CN1069971A

CN1069971A - 新型氨磺酰血纤维蛋白原受体对抗剂

Info

Publication number: CN1069971A
Application number: CN92102940A
Authority: CN
Inventors: M·S·埃格伯森; G·D·哈特曼; W·哈尔特科; W·L·拉斯韦尔; M·E·达根
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1990-09-27
Filing date: 1992-03-26
Publication date: 1993-03-17
Anticipated expiration: 2007-03-26
Also published as: EP0743302A2; EP0743302A3; US5814643A; CN1038748C; PT99098A; CA2052073A1; JPH09132558A; WO1993019046A1; SK281233B6; RO116621B1; US5658929A; ES2133892T3; HK1000509A1; FI914534A0; ES2100214T3; PL172687B1; US5292756A; AU8478291A; DE69125235T2; US6040317A

Abstract

一组非肽衍生物，它是血纤维蛋白原IIb/IIIa 受体的对抗剂，因此它是抗血小板聚集化合物，可用于防止和治疗由血栓形成引起的疾病。

Description

本申请是1990年9月27日提出的美国589130号申请案的部分连续申请。

本发明提供新型化合物、新型组合物，它们的使用方法以及它们的制造方法，在各种血管病理学中，这些化合物通常被用作抗血小板聚集剂药。上述药理活性可用于治疗哺乳动物。更具体地说，本发明的氨磺酰化合物具有阻断蛋白血纤维蛋白原分子受体位点的作用。血纤维蛋白原是一种糖蛋白，它在血浆中循环，其血小板受体位点是糖蛋白Ⅱb/Ⅲa。通过阻断受体（糖蛋白Ⅱb/Ⅲa）内血纤维蛋白原的作用，本发明化合物可阻止血小板聚集，血小板聚集是许多血管病理学的一个起因。目前血管治疗领域有必要使用这种血纤维蛋白原受体阻断剂。通过用止血法干扰，这种疗法能减少血栓形成疾病的发病率和死亡率。

止血疗法是使受损血管自发停止出血的方法。当切割时，前毛细血管立刻收缩。在数秒钟内，血小板通过所谓血小板粘连过程而与受损血管的暴露基体粘合。血小板也互相粘连，这现象称为血小板聚集，从而形成血小板栓。这种血小板栓能快速停止出血，但它必须通过蛋白血纤维蛋白单体以长期有效增强。直到通过成纤维细胞（它是专门作组织修复的细胞）的生长能永久修复血管裂缝为止。

血管内血栓（血块）是由止血的病理学障碍引起的。该血栓能长大到足够尺寸以阻塞动脉血管。血栓也能在静脉内血流缓慢或停滞部位形成。静脉血栓本身容易分成多个部分（称为栓子），该栓子通过循环系统传送，且能引起其它血管如肺动脉的阻塞。因此，动脉血栓由于局部阻塞而引起严重疾病，而静脉血栓主要是由于远距离阻塞或栓塞而引起严重疾病。这些疾病包括静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状和大脑动脉血栓形成和心肌梗塞、心博、脑栓塞、肾栓塞及肺栓塞。

在心血管和脑血管治疗部位需要一种药剂，它既能用于防止和治疗血栓，而且副作用最小，包括在循环的其它部位不希望出现长期出血，同时能防止或治疗靶血栓。本发明化合物可满足这种需要，它提供了防止和治疗血栓的药剂。

本发明化合物具有抗血栓剂效能，它能在其血小板受体位点起阻断血纤维蛋白原的作用，从而防止血小板聚集。

本发明涉及具有下列结构式Ⅰ的新型化合物及其药物可接受盐，

上式中，R¹是含有1、2、3或4个杂原子的4-8节杂环，其中所述杂原子是N、O或S，其中所说杂环的任何原子可被H，R⁶或

选择性取代，其中R⁶和R⁷是独立的氢和未取代或取代的C_0-10烷基和环烷基，其中所说取代基是：

C_1-10烷氧基;

C_1-10烷氧基烷基;

C_1-10烷氧基烷基氧基;

C_1-10烷氧基羰基;

C_1-10烷基羰基;

C_4-10芳烷基羰基;

C_1-10烷基硫代羰基;

C_1-10芳烷基硫代羰基;

硫代羰基;

C_1-10烷氧基硫代羰基;

芳基;

含有1、2、3或4个杂原子的5-6节饱和杂环，其中所述杂原子取自N、O和S基，

C_1-4链烷酰基氨基;

C_1-6烷氧基羰基-C_0-6烷基氨基;

C_1-10烷基磺酰基氨基;

C_4-10芳烷基磺酰基氨基;

C_4-10芳烷基;

C_1-10烷芳基;

C_1-10烷基硫代基;

C_4-10芳烷基硫代基;

C_1-10烷基亚硫酰基;

C_4-10芳烷基亚硫酰基;

C_1-10烷基磺酰基;

C_4-10芳烷基磺酰基;

氨基磺酰基;

C_1-10烷基氨基磺酰基;

C_4-10芳烷基磺酰基氨基;

氧代;

硫代;

未取代的和单-和双-取代的1-乙烯基，

2-乙烯基和3-丙烯基，其中所说的取代基选自H、C_1-10烷基和C_4-10芳烷基;

羧基;

羟基;

氨基;

C_1-6烷基氨基;

C_1-6二烷基氨基;

卤素，该卤素限定为F、Cl、Br或I;

硝基，和

氰基，

而且其中所说N能进一步被取代以形成季铵离子，其中所说的取代基如上述对R⁶和R⁷的限定;

R²和R³分别为：

氢，

芳基和

未取代和取代的C_0-10烷基和环烷基，其中所说的取代基是

C_1-10烷氧基烷基，

含有1、2、3或4个杂原子的4-8节饱和杂环系统，这里所说杂原子选自N、O和S，

C_4-10芳烷基，

C_1-10烷芳基，

C_1-10烷基硫代基，

C_4-10芳烷基硫代基，

C_1-10烷基亚硫酰基，

C_4-10芳烷基亚硫酰基，

C_1-10烷基磺酰基，

C_4-10芳烷基磺酰基，

羧基，

C_1-10烷基羰基，

C_1-10烷基硫代羰基，

C_4-10芳烷基羰基，

C_4-10芳烷基硫代羰基，

C_1-6烷氧基羰基，

C_4-10芳烷氧基羰基，

C_1-6烷氧基，

C_1-6烷氧基羰基-C_1-4烷基，

C_4-10芳烷氧基羰基-C_1-4烷基，

C_4-10芳烷氧基，

C_1-6烷基氨基，

C_1-12二烷基氨基，

C_1-6链烷酰基氨基，

C_4-10芳烷酰基氨基，

C_4-10芳烷基氨基，

R⁴是：芳基

C_1-10烷基或环烷基，

C_4-10芳烷基，

C_1-10烷氧基烷基，

C_1-10烷芳基，

C_1-10烷基硫代烷基，

C_1-10烷氧基硫代烷基，

C_1-10烷基氨基，

C_4-10芳烷基氨基，

C_1-10链烷酰基氨基，

C_4-10芳烷酰基氨基，

C_1-10链烷酰基，

C_4-10芳烷酰基，和

未取代或取代的C_1-10羧基烷基，这里所说的取代基是芳基或C_1-10芳烷基;R⁴的任何取代基还能被选自R⁶所限定的基团进一步取代;

R⁶是含有1、2、3或4个杂原子的4-8节饱和或不饱和杂环，这里所说的杂原子是N、O和S以及

，

，其中R⁸是

羟基，

C_1-10烷基氧基，

C_1-10烷芳基氧基，

C_4-10芳烷基氧基，

C_4-10芳烷基羰基氧基，

C_1-10烷氧基烷基氧基，

C_1-10烷氧基烷基羰基氧基，

C_1-10烷氧基羰基烷基，

C_1-10烷基羰基氧基烷基氧基，

通过一个酰胺键接合的L-或D-氨基酸，或通过酰胺键接合的一个L-或D-氨基酸，其中所说氨基酸的羧酸部分通过下列基团而酯化：C_1-6烷基或C_4-10芳烷基，

其中R⁹和R¹⁰选自H、C_1-10烷基和C_4-10芳烷基;

X和Y分别为：

NR⁶，

O，

S，SO，

SO₂，

R⁶R⁷

-C＝C-，

-C≡C-，

含有0、1、2、3或4个选自N、O和S杂原子的4-8节环，这里所说的环的任何原子可分别用下列基团取代，

R⁶，

芳基，

;-NR⁶SO₂-;-SO₂NR⁶-;

Z是一个任选的取代基，若有的话，可分别选自X和Y所限定的基团;

m是0-10的整数;

n是0-10的整数;和

P是0-3的整数。

一组优选的本发明化合物是如下列结构式Ⅱ所限定的那些化合物：

其中R¹是一个5-6节杂环，其中所说杂原子是N、O或S，其中所说杂环可被下列基团任意取代：

C_1-5烷基;或

NR⁶R⁷，其中R⁶和R⁷为别为

氢，

未取代或取代的C_1-10烷基，其中所说取代基是C_1-10烷氧基羰基，

芳基，

C_0-5二烷基氨基-C_1-10烷基，

C_4-10芳烷基，

这里所说N能进一步被取代以生成季铵离子，其中所说取代基是如前面限定的R⁶和R⁷;

R²和R³是氢和

C_1-4烷基，C_4-10芳烷基;

R⁴是芳基，

C_1-10烷基或环烷基，

C_4-10芳烷基，

C_1-10烷氧基烷基，

C_1-10烷芳基，

未取代或取代的C_1-10羧基烷基，其中所说取代基是芳基、C_1-6烷基、或C_4-10芳烷基，

R¹¹是氢或C_1-10烷基;

X和Y分别是芳基，

O，SO₂，

-CH＝CH-;

;SO₂NR⁶-;或-NR⁶SO₂

含有选自N或O的0、1或2个杂原子的5-6节环;Z是任选的取代基，若存在时，它是：

O，SO₂，-NR⁶CO-，-CONR⁶-，

C_1-10直链或分枝烷基;

m是0-8的整数;

n是0-2的整数;和

P是0-2的整数。

本发明更优选的一组化合物是由下列结构式Ⅲ所限定的那些化合物：

其中R¹是5-6节杂环，其中所说的杂原子是N和O，所说的杂环可被下列基团选择性取代：C_1-5烷基;

NR⁶R⁷，其中R⁶和R⁷分别是

C_1-10烷基，或

C_4-10芳烷基，

而且其中所说的N能另外再被取代以生成季铵离子，这里所说的取代基如前面限定的R⁶和R⁷;

R⁴是芳基

C_1-10烷基或环烷基，或

C_4-10芳烷基;

X和Y分别为：

苯基，

O，SO₂，

或含有选自N或O的含0或1个杂原子的5-或6-节环;Z是一个任选的取代基，若有的话，它是O、SO₂、-NR⁶CO-、-CONR⁶-、或-CH₂-;和

m是0-6的一个整数。

“药物可接受的盐”意思是指本发明化合物的无毒性盐，它通常用游离碱与一种合适的有机或无机酸反应而制备。典型的盐包括下列盐类：乙酸盐

苯磺酸盐

苯甲酸盐

碳酸氢盐

硫酸氢盐

酒石酸氢盐

硼酸盐

溴化物

乙二胺四乙酸钙

右旋樟脑磺酸

碳酸盐

氯化物

棒酸盐（Clavulanate）

柠檬酸盐

二氢氯化物

乙二胺四乙酸

乙二磺酸盐

Estolate

乙磺酸盐

延胡索酸盐

葡庚糖酸盐

葡糖酸盐

谷氨酸盐

乙醇酰阿散酸盐

己基间苯二酚酸盐

hydrabamine

氢溴化物

氢氯化物

羟基萘酸盐

碘化物

异硫代硫酸盐

乳酸盐

乳糖酸盐

月桂酸盐

苹果酸盐

马来酸盐

扁桃酸盐

甲磺酰酸盐

甲基溴化物

甲基硝酸盐

甲基硫酸盐

粘多糖酸盐（Mucate）

乙-苯磺酸盐（Napsylate）

硝酸盐

油酸盐

草酸盐

Pamaote

棕榈酸盐

泛酸盐

磷酸盐/二磷酸盐

聚半乳糖醛酸盐

水杨酸盐

硬脂酸盐

碱式乙酸盐

琥珀酸盐

单宁酸盐

酒石酸盐

8-氯茶碱盐

甲苯磺酸盐

三乙基碘

戊酸酯

“药物有效量”意思是指研究者或临诊医师使组织、系统或动物诱发生物或药物反应所用的药或药剂的量。“抗凝血剂”一词将包括阿司匹灵、肝素及杀鼠灵。“血纤维蛋白溶解剂”将包括链激酶和组织血纤维蛋白溶酶原活化剂。

