换树脂的柱色谱法纯化所得溶液，使用的洗脱梯度为水∶0.88氨(100∶0-95∶5)。将产物溶于水并冻干得到标题化合物，为无色泡沫，290mg。
1H-NMR(D2O，400MHz)δ：0.90(d，3H)，2.80(dd，2H)，2.98(dd，2H)，3.57(m，1H)，4.04(m，1H)，6.84(s，1H)，7.60(s，1H).LRMS：m/z(ES+)236[MNa+].微量分析实验值：C，46.00；H，7.41；N，17.81.C9H15N3O4；1.25H2O计算值C，45.85；H，7.48；N，17.82％.[α]D＝-94.62(c＝1.72，水).
可选的合成方案
将被保护的制备55a的内酯(1.58g，4.42mmol)与甲磺酸(6.5ml)的混合物在70℃下加热2.5小时。用乙醚(40ml)稀释冷却的溶液，搅拌该混合物并倾析出乙醚。将该步骤重复两次。加入水并剧烈搅拌该混合物，然后过滤。使滤液在室温下静置24小时，然后通过使用Dowex_50WX8-200离子交换树脂的柱色谱法纯化，将水∶0.88氨(95∶5)用作洗脱剂；且在减压条件下蒸发得到的级分(使用低于3℃的水浴温度)。将得到的产物溶于浓盐酸(5ml)并将该溶液在100℃下加热18小时，然后冷却并用水(30ml)稀释。通过使用Dowex_50WX8-200离子交换树脂的柱色谱法纯化该溶液，将水∶0.88氨(95∶5)用作洗脱剂。将产物在乙腈(10ml)中搅拌1小时、过滤并在真空中干燥18小时。
微量分析实验值：C，46.58；H，7.50；N，17.98.C9H15N3.1H2O计算值C，46.75；H，7.41；N.18.17％.
                            实施例52
(2S)-2-{[(1R)-2-氨基-1-甲基乙基]氧基}-3- [1-(2-吡啶基)-1H-咪唑-4-基]-丙酸二盐酸盐
Figure A0380259900591
将制备1 52的吗啉酮(72mg，0.26mmol)溶于浓盐酸(3ml)所得到的溶液在100℃下加热18小时，然后冷却并用水稀释且在减压条件下浓缩。通过使用Dowex_50WX8-200离子交换树脂的柱色谱法纯化残余物，使用的洗脱梯度为水∶0.88氨(100∶0-95∶5)。将产物溶于2N盐酸并在减压条件下浓缩所得溶液。将残余物溶于水(10ml)并冻干得到标题化合物，为固体，58mg。
1H-NMR(D2O，400MHz)(咪唑区域
异构体混合物)δ：0.79，0.99(2×d，3H)，2.56，2.92(2×m，1H)，3.02-3.44(m，3H)，3.58，3.78(2×m，1H)，7.55(m，1H)，7.71(m，1H)，7.96-8.19(m，2H)，8.52，8.61(2×m，1H)，9.03，9.38(2×s，1H).LRMS：m/z(ES+)291[MH+].
                            实施例53
(2S)-2-{[(1R)-2-氨基-1-甲基乙基]氧基}-3-(1-丙基-1H-咪唑-4-基)丙酸
将制备157的吗啉酮(560mg，2.36mmol)溶于浓盐酸(10ml)所得到的溶液在110℃下加热18小时。将冷却的溶液在减压条件下浓缩并通过使用离子交换树脂(Dowex_50WX8-200)的柱色谱法纯化残余物，使用的洗脱梯度为水∶0.88氨(100∶0-95∶5)，从而得到标题化合物，为泡沫，350mg。
1H-NMR(D2O，400MHz)δ：0.66(t，3H)，0.81(d，3H)，1.60(m，2H)，2.60-2.78(m，2H)，2.80-2.98(m，2H)，3.45(m，1H)，3.78(t，2H)，3.98(dd，1H)，6.82(s，1H)，7.43(s，1H).LRMS：m/z(ES+)278[MNa+].微量分析实验值：C，53.44；H，8.13；N，15.40 C12H21N3O3；0.8H2O计算值C，53.44；H，8.45；N，15.58％.[α]D＝-86.93°(c＝0.11，甲醇).
                                实施例54
(2S)-2-{[(1R)-2-氨基-1-甲基乙基]氧基}-3-(1H-咪唑-4-基)丙酸
Figure A0380259900602
将制备158的内酰胺(80mg，0.50mmol)与2N盐酸(2ml)的混合物在110℃下加热16小时，然后冷却并用水(10ml)稀释。通过使用Dowex_50WX8树脂的柱色谱法纯化该溶液，将水∶0.88氨(95∶5)用作洗脱剂。将产物与丙酮一起研磨并在真空中干燥所得固体而得到标题化合物，为棕色固体，68mg。
1H-NMR(D2O，400MHz)δ：1.00(d，3H)，2.76(dd，2H)，2.83(m，2H)，3.60(m，1H)，3.86(m，1H)，6.79(s，1H)，7.57(s，1H).
                                制备1
1-正丙基-1H-咪唑-4-甲醛
将咪唑-4-甲醛(30g，0.31mol)逐步加入到氢化钠(13.9g，60％的矿物油分散液，0.348mol)溶于四氢呋喃(450ml)所得到的溶液中并将该溶液搅拌45分钟。然后逐步加入正丙基溴(31.2ml，0.344mol)，随后加入18-冠-6(150mg)并将该混合物在回流状态下加热18小时。向冷却的溶液中加入氯化铵水溶液并用乙酸乙酯(2x)和二氯甲烷(2x)提取该混合物。干燥(MgSO4)合并的有机提取液、过滤并在减压条件下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，用乙酸乙酯∶戊烷(40∶60)洗脱而得到标题化合物，20.2g，产率47％。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：0.80(t，3H)，1.76(m，2H)，3.98(t，2H)，7.84(s，1H)，8.04(s，1H)，9.70(s，1H).LRMS：m/z(TSP+)277.3[2M+H]+
                                制备2
1-正丁基-1H-咪唑-4-甲醛
Figure A0380259900612
按照与制备1中所述类似的方法由咪唑-4-甲醛和正丁基溴得到标题化合物，产率为28％。
 1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.97(t，3H)，1.37(m，2H)，1.80(m，2H)，4.00(t，2H)，7.55(s，1H)，7.62(s，1H)，9.88(s，1H).LRMS：m/z(TSP+)153.3[MH+].
                                制备3
1-(2-环己基乙基)-1H-咪唑-4-甲醛
将咪唑-4-甲醛(4.8g，50mmol)逐步加入到氢化钠(2.20g，60％的矿物油分散液，55mmol)溶于四氢呋喃(150ml)所得到的混悬液中且然后将该混合物在室温下搅拌1小时。加入环己基乙基溴(8.6ml，55mmol)并将该混合物在回流状态下加热18小时。在减压条件下蒸发冷却的混合物并使残余物分配在水(500ml)与二氯甲烷(500ml)中。分离各层并干燥(MgSO4)有机相且在减压条件下蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，使用的洗脱梯度为甲苯∶乙酸乙酯(100∶0-96∶4)，从而得到标题化合物，1.78g。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：0.98(m，2H)，1.20(m，4H)，1.68(m，7H)，4.00(t，2H)，7.4(s，1H)，7.60(s，1H)，9.80(s，1H).LRMS：m/z(TSP+)207.2[MH+].
                                制备4
1-(2-苯乙基)-1H-咪唑-4-甲醛
将咪唑-4-甲醛(6.73g，70mmol)逐步加入到氢化钠(1.68g，60％的矿物油分散液，70mmol)溶于四氢呋喃(280ml)所得到的混悬液中且然后将该混合物在室温下搅拌30分钟。加入(2-溴乙基)苯(9.56ml，70mmol)并将该混合物在室温下搅拌72小时。在减压条件下蒸发该混合物并使残余物分配在水(300ml)与二氯甲烷(500ml)中并分离各层。干燥(MgSO4)有机相并在减压条件下蒸发。使用硅胶预吸附粗产物并通过硅胶柱色谱法纯化，使用的洗脱梯度为乙酸乙酯∶戊烷(50∶50-100∶0)，从而得到标题化合物，1.44g。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：3.16(t，2H)，4.23(t，2H)，7.02(d，2H)，7.28(m，3H)，7.36(s，1H)，7.50(s，1H)，9.83(s，1H).LRMS：m/z(ES+)223[MNa+].
                                制备5
1-三苯甲基-1H-咪唑-4-甲醛
Figure A0380259900631
将三苯甲基氯(9.5g，34.3mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(50ml)所得到的溶液逐滴加入到冰冷却的咪唑-4-甲醛(3g，31.2mmol)和三乙胺(17ml，125mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(30mol)所得到的溶液中并将该溶液搅拌2小时。然后将该反应体系加热至室温并再搅拌18小时。加入水(200ml)并收集所得的粉红色固体且干燥、然后溶于二氯甲烷(200ml)。将所得溶液用水(2×100ml)洗涤、干燥(MgSO4)并在减压条件下蒸发。使产物从乙醇中重结晶而得到标题化合物，为固体，7.8g。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ；7.06(m，6H)，7.32(m，9H)，7.48(s，1H)，7.58(s，1H)，9.82(s，1H).微量分析实验值：C，81.54；H，5.37；N，8.24.C23H18N2O计算值C，81.63；H，5.36；N，8.28％.
                                制备6
2-[(4-甲氧基苄基)氨基]乙醇
Figure A0380259900632
将乙酸(约150mol)加入到对茴香醛(58.2g，0.42mol)和乙醇胺(152ml，2.52mol)溶于甲醇(1L)所得到的溶液中至达到pH为6。逐步加入三乙酰氧基硼氢化钠(100g，0.47mol)，且一旦添加完成则将该混合物在室温下搅拌72小时。在减压条件下浓缩该混合物、用1N氢氧化钠溶液碱化并用二氯甲烷(10×300ml)提取。蒸发合并的提取液并通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，使用的洗脱梯度为二氯甲烷∶甲醇(98∶2-90∶10)，从而得到标题化合物，42g。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：2.78(t，2H)，3.62(t，2H)，3.75(m，5H)，4.24(s，2H)，6.81(d，2H)，7.22(d，2H).LRMS：m/z(ES+)182[MH+].
                                制备7
(2R)-1-[(4-甲氧基苄基)氨基]-2-丙醇
将(R)-(-)-1-氨基-2-丙醇(9.00g，0.12mol)溶于四氢呋喃(40mol)和乙酸(5ml)所得到的溶液逐滴加入到对茴香醛(5.45g，0.04mol)溶于四氢呋喃(40mol)所得到的溶液中，且一旦添加完成则将该溶液在室温下搅拌2小时。用冰浴冷却该溶液并逐步加入三乙酰氧基硼氢化钠(9.50g，0.0.045mol)且然后将该混合物在室温下搅拌18小时。在减压条件下浓缩该反应混合物并使残余物分配在二氯甲烷(150ml)与氢氧化钠溶液(150mol，0.5N)中。分离各层并用氯化钠饱和水相，然后再用二氯甲烷(3×30ml)提取。干燥合并的有机溶液(MgSO4)并在减压条件下蒸发。通过硅胶色谱法纯化残余物(梯度洗脱：98∶2∶0.2-97∶3∶0.3二氯甲烷∶甲醇∶0.88NH3)而得到橙色油状物(4.9g)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.12(d，3H)，2.39(dd，1H)，2.70(dd，1H)，3.62-3.79(m，6H)，6.82(d，2H)，7.19(d，2H).LRMS：m/z(ES+)196[MH+].
                                制备8
(2S)-1-[(4-甲氧基苄基)氨基]-2-丙醇
将(S)-(+)-1-氨基-2-丙醇(9g，0.12mol)、对茴香醛(5.45g，0.04mol)、乙酸(5ml)和三乙酰氧基硼氢化钠(9.5g，0.045mol)在甲醇(80ml)中的混合物在室温下搅拌72小时。在减压条件下浓缩该反应混合物并使残余物分配在二氯甲烷(150ml)与氢氧化钠溶液(100mol，0.5N)中。分离各层，水相再用二氯甲烷(4×30ml)提取。干燥合并的有机溶液(MgSO4)并在减压条件下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化黄色油状残余物，使用的洗脱梯度为二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(98∶2∶0.2-95∶5∶0.5)，从而得到标题化合物，6.2g。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.10(d，3H)，2.24-2.40(m，2H)，2.65(dd，1H)，3.62-3.80(m，6H)，6.82(d，2H)，7.19(d，2H).LRMS：m/z(ES+)218[MNa+]
                                制备9
(2R)-2-[(4-甲氧基苄基)氨基]-1-丙醇
Figure A0380259900651
将(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇(10.36ml，133mmol)逐滴加入到对茴香醛(5.85g，42.9mmol)溶于甲醇(90mol)所得到的溶液中并用冰浴冷却该溶液。加入乙酸(2.5ml)和三乙酰氧基硼氢化钠(10.0g，47.2mmol)并在1小时内将该反应混合物加热至室温。将该溶液加热至40℃且再搅拌48小时，然后在减压条件下浓缩。使残余物分配在饱和碳酸氢钠溶液(50ml)和二氯甲烷(100ml)中并分离各层。再用二氯甲烷提取水相(10×50ml)并干燥合并的有机溶液(MgSO4)且在减压条件下蒸发。通过硅胶柱色谱法将残余物纯化两次，使用的洗脱梯度为二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(97∶3∶0.3-90∶10∶1)，从而得到标题化合物，6.0g。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.04(d，3H)，2.80(m，1H)，322(dd，1H)，3.58(dd，1H)，3.62(d，1H)，3.78(m，4H)，6.82(d，2H)，7.20(d，2H).LRMS：m/z(ES+)196[MH+].[α]D＝-34.85(c＝0.137，甲醇).
                                制备10
(2S)-2-[(4-甲氧基苄基)氨基]-1-丙醇
Figure A0380259900652
按照制备9中所述的方法由(S)-(+)-2-氨基-1-丙醇和对茴香醛得到标题化合物，产率为67％。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.08(d，3H)，2.83(m，1H)，3.30(dd，1H)，3.59(dd，1H)，3.66(d，1H)，3.77(s，3H)，3.82(d，1H)，4.08(bs，2H)，6.82(d，2H)，7.22(d，2H).[α]D＝+39.19(c＝0.146，甲醇).
                                制备11
4-(4-甲氧基苄基)-3-吗啉酮
Figure A0380259900661
将氢氧化钠(7.08g，0.177mol)溶于水(150ml)所得到的溶液加入到制备6的氨基醇(32g，0.177mol)溶于二氯甲烷(250ml)所得到的溶液中并将该混合物冷却至0℃。在30分钟内逐滴加入氯乙酰氯(14.3ml，0.177mol)溶于二氯甲烷(50mol)所得到的溶液并将该混合物在室温下搅拌18小时。分离各相并用氢氧化钠(2N，150ml)、2N盐酸(150ml)和盐水(50ml)洗涤有机层，然后干燥(MgSO4)并在减压条件下浓缩。将残余油状物溶于乙醇(200mol)，加入氢氧化钾(9.93g，0.177mol)的乙醇(200ml)溶液并将该混合物在室温下搅拌18小时。过滤该混合物，在减压条件下蒸发滤液并将残余物用乙醚/戊烷研磨而得到标题化合物，为白色粉末，26g。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：3.20(t，2H)，3.78(m，5H)，4.19(s，2H)，4.54(s，2H)，6.82(d，2H)，7.18(d，2H).LRMS：m/z(ES+)244[MNa+].
                                制备12
(6R)-4-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-3-吗啉酮
按照与制备11中所述类似的方法由制备7的醇和氯乙酰氯得到标题化合物，但通过硅胶柱色谱法纯化所述化合物，将二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(98∶2∶0.2)用作洗脱剂，产率为76％。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.18(d，3H)，2.99-3.14(m，2H)，3.79(m，4H)，4.17(d，1H)，4.25(d，1H)，4.38(d，1H)，4.61(d，1H)，6.82(d，2H)，7.17(d，2H).LRMS：m/z(ES+)258[MNa+]
                                制备13
(6S)-4-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-3-吗啉酮
按照制备11中所述的方法由制备8的氨基醇得到标题化合物，为黄色油状物，产率为61％。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.18(d，3H)，2.98-3.10(m，2H)，3.78(m，4H)，4.18(d，1H)，4.25(d，1H)，4.38(d，1H)，4.60(d，1H)，6.61(d，2H)，7.17(d，2H).LRMS：m/z(ES+)258[MNa+]
                                制备14
(5S)-4-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-3-吗啉酮
在10分钟内将氯乙酰氯(2.34ml，29mmol)溶于二氯甲烷(25ml)所得到的溶液逐滴加入到搅拌的冰冷却的制备10的氨基醇(5.6g，28.7mmol)溶于氢氧化钠溶液(1.16g，29mmol溶于水(20ml))和二氯甲烷(50ml)所得到的混合物中。将该混合物在室温下搅拌18小时且然后分离各层。用1N氢氧化钠溶液(25ml)、2M盐酸(20ml)和盐水(20ml)洗涤有机相，然后干燥(MgSO4)且在减压条件下蒸发。将残余物溶于乙醇(40ml)并用冰浴冷却该溶液且在5分钟内逐滴加入氢氧化钾(1.63g，29mmol)溶于乙醇(40mol)所得到的溶液。然后将该混合物加热至室温并再搅拌18小时。过滤出所得沉淀，在减压条件下浓缩滤液并将残余物溶于二氯甲烷(150ml)。将该溶液干燥(MgSO4)并在减压条件下蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，使用的洗脱梯度为二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(97∶3∶0.3-95∶5∶0.5)，从而得到标题化合物，4g。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.26(d，3H)，3.37(m，1H)，3.62(dd，1H)，3.70(dd，1H)，3.80(s，3H)，3.90(d，1H)，4.20(d，1H)，4.24(d，1H)，5.33(d，1H)，6.83(d，2H)，7.19(d，2H).[α]D＝-109.66(c＝0.139，甲醇).