“芳基”一词表示由5-和6-节芳族环组成的单或多环系统，该芳族环含有0、1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子，它用R⁶取代或未取代。

“烷基”一词意思是指直链或支链烷烃、烯烃或炔。

“烷氧基”一词将包括烷基部分，该烷基的限定如上。

“芳烷基”和“烷芳基”一词将包括一个烷基部分，该烷基的限定如上，还包括一个芳基部分，该芳基的限定如上。

“卤素”一词将包括氟、氯、碘和溴。

“氧代”意思是指＝O基。

“硫代”意思是指＝S基。

给病人服用本发明化合物，通过阻止血纤维蛋白原与血小板膜糖蛋白配合基Ⅱb/Ⅲa受体粘合从而可防止血栓形成。这些化合物可用于外周动脉（动脉移植、颈动脉动脉内膜切除术）外科手术以及心血管的外科手术，该手术中，动脉和器官的操作，和/或人造表面与血小板相互作用会导致血小板聚集和结核病。聚集的血小板可形成血栓和血栓栓塞。给外科病人服用这些化合物可防止血栓和血栓栓塞的形成。

体外循环通常被用于心血管外科手术以便给血液供氧。血小板粘附到体外回路的表面。粘附力取决于粘附于该回路表面的血小板膜和血纤维蛋白原上GPⅡb/Ⅲa之间的相互作用。（Gluszko et.al.，Amer.J.Physiol.，1987，252：H，PP615-621）。从人造表面释放的血小板具有的止血功能弱，服用本发明化合物可防止其粘附。

这些化合物的其它用途包括溶解血栓治疗期间和以后防止血小板的血栓形成、血栓栓塞和再闭塞，以及在冠状和其它动脉血管成形术后和在冠状动脉分流术后防止血小板的血栓形成、血栓栓塞和再闭塞。这些化合物也可用于防止心肌梗塞。

本发明化合物可以口服药形式给药，如片剂、胶囊、丸剂、粉剂、粒剂、药酒、酊剂、悬浮剂、糖浆和乳剂。而且它们也可以静脉内、腹膜内、皮下或肌内形式给药，所有这些使用方式是药学领域技术人员众所周知的。有效且无毒量的所要化合物可用作抗聚集剂。

本发明化合物的使用剂量是根据多种因素选定的，这些因素包括类型、种族、年令、体重、性别以及病人的医疗条件;待治疗的症状严重程度;给药方式;病人的肾和肝功能;以及所用的具体化合物或其盐。普通熟练的医生或兽医很容易确定和开出为防止、控制或抑制症状发展所需的有效药量。

本发明口服药剂显示有效作用时的用量范围约为每天每公斤体重0.01mg至100mg/kg/天，优选范围为1.0-100mg/kg/天，最优选范围为1.0-50mg/kg/天。静脉内使用时，在以恒定速率注入过程中，最优选的剂量范围约为1-10mg/kg/分。为方便起见，本发明化合物可以每天剂量一次给药，或每天总剂量分二、三或四次给药。而且，本发明优选的化合物可以鼻内注入形式，通常使用适合鼻内注入的装置给药，或经皮内途径，用本领域技术人员众所周知的皮内注入形式给药。以皮内传送系统的方式给药时，当然应连续给药，而不是间断通过用药部位。

按本发明方法，本文详细叙述的化合物可作活性成分，通常与合适的药用稀释剂、赋形剂或载体（参见本文收集的作载体的物料）相混合而给药，根据预定的给药形式，即口服片剂、胶囊、酒剂、糖浆等，并按制药惯例适当选择上述辅料。

例如，以片剂或胶囊的形式口服给药时，活性药物成分可与一种口服、无毒、药物可接受的、惰性载体相混合，该载体如乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、甘露糖醇、山梨糖醇等等;以液体形式口服时，该口服药物成分可与任何口服、无毒、药物可接受的惰性载体相混合，该载体如乙醇、丙三醇、水等。而且，需要或必要时，在该混合物中还可加入合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖如葡萄糖或β-乳糖、玉米增甜剂、天然和合成树胶如阿拉伯树胶、黄蓍胶或藻酸钠、羧基甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等等。用于这些药剂中的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括（但不限于这些）淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原树胶等等。

本发明化合物也能以脂质体传送系统的形式给药，如小单层囊、大单层囊和多层囊。脂质体由各种磷脂形成，该磷脂如胆固醇、硬脂酰胺、或磷脂酰胆碱。

本发明化合物也可通过用单克隆抗体作单个载体而传送，从而使该化合物分子相结合。本发明化合物也能与作可命中目标药剂载体的可溶性聚合物相结合。这些聚合物可包括聚乙烯基吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟基丙基异丁烯酰基酰胺-苯酚、聚羟基乙基天冬酰胺-苯酚，或用棕榈酰基取代的聚环氧乙烷-聚赖氨酸。而且，本发明化合物能与一类生物降解聚合物（用于控制药物释放）相结合，如聚乳酸、聚葡酸、聚乳酸和聚葡酸的共聚物、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚乙缩醛、聚二氢吡喃、聚腈基丙烯酸酯以及交联或两亲嵌段水凝胶共聚物。

本发明化合物也能与合适的抗凝血剂或血栓溶解剂共同给药以在各种血管疾病的治疗中产生协同效应。

按下列反应流程和实例或其修改方案，用容易得到的原料、试剂和普通合成方法可方便地制备化学式Ⅰ的化合物。在这些反应中，也可进行各种变更，这是本领域技术人员所熟知的，这里不再作更详细描述。

这些实例中列举的任何或所有化合物均是本发明最优选的化合物。然而不能认为本发明仅限于这几种化合物，这些化合物或它们的部分的任何结合本身也是本发明的一种形式。下列实例进一步详细说明本发明化合物的制备。本领域技术人员很容易理解，下列制备方法的条件和工艺的公知变更能用于制备这些化合物。除另有说明外，所有温度为摄氏度。

各种试剂代号的含义如下：

BOC：t-丁基氧基羰基

Pd-C：在活性碳催化剂中的钯

DMF：二甲基甲酰胺

DMSO：二甲基亚砜

CBZ：碳苄氧基

CH₂Cl₂：二氯甲烷

CHCl₃：氯仿

EtOH：乙醇

MeOH：甲醇

EtOAc：乙酸乙酯

HOAc：乙酸

THF：四氢呋喃

下列化合物的来源如下所示：

2-（4-N-t-丁基氧基羰基哌啶基）乙醇

将4-哌啶-2-乙醇（从Aldrich买到）（130g，1.0摩尔溶于700ml二噁烷中，冷至0℃，用3N NaOH（336ml，1.0摩尔）和二-t-丁基碳酸盐（221.8g，1.0摩尔）处理。移出冰浴，将该反应物搅拌过夜。浓缩该反应物，用水稀释，并用醚萃取。将醚层合并，用盐水洗涤，在MgSO₄上干燥，过滤，蒸发，得到225.8g产品（98%）。

在1∶1EtOAc/己烷，茚三酮着色剂中R_f＝0.37

¹H NMR（300MHz，CDCl₃）δ4.07（bs，2H），3.7（bs，2H），2.7（t，J＝12.5Hz，2H），1.8-1.6（m，6H），1.51（s，9H），1.1（ddd，J＝4.3，12.5，12Hz，2H）.

甲基4-（4-N-t-丁基氧基羰基哌啶基）-丁烯酸酯-2

将乙二酰氯（55.8ml，0.64摩尔）溶于1升CH₂Cl₂中，在有N₂的情况下冷至-78℃。逐滴加入DMSO（54.2ml，0.76摩尔）。停止放出气体以后，加入溶于200ml CH₂Cl₂中的2-（4-N-t-丁基氧基羰基哌啶基）乙醇（102.5g，0.45摩尔），加入时间超过20分钟，再搅拌20分钟以后，逐滴加入三乙基胺（213ml，1.53摩尔），从冰浴中取出。1.5小时后薄层色谱表明原料已消失。加入碳甲氧基三苯正膦（179g，0.536摩尔），将反应物搅拌过夜。用300ml Et₂O稀释该溶液，用800ml H₂O萃取一次，再用300ml 10%KHSO₄溶液萃取二次，然后用300ml盐水萃取一次。在MgSO₄上干燥该有机层，过滤并蒸发。用色谱柱（SiO₂，5%EtOAc/己烷）可得到78.4g（62%）纯甲基4-（4-N-t-丁基氧基羰基哌啶基）丁烯酸酯-2。

¹H NMR（300MHz，CDCl₃）δ6.9（ddd J＝15.6，7，6，7.6Hz，1H），5.8（d，J＝15.6Hz，1H），4.0（bs，2H），3.7（s，3H），2.6（t，J＝12.6Hz，2H），2.1（t，J＝7.4Hz，2H），1.7-1.4（m，3H），1.4（s，9H），1.1（m，2H）.

4-（4-N-t-丁基氧基羰基哌啶基）丁基溴化物

将甲基4-（4-N-t-丁基氧基羰基哌啶基）丁烯酸酯-2（36.2g，0.128摩尔）溶于500ml EtOAc中。加入在碳（10g）中的10%钯（作EtOAc中的浆液），将反应物放在有H₂的条件下（在一个球形瓶中）过夜。使反应物通过Solka-Floc以进行过滤，用EtOAc洗滤饼，蒸发乙酸乙酯，可得到34.7克90%甲基4-（4-N-t-丁基氧基羰基哌啶-4-基）丁酸酯。在30%EtOAc/己烷中薄层色谱R_f＝0.69。

¹H NMR（300MHz，CDCl₃）δ4.0（bs，2H），3.6（s，3H），2.60（t，J＝12.3Hz，2H），2.20（t，J＝7.4，2H），1.6（m，4H），1.40（s，9H），1.40（m，1H），1.20（m，2H），1.0（m，2H）。

将丁酸酯（45.3g，0.159摩尔）溶于CH₃OH中，用1N NaOH（500ml，0.5摩尔）处理过夜。在真空中除去溶剂，加入水，用乙醚洗涤该溶液，然后用10%KHSO₄溶液酸化。用乙醚洗涤含水层，合并乙醚层，用盐水洗涤，在MgSO₄上干燥，浓缩，从而可得到透明油状的相应酸（产率为97%，41.85g）。

¹H NMR（300MHz，CDCl₃）δ4.0（bs，2H），2.6（m，2H），2.25（m，2H），1.6（bs，4H），1.4（s，9H），1.3-0.9（9H）。

在0℃下，用在THF中的甲硼烷（BH₃/THF，235ml，235毫摩尔）处理这种酸（20.4g，0.077摩尔）1小时。逐滴加入NaOH（1N，250ml），将该溶液搅拌过夜。浓缩得到的反应混合物以除去THF，用乙醚萃取。合并乙醚萃取液，在MgSO₄上干燥，过滤并蒸发，从而得到一种无色油状的19.7g相应的醇。

R_f＝0.7（在2∶1乙酸乙酯/己烷中）

¹H NMR（300MHz，CDCl₃）δ4.1（bs，2H），3.6（t，2H），2.65（t，2H），2.1（bs，1H），1.65（bs，2H），1.55（m，2H），1.4（s，9H），1.35（m，3H），1.25（m，2H）1.1（m，2H）。

将这种醇（19.7g，76.5毫摩尔）溶于THF中，用三苯基膦（23.1g，88毫摩尔）处理，冷至0℃。在一部分上述溶液中加入碳四溴化物（29.8g，89.9毫摩尔），除去冰浴，将该反应物搅拌过夜。加入另外一部分三苯基膦（11.71g）和碳四溴化物（14.9g），以使反应完全。过滤该混合物，用醚稀释该液体，再一次过滤。除去溶剂后，将得到的液体吸附在SiO₂上，用5%EtOAc/己烷进行色层分离，可得到一种无色清油状的4-（4-N-t-丁基氧基羰基哌啶-4-基）丁基溴化物（20.7g，85%产率）。

R_f＝0.6（在1∶4乙酸乙酯/己烷中）。

¹H NMR（300MHz，CDCl₃）δ4.1（bs，2H），3.4（t，2H），2.65（t，2H），1.85（m，2H），1.65（bd，2H），1.4（s，9H），1.35（m，2H），1.3（m，3H），1.1（m，2H）.

2.BocNH（CH₂）₆Br

在标准制法中，将市售H₂N（CH₂）₅CH₂OH作N-BOC衍生物保存，再用在THF中的Ph₃P/CBr₄将其转化成溴化物。以这种方式，用各种链长的起始氨基醇可提供类似的卤化物。

3.

从Sigma买到。

4.

（从Aldrich买到）是用标准方法保存的N-BOC。

实例1

2-S-（苄基氧基羰基氨基）-3-〔4-（N-t-丁基氧基羰基哌啶-4-基）丁基氧基苯基〕丙酸（1-2）

将N-CBZ-L-酪氨酸（1-1）（17.58g，0.055毫摩尔）溶于DMF（75ml）中，冷至0-10℃，用氢化钠（2.88g，0.12摩尔）处理。在0-10℃搅拌该悬浮液1小时，然后在15分钟内逐滴加入在25ml DMF中的N-t-丁基氧基羰基哌啶-4-基丁基溴化物（17.70g，0.055摩尔）。然后在室温下搅拌该反应混合物16小时。在真空中除去溶剂，将剩余物溶解在500ml EtOAc/100ml 10%KHSO₄混合物中。用盐水洗涤有机相，干燥（Na₂SO₄），除去溶剂，非而得到一种粘性油。用98∶2∶0.5CHCl₃/CH₃OH/HOAC洗脱硅胶柱的快速色谱进行纯化，得到纯1-2（23.75g），R_f＝0.35，一种浅黄色油。

¹H NMR（300MHz，CDCl₃）δ1.00-1.15（2H，m），1.20-1.80（16H，m），2.62（2H，t），3.10（2H，m），3.91（2H，t），4.04（2H，m），5.10（2H，m），5.22（1H，d），6.78（2，d），7.04（2H，d），7.35（5H，m）.

实例2

甲基2-S-（苄基氧基羰基氨基）-3-〔4-（N-t-丁基氧基羰基哌啶-4-基）丁基氧基苯基〕-丙酸（1-3）

在室温下将1-2（10.05g，18.1毫摩尔）溶于CH₃OH（150ml）中，加入碳酸铯（2.95g，9.06毫摩尔），搅拌得到的混合物15分钟，得到一种透明溶液。在减压条件下去除CH₃OH，然后将剩余物溶于DMF（150ml）中，用甲基碘化物（2.57g，18.1毫摩尔）逐滴处理。得到的溶液在室温下搅拌过夜。在真空中除去溶剂，将剩余物溶于400ml乙醚中，用3×50ml（每份）H₂O及用50ml盐水洗涤，并干燥（Na₂SO₄）。除去溶剂，得到1-3（呈油状）。

¹H NMR（300MHz，CDCl₃）δ1.0-1.15（2H，m），1.30-1.70（16H，m），2.68（2H，dt），3.05（2H，m），3.72（3H，s），3.91（2H，t），4.08（2H，d），4.61（1H，m），5.10（2H，m），5.18（1H，m），6.79（2H，d），6.98（2H，d），7.35（5H，m）.

实例3

甲基2-S-氨基-3-〔4-（N-t-丁基氧基羰基哌啶-4-基）-丁基氧基苯基〕丙酸酯（1-4）

将10%Pd/C（0.5g）加到溶于无水乙醇中的1-3（5.0g，8.79毫摩尔）中，将得到的悬浮液在球形瓶加压条件下氢化12小时。然后过滤去除催化剂，在真空中去除溶剂，可得到油状1-4（3.6g）。

¹H NMR（300MHz，CDCl₃）δ1.00-1.20（2H，m），1.22-1.55（12H，m），1.60-1.75（4H，m），2.00（2H，bs），2.68（2H，t），2.87（1H，dd），3.05（1H，dd），3.72（3H，s），3.93（2H，t），4.09（2H，m），6.82（2H，d），7.10（2H，d）.

实例4

甲基2-S-（n-丁基磺酰基氨基）-3-〔4-（N-t-丁基氧基羰基哌啶-4-基）丁基氧基苯基〕丙酸酯（1-8）

将1-4（0.59g，1.36毫摩尔）溶于乙酸乙酯（10ml）中，在室温下边搅拌边加入NaHCO₃（0.7g，8.68毫摩尔），接着再加入丁烷磺酰基氯化物（0.36ml，2.76毫摩尔），将得到的混合物回流26小时。将冷却的反应混合物过滤并浓缩，用4∶1己烷/EtOAc洗脱硅胶的快速色谱以纯化该剩余物，得到纯1-8（0.305g），在1∶1己烷/EtOAc，茚三酮着色剂中R_f＝0.7。

¹H NMR（300MHz，CDCl₃）δ0.82（3H，t），1.05（2H，ddd），1.45（9H，s），1.1-1.6（1H，m），1.7（4H，m），2.6（2H，t），2.6-2.8（2H，m），2.78（1H，dd），3.05（1H，dd），3.7（3H，s），3.93（2H，t），4.05（2H，bd），4.15（1H，dd），6.85（2H，d），7.15（2H，d）.

实例5

2-S-（n-丁基磺酰基氨基）-3〔4-（哌啶-4-基）丁基氧基苯基〕丙酸氢氯化物（1-9）

将1-8（0.325g，0.59毫摩尔）溶于1∶1∶1 CH₃OH/H₂O/THF中，加入LiOH·H₂O（0.157g，3.76毫摩尔）。在室温下搅拌得到的溶液3小时，然后浓缩，用10%KHSO₄稀释，用EtOAc萃取。这样可得到2-S-（n-丁基磺酰基氨基）-3〔4-（N-t-丁基氧基羰基哌啶-4-基）丁基氧基苯基〕-丙酸。将这种酸（0.315g，0.59毫摩尔）溶于EtOAc（20ml）中，在-20℃用HCl气体处理15分钟。然后将反应混合物盖紧，在-5℃下搅拌1小时，此时所有的原料耗尽。使氩气鼓泡通过该反应混合物15分钟，除去溶剂可得到剩余物，用醚研磨该剩余物，得到一种浅黄色固体状的纯1-9（0.29g）。

¹H NMR（300MHz，CD₃OD）δ0.85（3H，t），1.2（2H，dd），1.2-1.7（9H，m），1.7（2H，m），1.95（2H，bs），2.65（2H，t），2.8（1H，dd），2.95（2H，bt），3.10（1H，dd），3.83（2H，bs），3.95（2H，t），4.1（1H，dd），6.85（2H，d），7.2（2H，d）.

对C₂₂H₃₆N₂O₅lS·HCl·0.8H₂O进行分析：

计算结果为：C＝53.76，H＝7.92，N＝5.70

组成：C＝53.76，H＝7.66，N＝5.44。

实例6

甲基2-S-（苄基磺酰基氨基）-3-〔4-（N-t-丁基-氧基羰基哌啶-4-基）丁基氧基苯基〕丙酸酯（1-10）

按上述1-8的方法，用苄基磺酰基氯化物（0.263g，1.38毫摩尔）处理1-4（0.59g，1.36毫摩尔）。通过以3∶1己烷/EtOAc洗脱硅胶柱的快速色谱纯化粗制反应产物，从而得到一种油状的纯1-10（0.35g）。

¹H NMR（300MHz，CD₃OD）δ0.85-1.10（2H，m），1.10-1.23（2H，m），1.35-1.52（11H，m），1.61-1.80（4H，m），2.65-3.00（4H，m），3.65（3H，s），3.90-4.14（5H，m），6.85（2H，d），7.08（2H，d），7.22（2H，m），7.30（3H，m）.

实例7

2-S-（苄基磺酰基氨基）-3-〔4-（哌啶-4-基）丁基-氧基苯基〕丙酸氢氯化物（1-11）

按上述1-8的方法，用LiOH（0.15g，3.7毫摩尔）处理1-10（0.354g，0.60毫摩尔）可得到粘性油状的2-S-（苄基磺酰基氨基）-3-〔4-（N-t-丁基氧基羰基哌啶-4-基）丁基氧基苯基〕丙酸（0.35g）。

¹H NMR（300MHz CD₃OD）δ0.84-1.06（3H，m），1.23（4H，m），1.34-1.50（11H，m），1.60-1.78（5H，m），2.65（2H，bt），2.82（1H，m），3.02（1H，m），3.91（2H，m），3.96-4.12（5H，m），6.83（2H，d），7.15（2H，d），7.22（2H，m），7.29（3H，m）.

将这种酸（0.35g，0.60毫摩尔）溶于20ml EtOAc中，按1-9所述方法，用HCl气体处理，得到白色固体状的纯1-11（0.30g）。

¹H NMR（300MHz，CD₃OD）δ1.32（4H，m），1.40-1.65（3H，m），1.72（2H，m），1.92（2H，d），2.77-3.08（4H，m），3.33（3H，m），3.95-4.14（5H，m），6.86（2H，d），7.17（2H，d），7.28（2H，m），7.31（3H，m）.

甲基2-S-（2-苯乙烯基磺酰基氨基）-3-〔4-（N-t-丁基氧基羰基哌啶-4-基）丁基氧基苯基〕丙酸酯（1-12）

将1-4（0.647g，15毫摩尔）溶于乙酸乙酯（20ml）中，加入NaHCO₃（0.454g，5.4毫摩尔），接着加入β-苯乙烯磺酰基氯化物（0.365g，18.0毫摩尔），将得到的反应混合物边搅拌边回流加热16小时。过滤冷却的反应混合物，除去溶剂，剩余物通过用己烷（3）/乙酸乙酯（1）洗脱的硅胶柱的快速色谱纯化以得到纯的1-12。

¹H NMR（300MHz，CDCl₃）δ1.10（2H，m），1.30-1.55（14H，m），1.65-1.80（4H，m），2.68（2H，t），3.01（2H，dt），3.62（3H，s），3.88（2H，t），4.09（2H，m），4.22（1H，m），4.98（1H，d），6.45（1H，d），6.80（2H，d），7.06（2H，d），7.40（4H，s）。

2-S-（2-苯乙烯基磺酰基氨基）-3-4-〔4-哌啶基丁基氧基苯基）丙酸氢氯化物（1-13）

将1-12（0.58g，0.97毫摩尔）溶于THF（1）-H₂O（1）-MeOH（1）（15ml）中，加入氢氧化锂（0.12g，5.0毫摩尔），得到的透明溶液在室温下搅拌过夜。

用75ml H₂O稀释反应混合物，用10%KHSO₄溶液酸化至pH为2-3，然后用3×50ml EtOAc萃取。干燥有机萃取物，除去溶剂，剩余物用CH₃Cl（97）-MeOH（3）-HOAc（1）洗脱的硅胶柱的快速色谱进行纯化，从而得到所要的酸（R_f＝0.2）。

将该酸溶于EtOAc中，按1-9所述方法，用HCl气体处理，可得到1-13。

¹H NMR（300MHz，CD₃OD）δ1.15-1.70（10H，m），1.70-1.82（2H，t），1.97（2H，t），2.78-3.12（5H，m），3.35（3H，m），3.87（2H，t），4.03（1H，m），6.50（1H，d），6.69（2H，m），7.18（3H，m），7.41（5H，bs）。

2-S-（2-苯乙基磺酰基氨基）-3-〔4-（N-t-丁基氧基-羰基哌啶-4-基）丁基氧基苯基〕丙酸（1-14）

将1-12a（0.21g）溶于20ml无水乙醇中，加入0.1g10%Pd/c，将已搅拌的悬浮液在加压的球形瓶中进行氢化。4小时后停止反应，除去溶剂，得到所要产品1-14（0.194g）。

¹H NMR（300MHz，CD₃OD）δ1.05（2H，m），1.30-1.40（3H，m），1.47（14H，m），1.72（5H，m），2.67-2.93（8H，m），3.13（1H，m），3.31（2H，m），3.82（2H，m），4.00-4.20（4H，m），6.82（2H，d），7.07（2H，d），7.21（5H，m）.