                                制备15
(5R)-4-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-3-吗啉酮
按照与制备14中所述类似的方法由制备9的醇得到标题化合物，产率为49％。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.24(d，3H)，3.30(m，1H)，3.60(dd，1H)，3.70(dd，1H)，3.78(s，3H)，3.85(d，1H)，4.18(d，1H)，4.22(d，1H)，5.28(d，1H)，6.81(d，2H)，7.18(d，2H).
                                制备16
4-甲基-3-吗啉酮
在30分钟内将氯乙酰氯(3.81ml，50mmol)溶于二氯甲烷(100ml)所得到的溶液逐滴加入到2-(甲氨基)乙醇(4ml，50mmol)和氢氧化钠(2g，50mmol)在二氯甲烷(50ml)和水(50ml)中的混悬液中并在室温下将该混合物搅拌72小时，然后在减压条件下蒸发。将残余物溶于乙醇(100ml)，加入氢氧化钾(2.8g，50mmol)并将该混合物在40℃下搅拌18小时，然后过滤并在减压条件下浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，使用的洗脱梯度为戊烷∶乙酸乙酯(100∶0-50∶50 to 0∶100)，从而得到标题化合物，3.42g。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：2.98(s，3H)，3.34(t，2H)，3.84(t，2H)，4.14(s，2H).实验值：C，51.55；H，8.02；N，12.01.C5H9NO2；0.1H2O计算值C，51.36；H，7.93；N，11.98％.
                                制备17
[2-二甲氨基)乙氧基]乙酸叔丁酯
在5分钟内将N，N-二甲基乙醇胺(5.02ml，50mmol)逐滴加入到冰冷却的氢化钠(2.2g，60％矿物油分散液，55mmol)在四氢呋喃(100mol)中的混悬液中并将该溶液搅拌30分钟。在5分钟内逐滴加入溴乙酸叔丁酯(7.38ml，50mmol)，然后将该混合物加热至室温且再搅拌18小时。使该混合物预吸附在硅胶上并通过硅胶柱色谱法纯化，使用的洗脱梯度为戊烷∶乙酸乙酯∶甲醇(50∶50∶0-0∶100∶0-0∶80∶20)，从而得到标题化合物，为黄色油状物，1.46g。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.50(s，9H)，2.30(s，6H)，2.59(t，2H)，3.64(t，2H)4.00(s，2H).LRMS：m/z(ES+)204[MH+]
                                制备18
(3R)-3-(2-叔丁氧基-2-氧代乙氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将氢化钠(704mg，60％的矿物油溶液，17.6mmol)加入到冰冷却的(3R)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(J.Med.Chem.1998，41(25)，4983)(5g，26.7mmol)溶于四氢呋喃(100mol)所得到的溶液中并将该混合物加热至室温且搅拌20分钟。加入溴乙酸叔丁酯(5.2g，26.7mmol)并将该混合物在回流状态下加热18小时，然后冷却并在减压条件下浓缩。使残余物分配在乙酸乙酯与水中并分离各相。干燥有机层(MgSO4)并在减压条件下蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，使用的洗脱梯度为乙酸乙酯∶戊烷(0∶100-20∶80)，从而得到标题化合物，1.95g。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.42(s，9H)，1.44(s，9H)，1.85-2.05(m，2H)，3.40(m，4H)，3.94(m，2H)，4.10(m，1H).LRMS：m/z(ES+)324[MNa+]
                                制备19
3-环己基-3-甲基丁酸乙酯
Figure A0380259900701
将三甲基甲硅烷基氯(1.3ml，10.2mmol)、氯化铜(I)(30mg，0.3mmol)和环己基氯化镁(4.6mol，2N的乙醚溶液，9.2mmol)缓慢加入到冰冷却的3，3-二甲基丙烯酸乙酯(1g，8.5mmol)溶于四氢呋喃(10ml)所得到的溶液中。将该溶液搅拌10分钟，然后冷却至室温并搅拌1小时。加入饱和氯化铵溶液(10ml)并使该混合物分配在水(10ml)与乙醚(20ml)中。分离各层并用乙醚(2×10ml)提取水相。干燥合并的有机提取物(MgSO4)并在减压条件下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，将乙酸乙酯∶戊烷(5∶95)用作洗脱剂，从而得到标题化合物，1.29g。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：0.75(m，8H)，1.05-1.28(m，7H)，1.62(m，1H)，1.78(m，4H)，2.20(s，2H)，4.10(q，2H).
                                制备20
3-环己基-3-甲基-1-丁醇
Figure A0380259900702
将硼氢化锂(1.23g，56.6mmol)加入到制备19的酯(4g，18.9mmol)溶于四氢呋喃(30ml)所得到的溶液中并将该混合物在50℃下搅拌18小时。向冷却的溶液中谨慎加入氯化铵水溶液(15ml)并用乙酸乙酯(3×30ml)提取该混合物。用盐水洗涤合并的有机提取物、干燥(MgSO4)并在减压条件下蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，将乙酸乙酯∶戊烷(20∶80)用作洗脱剂，从而得到标题化合物，1g。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：0.80(s，6H)，0.88-1.18(m，6H)，1.50(t，2H)，1.60(m，1H)，1.70(m，4H)，3.64(m，2H).
                                制备21
(3-溴-1，1-二甲基丙基)环己烷
Figure A0380259900711
将三苯膦(1.8g，7.1mmol)逐步加入到冰冷却的制备20的醇(1g，5.9mmol)和四溴化碳(2.9g，8.8mmol)溶于二氯甲烷(15ml)所得到的溶液中，且一旦添加完成则将该混合物在室温下搅拌72小时。在减压条件下浓缩该溶液并将残余物悬浮于戊烷∶乙酸乙酯(按体积计5∶1)的混合物中。通过硅胶填料过滤出所得的沉淀并用戊烷∶乙酸乙酯(按体积计5∶1，300ml)洗涤。在减压条件下浓缩合并的滤液并通过硅胶柱色谱法纯化产物，将戊烷用作洗脱剂，从而得到标题化合物，1.1g。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：0.80(2×s，6H)，0.90-1.20(m，6H)，1.62(m，3H)，1.75(m，2H)，1.81(m，2H)，3.36(m，2H).
                                制备22
4-(2-溴乙基)-1，1-二甲基环己烷
将2-(4，4-二甲基环己基)乙醇(WO99/59971)(2g，12.8mmol)、浓硫酸(750gel)和48％氢溴酸(3ml)的混合物在90℃下搅拌7小时。然后通过添加水(25mol)谨慎地使冷却的混合物猝灭并用二氯甲烷(3×30ml)提取该混合物。用2M碳酸氢钠和盐水(30ml)洗涤合并的有机提取物，然后干燥(MgSO4)并在减压条件下浓缩。通过蒸馏纯化残余的黑色胶状物而得到标题化合物，330mg。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：0.82(2×s，6H)，1.02-1.20(m，4H)，1.35(m，3H)，1.50(m，2H)，1.78(m，2H)，3.40(t，2H).
                                制备23
2-[羟基(1-丙基-1H-咪唑-4-基)甲基]-4-(4-甲氧基苄基)-3-吗啉酮
Figure A0380259900721
在-78℃下将制备11的化合物(13g，58.7mmol)溶于四氢呋喃(100ml)所得到的溶液逐滴加入到二异丙基氨基锂(35.3ml，2M的四氢呋喃/庚烷/乙基苯溶液，70.5mmol)的溶液中并将该溶液在-78℃下搅拌20分钟。逐滴加入制备1的醛(9.75g，70.5mmol)并将该混合物加热至室温，然后搅拌1.5小时。加入氯化铵溶液(100ml)并用水(100ml)和四氢呋喃(300ml)稀释该混合物。分离各层，用四氢呋喃(250ml)提取水相并干燥合并的有机溶液(MgSO4)，并在减压条件下蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，使用的洗脱梯度为乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(100∶0∶0∶0-0∶95∶5∶0.5)，从而得到标题化合物，14g。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)(非对映异构体混合物)δ：0.90(t，3H)，1.76(m，2H)，3.00(m，1H)，3.32-3.43(m，1H)，3.61-3.81(m，6H)，3.98(m，1H)，4.42-4.58(m，3H)，4.75(m，0.5H)，5.03(m，0.5H)，6.81(m，3H)，7.15(m，2H)，7.38(s，1H).LRMS：m/z(ES+)360.0[MH+]
                                制备24
2-[羟基(1-丙基-1H-咪唑-4-基)甲基]-4-甲基-3-吗啉酮
在10分钟内将二异丙基氨基锂(17.4ml，2M的庚烷/四氢呋喃/乙基苯溶液，34.8mmol)加入到冷却的(-78℃)制备10的化合物(3.42g，29mmol)溶于四氢呋喃(100ml)所得到的溶液中并将所得溶液搅拌20分钟。加入制备1的醛(4.81g，34.8mmol)并将混合物缓慢加热至室温，然后搅拌1 8小时。加入氯化铵水溶液(20ml)并在减压条件下蒸发该混合物。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，使用的洗脱梯度为戊烷∶乙酸乙酯∶甲醇∶二乙胺(50∶50∶0∶0-0∶100∶0∶0-0∶90∶5∶5)，从而得到标题化合物，为黄色胶状物，5.47g。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)(非对映异构体混合物)δ：0.90(t，3H)，1.78(m，2H)，2.98(2×s，3H)，3.10(m，1H)，3.57(m，2H)，3.80(m，3H)，3.98-4.08(m，1H)，4.39，4.49，4.86，4.98，5.22(5×m，2H)，6.88(s，1H)，7.38(s，1H).LRMS：m/z(TSP+)254.2[MH+]
                                制备25
2-[(1-丁基-1H-咪唑-4-基)(羟基)甲基]-4-(4-甲氧基苄基)-3-吗啉酮
Figure A0380259900731
在-78℃下和5分钟内将制备11的化合物(3.63g，16.4mmol)溶于四氢呋喃(40ml)所得到的溶液逐滴加到二异丙基氨基锂(9.8ml，2M的四氢呋喃/庚烷/乙基苯溶液，19.7mmol)的溶液中并将该溶液在-78℃下搅拌30分钟。逐滴加入制备2的醛(3.0g，19.7mmol)并将该混合物加热至室温，然后搅拌18小时。使该混合物分配在氯化铵溶液与乙酸乙酯(300ml)中。分离各层，干燥有机溶液(MgSO4)并在减压条件下蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，使用的洗脱梯度为乙酸乙酯∶甲醇(100∶0-90∶10)，从而得到标题化合物，4.35g。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)(非对映异构体混合物)δ：0.96(t，3H)，1.35(m，2H)，1.78(m，2H)，3.03(m，1H)，3.42(m，1H)，3.66-3.80(m，5H)，3.87(m，2H)，4.00(m，1H)，4.50(m，0.5H)，4.57(m，2.5H)，4.83(m，0.5H)，5.06(m，0.5H)，6.90(m，3H)，7.20(m，2H)，7.41(s，1H).  LRMS：m/z(TSP+)374.0[MH+]
                                制备26
2-[[1-(2-环己基乙基)-1H-咪唑-4-基](羟基)甲基]-4-(4-甲氧基苄基)-3-吗啉酮
按照与制备25中所述类似的方法由制备11的化合物和制备3的醛得到标题化合物，为粘性胶状物，产率为66％。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)(非对映异构体混合物)δ：0.98(m，2H)，1.22(m，4H)，1.58-1.78(m，7H)，3.03(m，1H)，3.38-3.50(m，1H)，3.70-3.82(m，4H)，3.90(m，2H)，4.01(m，1H)，4.50(d，0.5H)，4.58(m，2.5H)，4.87(m，0.5H)，5.08(m，0.5H)，6.82-6.95(m，3H)，7.19(m，2H)，7.41(s，1H).  LRMS：m/z(TSP+)428.1[MH+]
                                制备27
2-{羟基[1-(2-苯乙基)-1H-咪唑-4-基]甲基}-4-(4-甲氧基苄基)-3-吗啉酮
按照与制备25中所述类似的方法由制备11的化合物和制备4的醛得到标题化合物，但将戊烷∶乙酸乙酯∶甲醇(50∶50∶0-0∶100∶0-0∶87∶13)用作洗脱梯度，产率为54％。
1H-NMR(CDCl3，40DMHz)(非对映异构体混合物)δ：3.02(m，3H)，3.42(m，1H)，3.74(m，4H)，3.95-4.05(m，1H)，4.12(m，2H)，4.45(m，0.5H)，4.58(m，2.5H)，4.81(m，0.5H)，5.06(d，0.5H)，6.84(m，3H)，7.07(d，2H)，7.19(m，2H)，7.27(m，4H).LRMS：m/z(ES+)422[MH+]
                                制备28
2-[羟基(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-4-(4-甲氧基苄基)-3-吗啉酮
Figure A0380259900751
将二异丙基氨基锂(88.5mol，1.5M的环己烷溶液，133mmol)和四氢呋喃(100ml)的溶液冷却至-78℃。逐滴加入制备11的化合物(26g，118mmol)溶于四氢呋喃(100ml)所得到的溶液并将该溶液搅拌30分钟。在1小时内逐滴加入制备5的咪唑(39.9g，118mmol)溶于四氢呋喃(350ml)所得到的溶液，且一旦添加完成则将该反应体系在3小时内缓慢加热至室温。加入饱和氯化铵溶液(200ml)和水(100ml)，分离各层并用乙酸乙酯(100ml)提取水层。干燥合并的有机溶液(MgSO4)并在减压条件下蒸发。将残余的橙色残余物溶于乙酸乙酯/甲醇，对该溶液进行超声处理并过滤出产生的白色沉淀、用乙醚洗涤并干燥而得到标题化合物21g。在减压条件下蒸发滤液并通过硅胶柱色谱法纯化残余物，将乙酸乙酯∶甲醇(96∶4)用作洗脱剂，从而又得到产物28g。1H-NMR(CDCl3，400MHz)(非对映异构体混合物)δ：2.98(m，1H)，3.35(m，1H)，3.66(m，1H)，3.73(s，3H)，3.96(m，1H)，4.40(d，1H)，4.54(s，1H)，4.60(d，1H)，5.21(m，1H)，6.79(m，3H)，7.08(m，6H)，7.15(m，2H)，7.26(m，9H)，7.37(s，1H).LRMS：m/z(TSP+)560.2[MH+]
                                制备29
(6R)-2-[羟基(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲基] -4-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-3-吗啉酮
按照与制备28中所述类似的方法由制备12的吗啉酮和制备5的咪唑得到标题化合物，产率为62％。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)(非对映异构体混合物)δ：1.00，1.06(2×m，3H)，2.87-3.04(m，2H)，3.76(m，3H)，3.80-4.74(m，4H)，4.98-5.21(m，1H)，6.78(m，3H)，7.05-7.20(m，8H)，7.23-7.40(m，10H).LRMS：m/z(ES+)574[MH+]
                                制备30
(6S)-2-[羟基(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲基] -4-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-3-吗啉酮
Figure A0380259900761
按照与制备28中所述类似的方法由制备13的吗啉酮和制备5的咪唑得到标题化合物，产率为53％。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)(非对映异构体混合物)δ：1.00，1.05(2×m，3H)，2.85-3.04(m，2H)，3.76(m，3H)，3.80-3.96(m，1H)，4.39-4.70(m，3H)，4.98-5.20(m，1H)，6.78(m，3H)，7.05-7.20(m，8H)，7.25(m，9H)，7.39(m，1H).LRMS：m/z(ES+)574[MH+]
                                制备31
(5S)-2-[羟基(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲基] -4-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-3-吗啉酮
按照与制备28中所述类似的方法由制备14的吗啉酮和制备5的咪唑得到标题化合物，产率为57％。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)(非对映异构体混合物)δ：1.03-1.19(m，3H)，2.99-4.83(m，8H)，5.02-5.38(m，2H)，6.78-6.88(m，3H)，7.10-7.21(m，8H)，7.22-7.42(m，10H).
                                制备32
(5R)-2-[羟基(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲基] -4-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-3-吗啉酮
按照与制备28中所述类似的方法由制备15的吗啉酮和制备5的咪唑得到标题化合物，产率为80％。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)(非对映异构体混合物)δ：1.00-1.16(m，3H)，3.16-4.94(m，8H)，5.00-5.37(m，2H)，6.72-6.83(m，3H)，7.04-7.19(m，8H)，7.21-7.40(m，10H).
                                制备33
2-[2-(二甲氨基)乙氧基]-3-羟基-3-(1-丙基-1H-咪唑-4-基)丙酸叔丁酯
Figure A0380259900772
在-78℃下20分钟内将二异丙基氨基锂(4.3ml，2M的庚烷/四氢呋喃/乙基苯的溶液，8.6mmol)逐滴加到制备17的胺(1.46g，7.2mmol)溶于四氢呋喃(20mol)所得到的溶液中并在-78℃下将该溶液搅拌20分钟。加入制备1的醛(1.18g，8.6mmol)并将该混合物搅拌3小时，然后加热至-20℃。加入水并使该混合物预吸附在硅胶上。通过硅胶柱色谱法纯化产物，使用的洗脱梯度为乙酸乙酯∶甲醇∶二乙胺(100∶0∶0-96∶2∶2)而得到标题化合物，1.36g。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)(非对映异构体混合物)δ：0.88(m，3H)，1.35(2×s，9H)，1.75(m，2H)，2.22(s，6H)，2.42(m，1H)，2.58(m，1H)，3.55(m，1H)，3.80(m，2H)，3.90(m，1H)，4.17(m，1H)，4.82，5.00(m，1H)，6.90(2×s，1H)，7.35(2×s，1H).LRMS：m/z(TSP+)342.2[MH+]
                                制备34
(3S)-3-{1-叔丁氧羰基-2-羟基-2-(1-丙基-1H-咪唑-4-基) -乙氧基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure A0380259900781
在-78℃下将制备18的化合物(1.46g，7.2mmol)溶于四氢呋喃(20mol)所得到的溶液逐滴加到二异丙基氨基锂(11.3ml，2M的庚烷/四氢呋喃/乙基苯的溶液，22.6mmol)中并在-78℃下将该溶液搅拌20分钟。逐步加入制备1的醛(3.12g，22.6mmol)并将该混合物加热至室温，然后搅拌18小时。谨慎加入氯化铵溶液(50ml)并用四氢呋喃(2×200ml)提取该混合物。干燥合并的有机溶液(MgSO4)并在减压条件下蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化残余的橙色油状物，使用的洗脱梯度为二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(100∶0∶0∶-90∶10∶1)，从而得到标题化合物，3.7g。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)(非对映异构体混合物)δ：0.92(t，3H)，1.42(s，18H)，1.79(m，2H)，1.94-2.14(m，1H)，2.75-3.50(m，5H)，3.84(m，2H)，4.03-4.35(m，2H)，4.81-5.08(m，2H)，6.88(m，1H)，7.39(s，1H).LRMS：m/z(ES+)440[MH+]
                                制备35
(2EZ)-4-(4-甲氧基苄基)-2-[(1-丙基-1H-咪唑-4-基)亚甲基]-3-吗啉酮
将三乙胺(9.19ml，65.9mmol)加入到制备23的醇(15.8g，44.0mmol)溶于二氯甲烷(300mol)所得到的溶液中。用冰冷却该溶液，加入甲磺酰氯(5.1ml，65.9mmol)并将该溶液在室温下搅拌2小时。再加入三乙胺(3.06ml，22mmol)并将该混合物在40℃下搅拌18小时，然后冷却。用二氯甲烷(1000mol)稀释该混合物并用碳酸氢钠溶液(200ml)洗涤。用二氯甲烷(400ml)提取含水洗涤物并干燥合并的有机溶液(MgSO4)并在减压条件下蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化残余的橙色油状物，使用的洗脱梯度为二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(100∶0∶0∶0-0∶95∶5∶0.5-0∶90∶10∶1)，从而得到标题化合物，8.3g。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)(几何异构体混合物)δ：0.90(t，3H)，1.78(m，2H)，3.39(t，2H)，3.77(s，3H)，3.83(t，2H)，4.15(t，2H)，4.61(s，2H)，6.81(d，2H)，7.00(s，1H)，7.19(d，2H)，7.28(s，1H)，7.41(s，1H).LRMS：m/z(ES+)342[MH+]
                                制备36
(2EZ)-4-(4-甲氧基苄基)-2-[(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)亚甲基]-3-吗啉酮
Figure A0380259900792
按照制备35中所述的方法由制备28的醇得到标题化合物，为黄色泡沫，产率为77％。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)(mixture of geometric isomers)δ：3.34(t，2H)，3.78(s，3H)，4.00(t，2H)，4.59(s，2H)，6.80(d，2H)，6.98(s，1H)，7.10(m，6H)，7.17(d，2H)，7.28(m，10H)，7.39(s，1H).LRMS：m/z(ES+)542[MH+]
                                制备37
(2EZ，6R)-4-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-2-[(1-三苯甲基 -1H-咪唑-4-基)亚甲基]-3-吗啉酮
按照制备35中所述的方法由制备29的醇得到标题化合物，为淡黄色泡沫，产率为57％。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)(几何异构体混合物)δ：1.02(d，3H)，3.08(dd，1H)，3.20(dd，1H)，3.77(s，3H)，4.10(m，1H)，4.50(d，1H)，4.60(d，1H)，6.80(d，2H)，6.99(s，1H)，7.14(m，8H)，7.28(m，10H)，7.38(s，1H).LRMS：m/z(ES+)556[MH+]
                                制备38
(2EZ，6S)-4-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-2-[(1-三苯甲基 -1H-咪唑-4-基)亚甲基]-3-吗啉酮
Figure A0380259900802
将甲磺酰氯(911μl，11.78mmol)逐滴加入到冷却的制备30的醇(4.5g，7.85mmol)溶于二氯甲烷(40ml)和三乙胺(1.64ml，11.78mmol)所得到的溶液中并将该溶液在室温下搅拌1小时。再加入三乙胺(546μl，3.93mmol)并将该混合物在40℃下搅拌18小时。使冷却的混合物分配在二氯甲烷(50mol)与水(50mol)中并分离各层。干燥有机相(MgSO4)并在减压条件下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余的橙色油状物，使用的洗脱梯度为二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(99∶1∶0.1-98∶2∶0.2)，从而得到标题化合物，为黄色泡沫，2.5g。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)(几何异构体混合物)δ：1.02(d，3H)，3.05(m，1H)，3.20(m，1H)，3.78(s，3H)，4.06(m，1H)，4.47-4.63(m，2H)，6.80(d，2H)，6.98(s，1H)，7.12(m，8H)，7.27(m，10H)，7.38(s，1H).LRMS：m/z(ES+)556[MH+]
                                制备39
(2EZ，5S)-4-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-2-[(1-三苯甲基 -1H-咪唑-4-基)亚甲基]-3-吗啉酮
Figure A0380259900811
按照与制备38中所述类似的方法由制备31的醇得到标题化合物，产率为28％。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)(几何异构体混合物)δ：1.22(d，3H)，3.38(m，1H)，3.78(s，3H)，3.81(d，1H)，3.95(m，2H)，5.28(d，1H)，6.80(d，2H)，6.95(s，1H)，7.10-7.19(m，9H)，7.28(m，9H)，7.40(s，1H).
                                制备40
(2EZ，5R)-4-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-2-[(1-三苯甲基 -1H-咪唑-4-基)亚甲基]-3-吗啉酮
按照与制备38中所述类似的方法由制备32的醇得到标题化合物，产率为27％。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)(几何异构体混合物)δ：1.25(d，3H)，3.41(m，1H)，3.78(s，3H)，3.83(dd，1H)，3.98(m，2H)，5.30(d，1H)，6.82(d，2H)，6.98(s，1H)，7.18(m，9H)，7.32(m，9H)，7.41(s，1H).
                                制备41
(2EZ)-2-[(1-丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基]-4-(4-甲氧基苄基)-3-吗啉酮
将三乙胺(1.78ml，12.8mmol)加入到制备25的醇(4.34g，11.6mmol)溶于二氯甲烷(50mol)所得到的溶液中。用冰冷却该溶液并加入甲磺酰氯(990μl，12.8mmol)。将该溶液在室温下搅拌30分钟，再加入三乙胺(1.78ml，12.8mmol)并将该混合物在室温下搅拌18小时。在减压条件下浓缩该混合物并通过硅胶柱色谱法纯化残余物，使用的洗脱梯度为二氯甲烷∶乙酸乙酯∶甲醇(100∶0∶0-0∶90∶10)，从而得到标题化合物，为粘性胶状物，1.12g。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)(几何异构体混合物)δ：0.95(t，3H)，1.34(m，2H)，1.78(m，2H)，3.42(t，2H)，3.80(s，3H)，3.94(t，2H)，4.19(t，2H)，4.63(s，2H)，6.84(d，2H)，7.02(s，1H)，7.22(d，2H)，7.32(s，1H)，7.44(s，1H).LRMS：m/z(TSP+)356.2[MH+]
                                制备42
(2EZ)-2-{[1-(2-环己基乙基)-1H-咪唑-4-基]亚甲基} -4-(4-甲氧基苄基)-3-吗啉酮
Figure A0380259900822
按照制备41中所述的方法由制备26的醇得到标题化合物，为粘性胶状物，产率为57％。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)(几何异构体混合物)δ：0.94(m，2H)，1.18(m，4H)，1.64(m，7H)，3.40(t，2H)，3.78(s，3H)，3.90(t，2H)，4.17(t，2H)，4.61(s，2H)，6.81(d，2H)，6.99(s，1H)，7.20(d，2H)，7.25(s，1H)，7.40(s，1H).LRMS：m/z(TSP+)410.1[MH+]
                                制备43
(2EZ)-4-(4-甲氧基苄基)-2-{(1-(2-苯基乙基)-1H-咪唑-4-基]亚甲基}-3-吗啉酮
Figure A0380259900831
将三乙胺(0.98ml，7.03mmol)加入到制备27的醇(1.41g，3.35mmol)溶于二氯甲烷(15mol)所得到的溶液中。用冰冷却该溶液并加入甲磺酰氯(331μl，4.02mmol)。将该溶液在40℃下搅拌18小时，然后在减压条件下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，使用的洗脱梯度为戊烷∶乙酸乙酯∶甲醇(75∶25∶0-0∶100∶0-0∶95∶5)，从而得到标题化合物，为橙色油状物，449mg。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)(几何异构体混合物)δ：3.03(t，2H)，3.42(t，2H)，3.80(s，3H)，4.18(m，4H)，4.63(s，2H)，6.85(d，2H)，7.02(s，1H)，7.06(d，2H)，7.25(m，7H).LRMS：m/z(ES+)404[MH+]
                                制备44
(2EZ)-2-[2-(二甲氨基)乙氧基]-3-(1-丙基-1H-咪唑-4-基)-2-丙烯酸叔丁酯
将甲磺酰氯(340μl，4.4mmol)逐滴加入到冰冷却的制备33的醇(1.36g，4.0mmol)和三乙胺(616μl，4.4mmol)溶于二氯甲烷(20ml)所得到的溶液中。将该溶液在室温下搅拌1小时，再加入三乙胺(616μl，4.4mmol)并将该溶液在室温下搅拌18小时。TLC分析显示仍存在原料，所以将该溶液在回流状态下加热并再搅拌3小时。使冷却的混合物预吸附在硅胶上并通过硅胶柱色谱法纯化，使用的洗脱梯度为乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇(100∶0∶0-96∶2∶2)，从而得到标题化合物，650mg。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)(几何异构体混合物)δ：0.98(t，3H)，1.56(s，9H)，1.84(m，2H)，2.34(s，6H)，2.65(t，2H)，3.94(t，2H)，4.04(t，2H)，7.08(s，1H)，7.44(s，1H)，7.98(s，1H).LRMS：m/z(TSP+)324.2[MH+]
                                制备45
(3S)-3-{[(EZ)-1-(叔丁氧基羰基)-2-(1-丙基-1H-咪唑 -4-基)乙烯基]氧基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
按照制备44中所述的方法由制备34的醇得到标题化合物，为橙色油状物，产率为34％。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)(mixture of geometric isomers)δ：0.93(t，3H)，1.35-1.56(m，18H)，1.80(m，2H)，1.98(m，1H)，2.17(m，1H)，3.26-3.66(m，4H)，3.86(m，2H)，5.15(m，1H)，7.06，7.15(2×s，1H)，7.35，7.39(2×s，1H)，7.41(s，1H).LRMS：m/z(ES+)422[MH+]
                                制备46
(2EZ)-4-甲基-2-[(1-丙基-1H-咪唑-4-基)亚甲基]-3-吗啉酮
将三乙胺(3.32mol，23.8mmol)加入到制备24的醇(5.47g，21.6mmol)溶于二氯甲烷(80mol)所得到的溶液中并用冰冷却该溶液。在5分钟内加入甲磺酰氯(1.84ml，23.8mmol)溶于二氯甲烷(3ml)所得到的溶液并将该溶液在室温下搅拌1小时。在减压条件下蒸发该混合物，将残余物溶于N，N-二甲基甲酰胺(15ml)，加入三乙胺(3.32ml，23.8mmol)并将该溶液在回流状态下搅拌20分钟。在减压条件下浓缩冷却的溶液并将残余物溶于甲醇(100ml)，然后使其预吸附在硅胶上并通过硅胶柱色谱法纯化，使用的洗脱梯度为乙酸乙酯∶甲醇∶二氯甲烷(100∶0∶0-95∶5∶0.5)，从而得到标题化合物，2.5g。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)(几何异构体混合物)δ：0.98(t，3H)，1.82(m，2H)，3.14(s，3H)，3.59(t，2H)，3.90(t，2H)，4.26(t，2H)，7.00(s，1H)，7.35(s，1H)，7.45(s，1H).LRMS：m/z(TSP+)236.2[MH+]
                                制备47
(-)-(2S)-4-(4-甲氧基苄基)-2-[(1-丙基-1H-咪唑-4-基)甲基]-3-吗啉酮
Figure A0380259900851
使制备35的烯(8.3g，24.3mmol)和10％Pd/C(Degussa_101)(800mg)在乙醇(240ml)中的混合物在100psi(690kPa)和50℃下氢化18小时，然后冷却并通过Arbocel_过滤。在减压条件下蒸发滤液而得到橙色油状物。通过使用Chiralcel_OJ柱的柱色谱法纯化该产物，将己烷∶异丙醇∶二乙胺(70∶30∶0.5)用作洗脱剂，从而得到对映异构体1，1.65g；随后得到对映异构体2，为标题化合物，1.54g。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：0.92(t，3H)，1.78(m，2H)，3.07(m，2H)，3.38(m，2H)，3.74(m，1H)，3.79(m，5H)，3.98(m，1H)，4.52(m，3H)，6.72(s，1H)，6.82(d，2H)，7.18(d，2H)，7.38(s，1H).LRMS：m/z(ES+)344[MH+].[α]D＝-66.10，(c＝0.368，甲醇)
                                制备48
(2RS)-2-[(1-丁基-1H-咪唑-4-基)甲基]-4-(4-甲氧基苄基)-3-吗啉酮
Figure A0380259900852
使制备41的烯(2.5g，6.96mmol)和10％Pd/C(Degussa_101)(250mg)在乙醇(100ml)中的混合物在50℃和60psi(410kPa)下氢化18小时。通过Arbocel_过滤冷却的混合物并在减压条件下蒸发滤液而得到标题化合物，为油状物，2.44g。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：0.95(t，3H)，1.32(m，2H)，1.73(m，2H)，3.04(m，2H)，3.34-3.42(m，2H)，3.73(m，1H)，3.78(s，3H)，3.82(t，2H)，3.98(m，1H)，4.45-4.60(m，3H)，6.74(s，1H)，6.82(d，2H)，7.18(d，2H)，7.38(s，1H).LRMS：m/z(TSP+)358.2[MH+]
                                制备49-50
按照与制备48中所述类似的方法由适宜的烯(制备42和43)制备下列通式的化合物：
Figure A0380259900862
1＝通过使用硅胶柱色谱法纯化，使用的洗脱梯度为乙酸乙酯∶甲醇(100∶0-90∶10)
                                制备51
(2RS)-4-甲基-2-[(1-丙基-1H-咪唑-4-基)甲基]-3-吗啉酮
Figure A0380259900871
使制备46的烯(2.5g，1.06mmol)和10％Pd/C(Degussa_101)(250mg)于乙醇(50ml)中的混合物在50℃和60psi(410kPa)下氢化18小时。通过Arbocel_过滤冷却的混合物并在减压条件下蒸发滤液。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，使用的洗脱梯度为乙酸乙酯∶甲醇∶二乙胺(100∶0∶0-96.5∶1.75∶1.75)，从而得到标题化合物，为无色油状物，2.08g。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：0.95(t，3H)，1.80(m，2H)，3.00(m，4H)，3.18(m，1H)，3.37(m，1H)，3.57(m，1H)，3.82(m，3H)，4.03(m，1H)，4.46(dd，1H)，6.78(s，1H)，7.39(s，1H).LRMS：m/z(ES+)238[MH+]
                                制备52
(2RS)-2-[(1H-咪唑-4-基)甲基]-4-(4-甲氧基苄基)-3-吗啉酮
Figure A0380259900872
使制备36的被保护的咪唑(25g，46mmol)和Pd/C Degussa_101催化剂(2.5g)于乙醇(500ml)中的混合物在50℃和60psi(410kPa)下氢化18小时。TLC分析显示仍然存在原料，所以通过Arbocel_过滤混合物并将滤液在乙醇(500ml)中用新催化剂(2.5g)在50℃和60PSi(410KPa)下再氢化18小时。混合物通过Arbocel_过滤并在减压条件下蒸发滤液。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，使用的洗脱梯度为二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(98∶2∶0.2-95∶5∶0.5)，从而得到标题化合物，为白色泡沫，9g。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：3.01(m，1H)，3.18(m，2H)，3.38(m，1H)，3.70(dd，1H)，3.78(s，3H)，3.97(dd，1H)，4.32(m，1H)，4.50(dd，2H)，6.81(d，2H)，6.86(s，1H)，7.02(d，2H)，7.46(s，1H).LRMS：m/z(ES+)302[MH+]
                                制备53
(-)-(2S)-2-[(1H-咪唑-4-基)甲基]-4-(4-甲氧基苄基)-3-吗啉酮和
                                制备54
(+)-(2R)-2-[(1H-咪唑-4-基)甲基]-4-(4-甲氧基苄基)-3-吗啉酮
通过使用Chiralpak_OD柱和己烷∶异丙醇(80∶20)作为洗脱剂的HPLC进一步纯化制备52的外消旋化合物而得到制备53的标题化合物，＞99％ee。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：3.01(m，1H)，3.18(m，2H)，3.38(m，1H)，3.70(dd，1H)，3.78(s，3H)，3.97(dd，1H)，4.32(m，1H)，4.50(dd，2H)，6.81(d，2H)，6.86(s，1H)，7.02(d，2H)，7.46(s，1H).LRMS：m/z(ES+)324[MNa+].[α]D＝-529.3(c＝0.05，甲醇)
进一步洗脱得到制备54的标题化合物，＞99％ee。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：3.01(m，1H)，3.18(m，2H)，3.38(m，1H)，3.66-3.79(m，4H)，3.97(dd，1H)，4.32(t，1H)，4.50(dd，2H)，6.81(d，2H)，6.86(s，1H)，7.02(d，2H)，7.46(s，1H).LRMS：m/z(ES+)324[MNa+]
                                制备55a
(2S，6R)-2-[(1H-咪唑-4-基)甲基]-4-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-3-吗啉酮和
                                制备55b
(2R，6R)-2-[(1H-咪唑-4-基)甲基]-4-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-3-吗啉酮
Figure A0380259900881
使制备154的烯(41 g，131mmol)和10％钯/碳(Degussa_101型)(8g)于乙醇(500ml)中的混合物在50psi(345kPa)和60℃下氢化24小时。通过Arbocel_过滤该混合物，在减压条件下蒸发滤液并将残余物与二氯甲烷共沸。通过使用Biotage柱的柱色谱法纯化产物，使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(97.5∶2.5∶0.1-90∶10∶1)的溶剂梯度洗脱。通过使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.25)的硅胶柱色谱法再纯化从上部洗脱下的主要产物而得到制备55a的标题化合物。为白色泡沫。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.19(d，3H)，2.97-3.22(m，4H)，3.78(s，3H)，3.84(m，1H)，4.32(t，1H)，4.40(d，1H)，4.50(d，1H)，6.80(d，2H)，6.86(s，1H)，7.00(d，2H)，7.46(s，1H).LRMS：m/z(ES-)314[M-H]-
通过使用乙醚∶甲醇∶0.88氨(90∶10∶1)作为洗脱剂的硅胶柱色谱法进一步纯化下部洗脱下的次要产物并使该产物与二氯甲烷共沸而得到标制备55b的题化合物，为白色泡沫，220mg。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.19(d，3H)，2.97-3.22(m，4H)，3.78(s，3H)，3.84(m，1H)，4.32(t，1H)，4.40(d，1H)，4.50(d，1H)，6.80(d，2H)，6.86(s，1H)，7.00(d，2H)，7.46(s，1H).