2-S-（2-苯乙基磺酰基氨基）-3-4-〔4-哌啶基-丁基氧基苯基〕丙酸氢氯化物（1-15）

将1-14（0.194g）溶于EtOAc中，按1-9所述方法用HCl气体处理，以得到纯的1-15（0.145g）。

¹H NMR（300MHz，CD₃OD）δ1.25-1.68（8H，m），1.73（2H，m），1.93（2H，m），2.78（3H，m），2.91（4H，m），3.13（1H，m），3.33（4H，m），3.86（2H，m），4.18（1H，m），6.80（2H，d），7.09（2H，d），7.22（5H，m）.

甲基2-S-（苯基磺酰基氨基）-3-〔4-（N-t-丁基氧基羰基哌啶-4-基）丁基氧基苯基〕丙酸酯（1-16）

按1-8所述方法，用苯基磺酰基氯化物处理1-4（0.647g，1.5毫摩尔）。通过用CHCl₃（98）-MeOH（2）洗脱硅胶的快速色谱纯化粗产品，可得到纯1-16（0.67g）。

¹H NMR（300MHz，CDCl₃）δ1.09（2H，m），1.25-1.40（3H，m），1.42（9H，bs），1.60-1.85（6H，m），2.66（2H，m），2.96（2H，d），3.55（3H，s），3.89（2H，t），4.09（4H，m），5.12（1H，d），6.72（2H，d），6.95（2H，d），7.40-7.65（3H，m），7.75（2H，m）.

2-S-（苯基磺酰基氨基）-3-（4-哌啶4-基丁基氧基苯基）丙酸氢氯化物（1-17）

按上述1-8方法，用氢氧化锂处理1-16（0.525g），得到的粗产品用CHCl₃（97）-MeOH（3）-HOAC（1）洗脱硅胶的快速色谱进行纯化，得到纯的酸（Rf＝0.2）。

按1-9所述方法，用EtOAc中的HCl气体处理该酸可得到纯1-17。

¹H NMR（300MHz，CD₃OD）δ1.28-1.47（6H，m），1.50-1.70（3H，m），1.75（2H，m），1.97（2H，d），2.77（1H，m），2.95（3H，m），3.35（4H，m），3.93（3H，m），6.72（2H，d），7.02（2H，d），7.41（2H，m），7.52（1H，m），7.67（2H，m）.

甲基2-S-（2-噻吩基磺酰基氨基）-3-〔4-（N-t-丁基氧基羰基哌啶-4-基）丁基氧基苯基〕丙酸酯（1-18）

按1-8所述方法，用2-噻吩基磺酰基氯化物（0.155g，0.85毫摩尔）处理1-4（0.304g，0.7毫摩尔）以得到粗产品，用CHCl₃（98）-CH₃OH（2）洗脱硅胶的快速色谱纯化该粗产品可得到一种粘性油状的纯1-18，R_f为0.3〔硅胶，CHCl₃（98）-CH₃OH（2）〕。

¹H NMR（300MHz，CDCl₃）δ1.10（2H，m），1.31（4H，m），1.36-1.80（16H，m），2.68（2H，bt），3.03（2H，d），3.57（3H，s），3.91（2H，t），4.08（2H，m），4.29（1H，m），5.16（1H，d），6.78（2H，d），7.00（4H，m），7.55（2H，dd）.

2-S-（2-噻吩基磺酰基氨基）-3-〔4-（哌啶-4-基）-丁基氧基苯基〕丙酸氢氯化物（1-19）

按1-8所述方法，用LiOH（0.045g，1.89毫摩尔）处理1-18（0.22g，0.38毫摩尔）得到所要的酸，用CHCl₃（97）-CH₃OH（3）-HOAC（1）洗脱硅胶的快速色谱纯化该酸。

¹H NMR（300MHz，CD₃OD）δ1.05（2H，d t），1.20-1.40（5H，m），1.40-1.60（12H，m）1.65-1.80（5H，m），2.65-2.82（4H，m），2.98（1H，dd），3.30（1H，m），3.92（2H，t），4.00-4.13（5H，m），6.75（2H，d），7.02（3H，m），7.39（1H，d），7.67（1H，d）.

按1-9所述方法，用HCl气体处理该酸以得到1-19，研制后为白色固体。

对C₂₂H₃₀N₂O₅S₂·HCl·0.5H₂O进行分析计算：

C，51.60;H，6.30;N，5.47。

含有：C，51.57;H，6.20;N，5.51。

¹H NMR（300MHz，CD₃OD）δ1.29-1.45（4H，m），1.47-1.70（3H，m），1.71-1.83（2H，m），1.91-2.00（2H，bd），2.79（1H，m），2.90-3.04（3H，m），3.95（2H，t），4.04（1H，m），6.76（2H，d），7.05（3H，m），7.40（1H，m），7.79（1H，m）.

2-S-（丹酰氨基）-3-〔4-（N-t-丁基氧基羰基哌啶-4-基）丁基氧基苯基〕丙酸酯（1-20）

按1-8所述方法，用丹酰氯化物（0.208g，0.77毫摩尔）处理1-4（0.304g，0.7毫摩尔）得到粗产品，用己烷（75）-EtOAc（25）洗脱硅胶的快速色谱纯化该粗产品，可得到纯的1-20。R_f为0.25（用己烷（75）-EtOAc（25）洗脱硅胶）。

¹H NMR（300MHz，CDCl₃）δ1.10（2H，m），1.21-1.38（6H，m），1.40-1.53（11H，m），1.60-1.80（6H，m），2.68（2H，bt），2.89（6H，s），3.33（2H，s），3.89（2H，t），4.05-4.19（4H，m），5.24（1H，m），6.62（2H，d），6.82（2H，d），7.18（1H，d），7.50（2H，m），8.19（2H，t），8.51（1H，d）.

2-S-（丹酰氨基）-3-〔4-（哌啶-4-基）丁基氧基苯基〕丙酸氢氯化物（1-21）

按1-8所述方法，用LiOH处理1-20（0.275g，0.412毫摩尔），得到所要的酸（作为一种高荧光粘性残渣）。

¹H NMR（300MHz，CD₃OD）δ1.09（2H，m），1.22-1.40（3H，m），1.40-1.57（12H，m），1.65-1.80（3H，m），2.60-2.80（3H，m），2.90（6H，s），3.31（3H，m），3.80（2H，t），3.90（1H，m），4.01-4.15（4H，m），6.47（2H，d），7.21（1H，d），7.42（2H，m），7.98（1H，d），8.20（1H，d），8.46（1H，d）.

按1-9所述方法，用HCl气体处理在EtOAc中的这种酸，得到1-21，经乙酸乙酯研磨后为一种白色固体。

对C₃₀H₃₉N₃O₅S·1.8HCl·H₂O分析表明：

C，56.53;H，6.77;N，6.59

Cl，10.01。

含有：C，56.48;H，6.66;N，6.36;Cl，10.21。

¹H NMR（300MHz，CD₃OD）δ1.30-1.51（7H，m），1.52-1.80（4H，m），1.95（2H，bt），2.65（1H，m），2.95（3H，m），3.30-3.40（4H，m），3.45（6H，s），3.84-3.97（3H，m），6.45（2H，d），6.77（2H，d），7.71（2H，m），8.00（1H，d），8.16（2H，d），8.55（1H，d），8.70（1H，d）.

流程2

2-S-（苄基氧基羰基氨基）-3-〔4-（6-N-t-丁基-氧基羰基氨基己基氧基）苯基〕丙酸（2-1）

将N-CBZ-L-酪氨酸（15.0g，0.045摩尔）溶于75ml DMF中，在0-10℃，将其加到在25ml DMF中的氢化钠（2.16g，0.09摩尔）悬浮液中。得到的悬浮液在0-10℃搅拌1.0小时，然后在0-5℃逐滴加入在25mlDMF中的6-（t-丁基氧基羰基氨基）己基溴化物（12.6g，0.045摩尔），将得到的澄清、黑色反应混合物在室温下搅拌过夜。

除去溶剂后，将剩余物溶于EtOAc中，用10%KHSO₄溶液使其变成酸性。分离有机相，用盐水洗涤，干燥（Na₂SO₄），除去溶剂以得到一种油。用98∶2∶1CHCl₃/CH₃OH/HOAc洗脱的硅胶柱色谱纯化该油可得到透明油状的纯2-1。

¹H NMR（300MHz，CD₃OD）δ1.45（15H，m），1.75（2H，m），2.80-3.15（6H，m），3.91（2H，t），4.38（1H，m），4.95（6H，m），6.85（2H，d），7.06（2H，d）

实例9

甲基2-S-（苄基氧基羰基氨基）-3-〔4-（6-N-t-丁基氧基羰基氨基己基氧基）苯基〕丙酸酯（2-2）

将化合物2-1（10.0g，19.43毫摩尔）溶于75ml DMF中，用碳酸铯（3.16g，9.72毫摩尔）处理，在室温下搅拌1.9小时。然后逐滴加入甲基碘化物（2.76g，19.43毫摩尔），该反应混合物在室温下搅拌过夜。在高真空（30℃）下除去溶剂，使剩余物溶于300ml EtOAc中，用40ml（每份）饱和NaHCO₃溶液洗二次，用盐水洗一次，再进行干燥（Na₂SO₄）。除去溶剂得到2-2（8.5g，83%）透明油状2-2。

¹H NMR（300MHz，CDCl₃）δ1.25-1.53（16H，m），1.76（2H，m），2.96-3.17（4H，m），3.71（3H，s），3.90（2H，t），4.61（1H，m），5.10（2H，m），5.19（1H，m），6.88（2H，d），6.98（2H，d），7.32（5H，m）.

实例10

甲基2-S-氨基-3-〔4-（6-N-t-丁基氧基羰基氨基己基氧基）苯基〕丙酸酯（2-3）

将化合物2-2（8.0g，15.1毫摩尔）溶于150ml无水乙醇中，加入1.0g10%Pd/c。在帕尔（Parr）装置（50磅/英寸²）中使该悬浮液氢化3.5小时。然后滤去催化剂，在旋转蒸发器中除去溶剂，得到透明油状的纯2-3（5.56克）。R_f＝0.4（在用95∶5CHCl₃/CH₃OH洗脱的SO₂柱中）。

¹H NMR（300MHz，CDCl₃）δ1.30-1.55（16H，m），1.70（2H，m），2.80（1H，m），3.00-3.17（3H，m），3.71（3H，s），3.93（2H，t），6.82（2H，d），7.09（2H，d）.

实例11

2-S-（甲基磺酰基氨基）-3-〔4-（6-N-t-丁基氧基羰基氨基己基氧基）苯基〕丙酸酯（2-4）

按1-8所述方法，用甲烷磺酰基氯化物（0.116g，1.01毫摩尔）和NaHCO₃（0.25g，3.0毫摩尔）处理2-3（0.40g，1.01毫摩尔）。用30%EtOAc/己烷洗脱的硅胶快速色谱纯化粗反应产物，得到呈透明油状的纯2-4（0.10g）。

¹H NMR（300MHz，CDCl₃）δ1.36-1.56（15H，m），1.77（2H，m），2.70（3H，s），3.78（3H，s），3.92（2H，t），4.36（1H，m），4.90（1H，d）.6.82（2H，d），7.09（2H，d）.