                                制备56
(2R，6S)-2-[(1H-咪唑-4-基)甲基]-4-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-3-吗啉酮
按照制备52中所述的方法由制备38的被保护的烯得到标题化合物，产率为20％。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.19(d，3H)，2.99(m，2H)，3.17(m，2H)，3.78(s，3H)，3.83(m，1H)，4.30(m，1H)，4.44(dd，2H)，6.80(d，2H)，6.85(s，1H)，7.00(d，2H)，7.45(s，1H).LRMS：m/z(ES+)316[MH]+
                                制备57
(2S，5S)-2-[(1H-咪唑-4-基)甲基]-4-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-3-吗啉酮
Figure A0380259900901
按照与制备52中所述类似的方法由制备39的被保护的烯得到标题化合物，产率为47％。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)(～3∶1所述的C-2立体异构体混合物)δ：1.15(d，3H)，3.22(m，3H)，3.48，3.70-4.00(2×m，6H)，4.38(m，1H)，5.18-5.37(m，1H)，6.83(d，2H)，6.98(m，1H)，7.18(d，2H)，7.62(s，1H).LRMS：m/z(ES-)314[M-H-]
                          制备58
(2R，5R)-2-[(1H-咪唑-4-基)甲基]-4-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-3-吗啉酮
按照与制备52中所述类似的方法由制备40的被保护的咪唑得到标题化合物，产率为67％。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)(～3∶1所述的C-2立体异构体混合物)δ：1.16(d，3H)，3.22(m，3H)，3.46，3.70-3.98(2×m，6H)，4.35，4.39(2×m，1H)，5.20，5.30(2×d，1H)，6.82，6.94(2×m，3H)，7.18(d，2H)，7.53(2×s，1H).LRMS：m/z(ES-)314[M-H-]
                          制备59
(2RS)-({1-[2-(4-溴苯基)乙基]-1H-咪唑-4-基}甲基)-4-(4-甲氧基苄基)-3-吗啉酮
将氢化钠(836mg，60％矿物油的分散液，20.9mmol)逐步加入到冰冷却的制备52的咪唑(5g，19.9mol)溶于四氢呋喃(100ml)所得到的溶液中并将该溶液搅拌15分钟。然后加入甲磺酸4-溴苯乙基酯(Bioorg.Med.Chem.1996；4(5)；645)(6.1g，21.9mmol)并将该混合物在室温下搅拌3天。用水(50mol)使该反应体停止并用乙酸乙酯(2×100ml)提取该混合物。干燥合并的有机提取物(MgSO4)并在减压条件下蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，使用的洗脱梯度为二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(99∶1∶0.1-95∶5∶0.5)，从而得到标题化合物，4.4g。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：2.97(t，2H)，3.04(m，2H)，3.36(m，2H)，3.70(m，1H)，3.78(s，3H)，3.97(m，1H)，4.03(t，2H)，4.45(m，1H)，4.54(dd，2H)，6.62(s，1H)，6.82(d，2H)，6.90(d，2H)，7.18(d，2H)，7.20(s，1H)，7.39(d，2H).
                          制备60
(-)-(2S)-2-{[1-(2-环己基乙基)-1H-咪唑-4-基]甲基}-4-(4-甲氧基苄基)-3-吗啉酮
Figure A0380259900911
将制备53的化合物(400mg，1.32mmol)、碳酸铯(472mg，1.45mmol)和2-环己基乙基溴(227μl，1.45mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(4ml)中的混合物在80℃下搅拌18小时。使冷却的混合物分配在乙酸乙酯(250ml)与水(100ml)中并分离各层。用水洗涤有机相(3×100ml)、干燥(MgSO4)并在减压条件下蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，首先使用的洗脱梯度为二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(100∶0∶0-95∶5∶0.5)，然后使用的洗脱梯度为乙酸乙酯∶二乙胺(100∶0-95∶5)，从而得到标题化合物，为无色胶状物，191mg。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：0.90(m，2H)，1.04-1.24(m，4H)，1.60(m，7H)，3.02(m，2H)，3.26-3.40(m，2H)，3.70(m，1H)，3.78(s，3H)，3.81(t，2H)，3.97(m，1H)，4.42-4.58(m，3H)，6.68(s，1H)，6.80(d，2H)，7.14(d，2H)，7.35(s，1H).LRMS：m/z(ES+)412[MH+].[α]D＝-50.37，(在甲醇C＝0.112)
                         制备61
(2R，6S)-2-[{1-(2-环己基乙基)-1H-咪唑-4-基}甲基] -4-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-3-吗啉酮
将制备56的化合物(200mg，0.635mmol)、碳酸铯(248mg，0.762mol)和2-环己基乙基溴(109μl，0.70mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(8ml)中的混合物在70℃下搅拌18小时。使冷却的混合物分配在乙酸乙酯(10ml)与水(10ml)中并分离各层。用水(2×20ml)和盐水(20ml)洗涤有机相、干燥(MgSO4)并在减压条件下蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，使用的洗脱梯度为二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(99∶1∶0.1-98∶2∶0.2)，从而得到标题化合物，为无色胶状物，120mg。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：0.90(m，2H)，1.18(m，7H)，1.62(m，7H)，2.94-3.08(m，3H)，3.32(dd，1H)，3.78(s，3H)，3.80(m，3H)，4.43(m，3H)，6.66(s，1H)，6.80(d，2H)，7.14(d，2H)，7.32(s，1H).LRMS：m/z(ES+)426[MH+]
                          制备62
(2S，6R)-2-[{1-(2-环己基乙基)-1H-咪唑-4-基}甲基] -4-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-3-吗啉酮
Figure A0380259900922
按照制备61中所述的方法由制备55的咪唑和2-环己基乙基溴得到标题化合物，为无色油状物，产率为38％。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：0.90(m，2H)，1.17(m，7H)，1.61(m，7H)，2.94-3.08(m，3H)，3.32(dd，1H)，3.78(s，3H)，3.81(m，3H)，4.43(m，3H)，6.66(s，1H)，6.80(d，2H)，7.12(d，2H)，7.32(s，1H).LRMS：m/z(ES+)448[MNa+]
                          制备63
(2S，5S)-2-[{1-(2-环己基乙基)-1H-咪唑-4-基}甲基] -4-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-3-吗啉酮
Figure A0380259900931
按照与制备61中所述类似的方法由制备57的咪唑得到标题化合物，但将乙酸乙酯∶甲醇∶二乙胺(98∶1∶1)用作柱洗脱剂，产率为21％。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)(C-2非对映异构体混合物)δ：0.98(m，2H)，1.20(m，7H)，1.68(m，7H)，3.05-3.98(m，11H)，4.50(m，1H)5.22-5.40(m，1H)，6.76，6.84(s和m，3H)，7.14，7.20(2×d，2H)，7.39(m，1H).LRMS：m/z(ES+)426[MH+]
                          制备64
(2R，5R)-2-{[1-(2-环己基乙基)-1H-咪唑-4-基]甲基} -4-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-3-吗啉酮
Figure A0380259900932
按照与制备61中所述类似的方法由制备58的咪唑得到标题化合物，产率为40％。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)(C-2非对映异构体混合物)δ：0.90(m，2H)，1.18(m，7H)，1.63(m，7H)，3.01-3.33(m，3H)，3.61-3.90(m，8H)，4.42(m，1H)，5.22(m，1H)，6.72(s，1H)，6.80(d，2H)，7.16(d，2H)，7.35(s，1H).LRMS：m/z(ES+)426[MH+]
                          制备65
(2S，6R)-2-{[1-(3-环己基-3-甲基丁基)-1H-咪唑-4-基] 甲基}-4-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-3-吗啉酮
将制备21的溴化物(420mg，1.8mmol)、咪制备的55咪唑(470mg，1.5mmol)和碳酸铯(586mg，1.8mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中的混合物在70℃下搅拌18小时。在减压条件下浓缩冷却的混合物并使其分配在乙酸乙酯(20mol)与水(20mol)中且分离各层。用乙酸乙酯(3×15ml)提取水相并用盐水(15ml)洗涤合并的有机溶液、干燥(MgSO4)并在减压条件下蒸发。通过使用Biotage_硅胶柱和甲苯∶二乙胺(99∶1-85∶15)作为洗脱剂的柱色谱法纯化粗产物而得到标题化合物，60mg。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：0.82(s，6H)，0.90-1.10(m，8H)，1.63(m，3H)，1.78(m，5H)，2.94-3.06(m，3H)，3.30(dd，1H)，3.79(m，6H)，4.40-4.55(m，3H)，6.68(s，1H)，6.80(d，2H)，7.10(d，2H)，7.32(s，1H).LRMS：m/z(ES+)468[MH+]
                          制备66
(2S，6R)-2-({1-[2-(4，4-二甲基环己基)乙基]-1H-咪唑 -4-基}甲基)-4-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-3-吗啉酮
按照与制备65中所述类似的方法由制备22的溴化物和制备55的咪唑得到标题化合物，产率为10％。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：0.84(2×s，6H)，1.16(m，8H)，1.37(m，2H)，1.50(m，2H)，1.63(m，2H)，2.97-3.10(m，3H)，3.35(dd，1H)，3.79(s，3H)，3.85(m，3H)，4.48(m，3H)，6.70(s，1H)，6.82(d，2H)，7.16(d，2H)，7.35(s，1H).LRMS：m/z(ES+)454[MH+]
                          制备67
(2RS)-2-({1-[(2EZ)-3-溴-2-丙烯基]-1H-咪唑-4-基} 甲基)-4-(4-甲氧基苄基)-3-吗啉酮
Figure A0380259900951
将氢化钠(133mg，60％矿物油的分散液，3.32mmol)加入到冰冷却的制备52的吗啉酮(1g，3.32mmol)溶于四氢呋喃(10ml)所得到的溶液中。在5分钟内逐滴加入1，3-二溴-1-丙烯(顺式与反式的混合物)(332 3.32mmol)，然后将该混合物加热至室温并搅拌2小时。使该混合物分配在水(50ml)与乙酸乙酯(50ml)中并分离各层。用乙酸乙酯(10ml)提取水层并干燥合并的有机溶液（Na2SO4)并在减压条件下蒸发。通过使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(98∶2∶0.2)作为洗脱剂的硅胶柱色谱法纯化粗产物而得到标题化合物，为无色油状物，1.1g。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)(几何异构体混合物)δ：3.02(m，2H)，3.26-3.40(m，2H)，3.68(m，1H)，3.78(s，3H)，3.96(m，1H)，4.40(d，1H)，4.42-4.55(m，3H)，4.60(m，1H)，6.22(m，1H)，6.70(2×s，1H)，6.80(m，3H)，7.15(m，2H)，7.38(2×s，1H).LRMS：m/z(ES+)420，422[MH+]
                          制备68
(2RS)-4-(4-甲氧基苄基)-2-[(1-苯基-1H-咪唑-4-基)甲基]-3-吗啉酮
将4_分子筛、乙酸铜(II)(452mg，2.49mmol)和苯硼酸(405mg，3.32mmol)加入到制备52的咪唑(500mg，1.66mmol)和吡啶(269μl，3.32mmol)溶于二氯甲烷(20ml)所得到的溶液中并将该溶液在室温下搅拌18小时。然后使压缩空气通过该溶液鼓泡10小时。通过使用″指形冷冻器″保留溶剂。然后将该溶液在氮气环境中再搅拌18小时。加入乙二胺四乙酸(800mg)溶于饱和碳酸氢钠溶液(35ml)所得到的溶液中并将该混合物搅拌20分钟，然后用二氯甲烷(70ml)提取。用二氯甲烷(20ml)进一步提取水相并用水(10ml)洗涤合并的有机溶液、干燥(MgSO4)并在减压条件下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余的黑色固体，使用的洗脱梯度为二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(98∶2∶0.2-97∶3∶0.3)，从而得到标题化合物，为淡黄色油状物，175mg。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：3.02(m，1H)，3.18(m，1H)，3.38(m，2H)，3.70-3.79(m，4H)，3.99(m，1H)，4.42(d，1H)，4.50(m，1H)，4.60(d，1H)，6.77(m，2H)，7.10(m，3H)，7.32(m，3H)，7.41(m，2H)，7.78(bs，1H).LRMS：m/z(ES+)400[MNa+]
                          制备69
(2RS)-2-{[1-(2-甲基苯基)-1H-咪唑-4-基]甲基}-4-(4-甲氧基苄基)-3-吗啉酮
按照制备68中所述的方法由制备52的咪唑和2-甲基苯硼酸制备标题化合物，产率为16％。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：2.15(s，3H)，3.02(m，1H)，3.18(m，1H)，3.38(m，2H)，3.77(m，4H)，3.98(m，1H)，4.54(m，3H)，6.78(d，2H)，6.85(bs，1H)，7.15(m，3H)，7.21(s，1H)，7.25(m，2H)，7.45(bs，1H).LRMS：m/z(TSP+)470.2[MH+]
                          制备70
(2RS)-2-{[1-(3-苯氧基苯基)-1H-咪唑-4-基]甲基}-4-(4-甲氧基苄基)-3-吗啉酮
Figure A0380259900962
将4_分子筛(50mg)、乙酸铜(II)(174mg，0.96mmol)和3-苯氧基苯基硼酸(J.Chem.Soc.1970；488)(350mg，1.6mmol)加入到制备52的咪唑(240mg，0.8mmol)和吡啶(130μl，1.6mmol)溶于二氯甲烷(2ml)所得到的溶液中。使压缩空气通过该溶液鼓泡7小时，使用水浴维持在20-25℃并通过使用″指形冷冻器″保留溶剂。然后将该溶液在氮气环境中再搅拌18小时。使该混合物分配在二氯甲烷(80ml)与乙二胺四乙酸四钠盐(1g)溶于饱和碳酸氢钠溶液(30ml)所得到的溶液中且分离各相。干燥有机层(MgSO4)并在减压条件下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，使用的洗脱梯度为乙酸乙酯∶二乙胺(100∶0-95∶5)。通过使用Biotage_硅胶柱和甲苯∶二乙胺(100∶0-88∶12)的洗脱梯度的柱色谱法进一步纯化产物而得到标题化合物，为淡黄色胶状物，120mg。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：3.01(m，1H)，3.15(dd，1H)，3.38(m，2H)，3.72(m，4H)，3.97(m，1H)，4.45(d，1H)，4.50(m，1H)，4.58(d，1H)，6.77(d，2H)，6.90(m，1H)，6.97(m，1H)，7.00-7.18(m，7H)，7.37(m，3H)，7.75(s，1H).LRMS m/z(TSP+)470.2[MH+]
                          制备71-73
按照与制备70中所述类似的方法由制备52的吗啉酮和适宜的硼酸制备下列通式的化合物：
Figure A0380259900971
Figure A0380259900972
Figure A0380259900981
                          制备74-76
按照与制备70中所述类似的方法由制备53的吗啉酮和适宜的硼酸制备下列通式的化合物：
Figure A0380259900983
                          制备77-80
按照与制备70中所述类似的方法由制备55的吗啉酮和适宜的硼酸制备下列通式的化合物：
Figure A0380259900992
1＝使用3-苯氧基苯基硼酸(J.Chem.Soc.1970；488)
                          制备81
(2S，6R)-2-{[1-(4-环己基苯基)-1H-咪唑-4-基]甲基} -4-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-3-吗啉酮
Figure A0380259901002
在室温下搅拌乙酸铜(II)(398mg，2.2mmol)、4-环己基苯硼酸(980mg，4.8mmol)、制备55的咪唑(790mg，2.4mmol)和吡啶(390μl，4.8mmol)于二氯甲烷(20ml)中的混合物，同时使压缩空气通过该溶液鼓泡8小时且通过使用″指形冻凝器″保留溶剂。然后在氮气环境中将该溶液再搅拌18小时。使该混合物分配在二氯甲烷(200ml)与含有乙二胺四乙酸四钠盐(1g)和碳酸氢钠溶液(35ml)的水(200ml)中并分离各层。干燥有机相(MgSO4)并在减压条件下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，使用的洗脱梯度为乙酸乙酯∶二乙胺(100∶0-95∶5)。通过使用Biotage_硅胶柱和甲苯∶二乙胺(95∶5-92∶8)的洗脱梯度的柱色谱法纯化残余物而得到标题化合物，140mg。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.15-1.47(m，9H)，1.72-1.94(m，4H)，2.55(m，1H)，2.99(dd，1H)，3.03-3.20(m，2H)，3.39(dd，1H)，3.73(s，3H)，3.90(m，1H)，4.42(d，1H)，4.56(m，2H)，6.78(d，2H)，7.02-7.19(m，5H)，7.20(m，2H)，7.74(s，1H).LRMS：m/z(ES+)474[MH+]
                          制备82
4-(环己氧基)苯基硼酸
Figure A0380259901011
将4-(环己基氧基)苯基溴(J.Am.Chem.Soc.1978；3559)溶于四氢呋喃(40ml)所得到的溶液冷却至-78℃。逐滴加入正丁基锂(13.47ml，1.45M的己烷溶液，19.5mmol)并将该混合物搅拌30分钟。在10分钟内逐滴加入硼酸三异丙酯(5.01ml，26.6mmol)并将该混合物在搅拌的同时缓慢加热至室温，然后倾入氢氧化钠溶液(0.25M，300ml)中。将该混合物搅拌15分钟，然后用乙醚(2×150ml)提取。用浓盐酸将水层酸化至pH1并用二氯甲烷(2×150ml)提取。干燥这些合并的有机提取物(MgSO4)并在减压条件下蒸发而得到标题化合物，为白色固体，3.1g。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：0.88-1.62(m，7H)，1.80(m，2H)，2.00(m，2H)，4.39(m，1H)，6.98(d，2H)，8.17(d，2H).
                          制备83
(2S，6R)-2-{[ 1-(4-环己基氧基)苯基]-1H-咪唑-4-基} 甲基)-4-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-3-吗啉酮
Figure A0380259901021
按照与制备81中所述类似的方法由制备55的咪唑和制备82的硼酸得到标题化合物，产率为41％。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.19(d，3H)，1.38(m，3H)，1.57(m，3H)，1.80(m，2H)，1.99(m，2H)，2.99(dd，1H)，3.04-3.20(m，2H)，3.39(dd，1H)，3.77(s，3H)，3.88(m，1H)，4.22(m，1H)，4.42(d，1H)，4.56(m，1H)，4.60(d，1H)，6.79(d，2H)，6.96(d，2H)，7.02(s，1H)，7.1 0-7.28(m，4H)，7.65(s，1H).LRMS：m/z(ES+)490[MH+]
                          制备84
(2RS)-2-{[1-(4′-氯[1，1′-联苯]-3-基)-1H-咪唑-4-基] 甲基}-4-(4-甲氧基苄基)-3-吗啉酮
将制备73的溴化物(200mg，0.44mmol)、4-氯苯基硼酸(207mg，1.32mol)、氯化锂(56mg，1.32mol)、碳酸铯(433mg，1.32mmol)和四(三苯膦)合钯(0)(51mg，0.044mmol)于水(2ml)和四氢呋喃(5ml)中的混合物在75℃下搅拌18小时。使冷却的混合物分配在二氯甲烷与含有6％v/v0.88氨的2M碳酸钠中。分离有机相、干燥(MgSO4)并在减压条件下浓缩。通过使用甲苯∶二乙胺(95∶5-93∶7)的洗脱梯度的硅胶柱色谱法纯化残余物而得到标题化合物，为淡黄色油状物，150mg。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：3.05(m，1H)，3.20(dd，1H)，3.42(m，2H)，3.72(s，3H)，3.78(m，1H)，4.00(m，1H)，4.48(d，1H)，4.58(dd，1H)，4.62(d，1H)，6.78(d，2H)，7.14(d，2H)，7.20(s，1H)，7.35-7.59(m，8H)，7.82(s，1H).
                          制备85
(2S，6R)-2-{[1-(3′-氯[1，1′-联苯]-3-基)-1H-咪唑-4-基] 甲基}-4-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-3-吗啉酮
按照与制备84中所述类似的方法由制备77的溴化物和3-氯苯硼酸得到标题化合物，产率为63％。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.20(d，3H)，3.00(dd，1H)，3.07-3.21(m，2H)，3.41(dd，1H)，3.72(s，3H)，3.90(m，1H)，4.44(d，1H)，4.58(m，2H)，6.78(d，2H)，7.13(d，2H)，7.20-7.58(m，9H)，7.82(s，1H).LRMS：m/z(ES+)502，504[MH+]
                          制备86
(2RS)-2-{[1-(3′，4′-二氯[1，1′-联苯]-3-基)-1H-咪唑-4-基] 甲基}-4-(4-甲氧基苄基)-3-吗啉酮
将制备73的溴化物(200mg，0.44mmol)、3，4-二氯-苯硼酸(102mg，0.53mmol)、氯化锂(56mg，1.32mmol)、碳酸铯(433mg，1.32mmol)和四(三苯膦)合钯(0)(26mg，0.022mmol)于水(2ml)和四氢呋喃(5ml)中的混合物在75℃下搅拌2.5小时。TLC分析显示仍存在原料，所以再加入3，4-二氯苯硼酸(204mg，1.06mmol)和四(三苯膦)合钯(0)(26mg，0.022mol)并将该混合物在回流状态下再加热18小时。使冷却的混合物分配在二氯甲烷与含有6％v/v0.88氨的2M碳酸钠中。分离有机相、干燥(MgSO4)并在减压条件下浓缩。通过使用甲苯∶二乙胺(95∶5-93∶7)的洗脱梯度的硅胶柱色谱法纯化残余物而得到标题化合物，为结晶固体，165mg。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：3.06(m，1H)，3.20(dd，1H)，3.41(m，2H)，3.75(m，4H)，4.00(m，1H)，4.48(d，1H)，4.58(m，1H)，4.62(d，1H)，6.58(2×s，2H)，7.18(m，3H)，7.40(m，2H)，7.52(m，4H)，7.65(s，1H)，7.82(s，1H).LRMS：m/z(ES+)522，524[MH+]
                          制备87
(2S，6R)-2-{[1-(3′，4′-二氯[1，1′-联苯]-3-基)-1H-咪唑-4-基]甲基}-4-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-3-吗啉酮
Figure A0380259901041
将制备77的溴化物(200mg，0.425mmol)、3，4-二氯-苯硼酸(243mg，1.27mmol)、氯化锂(54mg，1.27mmol)、碳酸铯(416mg，1.32mmol)和四(三苯膦)合钯(0)(23mg，0.02mmol)于水(2ml)和四氢呋喃(5ml)中的混合物在75℃下搅拌3小时。使冷却的混合物分配在乙酸乙酯(100ml)与水(50ml)中。分离有机相、干燥(MgSO4)并在减压条件下浓缩。通过使用戊烷∶乙酸乙酯∶甲醇(50∶50∶0-0∶100∶0 to 0∶95∶5)的洗脱梯度的硅胶柱色谱法纯化残余物而得到白色泡沫。将其通过使用Biotage_硅胶柱和乙酸乙酯∶甲醇(100∶0-93∶7)的洗脱梯度的柱色谱法进一步纯化而得到标题化合物，为白色泡沫，140mg。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.20(d，3H)，3.00-3.21(m，3H)，3.40(m，1H)，3.75(s，3H)，3.90(m，1H)，4.42(m，1H)，4.59(m，2H)，6.78(d，2H)，7.13(d，2H)，7.19(s，1H)，7.38(m，1H)，7.40(m，1H)，7.50(m，4H)，7.65(s，1H)，7.81(s，1H).LRMS：m/z(ES+)536，538[MH+]
                          制备88
(2S)-2-[1-丙基-1H-咪唑-4-基)甲基]-3-吗啉酮
Figure A0380259901051
将硝酸高铈(IV)铵(ammonium cerium nitrate)(4.55g，8.30mmol)加入到制备47的化合物(1.43g，4.15mmol)溶于乙腈(9ml)和水(9ml)所得到的溶液中并将该混合物在室温下搅拌18小时，然后在减压条件下浓缩并将残余物溶于甲醇。通过使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5-90∶10∶1)的洗脱梯度的硅胶柱色谱法纯化该溶液而得到橙色油状物。将其通过使用Dowex_50WX8-200离子交换树脂的柱色谱法进一步纯化，使用的洗脱梯度为水∶0.88氨(100∶0-98∶2)，从而得到标题化合物，522mg。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：0.88(t，3H)，1.75(m，2H)，3.00(dd，1H)，3.23(m，2H)，3.50(m，1H)，3.74(m，1H)，3.79(t，2H)，4.00(m，1H)，4.43(dd，1H)，5.94(bs，1H)，6.73(s，1H)，7.36(s，1H).LRMS：m/z(ES+)224[MH+]
                          制备89
(2RS)-2-[1-丁基-1H-咪唑-4-基)甲基]-3-吗啉酮
Figure A0380259901052
将硝酸高铈(IV)铵(5.7g，10.4mmol)加入到制备48的化合物(1.87g，5.2mmol)溶于乙腈(50ml)和水(50ml)所得到的溶液中并将该混合物在室温下搅拌18小时。在减压条件下蒸发溶剂并使用Dowex_50WX8-200离子交换柱和5％0.88氨作为洗脱剂纯化残余物。通过使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(100∶0∶0-90∶10∶1)的洗脱梯度的柱色谱法进一步纯化该产物，从而得到标题化合物，300mg。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：0.96(t，3H)， 1.34(m，2H)，1.75(m，2H)，3.02(dd，1H)，3.28(m，2H)，3.56(m，1H)，3.78(m，1H)，3.82(t，2H)，4.02(m，1H)，4.48(dd，1H)，5.98(bs，1H)，6.77(s，1H)，7.38(s，1H).LRMS：m/z(ES+)238[MH+]
                          制备90
(2RS)-2-{[1-(2-环己基乙基)-1H-咪唑-4-基]甲基}-3-吗啉酮
将硝酸高铈(IV)铵(1.1g，2.0mmol)加入到制备49的化合物(411mg，1.0mmol)溶于乙腈(5ml)和水(5ml)所得到的溶液中并将该混合物在室温下搅拌18小时，然后在减压条件下浓缩。使残余物预吸附在硅胶上并通过使用并使用乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(100∶0∶0∶0-75∶0∶25∶0-0∶90∶10∶1)的洗脱梯度的硅胶柱色谱法纯化。通过反相聚苯乙烯凝胶柱色谱法进一步纯化产物，使用的洗脱梯度为水∶甲醇(100∶0-0∶100)，从而得到标题化合物，522mg。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ：1.01(m，2H)，1.24(m，4H)，1.76(m，7H)，3.22(m，3H)，3.40(m，1H)，3.80(m，1H)，4.02(m，1H)，4.22(m，2H)，4.38(m，1H)，7.43(s，1H)，8.85(s，1H).LRMS：m/z(TSP+)292.2[MH+]
                          制备91
(2R，6S)-2-{[1-(2-环己基乙基)-1H-咪唑-4-基]甲基}-6-甲基-3-吗啉酮
将硝酸高铈(IV)铵(387mg，0.758mmol)加入到制备61的化合物(120mg，0.283mmol)溶于乙腈(8ml)和水(5ml)所得到的溶液中并将该混合物在40℃下搅拌18小时，然后在减压条件下浓缩。使残余物预吸附在硅胶上并通过使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(98∶2∶0.2-95∶5∶0.5)的洗脱梯度的硅胶柱色谱法纯化，从而得到标题化合物，为无色油状物，66mg。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：0.92(m，2H)，1.18(m，7H)，1.62(m，7H)，2.98(dd，1H)，3.18(m，2H)，3.23(dd，1H)，3.83(m，3H)，4.41(m，1H)，6.19(bs，1H)，6.70(s，1H)，7.30(s，1H).LRMS：m/z(ES+)328[MNa+]
                          制备92
(2S，6R)-2-{[1-(2-环己基乙基)-1H-咪唑-4-基]甲基}-6-甲基-3-吗啉酮
按照制备91中所述的方法由制备62的吗啉酮得到标题化合物，为淡黄色固体，产率为63％。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：0.92(m，2H)，1.18(m，7H)，1.62(m，7H)，2.98(dd，1H)，3.19(m，2H)，3.23(dd，1H)，3.83(m，3H)，4.41(m，1H)，6.03(bs，1H)，6.70(s，1H)，7.34(s，1H).LRMS：m/z(ES+)328[MNa+]
                          制备93
(2S，6R)-2-({1-[2-(4，4-二甲基环己基)乙基]-1H-咪唑 -4-基}甲基)-6-甲基-3-吗啉酮
按照与制备91中所述类似的方法由制备66的被保护的吗啉酮得到标题化合物，但将乙酸乙酯∶甲醇∶二乙胺(99∶0.5∶0.5-95∶2.5∶2.5)用作柱洗脱剂，产率为53％。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：0.82(2×s，6H)，1.10(d，3H)，1.18-1.38(m，8H)，1.48(m，1H)，1.63(m，2H)，2.98(m，1H)，3.19(m，2H)，3.23(dd，1H)，3.84(m，3H)，4.41(m，1H)，6.97(bs，1H)，7.21(s，1H)，7.34(s，1H).LRMS：m/z(ES+)334[MH+]
                          制备94
(2S，6R)-2-{1-(3-环己基-3-甲基丁基)-1H-咪唑-4-基]甲基}-6-甲基-3-吗啉酮
按照与制备91中所述类似的方法由制备65的被保护的吗啉酮得到标题化合物，但将二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(99∶1∶0.1-93∶7∶0.7)用作柱洗脱剂，产率为52％。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ：0.86(s，6H)，1.00(m，2H)，1.03-1.28(m，7H)，1.70(m，7H)，2.90(m，1H)，3.03(m，1H)，3.18(m，2H)，3.82(m，1H)，3.95(m，2H)，4.36(m，1H)，5.42(s，1H)，6.86(s，1H)，7.50(s，1H).LRMS：m/z(ES+)348[MH+]
                          制备95
(2S，5S)-2-{[1-(2-环己基乙基)-1H-咪唑-4-基]甲基}-5-甲基-3-吗啉酮
Figure A0380259901082
将制备63的被保护的吗啉酮(170mg，0.4mmol)和硝酸高铈(IV)铵(550mg，1.0mmol)于水(1ml)和乙腈(1ml)中的混合物在40℃下搅拌18小时，然后在减压条件下浓缩。通过使用Biotage_硅胶柱和乙酸乙酯∶二乙胺(95∶5-80∶20)的洗脱梯度的柱色谱法纯化残余物而得到标题化合物，18mg。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：0.97(m，2H)，1.20(m，7H)，1.66(m，7H)，3.06(dd，1H)，3.25(dd，1H)，3.58(m，1H)，3.65(dd，1H)，3.83(m，3H)，4.43(dd，1H)，6.15(bs，1H)，6.78(s，1H)，7.38(s，1H).
                          制备96
(2R，5R)-2-{[1-(2-环己基乙基)-1H-咪唑-4-基]甲基}-5-甲基-3-吗啉酮
按照制备95中所述的方法由制备64的被保护的吗啉酮得到标题化合物，34％。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：0.78-0.98(m，2H)，1.03-1.22(m，7H)，1.62(m，7H)，3.02(m，1H)，3.18(dd，1H)，3.55(m，1H)，3.61(dd，1H)，3.77(dd，1H)，3.82(t，2H)，4.38(m，1H)，6.24(bs，1H)，6.73(s，1H)，7.37(s，1H).