实例12

2-S-（甲基磺酰基氨基）-3-〔4-（6-氨基己基氧基）苯基〕丙酸氢氯化物（2-5）

按1-8所述方法，用LiOH（0.026g，1.06毫摩尔）处理2-4（0.1g，0.212毫摩尔），得到粘性油状的2-S-（甲基磺酰基氨基）-3-〔4-（6-N-t-丁基氧基羰基氨基己基氧基）苯基〕丙酸（0.125g）。

¹H NMR（300MHz，CD₃OD）δ1.30-1.55（16H，m），1.75（2H，m），2.63（3H，s），2.85（1H，dd），3.0-3.13（3H，m），3.93（2H，t），4.17（1H，m），6.83（2H，d），7.20（2H，d）.

将该酸溶于EtOAc（20ml）中，按1-9所述方法，用HCl气体处理。除去溶剂后得到的剩余物用30ml Et₂O研磨，得到呈白色固体状的纯2-5（0.09g）。

¹H NMR（300MHz，CD₃OD），δ1.40-1.60（4H，m），1.60（2H，m），1.69（2H，m），2.68（3H，s），2.82（1H，dd），2.92（2H，t），3.10（1H，dd），3.30（2H，m），3.97（2H，t），4.18（1H，m），6.83（2H，d），7.19（2H，d）.

对C₁₆H₂₆N₂O₅S·HCl·0.25H₂O进行分析：

计算得到：C＝48.11，H＝6.94，N＝7.01

含有：C＝48.16，H＝6.82，N＝6.98。

实例13

甲基2-S-（丁基磺酰基氨基）-3-〔4-（6-N-t-丁基氧基羰基氨基己基氧基）苯基〕丙酸酯（2-6）

按1-8所述方法，用丁基磺酰基氯化物（0.47g，3.03毫摩尔）和NaHCO₃（0.50g，6.0毫摩尔）处理2-3（0.40g，1.01毫摩尔）。用30%EtOAc/己烷洗脱的硅胶快速色谱纯化粗反应产物，得到呈透明油状的纯2-6（0.22g）。

¹H NMR（300MHz，CDCl₃）δ0.87（3H，t），1.35-1.54（18H，m），1.61（2H，m），1.77（2H，m），2.74（2H，t），2.95（1H，dd），3.05-3.18（3H，M），3.90（2H，t），4.32（1H，m），4.72（1H，m），6.82（2H，d），7.07（2H，d）.

实例14

2-S-（丁基磺酰基氨基）-3-〔4-（6-氨基己基氧基）-苯基〕丙酸氢氯化物（2-7）

将2-6（0.2g，0.39毫摩尔）溶于THF（1）/H₂O（1）/CH₃OH（1）溶液中，按1-8所述方法，用LiOH（0.05g，2.12毫摩尔进行处理，得到呈粘性油状的2-S-（丁基磺酰基氨基）-3-〔4-（6-N-t-丁基氧基羰基氨基己基氧基）苯基〕丙酸（0.235g）。

¹H NMR（300MHz，CD₃OD）δ0.83（3H，t），1.35-1.56（16H，m）1.76（2H，m），2.61（2H，t），2.79（1H，ddd），3.00-3.14（3H，m），3.92（2H，t），4.11（1H，m），6.82（2H，d），7.18（2H，d）.

将该酸（0.235g，0.7毫摩尔）溶于EtOAc（30ml）中，按1-9所述方法，用HCl气体处理。用乙醚（40ml）/EtOAc（10ml）的溶液研制剩余物，得到呈白色固体状的2-7（0.17g）。

¹H NMR（300MHz，CD₃OD）δ0.85（3H，t），1.24（2H，m），1.35-1.60（6H，m），1.70（2H，m），1.80（2H，m），2.66（2H，t），2.78（1H，dd），2.92（2H，t），3.10（1H，dd），3.30（1H，m），6.85（2H，d），7.20（2H，d）.

对C₁₉H₃₂N₂O₅S·HCl进行分析：

计算表明：C＝52.22，H＝7.61，N＝6.41

测得含量：C＝51.80，H＝7.61，N＝6.33。

实例14A

2-S-（丁基磺酰基氨基）-3-〔4-（6-乙脒基己基氧基）苯基〕丙酸（2-7a）

用亚氨逐乙酸乙酯（ethyl acetimidate）（0.2g，2.29毫摩尔）处理在THF（30ml）中的2-7（1.0g，2.29毫摩尔）的溶液，得到的反应混合物在室温下搅拌16小时。然后除去溶剂，从乙酸乙酯中重结晶该残余物，得到纯的2-7a。

实例14B

2-S-（丁基磺酰基氨基）-3-〔4-（6-苄脒基己基氧基）苯基〕丙酸（2-7b）

用乙基苯甲亚胺酯（0.34g，2.29毫摩尔）处理在THF（30ml）中的2-7（1.0g，2.29毫摩尔）溶液，得到的溶液在室温下搅拌20小时。除去溶剂，将剩余物溶于EtOAc中，过滤，重结晶，得到纯的2-7b。

实例14C

2-S-（丁基磺酰基氨基）-3-〔4-（6-胍基己基氧基苯基〕丙酸（2-7c）

将2-7（1.0g，2.29毫摩尔）和N-亚硝基甲基硫代胍（0.32g，2.29毫摩尔）的混合物在无水EtOH（15ml）中，在40℃下加热5分钟，然后在室温下使其静置1天。在真空中除去溶剂，用CHCl₃（95）-CH₃OH（5）-HOAc（2）洗脱的硅胶快速色谱纯化该残余物以得到所要的硝基胍基中间物。

将该中间物溶于10%HCl-CH₃OH（20ml）中，在帕尔（Parr）装置（50磅/英寸²）中，在有10%Pd-C（100mg）情况下，在室温下振荡8小时。然后通过过滤除去催化剂，在真空中除去溶剂，将残余物溶于10%HCl水溶液中，回流加热2小时。在真空下除去溶剂，用水洗脱的Dowex 1-X₂柱色谱纯化残余物可得到纯的2-7c。

实例15

甲基2-S-（苄基磺酰基氨基）-3-〔4-（6-N-t-丁基氧基羰基氨基己基氧基）苯基〕丙酸酯（2-8）

按1-8所述方法，用苄基磺酰基氯化物（0.14g，0.735毫摩尔）和NaHCO₃（0.185g，2.2毫摩尔）处理2-3（0.29g，0.735毫摩尔）。用1∶1己烷/EtOAc洗脱的硅胶快速色谱绝化粗反应物，得到呈透明油状的纯2-8（0.27g）。

¹H NMR（300MHz，CDCl₃）δ1.47-1.69（15H，m），1.90（2H，m），2.18（2H，s），3.08（2H，d），3.25（2H，m），3.85（3H，s），4.05（2H，t），4.19-4.20（4H，m），4.80（1H，d），6.83（2H，d），7.12（2H，d），7.47（5H，m）.

实例16

2-S-（苄基磺酰基氨基）-3-〔4-（6-氨基己基氧基）苯基〕丙酸氢氯化物（2-9）

按1-8所述方法，用LiOH（0.105g，4.37毫摩尔）处理2-8（0.48g，0.875毫摩尔），得到泡沫状2-S-（苄基磺酰基氨基）-3-〔4-（6-N-t-丁基氧基羰基氨基己基氧基）苯基〕丙酸（0.4g）。

¹H NMR（300MHz，CD₃OD）δ1.30-1.52（15H，m），1.72（2H，m），2.81（1H，dd），3.00（3H，m），3.93（2H，m），4.06（2H，m），6.81（2H，d），7.13（2H，d），7.20-7.32（5H，m）.

将该酸（0.4g，0.75毫摩尔）溶于EtOAc（30ml）中，按1-9所述方法，用HCl气体处理。用乙醚研磨该粗反应产物，得到白色固体状的纯2-9（0.35g）。

¹H NMR（300MHz，CD₃OD）δ1.38-1.57（4H，m），1.65（2H，m），1.73（2H，m），2.71（1H，dd），2.89（2H，t），3.02（1H，dd），3.30（3H，m），3.94-4.15（5H，m），6.83（2H，d），7.15（2H，d），7.29（5H，m）.

实例16A

2-S-（苄基磺酰基氨基）-3-〔4-（6-（乙脒基己基氧基-苯基）〕丙酸（2-9a）

按实例14A所述方法，用亚氨逐乙酸乙酯（0.18g，2.1毫摩尔）处理THF（30ml）中的2-9（1.0g，2.1毫摩尔）的溶液，从乙酸乙酯中重结晶以后可得到纯的2-9a。

实例16B

2-S-（苄基磺酰基氨基）-3-〔4-（6-（胍基己基氧基）苯基〕丙酸（2-9b）

按实例14C所述方法处理2-9（1.0g，2.1毫摩尔）和N-亚硝基甲基硫代胍（0.29g，2.1毫摩尔）的混合物，得到纯的2-9b。

流程3

甲基2-S-氨基-3-〔4-（4-羟基苯基）氧基苯基〕丙酸酯（3-2）

将CH₃OH（100ml）冷至0℃，在0℃边搅拌边用SOCl₂（47毫摩尔）处理15分钟，然后使温度升至室温，加入3-1（1.5g，5.49毫摩尔），搅拌16小时。

过滤反应混合物，除去溶剂，得到一种油，用乙醚洗后得到3-2（1.57g）。

¹H NMR（300MHz，CD₃OD）δ3.10-3.30（2H，m），3.81（3H，s），6.76-6.90（6H，m），7.20（2H，d）.

甲基2-S-（N-苄基氧基羰基氨基）-3-〔4-（4-羟基苯基）氧基苯基〕丙酸酯（3-3）

将3-2（0.2g，0.62毫摩尔）的水（1）-二噁烷（1）溶液（10ml）冷至0℃，用Na₂CO₃（0.131g，1.23毫摩尔）和苄基氯甲酸酯（0.619毫摩尔）处理。在剧烈搅拌1.5小时以后，在低压下去除二噁烷，用H₂O稀释残余物，用EtOAc萃取。用盐水洗有机萃取物，干燥（Na₂SO₄），除去溶剂，得到呈油状的3-3。

¹H NMR（300MHz，CDCl₃）δ3.06（2H，m），3.75（3H，s），4.64（1H，m），5.10（2H，m），5.36（1H，m），6.83（6H，m），7.00（2H，d），7.37（5H，bs）.

甲基-2-S-（N-苄基氧基羰基氨基）-3-〔4-（4-N-t-丁基氧基羰基哌啶-4-基）氧基苯基氧基〕苯基丙酸酯（3-4）

用N-t-丁基氧基羰基哌啶-4-基（0.24g，1.18毫摩尔和Ph₃P（0.310g，1.18毫摩尔）处理3-3（0.5g，1.18毫摩尔）的苯（40ml）溶液，在室温下用恒定的N₂吹扫搅拌。加入二乙基偶氮二羧酸酯（1.18毫摩尔），得到的溶液在室温下搅拌16小时。

然后去除溶剂，残余物用己烷（70）-EtOAc（30）洗脱的硅胶快速色谱纯化，得到纯的3-4。

¹H NMR（300MHz，CDCl₃）δ1.48（9H，s），1.80（2H，m），1.95（2H，m），3.08（2H，m），3.36（2H，m），3.76（3H，s），4.40（1H，m），4.63（1H，m），5.10（1H，m），5.25（1H，m），6.80-7.04（8H，m），7.36（5H，bs）.

甲基2-S-（丁基磺酰基氨基）-3-〔4-（4-N-t-丁基氧基羰基哌啶-4-基）氧基苯基氧基〕苯基丙酸酯（3-5）

用10%Pd/c（125mg）处理在EtOH（40ml）中的3-4（0.5g，0.082毫摩尔）的溶液，在帕尔（Parr）瓶中在50磅/英寸²压力下使该悬浮液氢化1.5小时，过滤除去催化剂，除去溶剂，得到透明油状的所要氨基酯。

¹H NMR（300MHz，CDCl₃）δ1.48（9H，s），1.50-1.80（8H，m），1.91（2H，m），2.82（1H，m），3.04（1H，m），3.34（2H，m），3.76（3H，s），4.20（1H，m），7.90（8H，m），8.11（2H，d）.