                          制备97
(2RS)-2-{[1-(2-苯乙基)-1H-咪唑-4-基]甲基}-3-吗啉酮
Figure A0380259901092
将硝酸高铈(IV)铵(883mg，1.6mmol)加入到制备50的化合物(326mg，0.81mmol)溶于乙腈(2.4ml)和水(2.4ml)所得到的溶液中并将该混合物在室温下搅拌5天，然后在减压条件下浓缩。将残余物溶于甲醇并使其预吸附在硅胶上，然后通过使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(100∶0∶0-90∶10∶1)的洗脱梯度的硅胶柱色谱法纯化而得到标题化合物，为橙色油状物，97mg。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：3.02(m，3H)，3.26(m，2H)，3.52(m，1H)，3.77(m，1H)，4.00(m，1H)，4.10(t，2H)，4.43(dd，1H)，5.99(bs，1H)，6.70(s，1H)，7.05(d，2H)，7.24(m，4H).LRMS：m/z(ES+)286[MH+]
                          制备98
(2RS)-2-({1-[2-(4-溴苯基)乙基]-1H-咪唑-4-基}甲基)-3-吗啉酮
将硝酸高铈(IV)铵(1.35g，2.48mmol)溶于水(5ml)所得到的溶液加入到制备59的溴化物(600mg，1.24mmol)溶于乙腈(10ml)所得到的溶液中并将该混合物在40℃下搅拌18小时。TLC分析显示仍存在原料，所以再加入硝酸高铈(IV)铵(308mg，0.56mmol)并将该混合物在40℃下再搅拌2小时。在减压条件下浓缩冷却的混合物并通过使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(98∶2∶0.2-95∶5∶0.5)的洗脱梯度的硅胶柱色谱法纯化残余物而得到标题化合物，250mg。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：2.98(t，2H)，3.03(m，1H)，3.25(m，2H)，3.52(m，1H)，3.77(m，1H)，4.00(m，1H)，4.05(t，2H)，4.42(m，1H)，5.99(bs，1H)，6.65(s，1H)，6.93(d，2H)，7.22(s，1H)，7.40(d，2H).
                          制备99-101
按照与制备98类似的方法由相应的被保护的吗啉酮类制备下列通式的化合物：
1＝乙酸乙酯∶甲醇∶二乙胺(100∶0∶0-90∶5∶5)用作柱洗脱剂
                          制备102
(2RS)-2-{[1-(3-苯氧基苯基)-1H-咪唑-4-基]甲基}-3-吗啉酮
将硝酸高铈(IV)铵(350mg，063mmol)溶于水(25ml)所得到的溶液加入到制备部分的被保护的吗啉酮(120mg，0.256mmol)溶于乙腈(2ml)所得到的溶液中并将该混合物在40℃下搅拌18小时。TLC分析显示仍存在原料，所以再加入硝酸高铈(IV)铵(500mg，0.91mmol)并将该混合物在40℃下再搅拌8小时。
在减压条件下蒸发该混合物并使残余物分配在二氯甲烷(50ml)与乙二胺四乙酸(1g)溶于碳酸氢钠溶液(50ml)所得到的溶液中。分离各相并干燥有机层(MgSO4)且在减压条件下蒸发。通过使用乙酸乙酯∶甲醇∶二乙胺(100∶0∶0-96∶2∶2)的洗脱梯度的硅胶柱色谱法纯化粗产物而得到标题化合物，25mg。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：3.05(dd，1H)，3.21-3.18(m，2H)，3.57(m，1H)，3.77(m，1H)，4.00(m，1H)，4.48(dd，1H)，6.15(bs，1H)，6.90(d，1H)，6.98(s，1H)，7.02(m，3H)，7.14(m，2H)，7.37(m，3H)，7.74(s，1H).LRMS：m/z(TSP+)350.0[MH+]
                          制备103
(2RS)-2-{[1-(2-萘基)-1H-咪唑-4-基]甲基}-3-吗啉酮
按照与制备102所述类似的方法由制备72的被保护的吗啉酮得到标题化合物，但将二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(100∶0∶0-90∶10∶1)用作柱洗脱剂，为黄色胶状物，产率为56％。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：3.15(dd，1H)，3.23(m，1H)，3.38(dd，1H)，3.58(m，1H)，3.78(m，1H)，4.02(m，1H)，4.53(dd，1H)，6.01(bs，1H)，7.22(d，2H)，7.48(m，3H)，7.75-7.94(m，4H).LRMS：m/z(ES+)308[MH+]
                          制备104
(-)-(2S)-2-{[1-苯基-1H-咪唑-4-基]甲基}-3-吗啉酮
Figure A0380259901122
将硝酸高铈(IV)铵(1.43g，2.61mmol)加入到制备74的被保护的吗啉酮(330mg，0.87mmol)溶于水(2ml)和乙腈(2ml)所得到的溶液中并将该混合物在40℃下搅拌4小时。TLC分析显示仍存在原料，所以再加入硝酸高铈(IV)铵(1.43g，2.61mmol)并将该混合物在40℃下再搅拌2小时。该混合物分配在二氯甲烷(200ml)与乙二胺四乙酸(1g)溶于碳酸氢钠溶液(50ml)所得到的溶液中。分离各相并干燥有机层(MgSO4)且在减压条件下蒸发。通过使用乙酸乙酯∶甲醇∶二乙胺(100∶0∶0-96∶2∶2)的洗脱梯度的硅胶柱色谱法纯化粗产物。使该产物与甲苯和二氯甲烷共沸而得到标题化合物，为油状物，173mg。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：3.14(dd，1H)，3.28(m，1H)，3.38(dd，1H)，3.58(m，1H)，3.80(m，1H)，4.05(m，1H)，4.56(dd，1H)，5.98(bs，1H)，7.17(s，1H)，7.37(m，3H)，7.45(m，2H)，7.79(s，1H).LRMS：m/z(TSP+)258.1[MH+][α]D＝-70.59，(c＝0.104.甲醇)
                          制备105
(2S)-2-{[1-(4-叔丁基苯基)-1H-咪唑-4-基]甲基}-3-吗啉酮
Figure A0380259901131
将硝酸高铈(IV)铵(297mg，0.55mmol)加入到制备75的被保护的吗啉酮(94mg，0.22mmol)溶于水(2ml)和乙腈(2ml)所得到的溶液中并将该混合物在40℃下搅拌15小时。加入溶于饱和碳酸氢钠溶液(5ml)的乙二胺四乙酸(0.5g)并用二氯甲烷(2×50ml)提取该混合物。干燥合并的有机提取物(MgSO4)且在减压条件下蒸发。通过使用乙酸乙酯∶甲醇∶二乙胺(98∶1∶1-94∶3∶3)的洗脱梯度的硅胶柱色谱法纯化粗产物而得到标题化合物，为油状物，22mg。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.37(s，9H)，3.12(dd，1H)，3.26(m，1H)，3.38(dd，1H)，3.58(m，1H)，3.79(m，1H)，4.04(m，1H)，4.55(m，1H)，6.22(bs，1H)，7.10(s，1H)，7.25(d，2H)，7.42(d，2H)，7.77(s，1H).LRMS：m/z(TSP+)314.1[MH+]
                          制备106
(-)-(2S)-(2S)-2-({1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}甲基)-3-吗啉酮
按照制备105中所述的方法由制备76的被保护的吗啉酮制备标题化合物，为固体，产率为81％。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：3.18(dd，1H)，3.30(m，1H)，3.39(dd，1H)，3.60(m，1H)，3.80(m，1H)，4.06(m，1H)，4.55(m，1H)，5.88(bs，1H)，7.20(s，1H)，7.81(s，2H)，7.84(s，1H)，7.87(s，1H).LRMS：m/z(TSP+)394.0[MH+].[α]D＝-40.35，(c＝0.116，甲醇)
                          制备107
(2RS)-2-{[1-(4′-绿[1，1′-联苯]-3-基)-1H-咪唑-4-基]甲基}-3-吗啉酮
按照制备105中所述的方法由制备84的被保护的吗啉酮制备标题化合物，为固体，产率为91％。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：3.10(dd，1H)，3.25(m，1H)，3.38(dd，1H)，3.57(m，1H)，3.78(m，1H)，4.02(m，1H)，4.52(dd，1H)，5.96(bs，1H)，7.17(s，1H)，7.37(m，3H)，7.42(m，1H)，7.50(m，3H)，7.57(s，1H)，7.80(s，1H).LRMS：m/z(ES-)366(M-H-)
                          制备108
(2RS)-2-{[1-(3′，4′-二氯[1，1′-联苯]-3-基)-1H-咪唑-4-基]甲基}-3-吗啉酮
按照制备105中所述的方法由制备86的被保护的吗啉酮制备标题化合物，产率为49％。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：3.10(dd，1H)，3.25(m，1H)，3.38(dd，1H)，3.57(m，1H)，3.78(m，1H)，4.02(m，1H)，4.52(dd，1H)，5.86(bs，1H)，7.18(s，1H)，7.37(m，2H)，7.50(m，4H)，7.62(s，1H)，7.80(s，1H).LRMS：m/z(ES+)402，404(MH+)
                          制备109-114
按照与制备105所述类似的步骤由合适的被保护的吗啉酮类制备下列一般结构的化合物：
Figure A0380259901161
1＝乙腈∶水(3∶1，体积)用作反应溶剂
2＝乙腈∶水(2∶1，体积)用作反应溶剂
                          制备115
(2S，6R)-2-{[1-(3′，4′-二氯[1，1′-联苯]-3-基)-1H-咪唑 -4-基]甲基}-6-甲基-3-吗啉酮
按照制备105中所述的方法由制备87的被保护的吗啉酮制备标题化合物，为白色泡沫，产率为63％。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.24(d，3H)，3.14(dd，1H)，3.23(m，2H)，3.40(dd，1H)，3.97(m，1H)，4.56(dd，1H)，5.80(bs，1H)，7.10(s，1H)，7.40(m，2H)，7.55(m，4H)，7.68(s，1H)，7.81(s，1H).LRMS：m/z(TSP+)416.1，420.1[MH+]
                          制备116
(2S)-2-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-吗啉酮
将制备53的被保护的吗啉酮(500mg，1.66mol)和硝酸高铈(IV)铵(2.5g，4.5mmol)于水(6ml)和乙腈(6ml)中的混合物在40℃下搅拌18小时。加入碳酸钾(1.5g)并将该混合物搅拌10分钟，然后使其吸附在硅胶上。通过使用乙酸乙酯∶甲醇∶二乙胺(96∶2∶2-80∶10∶10)的硅胶柱色谱法分离产物并进一步通过使用二氯甲烷∶甲醇(90∶10-85∶15)的硅胶柱色谱法纯化而得到标题化合物，240mg。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ：3.02-3.42(m，4H)，3.78(m，1H0，4.00(m，1H)，4.38(m，1H)，6.75(s，1H)，7.78(s，1H).HRMS：m/z(ES+)182.0924[MH+]
                          制备117
(-)-(2S，6R)-2-(1H-咪唑-4-基甲基)-6-甲基-3-吗啉酮
将制备55的被保护的吗啉酮(1g，3.2mmol)和硝酸高铈(IV)铵(5.2g，9.6mmol)于水(20ml)和乙腈(30ml)中的混合物在40℃下搅拌18小时。在减压条件下蒸发溶剂。将残余物悬浮于二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(按体积计99∶1∶0.1)的混合物中并通过使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(90∶10∶1)的洗脱梯度的硅胶柱色谱法纯化两次。使所得油状物与乙醚共沸而得到标题化合物，为无色泡沫，380mg。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ：1.21(d，3H)，3.02(m，2H)，3.19(m，2H)，3.90(m，1H)，4.36(m，1H)，6.81(s，1H)，7.54(s，1H).LRMS：m/z(ES+)196[MH+].[α]D＝-104.56(c＝0.19，甲醇)
                          制备118
(2S)-2-{[1-(叔丁氧基羰基)-1H-咪唑-4-基]甲基}-3-氧代-4-吗啉甲酸叔丁酯
将制备116的吗啉酮(70mg，0.39mmol)、二甲氨基吡啶(3mg)和二碳酸二叔丁酯(354mg，1.62mmol)溶于乙腈(5ml)所得到的溶液在室温下搅拌42小时。在减压条件下浓缩该混合物并通过使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(99∶1∶0.1-95∶5∶0.5)的洗脱梯度的硅胶柱色谱法纯化残余物而得到标题化合物，96mg。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.58(s，9H)，1.61(s，9H)，3.04(dd，1H)，3.35(dd，1H)，3.78(m，3H)，4.05(m，1H)，4.50(m，1H)，7.20(s，1H)，8.00(s，1H).HRMS：m/z(ES+)382.1972[MH+]
                          制备119
(2S，6R)-2-({4-(环己氧基)苯基]-1H-咪唑-4-基}甲基) -6-甲基-3-氧代吗啉-4-甲酸叔丁酯
Figure A0380259901192
将4-二甲氨基吡啶(49mg，0.4mmol)和二碳酸二叔丁酯(174mg，0.8mmol)加入到制备114的吗啉酮(135mg，0.37mmol)溶于乙腈(5ml)所得到的溶液中并将该混合物在室温下搅拌5小时。TLC分析显示仍存在原料，所以再加入二碳酸二叔丁酯(87mg，0.4mmol)并将该混合物在室温下再搅拌18小时。在减压条件下浓缩该反应混合物并通过使用乙酸乙酯作为洗脱剂的硅胶柱色谱法纯化残余物而得到标题化合物，95mg。
LRMS：m/z(ES+)470[MH+]
                          制备120
(2S)-2-({(1R)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-1-甲基乙基}氧基) -3-{1-[4-(环己基氧基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙酸锂
Figure A0380259901201
将制备119的被保护的吗啉酮(87mg，0.19mmol)和氢氧化锂(24mg，0.56mmol)于四氢呋喃(0.5ml)和水(1ml)中的混合物在室温下搅拌18小时。在减压条件下蒸发该反应混合物而得到标题化合物。
1H-NMR(D2O，400MHz)δ：0.60(m，2H)，1.00-1.38(m，16H)，1.50(m，2H)，1.70(m，2H)，2.58(m，1H)，2.80(m，2H)，2.94(m，1H)，3.30(m，1H)，3.82(m，1H)，4.00(m，1H)，6.63(d，2H)，6.82(s，1H)，7.00(d，2H)，7.56(s，1H).LRMS：m/z(ES-)486[M-H]-
                          制备121
(2RS)-2-({1-[2-(4′-乙基[1，1′-联苯]-4-基)乙基]-1H-咪唑-4-基}甲基)-3-吗啉酮
将制备98的溴化合物(250mg，0.69mol)、4-乙基苯硼酸(154mg，1.03mmol)、四(三苯膦)合钯(0)(78mg，0.068mol)和碳酸钠溶液(411μl，2M，0.823mmol)于水(1mol)和二噁烷(5ml)中的混合物在100℃下加热3小时。用水(10ml)稀释冷却的反应混合物并用乙酸乙酯(3×15ml)提取该混合物。干燥合并的有机提取物(MgSO4)且在减压条件下蒸发。通过使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(99∶1∶0.1-95∶5∶0.5)的洗脱梯度的硅胶柱色谱法纯化粗产物而得到标题化合物，170mg。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.22(t，3H)，2.64(q，2H)，3.02(m，3H)，3.22(m，2H)，3.44(m，1H)，3.72(m，1H)，3.98(m，1H)，4.10(t，2H)，4.42(m，1H)，5.90(bs，1H)，6.70(s，1H)，7.08(d，2H)，7.22(m，3H)，7.44(m，4H).