将该氨基酯（0.36g，0.77毫摩尔）溶于EtOAc（10ml）中，用NaHCO₃（0.386g，4.6毫摩尔）和n-丁基磺酰基氯化物（1.53毫摩尔）进行处理，回流加热48小时。除去溶剂，残余物用己烷（65）-EtOAc（35）洗脱的硅胶快速色谱纯化，得到油状纯的3-5。

¹H NMR（300MHz，CDCl₃）δ0.88-1.02（4H，m），1.25-1.45（3H，m），1.50（9H，s），1.51-1.80（2H，m），1.93（2H，m），2.80（2H，m），2.95-3.20（2H，m），3.21-3.40（2H，m），3.72（2H，m），3.74（3H，s），4.38（2H，m），4.80（1H，d），6.90（6H，m），7.10-7.27（2H，m）.

2-S-（丁基磺酰基氨基）-3-〔4-（哌啶-4-基）氧基苯基氧基〕苯基丙酸氢氯化物（3-6）

在室温下，用LiOH（0.075g，1.78毫摩尔）处理在THF（1）-H₂O（1）-CH₃OH（1）中的3-5（0.2g，0.34毫摩尔）的溶液8小时。除去溶剂，残余物用10%KHSO₄溶液酸化，用EtOAc萃取数次。合并有机萃取物，用盐水洗涤，干燥（Na₂SO₄），除去溶剂，得到所要的酸。R_f＝0.3〔硅胶，97（CHCl₃）-3（CH₃OH）-1（HOAc）〕。

¹H NMR（300MHz，CDCl₃）δ0.85（3H，t），1.20-1.30（3H，m），1.46（9H，s），1.50-2.0（6H，m），2.75（2H，m），2.97（1H，m），3.18（1H，m），3.33（2H，m），3.76（2H，m），4.35（2H，m），5.07（1H，m），6.89（6H，m），7.13（2H，m）.

将该酸（0.15g，0.26毫摩尔）溶于EtOAc中，按1-9所述方法，用HCl气体处理，得到白色固体状纯的3-6。

¹H NMR（300MHz，CD₃OD）δ0.89（3H，t），1.32（2H，m），1.53（2H，m），1.97-2.21（4H，m），2.75（2H，m），2.63（1H，m），3.20（3H，m），3.40（2H，m），4.14（1H，m），6.82-7.05（6H，m），7.23（2H，m）.

流程4

4〔4-（N-苄基氧基羰基哌啶-4-基）-2-甲基〕戊-2-醇（4-2）

将在THF（200ml）中的甲基4-（N-苄基氧基羰基哌啶-4-基）丁醇酸酯（4-1）（10.07g，0.032摩尔）冷至0℃，用CH₃MgI（0.095摩尔）处理3小时。将反应混合物倒入冰中，用10%KHSO₄酸化，用EtOAc萃取3次。合并有机萃取物，用盐水洗涤，干燥（MgSO₄），除去溶剂。残余物用己烷（7）-EtOAc（3）洗脱的硅胶快速色谱纯化以得到纯的4-2。R_f＝0.3（硅胶，己烷（7）-EtOAc（3））。

甲基2-S-（丁基磺酰基氨基）-3-〔4-（N-苄基氧基羰基哌啶-4-基）-2，2-二甲基〕丁基氧基苯基丙酸酯（4-3）。

将N-n-丁基磺酰基-L-酪氨酸甲基酯（7.21g，0.023摩尔）溶于4-2（1.0g）、CH₂Cl₂（30ml）和苯（250ml）的混合物中。加入三苯基膦（5.97g，0.023摩尔），用N₂清洗后，在室温下加入二乙基偶氮二羧酸酯（3.6ml，0.023摩尔），使反应混合物变为桔红色。在室温下搅拌反应混合物7天。除去溶剂，用己烷（60）-EtOAc（40）洗脱的硅胶快速色谱纯化残余物以得到纯的4-3。

¹H NMR（300MHz，CDCl₃）δ0.88（6H，t），1.10-1.40（12H，m），1.43-1.78（8H，m），2.70-2.82（4H，m），2.95-3.10（3H，m），3.75（3H，s），4.18（2H，m），4.32（1H，m），5.13（2H，s），6.88（2H，d），7.06（2H，d），7.38（5H，m）.

2-S-（丁基磺酰基氨基）-3-〔4-（N-苄基氧基羰基哌啶-4-基）-2，2-二甲基〕丁基氧基苯基丙酸（4-4）。

将4-3（0.64g，0.001摩尔）溶于THF/H₂O/CH₃OH混合物中，在室温下用LiOH（0.26g，0.0062摩尔）处理8小时。除去溶剂，进行酸化（KHSO₄溶液），用EtOAc萃取，得到粗的4-4，用CHCl₃（97）-CH₃OH（3）-HOAc（1）洗脱的硅胶快速色谱纯化粗4-4，得到纯的4-4。

¹H NMR（300MHz，CDCl₃）δ0.86（6H，s），1.05-1.50（13H，m），1.55-1.80（5H，m），2.77（4H，m），3.04（2H，m），4.10（2H，bd），4.17（1H，m），4.85（1H，d），5.14（2H，s），6.88（2H，d），7.13（2H，d），7.39（5H，m）.

2-S-（丁基磺酰基氨基）-3-〔4-（哌啶-4-基）-2，2-二甲基〕丁基氧基苯基丙酸（4-5）

将在10ml CH₃OH中的4-4（0.22g，3.65毫摩尔）加到在CH₃OH（5ml）中的甲酸铵（0.23g，3.65毫摩尔）中，然后在室温下加入10%Pd/c（100mg）。15分钟后，使反应混合物通过Solka Floc缓冲器，除去溶剂。用EtOH（9）-H₂O（1）-NH₄OH（1）洗脱的硅胶快速色谱纯化该残余物，得到纯的4-5。

¹H NMR（300MHz，CD₃OD）δ0.88（6H，s），1.15-1.40（12H，m），1.42-1.70（7H，m）1.90（2H，d），2.78-3.00（6H，m），3.06（1H，dd），3.35（3H，m），3.93（1H，m），6.86（2H，d），7.20（2H，d）.

流程5

甲基3-S-（苄基氧基羰基氨基）-4-〔4-（N-t-丁基氧基羰基哌啶-4-基）丁基氧基苯基〕丁酸酯（5-1）

在-15℃搅拌化合物1-2（1.0g，1.8毫摩尔）的溶液和在EtOAc（10ml）中的N-甲基吗啉（0.21ml，1.9毫摩尔），用异丁基氯甲酸酯（0.24ml，1.8毫摩尔）处理。15分钟后，用二偶氮甲烷（0.5M：10ml，5.0毫摩尔）的醚状溶液分批处理该非均质混合物，然后在0℃继续搅拌1.0小时。然后用氩清洗该反应混合物10分钟以除去多余的二偶氮甲烷。有机相用2×5ml（每份）H₂O、盐水洗涤，干燥（MgSO₄），并蒸发。然后将残余物溶于CH₃OH（15ml）中，依次用三乙基胺（0.7ml，5.0毫摩尔）和AgO₂Cph（110mg，0.5毫摩尔）处理，同时在室温下搅拌，通过剧烈作用而放出气体。30分钟后，蒸去溶剂，然后用4∶1己烷/EtOAc洗脱的硅胶快速色谱纯化粗反应产物，得到油状5-1（0.52g）。TLC R_f＝0.23（30%EtOAc/己烷）。

甲基3-S-氨基-4-〔4-（N-t-丁基氧基羰基哌啶-4-基）丁基氧基苯基〕丁酸酯（5-2）

将5-1（0.52g，0.9毫摩尔）溶于无水乙醇（20ml）中，加入10%Pd/c（0.25g），在加压的球形瓶中氢化得到的悬浮液12小时。然后过滤掉催化剂，在真空中除去溶剂，得到油状5-2（0.35g）。

TLC R_f＝0.15（9∶1∶1CH₂Cl₂/CH₃OH/AcOH）。

甲基3-S-（丁基磺酰基氨基）-4-〔4-N-t-丁基氧基羰基哌啶-4-基）丁基氧基苯基〕丁酸酯（5-3）

在0℃，在5-2（0.36g，0.8毫摩尔）、三乙基胺（170μl，1.2毫摩尔）、4-二甲基氨基吡啶（12mg，0.1毫摩尔）和THF（5ml）中加入n-丁基磺酰基氯化物（130μl，1.0毫摩尔），进行搅拌。移去冷却浴，继续搅拌6小时。用10ml EtOAc稀释该反应混合物，然后用2×5ml H₂O、盐水洗涤，干燥（MgSO₄），浓缩。用4∶1己烷/EtOAc洗脱硅胶的快速色谱纯化粗反应产物得到油状的5-3（180mg）。

¹H NMR（300MHz，CDCl₃）δ1.12（2H，m），1.25-1.83（13H，m），1.29（3H，t），1.47（9H，s），2.68（6H，m），2.87（2H，d），3.73（3H，s），3.93（2H，t），4.08（1H，m），4.72（1H，d），6.87（2H，d），7.12（2H，d）.

3-S-（丁基磺酰基氨基）-4-〔4-N-t-丁基氧基羰基哌啶-4-基）丁基氧基苯基〕丁酸（5-4）

用1N NaOH（1.0ml，1.0毫摩尔）处理在CH₃OH（4.0ml）中的化合物5-3（175mg，0.33毫摩尔），接着在室温下连续搅拌20小时。用15ml EtOAc稀释该反应混合物，然后用10ml 5% KHSO₄和盐水洗涤，干燥（MgSO₄），并浓缩以得到油状5-4（160mg）。

TLC R_f＝0.31（9∶0.5∶0.5CH₂Cl₂/CH₃OH/AcOH）。

3-S-（丁基磺酰基氨基）-4-〔4-哌啶-4-基）丁基氧基苯基〕丁酸（5-5）

在0℃搅拌化合物5-4（160mg，0.30毫摩尔）、CH₂Cl₂（2.0ml）和茴香醚（100μl）的溶液，加入CF₃CO₂H（1.0ml）。1.5小时后，在0℃蒸发溶剂，用10∶0.8∶0.8乙醇/H₂O/浓NH₄OH洗脱的硅胶快速色谱纯化粗反应产物，得到固体状5-5（42mg）。

¹H NMR（300MHz，D₂O/CF₃CO₂D）δ0.82（3H，t），1.10-1.70（11H，m），1.80（m，2H），1.98（m，2H），2.48（2H，t），2.72（3H，m），3.00（3H，m），3.43（2H，m），3.96（1H，m），4.10（2H，t），7.01（2H，d），7.32（2H，d）.

流程6

甲基2-S-（N-苄基氧基羰基氨基）-3-〔4-（3-氯丙基氧基苯基）丙酸酯（6-1）

用碳酸铯（0.47g，1.45毫摩尔）处理1-1（0.95g，2.9毫摩尔）和3-氯-1-甲苯磺酰基氧基丙烷（0.84g，3.19毫摩尔）的DMF溶液，得到的溶液在室温下搅拌过夜。然后用H₂O稀释反应混合物，用乙醚萃取。用盐水洗涤乙醚萃取液，干燥（Na₂SO₄），除去溶剂，得到一种油性残余物。用EtOAc（5）-己烷（95）洗脱的硅胶快速色谱纯化残余物，得到透明油状的6-1，R_f为0.5（用EtOAc（30）-己烷（70）洗脱硅胶）。

甲基2-S-（苄基氧基羰基氨基）-3-〔4-（3-碘基-丙基氧基苯基）丙酸酯（6-2）

用碘化钠（1.1g，7.5毫摩尔）处理在丙酮中的6-1（0.6g，1.5毫摩尔），将得到的溶液回流加热16小时。然后用乙醚稀释反应混合物，用水、盐水洗涤，干燥（Na₂SO₄）。去除溶剂，得到的一种油用己烷（90）-EtOAc（10）洗脱的硅胶快速色谱纯化以得到透明油状的6-2。

¹H NMR（300MHz，CDCl₃）δ1.85-2.08（4H，m），3.04（2H，m），3.26（2H，t），3.71（3H，s），3.95（2H，t），4.60（1H，m），5.00-5.21（3H，m），6.78（2H，d），6.99（2H，d），7.33（5H，m）.