                      制备122-131
将芳基硼酸类(R-B(OH)2)(0.74mmol)加入到制备98的溴化合物(180mg，0.49mmol)、四(三苯膦)合钯(0)(56mg，0.051mmol)和碳酸钠溶液(295μl，2M，0.593mmol)溶于水(1ml)和二噁烷(5ml)所得到的溶液中。将该反应混合物加热至100℃4小时，然后冷却。加入水(15ml)并用乙酸乙酯(3×15ml)提取该混合物。干燥合并的有机提取物(MgSO4)且在减压条件下蒸发。通过使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(97∶3∶0.3-95∶5∶0.5)的洗脱梯度的硅胶柱色谱法纯化粗产物而得到所需产物，如下表中所示。
制备132
(2RS)-2-({1-[(2EZ)-3-溴-2-丙烯基]-1H-咪唑-4-基}甲基)-3-吗啉酮
Figure A0380259901241
将硝酸高铈(IV)铵(2.6g，4.75mmol)和制备67的化合物(1g，2.38mmol)于乙腈(10ml)和水(5ml)中的混合物在40℃下搅拌18小时。TLC分析显示仍存在原料，所以再加入硝酸高铈(IV)铵(650mg，1.19mmol)并将该混合物在40℃下再搅拌3小时。在减压条件下浓缩该混合物并与甲醇一起共沸。使粗产物预吸附在硅胶上并通过使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(99∶1∶0.1-95∶5∶0.5)的洗脱梯度的硅胶柱色谱法纯化两次而得到标题化合物，370mg。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)(几何异构体混合物)δ：3.00(m，1H)，3.23(m，2H)，3.50(m，1H)，3.74(m，1H)，4.00(m，1H)，4.42(m，2H)，4.62(d，1H)，5.98(bs，1H)，6.26(m，1.5H)，6.42(d，0.5H)，6.75(2×s，1H)，7.40(2×s，1H).LRMS：m/z(ES+)300，302[MH+]
                          制备133
(-)-(2S)-2-{[1-(2-环己基乙基)-1H-咪唑-4-基]甲基}-3-吗啉酮
Figure A0380259901242
将硝酸高铈(IV)铵(482mg，0.88mmol)和水(1ml)加入到制备60的化合物(181mg，0.44mmol)于乙腈(1ml)中的溶液中并将该混合物在40℃下搅拌18小时。TLC分析显示仍存在原料，所以再加入硝酸高铈(IV)铵(250mg，0.46mmol)并将该混合物在40℃下再搅拌5小时。使该混合物分配在二氯甲烷(75mol)与乙二胺四乙酸(1g)溶于碳酸氢钠水溶液(30ml)所得到的溶液中并分离各相。干燥有机层(MgSO4)且在减压条件下蒸发。通过使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(100∶0∶0-94∶6∶0.6)的洗脱梯度的硅胶柱色谱法纯化粗产物而得到标题化合物，为粘性胶状物，80mg。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：0.97(m，2H)，1.20(m，4H)，1.63(m，7H)，3.02(dd，1H)，3.26(m，2H)，3.56(m，1H)，3.78(m，1H)，3.86(t，2H)，4.02(m，1H)，4.45(m，1H)，5.83(bs，1H)，6.76(s，1H)，7.38(s，1H).LRMS：m/z(TSP+)292.1[MH+].[α]D＝-60.01，(c＝0.05，甲醇)
                          制备134
(2RS)-2-({1-[(2EZ)-3-[1，1′-联苯]-4-基-2-丙烯基] -1H-咪唑-4-基}甲基)-3-吗啉酮
Figure A0380259901251
将制备132的溴化合物(185mg，0.62mol)、4-联苯硼酸(183mg，0.925mmol)、四(三苯膦)合钯(0)(72mg，0.062mol)和碳酸钠溶液(78mg，0.74mmol)于水(3ml)和二噁烷(6ml)中的混合物在100℃下加热3小时，然后冷却并分配在水(20ml)与乙酸乙酯(20ml)中。分离各层并用乙酸乙酯提取水相(10ml)。干燥合并的有机提取物(MgSO4)且在减压条件下蒸发。通过使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(99∶1∶0.1-98∶2∶0.2)的洗脱梯度的硅胶柱色谱法纯化粗产物而得到标题化合物，为白色泡沫，100mg。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)(几何异构体混合物)δ：3.00(m，1H)，3.22(m，2H)，3.54(m，1H)，3.75(m，1H)，4.00(m，1H)，4.44(m，1H)，4.62(m，1H)，4.78(m，1H)，5.80，6.26(2×m，1H)，5.93(bs，1H)，6.54，6.66-6.80(2×m，2H)，7.23-7.60(m，10H).LRMS：m/z(ES+)374[MH+]
                          制备135-137
按照与制备134中所述类似的方法由制备132的溴化物和适宜的硼酸制备下列一般结构的化合物：
1＝未经柱色谱法分离的
                          制备138
(2RS)-2-({1-(2EZ)-3-(4-溴苯基)-2-丙烯基]-1H-咪唑-4-基}甲基)-3-吗啉酮
Figure A0380259901271
按照制备134中所述的方法由制备67的化合物和4-溴苯硼酸得到标题化合物，产率为42％。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)(mixture of geometric isomers)δ：3.00(m，1H)，3.25(m，2H)，3.54(m，1H)，3.76(m，1H)，4.00(m，1H)，4.43(m，1H)，4.59-4.79(m，2H)，5.80，6.22(2×m，2H)，6.40，6.62(2×m，1H)，6.72，6.78(2×s，1H)，7.06(d，1H)，7.19(d，1H)，7.38-7.58(m，3H).LRMS：m/z(TSP+)376.1，378.1[MH+]
                          制备139
(2RS)-2-({1-[(2EZ)-3-(4′-甲基[1，1′-联苯]-4-基) -2-丙烯基]-1H-咪唑-4-基}甲基}-3-吗啉酮
将制备138的溴化合物(132mg，0.35mol)、4-甲基苯硼酸(72mg，0.53mmol)、四(三苯膦)合钯(0)(50mg，0.042mol)和碳酸钠溶液(270μl，2M，0.53mmol)于二噁烷(6ml)中的混合物在100℃下加热1.5小时。使冷却的反应混合物分配在水(20ml)与乙酸乙酯(20ml)中并分离各层。用乙酸乙酯提取水相(10ml)并干燥合并的有机提取物(MgSO4)且在减压条件下蒸发。通过使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(99∶1∶0.1-98∶2∶0.2)的洗脱梯度的硅胶柱色谱法纯化残余的黄色油状物而得到标题化合物，为白色泡沫，77mg。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)(几何异构体混合物)δ：2.38(2×s，3H)，3.00(m，1H)，3.25(m，2H)，3.54(m，1H)，3.75(m，1H)，4.00(m，1H)，4.43(m，1H)，4.62(m，1H)，4.78(m，1H)，5.78，6.28(2×m，2H)，6.55，6.68-6.80(2×m，2H)，7.22(m，3H)，7.38-7.63(m，6H).LRMS：m/z(ES+)388[MH+]
                          制备140
(2RS)-2-({1-[(2EZ)-3-(4′-绿[1，1′-联苯]-4-基)-2-丙烯基] -1H-咪唑-4-基}-甲基)-3-吗啉酮
Figure A0380259901281
将制备138的溴化合物(100mg，0.27mol)、4-氯苯硼酸(63mg，0.4mmol)、四(三苯膦)合钯(0)(50mg，0.042mol)和碳酸钠溶液(400μl，2M，0.79mmol)于乙醇(1ml)和甲苯(4ml)中的混合物在100℃下加热3小时。TLC分析显示仍存在原料，所以再加入二噁烷(3ml)、4-氯苯硼酸(21mg，0.13mmol)和四(三苯膦)合钯(0)(15mg，0.013mmol)并将该混合物在100℃下再搅拌6小时。使冷却的反应混合物分配在水(10ml)与乙酸乙酯(20ml)中并分离各层。用乙酸乙酯提取水相(10ml)并干燥合并的有机提取物(MgSO4)且在减压条件下蒸发。通过使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(98∶2∶0.2)作为洗脱剂的硅胶柱色谱法纯化粗产物而得到标题化合物，为白色固体，60mg。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)(几何异构体混合物)δ：3.02(m，1H)，3.27(m，2H)，3.57(m，1H)，3.78(m，1H)，4.02(m 1H)，4.47(m，1H)，4.65，4.79(2×d，2H)，5.82，6.32(m，1H)，6.18(bs，1H)，6.57，6.82(2×m，2H)，7.30(d，1H)，7.39-7.79(m，8H).LRMS：m/z(ES+)430[MNa+]
                          制备141
(2RS)-2-({1-[(2EZ)-3-(2′，5′-二氟[1，1′-联苯]-4-基) -2-丙烯基]-1H-咪唑-4-基}甲基)-3-吗啉酮
Figure A0380259901291
按照制备140中所述的方法由制备138的化合物和2，5-二氟苯硼酸得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)(几何异构体混合物)δ：3.02(m，1H)，3.28(m，2H)，3.57(m，1H)，3.78(m，1H)，4.00(m，1H)，4.45(m，1H)，4.63(d，1H)，4.79(d，1H)，5.82，6.36(m，1H)，6.14(bs，1H)，6.58，6.79(2×m，2H)，7.00(m，1H)，7.14(m，2H)，7.32(d，1H)，7.40-7.70(m，4H).LRMS：m/z(ES+)432[MNa+]
制备142
(2RS)-2-[2-(二甲氨基)乙氧基]-3-(1-丙基-1H-咪唑-4-基)丙酸叔丁酯
使制备44的烯(650mg，2.01mmol)和10％钯/活性炭(Degussa_101)(60mg)于乙醇(20ml)中的混合物在50℃和60psi(410kPa)下氢化18小时。通过Arboce_过滤冷却的混合物并在减压条件下蒸发滤液。通过使用乙酸乙酯∶二乙胺∶甲醇(100∶0∶0-97∶1.5∶1.5)的洗脱梯度的硅胶柱色谱法纯化残余物而得到标题化合物，502mg。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：0.92(t，3H)，1.42(s，9H)，1.77(m，2H)，2.21(s，6H)，2.48(t，2H)，2.90-3.03(m，2H)，3.42(m，1H)，3.70(m，1H)，3.80(t，2H)，4.08(m，1H)，6.79(s，1H)，7.37(s，1H).LRMS：m/z(TSP+)326.2[MH+]
                          制备143
(3S)-3-{(1RS)-2-叔丁氧基-2-氧代-1-[(1-丙基-1H- 咪唑-4-基)甲基]乙氧基}吡咯烷甲酸叔丁酯
使制备45的烯(1.19g，2.83mmol)和Degussa_101催化剂(120mg)于乙醇(12ml)中的混合物在50℃和60psi(410kPa)下氢化18小时。TCL显示仍存在原料，所以再加入催化剂(120mg)并使该混合物在50℃和60psi(410kPa)下再氢化48小时。通过Arboce_过滤该混合物并在减压条件下蒸发滤液。通过使用乙酸乙酯作为洗脱剂的硅胶柱色谱法纯化残余油状物而得到标题化合物，为无色油状物，227mg。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：0.92(t，3H)，1.42(m，18H)，1.79(m，2H)，2.00-2.30(m，2H)，2.80-2.95(m，1H)，3.00-3.48(m，5H)，3.84(t，2H)，4.05-4.20(m，2H)，6.75(m，1H)，7.50(m，1H).LRMS：m/z(ES+)424[MH+]
                          制备144
(2RS)-2-{[1-(3-[1，1′-联苯]-4-基丙基)-1H-咪唑-4-基]甲基}-3-吗啉酮
使制备134的烯(100mg，0.268mol)和Degussa_101催化剂(15mg)于乙醇(12ml)中的混合物在50℃和60psi(410kPa)下氢化6小时。TCL显示仍存在原料，所以再加入Degussa_101催化剂(20mg)并使该混合物再氢化18小时。通过Arboce_过滤该反应混合物并用乙醇洗涤催化剂且在减压条件下蒸发合并的滤液。通过使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(99∶1∶0.1-98∶2∶0.2)的洗脱梯度的硅胶柱色谱法纯化残余物而得到标题化合物，为无色油状物，70mg。
Figure A0380259901311
                          制备145-150
按照制备144中所述类似的方法由适宜的烯类制备下列一般结构的化合物：
Figure A0380259901313
1＝未经柱色谱法分离的
                          制备151
(2S，6R)-4-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-2-{[1-(2-吡啶基) -1H-咪唑-4-基]甲基}-3-吗啉酮
将制备55的咪唑(566mg，1.8mmol)、氧化铜(I)(20mg，0.14mmol)和碳酸钾(372mg，2.7mmol)于2-溴吡啶(1ml)中的混合物在100℃下加热18小时。通过使用甲苯∶二乙胺(93∶7-86∶14)的洗脱梯度的Biotag_硅胶柱色谱法纯化冷却的混合物而得到标题化合物，为泡沫，482mg。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)(5∶1区域异构体混合物)δ：0.94，1.20(2×d，3H)，2.83-3.23(m，4H)，3.63，3.78(2×s，3H)，3.97(m，1H)，4.16，4.22(2×d，1H)，4.50-4.82(m，2H)，6.64，6.82(2×d，2H)，7.00，7.18(2×d，2H)，7.35，7.44(2×m，1H)，7.59(m，2H)，7.96(m，1H)，8.40-8.57(m，2H).HRMS：m/z(ES+)393.1926[MH+]
                          制备152
(2S，6R)-6-甲基-2-{[1-(2-吡啶基)-1H-咪唑-4-基]甲基}-3-吗啉酮
Figure A0380259901332
将制备151的被保护的吗啉酮(454mg，1.16mmol)和硝酸高铈(IV)铵(1.585g，2.9mmol)于水(8ml)和乙腈(16ml)中的混合物在40℃下加热6小时。用甲醇(100mol)稀释冷却的混合物并使该溶液吸附在硅胶上。通过使用二氯甲烷∶甲醇∶0.8氨(95∶5∶1)作为洗脱剂的硅胶柱色谱法分离产物，并通过使用甲苯∶二乙胺(92∶8)然后使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶1)作为洗脱剂的Biotag_硅胶柱色谱法进一步纯化而得到标题化合物，204mg。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)(7∶1区域异构体混合物)δ：1.01，1.21(2×d，3H)，2.92-336(m，4H)，3.78，3.93(2×m，1H)，4.27，4.46(2×m，1H)，7.37，7.45(2×m，1H)，7.58-7.70(m，2H)，7.96，8.00(2×m，1H)，8.40-8.18(m，2H).
                          制备153
(6R)-2-[羟基(1-丙基-1H-咪唑-4-基)甲基]-4- (4-甲氧基苄基)-6-甲基-3-吗啉酮
在-78℃下将制备12的化合物(6.81g，29.0mmol)溶于四氢呋喃所得到的溶液逐滴加入到二异丙基氨基锂溶液(23.2ml，1.5M的环己烷溶液，34.8mmol)中并将该溶液在-78℃下再搅拌20分钟。然后逐滴加入制备1的醛(4g，29.0mmol)溶于四氢呋喃(总体积80ml)所得到的溶液并将该混合物缓慢加热至室温。加入饱和氯化铵溶液(50mol)，随后加入水(100ml)并用乙酸乙酯提取该混合物。干燥合并的有机提取物(MgSO4)并在减压条件下浓缩。通过使用乙酸乙酯∶甲醇(98∶2-95∶5)的洗脱梯度的硅胶柱色谱法纯化残余的橙色油状物而得到标题化合物，为橙色油状物，5.71g。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)(非对映异构体混合物)δ：0.92(m，3H)，1.14(m，3H)，1.58(m，2H)，2.96-3.18(m，2H)，3.78-4.00(m，6H)，4.22-4.76(m，3H)，5.06-5.30(m，1H)，6.81-6.95(m，3H)，7.18(m，2H)，7.42(d，1H).LRMS：m/z(ES+)374[MH+]
                          制备154
(2EZ，6R)-4-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-2-[(1H-咪唑-4-基)亚甲基]-3-吗啉酮
将制备37的化合物(91g，164mol)和水(90ml)于冰醋酸(900ml)中的混合物在40℃下加热1小时。在减压条件下浓缩冷却的混合物、用水(400ml)稀释并过滤出产生的沉淀。用乙醚(2×400ml)洗涤滤液，然后用碳酸氢钠中和并用乙酸乙酯(1000ml)提取。用水洗涤该有机溶液、干燥(Na2SO4)并在减压条件下蒸发而得到标题化合物，为胶状物，46.4g。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.41(d，3H)，3.24(dd，1H)，3.38(dd，1H)，3.80(s，3H)，4.34(m，1H)，4.58(d，1H)，4.68(d，1H)，6.84(d，2H)，6.97(s，1H)，7.20(d，2H)，7.30(s，1H).
                          制备155
(2EZ，6R)-4-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-2-[(1-丙基 -1H-咪唑-4-基)亚甲基]-3-吗啉酮
Figure A0380259901351
将三乙胺(3ml，21.75mmol)逐滴加入到制备153的醇(5.41g，14.50mmol)溶于二氯甲烷(60ml)所得到的溶液中并将该溶液冷却至0℃。加入甲磺酰氯(1.68ml，21.75mmol)并将该混合物加热至室温，然后再搅拌2小时。再加入三乙胺(2ml，14.50mmol)并将该混合物加热至35℃，然后搅拌18小时。溶液用水(100ml)、碳酸氢钠溶液(100ml)和盐水(50ml)洗涤，然后干燥(MgSO4)并在减压条件下浓缩。通过使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(99∶1∶0.1-98∶2∶0.2)的洗脱梯度的硅胶柱色谱法纯化残余物而得到1.8g橙色油状物的标题化合物的一种异构体和第二种260mg异构体。
1H-NMR(CDCl3，400MHz主要异构体)δ：0.96(t，3H)，1.38(d，3H)，1.80(m，2H)，3.20(dd，1H)，3.32(dd，1H)，3.78(s，3H)，3.86(t，2H)，4.25(m，1H)，4.57(d，1H)，4.65(d，1H)，6.84(d，2H)，7.02(s，1H)，7.20(d，2H)，7.35(s，1H)，7.46(s，1H).LRMS：m/z(ES+)356[MH+].微量分析实验值C，63.99；H，6.88；N，11.00 C20H25N3O3；H2O计算值C，64.32；H，7.29；N，11.25％.
                          制备156
(25，6R)-4-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-2-[(1-丙基-1H-咪唑-4-基)甲基]-3-吗啉酮
将制备155的烯(1.8g，5.07mmol)和10％钯/炭(Degussa 101型)(200mg)于乙醇(50ml)中的混合物在60psi(410kPa)和50下氢化18小时。TCL显示仍存在原料。过滤该混合物，在减压条件下浓缩滤液并将残余物重新溶于乙醇(50ml)。加入10％钯/炭(Degussa 101型)(200mg)并使该混合物在60psi(410kPa)和50下氢化18小时，然后过滤。在减压条件下浓缩滤液并通过使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(98∶2∶0.2)的硅胶柱色谱法纯化残余物而得到标题化合物，为无色油状物，1.35g。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：0.92(t，3H)，1.19(d，3H)，1.78(m，2H)，2.98-3.16(m，3H)，3.58(dd，1H)，3.82(m，6H)，4.50(m，3H)，6.75(s，1H)，6.82(d，2H)，7.18(d，2H)，7.58(s，1H).LRMS：m/z(ES+)358[MH+].微量分析实验值：C，62.12；H，7.58；N，10.89 C20H27N3O3；1.5H2O计算值C，62.48；H，7.86；N，10.93％.