甲基2-S-（N-苄基氧基羰基氨基）-3-〔4-（2，6-二甲基哌嗪-4-基）丙基氧基苯基〕丙酸酯（6-3）

在室温下搅拌在1ml THF中的6-2（0.1g，0.2毫摩尔）和2，6-二甲基哌嗪（0.068g，0.6毫摩尔）20小时。在低压下除去溶剂，得到透明油状的6-3。

¹H NMR（300MHz，CDCl₃）δ1.45（4H，d），1.82（3H，m），2.65（2H，m），2.79（2H，m），3.05（1H，m），3.18（2H，bd），3.60（1H，m），3.72（3H，s），3.96（2H，m），4.62（1H，m），5.10（2H，s），5.21（1H，m），6.79（2H，d），7.00（2H，d），7.35（5H，bs）.

2-（N-苄基氧基羰基氨基）-3-〔4-（2，6-二甲基哌嗪-4-基）丙基氧基苯基〕丙酸（6-4）

在室温下用1N NaOH（0.7ml）处理在甲醇中的6-3（0.090g，0.2毫摩尔）16小时。除去溶剂，得到粗酸，用异丙醇（10）-NH₄OH（1）-H₂O（1）洗脱的硅胶快速色谱纯化该粗酸，得到纯的6-4，R_f为0.25。

¹H NMR（300MHz，CD₃OD）δ1.65-1.85（4H，m），2.60-2.70（2H，m），2.80-2.95（6H，m），3.11（8H，m），3.52（2H，m），3.65-3.75（2H，m），3.82（2H，t），4.17（1H，m），4.70（2H，s），4.85（2H，m），6.63（2H，d），6.92（2H，d），7.10（5H，bs）.

流程7

甲基2-S-（N-苄基氧基羰基氨基）-3-〔4-（N-t-丁基氧基羰基哌啶-4-基）丙基氧基苯基〕丙酸酯（7-1）

用碳酸铯（0.4g，1.35毫摩尔）处理在40ml DMF中的1-1（4.0g，2.6毫摩尔）和3-（N-Boc-哌啶-4-基）丙基碘化物（1.1g，3.3毫摩尔）的溶液，在室温下搅拌得到的溶液20小时。除去溶剂，将残余物溶于EtOAc中，用水、盐水洗涤，干燥（Na₂SO₄）。除去溶剂后得到的一种残余物用4∶1己烷（80）-EtOAc（20）洗脱的硅胶快速色谱纯化，得到透明油状的纯7-1。

¹H NMR（300MHz，CDCl₃）δ1.10（2H，m），1.37-1.45（11H，m），1.65-1.82（4H，m），2.68（2H，m），3.03（2H，m），3.71（3H，s），3.90（2H，t），4.08（2H，bd），4.61（1H，m），5.10（1H，s），5.18（1H，m），6.79（2H，d），7.00（2H，d），7.35（5H，bs）.

2-（S）-（N-苄基氧基羰基氨基）-3-〔4-（N-t-丁基氧基羰基哌啶-4-基）丙基氧基苯基〕丙酸（7-2）

在室温下用1N NaOH（3ml）处理在甲醇（12ml）中的7-1（0.5g，0.9毫摩尔）16小时。然后除去溶剂，用5%KHSO₄溶液酸化残余物。然后用EtOAc萃取数次，合并有机萃取物，用盐水洗涤，干燥（Na₂SO₄）。除去溶剂，得到透明油状的7-2。

¹H NMR（300MHz，CDCl₃）δ1.10（2H，m），1.37-1.52（12H，m），1.62-1.85（5H，m），2.66（2H，t），3.10（2H，m），4.89（2H，t），4.10（4H，m），4.62（1H，m），5.09（1H，s），5.19（1H，m），6.79（2H，d）7.03（2H，d），7.34（5H，bs）.

甲基3-S-（N-苄基氧基羰基氨基）-4-〔4-（N-t-丁基氧基羰基哌啶-4-基）丙基氧基苯基）丁酸酯（7-3）

在-15℃搅拌7-2（1.6g，2.9毫摩尔）的EtOAc溶液，加入异丁基氯甲酸酯（2.9毫摩尔）和N-甲基吗啉（2.9毫摩尔），得到的溶液在-15℃搅拌0.5小时。然后加入二偶氮甲烷（5.0毫摩尔，在Et₂O中），使反应混合物在0℃搅拌20分钟。用氩气清洗该反应混合物，用EtOAc稀释，并用水洗涤。干燥（MgSO₄）有机相，除去溶剂，得到所要的二偶氮酮。

¹H NMR（300MHz，CDCl₃）δ1.10（2H，m），1.35-1.50（12H，m），1.55-1.85（6H，m），2.68（2H，bt），2.95（2H，d），3.90（2H，t），4.09（3H，m），4.42（1H，m），5.06（1H，m），5.20（1H，m），5.35（1H，m），6.80（2H，d），7.06（2H，d），7.35（5H，bs）.

将该二偶氮酮（1.63g，2.9毫摩尔）溶于CH₃OH（20ml）中，在室温下，用苯甲酸银（0.22mg，0.96毫摩尔）和三乙基胺（1.25ml）的CH₃OH（5ml）溶液进行处理。几分钟后，该反应物变成黑色，并伴有明显的气体放出。0.5小时后除去溶剂，残余物用4∶1己烷（80）-EtOAc（20）洗脱的硅胶快速色谱纯化，得到油状7-3。

¹H NMR（300MHz，CDCl₃）δ1.12（2H，m），1.37-1.47（12H，m），1.60（2H，s），1.65-1.83（4H，m），2.49（2H，m），2.62-2.91（4H，m），3.67（3H，s），3.90（2H，t），4.03-4.20（4H，m），5.08（2H，s），5.24（1H，m），6.79（2H，d），7.05（2H，d），7.32（5H，bs）.

3-S-（N-苄基氧基羰基氨基）-4-〔4-（哌啶-4-基）-丙基氧基苯基〕丁酸（7-4）。

用1N NaOH（1.7ml）处理7-3（0.3g，0.53摩尔）的溶液，得到的混合物在室温下搅拌16小时。除去溶剂，用5%含水KHSO₄溶液酸化残余物，用EtOAc萃取数次。合并有机相，用盐水洗涤，干燥（Na₂SO₄），除去溶剂，得到所要的酸。

¹H NMR（300MHz，CD₃OD）δ1.10（2H，m），1.40-1.52（12，m），1.65-1.84（6H，m），2.54-2.93（8H，m），3.92（2H，t），4.05-4.12（3H，m），5.10（2H，s），6.71（2H，d），7.08（2H，d），7.35（5H，m）.

将该酸溶于CH₂Cl₂（4ml）中，加入茴香醚（0.41毫摩尔），然后在0℃加入三氟乙酸（2ml）。在0℃搅拌2.5小时以后，除去溶剂，残余物用EtOH（10）-NH₄OH（1）-H₂O（1）洗脱的硅胶快速色谱纯化得到白色固体状的纯7-4。

¹H NMR（300MHz，CD₃OD）δ1.3-1.5（4H，m），1.6（1H，m），1.75-1.85（2H，m），1.95（2H，d），2.54（2H，m），2.72（2H，m），2.93（2H，t），3.32（6H，m），3.92（2H，t），4.11（1H，m），4.95（2H，m），6.75（2H，d），7.05（2H，d），7.25（5H，m）.

流程8

甲基2-S-（己酰基氨基）-3-（4-碘代苯基）丙酸酯（8-2）

将在20ml CH₂Cl₂中的8-1（1.01g，2.96毫摩尔）悬浮液冷至0℃，加入吡啶（1.43ml，17.7毫摩尔），再加入己酰氯化物（1.25ml，8.88毫摩尔）。20分钟后，所有的8-1耗尽。然后小心地加入水（25ml），用EtOAc（150ml）萃取该混合物。分离的有机相用10%KHSO₄、盐水洗涤，干燥（Na₂SO₄），除去溶剂，得到白色固体。用5%Et₂O/CHCl₃洗脱的硅胶快速色谱进行纯化，得到白色固体状的纯8-2（1.07g）。

¹H NMR（300MHz，CDCl₃）δ0.88（3H，t），1.27（4H，m），1.60（2H，m），2.09（2H，t），3.05（2H，m），3.75（3H，s），4.88（1H，m），5.93（1H，m），6.83（2H，d），7.60（2H，d）.

5-（N-t-丁基氧基羰基哌啶-4-基）-1-三甲基-1-甲硅烷基戊-3-烯-1-炔（8-4）

将在50ml THF中的3-三甲基甲硅烷基-2-丙炔基）-三苯基鏻溴化物（3.0g，6.62毫摩尔）（Aldrich）冷至-78℃，逐滴用n-BuLi（6.62毫摩尔）处理。使得到的溶液升温至-40℃，然后搅拌0.5小时，得到一种深红色溶液。冷却至-78℃以后，用在15ml THF中的8-3（1.07g，4.73毫摩尔）处理该反应混合物，使该混合物升温至0℃，搅拌1小时。用50ml H₂O急冷该反应物，用EtOAc（200ml）进行萃取。分离有机相，干燥（Na₂SO₄），除去溶剂后得到的残余物用10%EtOAc/己烷洗脱的硅胶快速色谱得到纯8-4（2.02g），R_f＝0.3。

¹H NMR（300MHz，CDCl₃）δ0.10（9H，s），0.70-1.10（4H，m），1.10-1.40（13H，m），1.40-1.60（3H，m），1.8338H，m），2.40-2.60（3H，m），3.85（3H，m），5.35（1H，t），6.00（1H，m）.

5-（N-t-丁基氧基羰基哌啶-4-基）戊-3-烯-1-炔（8-5）

用12ml H₂O和氢氧化锂水合物（0.96g，2.28毫摩尔）处理在60ml THF中的8-4（0.815g，2.54毫摩尔）溶液。该反应混合物在室温下搅拌6小时，此期间颜色变为深橙色。然后用Et₂O（75ml）稀释反应混合物，分离含水相，用3×75ml Et₂O洗涤。合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥并分离。得到的残余物用10%EtOAc/己烷洗脱的硅胶快速色谱纯化，得到0.63g纯8-5。

¹H NMR（300MHz，CDCl₃）δ1.0-1.25（3H，m），1.25-1.60（11H，m），1.60-1.75（3H，m），2.06（2H，t），2.30（1H，t），2.60-2.78（2H，m），4.07（2H，m），5.51（1H，m），6.22（1H，m）.

甲基2-S-（己酰基氨基）-3-〔4-（5-N-t-丁基氧基羰基哌啶-4-基）戊-3-烯-1-炔苯〕丙酸酯（8-6）

用N₂清洗8-5（0.3g，1.2毫摩尔）和8-2（0.58g，1.4毫摩尔）在二乙基胺（6ml）中的溶液，加入双-三苯基膦钯氯化物（0.049g，0.07毫摩尔），接着加入碘化亚铜（7mg，0.035毫摩尔），再清洗该悬浮液。几分钟以后，反应混合物变得均匀，该溶液在室温下搅拌16小时。在高真空下除去溶剂，将残余物溶于pH为7的缓冲液中，用Et₂O萃取。用10%KHSO₄、盐水洗涤有机萃取物，干燥（Na₂SO₄），剥离。用20%EtOAc/己烷洗脱的硅胶快速色谱纯化残余物，得到0.28g纯8-6。R_f＝0.3（20%EtOAc，己烷）。

¹H NMR（300 MHz，CDCl₃）δ0.90（3H，m），1.05-1.40（9H，m），1.52（6H，s），1.58-1.75（4H，m），2.07（2H，m），1.70（2H，m），3.14（2H，m），3.75（2H，m），4.10（2H，m），4.89（1H，m），5.70（1H，m），5.94（1H，m），6.18（1H，m），7.03（2H，m），7.38（2H，m）.