                          制备157
(2S，6R)-6-甲基-2-[(1-丙基-1H-咪唑-4-基)甲基]-3-吗啉酮
将制备1 56的化合物(1.2g，3.36mmol)溶于甲磺酸(5ml)所得到的溶液在70下搅拌2小时。用乙醚(2×20ml)通过倾析洗涤冷却的混合物。加入水(20ml)并使用0.88氨碱化该混合物，然后用乙酸乙酯(20ml)洗涤。在减压条件下蒸发水相，使残余物悬浮于乙腈中并将该混合物加热至50。通过倾析分离乙腈溶液并在减压条件下蒸发而得到油状物。将其通过使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(98∶2∶0.2-96∶4∶0.4)的洗脱梯度的硅胶柱色谱法纯化而得到标题化合物，为无色油状物，560mg。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：0.94(t，3H)，1.22(d，3H)，1.59(m，2H)，3.04(dd，1H)，3.18-3.37(m，3H)，3.85(m，3H)，4.42(m，1H)，6.50(s，1H)，6.79(s，1H)，7.68(s，1H).LRMS：m/z(ES+)238[MH+]
                          制备158
(2R，6R)-2-[(1H-咪唑-4-基)甲基]-6-甲基-3-吗啉酮
将硝酸高铈(IV)铵(1.1g，2mmol)加入到制备55b的被保护的内酰胺(200mg，0.63mmol)溶于水(4ml)和乙腈(4ml)所得到的溶液中并将该混合物在室温下搅拌3小时。用乙腈(5ml)和0.88氨(4ml)稀释该溶液并通过Arbocel_过滤该混合物，用乙腈∶水(50∶50，10ml)彻底洗涤。在减压条件下浓缩滤液并用乙醚洗涤水相，然后在减压条件下蒸发。通过使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.25-92∶8∶0.4)的洗脱梯度的硅胶柱色谱法纯化粗产物而得到标题化合物，为泡沫，88mg。
1H-NMR(D2O，400MHz)δ：1.20(d，3H)，3.02-3.30(m，6H)，4.01(m，1H)，4.40(dd，1H)，6.86(s，1H)，7.58(s，1H).
可以使用下列基于Boffa等在J.Biol.Chem.1998，273，2127中公开的测定法测试本发明的化合物。将这些化合物与活化的TAFI和TAFIa的标准底物一起培养，测定底物的水解比例并与在没有所述化合物存在情况下的水解比例进行比较且以Ki表示抑制的量。
                          AFIa抑制试测定
i)TAFI活化
在22℃下通过将20μl储备溶液(360pg/ml)与在含有150mM氯化钠和0.01％TWEEN 80(聚氧乙烯-山梨糖醇单油酸酯)的pH 7.6的50μl 20mMHEPES(N-[2-羟乙基]哌嗪-N-[2-乙磺酸])缓冲液中的10μl人凝血酶(10NIH单位/ml)、10μl家兔凝血调节蛋白(30μg/ml)、6μl氯化钙(50mM)一起培养20分钟来活化人TAFI(重组或纯化的)。在培养期限结束时，通过添加10μL的PPACK(D-Phe-Pro-Arg氯甲基酮)(100nM)中和凝血酶。将所得TAFIa溶液储存在冰上5分钟且最终用175μL的HEPES缓冲液稀释。
ii)Ki测定(TAFIa)
计算的Ki
制备大量不同的测试化合物的水稀释液。向20μl各稀释液中加入150μlHEPES缓冲液和10μl TAFIa，然后将该体系在24℃下预培养15分钟。随后向各稀释液中加入20μl标准浓度的呋喃基丙烯酰-丙氨酰-赖氨酸(FAAL)。通过每隔15秒在330nm处读取一次反应混合物的吸光度、持续30分钟来测定底物周转率。在24℃下进行反应并在每次读取吸光度前将样品混合3秒。
然后绘制抑制％与测试化合物浓度的曲线图；从其中计算IC50值。随后使用Cheng-Prusoff公式计算Ki值。
将两个对照组、即阳性对照和阴性对照用于检测每种情况中结果的精确度。对第一个对照组而言，如上所述进行测定，但使用20μl水而不是测试化合物稀释液。它表现出的抑制作用最小。
对第二个对照组而言，如上所述进行测定，但用有效量的非特异性羧肽酶抑制剂而不是测试化合物稀释液。它表现出最大抑制作用。如果两个对照组没有分别显示最小和最大抑制作用，则不计结果并重新分析测试化合物。
使用上述测定发现实施例的化合物是有效和选择性的TAFIa抑制剂。所有测试的化合物均具有小于20μM的Ki值。下面列举了某些化合物的具体Ki值：
实施例的化合物    Ki(TAFIa)
4                 10nM
5                 10nM
40                14nM
49                9nM
51                26nM
通过计算本发明化合物对CPN的Ki，然后将其与TAFIa的Ki比较确定本发明化合物对TAFIa的选择性超过了对CPN的选择性。使用用于计算TAFIa Ki的测定法，但用10μl人CPN取代10μl TAFIa来计算Ki。本发明的测试化合物显示出对TAIa的强选择性超过了CPN，比例＞50∶1。下面列举了某些化合物的具体Ki值和计算的选择性：
实施例的化合物    Ki(CPN)   选择性
5                 ＞10μM    ＞1000
51                ＞10μM    ＞380

Claims (30)

1.通式(I)的化合物或其互变体或所述化合物或所述互变体的药物上可接受的盐：
其中；
n为0、1、2或3；
R1选自：
(a)任选取代的直链或支链C1-6烷基；
(b)任选取代的直链或支链C2-6链烯基；
(c)任选取代的直链或支链C2-6炔基；
(d)芳基；
(e)芳香杂环；
(f)杂环；和
(g)氢；
其中上述基团(a)、(b)和(c)上任选的取代基选自：C3-7环烷基、芳基、芳香杂环、杂环、OR10、NR10R11、S(O)pR10、OC(O)R11、CO2R10、CONR10R11、SO2NR10R11、卤素和NHSO2R10，且其中p为0、1或2；
R2、R3、R4、R6、R7和R9各自独立地选自氢和任选被OR10或卤素取代的直链或支链C1-6烷基；
R5和R8各自独立地选自氢和任选被OR10或卤素取代的直链或支链C1-6烷基，或R5和R8一起为C2-6亚烷基链；
R10和R11各自独立地选自氢和直链或支链C1-6烷基；
芳基为任选被一个或多个基团取代的6-14元芳香单环或稠合多环碳环基，所述的基团选自R12、卤素、OR13、NR13R14、NR13CO2R12、CO2R13、NR13SO2R12、CN、卤代烷基、O(卤代烷基)、SR13、S(O)R12、SO2R12、OC(O)R13、SO2NR13R14、C(O)NR13R14、C3-7环烷基、O(C3-7环烷基)、R15和OR15，其中R12为直链或支链C1-C6烷基，R13和R14各自独立地选自氢和直链或支链C1-C6烷基，且R15为任选被R12、OR13、卤素或卤代烷基取代的苯基；
芳香杂环为含有1-3个各自独立地选自O、S和N的杂原子的5-7元芳环，所述的环任选被一个或多个基团取代，所述的基团选自OR13、NR13R14、CO2R13、NR13CO2R12、R12、卤素、CN、卤代烷基、O(卤代烷基)、SR13、S(O)R12、SO2R12、OC(O)R13、NR13SO2R12、SO2NR13R14和C(O)NR13R14；且
杂环为含有1-3个各自独立地选自O、S和N的杂原子的3-8元环，所述的环为饱和或部分饱和的，所述的环进一步任选被一个或多个基团取代，所述的基团选自OR13、NR13R14、CO2R13、NR13CO2R14、R12、卤素、CN、卤代烷基、O(卤代烷基)、SR13、S(O)R12、SO2R12、OC(O)R13、NR13SO2R12、SO2NR13R14和C(O)NR13R14。
2.权利要求1的化合物，其中咪唑的取代方式如通式(ID1)中所示：
3.权利要求1的化合物，其中所述的立体化学如通式(IA)中所示：
4.上述权利要求中任意一项的化合物，其中n为0或1。
5.权利要求4的化合物，其中n为0。
6.上述权利要求中任意一项的化合物，其中R1为氢、芳基、C2-6链烯基或C1-6烷基，其任选被一个或多个选自C3-7环烷基、芳基、芳香杂环、OR10、CO2R10、卤素和NHSO2R10的基团取代。
7.权利要求6的化合物，其中R1为氢、任选被选自环己基和芳基的基团取代的芳基或C1-6烷基；R1为氢、任选被环己基或芳基取代的芳基或C1-6烷基。
8.权利要求7的化合物，其中R1为氢或C1-3烷基。
9.权利要求8的化合物，其中R1为氢。
10.上述权利要求中任意一项的化合物，其中R2和R3各自独立为氢或C1-6烷基。
11.权利要求10的化合物，其中R2和R3均为氢。
12.上述权利要求中任意一项的化合物，其中R4为氢或C1-6烷基。
13.权利要求12的化合物，其中R4为氢。
14.上述权利要求中任意一项的化合物，其中R6、R7和R9各自独立为氢或C1-3烷基。
15.权利要求14的化合物，其中R6、R7和R9各自独立为氢或甲基。
16.权利要求15的化合物，其中R6、R7和R9均为氢。
17.上述权利要求中任意一项的化合物，其中R5为氢或C1-3烷基。
18.权利要求17的化合物，其中R5为氢或甲基。
19.权利要求18的化合物，其中R5为甲基。
20.权利要求17、18和19中任意一项的化合物，其中R8为氢或甲基。
21.权利要求20的化合物，其中R8为氢。
22.权利要求1的化合物，选自下列化合物及其药物上可接受的盐：
(2S)-2-(2-氨基乙氧基)-3-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)丙酸；
(2S)-2-{[(1R)-2-氨基-1-甲基乙基]氧基}-3-[1-(2-环己基乙基)-1H-咪唑-4-基]丙酸；
(2S)-2-{[(1R)-2-氨基-1-甲基乙基]氧基}-3-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)-丙酸；
(2S)-2-{[(2S)-2-氨基丙基]氧基}-3-[1-(2-环己基乙基)-1H-咪唑-4-基]-丙酸；
(2S)-2-(2-氨基乙氧基)-3-(1H-咪唑-4-基)丙酸；
(2S)-2-{[(1R)-2-氨基-1-甲基乙基]氧基}-3-(1H-咪唑-4-基)丙酸；和
(2S)-2-{[(1R)-2-氨基-1-甲基乙基]氧基}-3-[1-(2-吡啶基)-1H-咪唑-4-基]-丙酸。
23.权利要求1-22中任意一项的化合物，用作药物。
24.权利要求1-22中任意一项的化合物，用作治疗疾病的药物，所述的疾病选自血栓形成疾病、动脉粥样硬化、粘连、皮肤瘢痕形成、癌症、纤维变性疾病、炎症疾病和因维持或提高体内缓激肽水平而缓解的那些疾病。
25.药物组合物，包括权利要求1-22中任意一项的化合物和药物上可接受的载体。
26.权利要求1-22中任意一项的化合物在制备用于治疗疾病的药物中的用途，所述的疾病选自血栓形成疾病、动脉粥样硬化、粘连、皮肤瘢痕形成、癌症、纤维变性疾病、炎症疾病和因维持或提高体内缓激肽水平而缓解的那些疾病。
27.权利要求26的用途，其中所述的药物用于治疗血栓形成疾病。
28.选自血栓形成疾病、动脉粥样硬化、粘连、皮肤瘢痕形成、癌症、纤维变性疾病、炎症疾病和因维持或提高体内缓激肽水平而缓解的那些疾病的疾病治疗方法，该方法包括根据受治疗者对这类治疗的需要对其给药权利要求1-22中任意一项的化合物。
29.通式(I)化合物或其互变体的制备方法：
Figure A038025990006C1
其中；
n为0、1、2或3；
R1选自：
(a)任选取代的直链或支链C1-6烷基；
(b)任选取代的直链或支链C2-6链烯基；
(c)任选取代的直链或支链C2-6炔基；
(d)芳基；
(e)芳香杂环；
(f)杂环；和
(g)氢；
其中上述基团(a)、(b)和(c)上任选的取代基选自：C3-7环烷基、芳基、芳香杂环、杂环、OR10、NR10R11、S(O)pR10、OC(O)R11、CO2R10、CONR10R11、SO2NR10R11、卤素和NHSO2R10，且其中p为0、1或2；
R2、R3、R4、R6、R7和R9各自独立地选自氢和任选被OR10或卤素取代的直链或支链C1-6烷基；
R5和R8各自独立地选自氢和任选被OR10或卤素取代的直链或支链C1-6烷基，或R5和R8一起为C2-6亚烷基链；
R10和R11各自独立地选自氢和直链或支链C1-6烷基；
芳基为任选被一个或多个基团取代的6-14元芳香单环或稠合多环碳环基，所述的基团选自R12、卤素、OR13、NR13R14、NR13CO2R12、CO2R13、NR13SO2R12、CN、卤代烷基、O(卤代烷基)、SR13、S(O)R12、SO2R12、OC(O)R13、SO2NR13R14、C(O)NR13R14、C3-7环烷基、O(C3-7环烷基)、R15和OR15，其中R12为直链或支链C1-C6烷基，R13和R14各自独立地选自氢和直链或支链C1-C6烷基，且R15为任选被R12、OR13、卤素或卤代烷基取代的苯基；
芳香杂环为含有1-3个各自独立地选自O、S和N的杂原子的5-7元芳环，所述的环任选被一个或多个基团取代，所述的基团选自OR13、NR13R14、CO2R13、NR13CO2R12、R12、卤素、CN、卤代烷基、O(卤代烷基)、SR13、S(O)R12、SO2R12、OC(O)R13、NR13SO2R12、SO2NR13R14和C(O)NR13R14；且
杂环为含有1-3个各自独立地选自O、S和N的杂原子的3-8元环，所述的环为饱和或部分饱和的，所述的环进一步任选被一个或多个基团取代，所述的基团选自OR13、NR13R14、CO2R13、NR13CO2R14、R12、卤素、CN、卤代烷基、O(卤代烷基)、SR13、S(O)R12、SO2R12、OC(O)R13、NR13SO2R12、SO2NR13R14和C(O)NR13R14；
该方法包括下列步骤：
(i)制备通式(II)的化合物：
Figure A038025990007C1
其中：P1为任选取代的C1-6烷基、任选取代的C4-7环烷基、任选取代的苄基或三(C1-6烷基)甲硅烷基；且
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和n如对通式(I)所定义；和
(ii)用适合于除去P1基团的试剂或试剂组合处理所述通式(II)的化合物。
30.通式(I)化合物或其互变体的制备方法：
Figure A038025990008C1
其中；
n为0、1、2或3；
R1选自：
(a)任选取代的直链或支链C1-6烷基；
(b)任选取代的直链或支链C2-6链烯基；
(c)任选取代的直链或支链C2-6炔基；
(d)芳基；
(e)芳香杂环；
(f)杂环；和
(g)氢；
其中上述基团(a)、(b)和(c)上任选的取代基选自：C3-7环烷基、芳基、芳香杂环、杂环、OR10、NR10R11、S(O)pR10、OC(O)R11、CO2R10、CONR10R11、SO2NR10R11、卤素和NHSO2R10，且其中p为0、1或2；
R2、R3、R4、R6和R7各自独立地选自氢和任选被OR10或卤素取代的直链或支链C1-6烷基；
R5和R8各自独立为氢和任选被OR10或卤素取代的直链或支链C1-6烷基，或R5和R8一起为C2-6亚烷基链；
R9为氢；
R10和R11各自独立地选自氢和直链或支链C1-6烷基；
芳基为任选被一个或多个基团取代的6-14元芳香单环或稠合多环碳环基，所述的基团选自R12、卤素、OR13、NR13R14、NR13CO2R12、CO2R13、NR13SO2R12、CN、卤代烷基、O(卤代烷基)、SR13、S(O)R12、SO2R12、OC(O)R13、SO2NR13R14、C(O)NR13R14、C3-7环烷基、O(C3-7环烷基)、R15和OR15，其中R12为直链或支链C1-C6烷基，R13和R14各自独立地选自氢和直链或支链C1-C6烷基，且R15为任选被R12、OR13、卤素或卤代烷基取代的苯基；
芳香杂环为含有1-3个各自独立地选自O、S和N的杂原子的5-7元芳环，所述的环任选被一个或多个基团取代，所述的基团选自OR13、NR13R14、CO2R13、NR13CO2R12、R12、卤素、CN、卤代烷基、O(卤代烷基)、SR13、S(O)R12、SO2R12、OC(O)R13、NR13SO2R12、SO2NR13R14和C(O)NR13R14；且
杂环为含有1-3个各自独立地选自O、S和N的杂原子的3-8元环，所述的环为饱和或部分饱和的，所述的环进一步任选被一个或多个基团取代，所述的基团选自OR13、NR13R14、CO2R13、NR13CO2R14、R12、卤素、CN、卤代烷基、O(卤代烷基)、SR13、S(O)R12、SO2R12、OC(O)R13、NR13SO2R12、SO2NR13R14和C(O)NR13R14；
该方法包括下列步骤：
(i)制备通式(XIV)的化合物：
其中：
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和n如对通式(I)所定义；
和
(ii)用适合于水解内酰胺环上的酰胺键的试剂或试剂组合处理所述通式(II)的化合物。
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