2-S-（己酰基氨基）-3-〔4-（5-哌啶-4-基）戊基苯基〕丙酸（8-7）

将8-6（0.275g，0.52毫摩尔）溶于EtOH中，加入2ml H₂O和5滴HOAc。加入Pd-C（100mg），在Paar振荡器（50磅/英寸²）中使得到的悬浮液氢化4小时。通过Solka-Floc过滤反应混合物，去除得到的溶剂。用35%EtOAc/己烷洗脱的硅胶快速色谱纯化得到的残余物，得到0.22g甲基2-S-己酰氨基-3-〔4-5-N-t-丁基氧基羰基哌啶-4-基）戊基苯基丙酸酯。

¹H NMR（300MHz，CDCl₃）δ0.85（3H，t），1.00-1.35（12H，m），1.45（9H，s），1.50-1.65（6H，m），2.15（2H，t），2.50-2.65（4H，m），3.05（2H，m），3.71（3H，s），4.04（2H，m），4.83（1H，m），5.96（1H，m），6.98（2H，d），7.04（2H，d）.

将该酯（0.17g，0.32毫摩尔）悬浮在10ml 1∶1THF/H₂O和CH₃OH（2ml）中，加入氢氧化锂水合物（0.067g，1.6毫摩尔），反应物在室温下搅拌2小时。然后除去溶剂，将残余物溶于H₂O中，用10%KHSO₄使其酸化至pH为2-3，用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机萃取物，干燥（Na₂SO₄），剥离以得到0.050g所要的酸。

¹H NMR（300MHz，CDCl₃）δ0.85（3H，m），0.95-1.42（15H，m），1.47（9H，s），1.50-1.70（7H，m），2.18（2H，m），2.48-2.72（5H，m），5.02-5.30（2H，m），4.03（2H，m），4.84（1H，m），6.05（1H，m），7.06（4H，s）.

将该酸（0.15g，0.29毫摩尔）溶于EtOAc（25ml）中，冷至-70℃，用HCl气体处理10分钟。在0.5小时内使温度升至-20℃。用N₂清洗反应混合物，去除溶剂。用9∶1∶1EtOH/H₂O/NH₄OH洗脱的硅胶快速色谱纯化残余物，得到白色固体状的纯8-7（0.040g）。

¹H NMR（300MHz，CD₃OD）δ0.78（3H，t），1.05-1.30（9H，m），1.32-1.56（4H，m），1.74（2H，d），2.03（2H，m），2.42（2H，m），2.70-2.85（3H，m），3.04（1H，dd），3.21（2H，m），4.38（1H，m），6.92（2H，d），7.00（2H，d）.

在上述流程和实例中，各种试剂符号的含义如下：

BOC：t-丁氧基羰基。

Pd-C：在活性碳催化剂上的钯。

DMF：二甲基甲酰胺。

CBZ：苄基氧基羰基。

BOP：苯并三唑-1-基氧基三（二甲基氨基）鏻六氟代磷酸酯。

EtOAc：乙酸乙酯。

DMF：二甲基甲酰胺。

CH₂Cl₂：二氯甲烷。

CHCl₃：氯仿。

MeOH：甲醇。

HOAc：乙酸。

可用于本发明制备中的合适的其它保护基团包括：苄基酯、环己基酯、4-硝基苄基酯、t-丁基酯、4-吡啶基甲基酯、苄基氧基羰基、异尼古丁基氧基羰基、O-氯苄基氧基羰基、P-硝基苄基氧基羰基、P-甲氧基苄基氧基羰基、t-戊基氧基羰基、异冰片基氧基羰基、硬石基氧基羰基、2-（4-二苯基）-2-丙基氧基羰基和9-芴基甲氧基羰基。

除上述具体实例中的那些化合物以外，本发明的其它化合物列于下表。采用上述流程和实例的合成途径和方法，以及本领域普通技术人员众所周知的变更（不必另作实验）可合成这些化合物。下表中所示的所有变更均可参见下列结构通式：

实例58

用静脉穿刺术从正常的自愿献血的人体中取血，将血吸入0.1体积的酸-柠檬酸盐-葡萄糖（85mM柠檬酸钠，64mM柠檬酸、110mM葡萄糖）中。在400xg下离心12分钟，制备富含血小板的血浆。加入PGEI（5mg/ml），在800xg下离心12分钟以收集血小板。再将血小板片状沉淀物悬浮在人血小板缓冲液（140mM NaCl，7.9mM KCl，3.3mM Na₂HPO₄，6mM HEPES，2%牛血清清蛋白，0.1%葡萄糖，pH7.2）中，在人血小板缓冲液中平衡后，在琼脂糖2β上过滤。对血小板计数，调至2×108/ml人体血小板缓冲液。加入人体血纤维蛋白原（10-100mg/ml）和CaCl₂（1mM），再加入10mM ADP开始聚集，通过透光度的最初增加速率控制聚集作用。

参见某些优选实施例已对本发明作了描述和说明，显然在不违背本发明精神和范围的前提下，本领域技术人员能作各种变更，修改和替代。例如，对于严重的血块异常或血栓或对于用上述本发明化合物治疗的其它病症，根据待治疗哺乳动物反应变化结果选用上面所列有效剂量而不是优选剂量。而且，可按照和依据所选的具体活性化合物或是否含有药用载体，以及配方类型和所用给药方式改变观察到的具体药理反应，根据本发明的目的和实施情况可预料所要结果的变化或差别。因此，若仅仅想用下列权利要求的范围来限制本发明的话，那么这些权利要求可认为有适当的宽度。

Claims

1、一种化合物，其结构式如下：

以及其药物可接受的盐。

其中

R¹是含有1、2、3或4个杂原子的4-8节杂环，其中所说杂原子是N、O或S，其中所说杂环其任何原子可被

H，R⁶或R⁷；NR⁶R⁷

任意取代，其中R⁶和R⁷可分别为氢和未取代或取代的

C_0-10烷基和环烷基，其中所说取代基是

C_1-10烷氧基

C_1-10烷氧基烷基，

C_1-10烷氧基烷基氧基，

C_1-10烷氧基羰基，

C_1-10烷基羰基，

C_4-10芳烷基羰基，

C_1-10烷基硫代羰基，

C_1-10芳烷基硫代羰基，

硫代羰基，

C_1-10烷氧基硫代羰基，

芳基，

含1、2、3或4个杂原子的5-6节饱和杂环，其中所说杂原子取自N、O和S，

C_1-4链烷酰基氨基，

C_1-6烷氧基羰基-C_0-6烷基氨基，

C_1-10烷基磺酰基氨基，

C_4-10芳烷基磺酰基氨基，

C_4-10芳烷基，

C_1-10烷芳基，

C_1-10烷基硫代基，

C_4-10芳烷基硫代基，

C_1-10烷基亚硫酰基，

C_4-10芳烷基亚硫酰基，

C_1-10烷基磺酰基，

C_4-10芳烷基磺酰基，

氨基磺酰基，

C_1-10烷基氨基磺酰基，

C_4-10芳烷基磺酰基氨基，

氧代基，

硫代基，

未取代的和单一和二-取代的1-乙烯基，2-乙烯基和3-丙烯基，其中所说取代基选自氢、C_1-10烷基和

C_4-10芳烷基，

羧基，

羟基，

氨基，

C_1-6烷基氨基，

C_1-6二烷基氨基，

卤素，这里卤素限定为F、Cl、Br或I，

硝基，和

氰基，

和另外，其中所说的N能再被取代以生成季铵离子，其中所说的取代基是如前所限定的R⁶和R⁷；

R²和R³分别为：

氢，

芳基和

未取代和取代的C_0-10烷基和环烷基，其中所说的取代基是

C_1-10烷氧基烷基，

芳基，

含有1、2、3或4个杂原子的4-8节饱和杂环系统，其中所说杂原子取自N、O和S，

C_4-10芳烷基，

C_1-10烷芳基，

C_1-10烷基硫代基，

C_4-10芳烷基硫代基，

C_1-10烷基亚硫酰基，

C_4-10芳烷基亚硫酰基

C_1-10烷基磺酰基，

C_4-10芳烷基磺酰基，

羧基，

C_1-10烷基羰基，

C_1-10烷基硫代基，

C_4-10芳烷基羰基，

C_4-10芳烷基硫代羰基，

C_1-6烷氧基羰基

C_4-10芳烷氧基羰基，

C_1-10烷氧基

C_1-6烷氧基羰基-C_1-4烷基，

C_4-10芳烷氧基羰基-C_1-4烷基，

C_4-10芳烷氧基，

C_1-6烷基氨基，

C_1-12二烷基氨基，

C_1-6链烷酰基氨基，

C_4-10芳烷酰基氨基，

C_4-10芳烷基氨基，

R⁴是：

芳基

C_1-10烷基或环烷基，

C_4-10芳烷基，

C_1-10烷氧基烷基，

C_1-10烷芳基，

C_1-10烷基硫代烷基，

C_1-10烷氧基硫代烷基，

C_1-10烷基氨基，

C_4-10芳烷基氨基，

C_1-10链烷酰基氨基，

C_4-10芳烷酰基氨基，

C_1-10链烷酰基，

C_4-10芳烷酰基，和

未取代或取代的C_1-10羧基烷基，其中所说的取代基是芳基或C_1-10芳烷基；而且R⁴中的任何取代基可用选自限定R⁶基团的取代基所取代；

R⁵是：

含有1、2、3或4个杂原子的4-8节饱和或不饱和杂环，其中所说杂原子是N、O和S和

，其中R⁸是

羟基

C_1-10烷基氧基，

C_1-10烷芳基氧基，

C_4-10芳烷基氧基，

C_4-10芳烷基羰基氧基，

C_1-10烷氧基烷基氧基，

C_1-10烷氧基烷基羰基氧基，

C_1-10烷氧基羰基烷基，

C_1-10烷基羰基氧基烷基氧基，

通过一个酰胺键接合的L或D一氨基酸或通过一个酰胺键接合的L-或D-氨基酸，其中所说氨基酸的羧酸部分用C_1-6烷基或C_4-10芳烷基酯化。

，其中R⁹和R¹⁰选自氢、C_1-10烷基和和C_4-10芳烷基；

X和Y分别是：

含有0、1、2、3或4个选自N，O和S的杂原子的4-8节环，其中所说环的任何原子可分别用R⁶取代，

芳基，

Z是一个任选的取代基，若有的话，可分别选自如X和Y限定的基团；

m是一个0-10的整数；

n是一个0-10的整数；

p是一个0-3的整数；

2、一种结构式如下的化合物

及其药物可接受的盐，

其中

R¹是

一个4-8节杂环，其中所说杂原子是N，O或S，其中所说杂环可用下列基团任意取代：C_1-10烷基或NR⁶R⁷，其中R⁶和R⁷可分别为

氢，

未取代或取代的C_1-10烷基，

其中所说取代基是

C_1-10烷氧基羰基，

芳基，

C_0-5二烷基氨基-C_1-10烷基，

C_4-10芳烷基，

而且，其中所说的N可另外再被取代，以生成季铵离子，其中所说取代基如前述限定的R⁶和R⁷;

R²和R³分别为

氢，

C_1-4烷基或C_4-10芳烷基;

R⁴是：

芳基，

C_1-10烷基或环烷基，

C_4-10芳烷基，

C_1-10烷氧基烷基或

未取代或取代的C_1-10羧基烷基

其中所说取代基是芳基或C_1-10芳烷基;

R¹¹是：

氢或

C_1-10烷基;

X和Y分别是：

O，

SO₂，

-CH＝CH-，

，

SO₂NR⁶-，或-NR⁶SO₂-;

芳基，

含有0、1或2个选自N、O和S杂原子的5-或6-节环，其中所说环的任何原子可分别用R⁶取代;

Z是一个任选的取代基，若有的话，可为O、SO₂、-NR⁶CO-、-CONR⁶-、

C_1-10直链或支链烷基;

m是一个0-8的整数;

n是一个0-2的整数;

P是一个0-2的整数。

3、一种结构式如下的化合物：

及其药物可接受的盐，

其中

R¹是：

含有一个或二个杂原子的5-6节杂环，其中所说杂原子是N、O或S，其中所说杂环可任意被下列基团取代：C_1-5烷基、或NR⁶R⁷，R⁶和R⁷分别为：

氢，

未取代或取代的C_1-10烷基，

其中所说取代基是

C_4-10芳烷基，

而且，其中所说N能另外再被取代以生成季铵离子，其中所说取代基如上述限定的R⁶和R⁷;

R²和R³是氢;

R⁴是：

芳基，

C_1-10烷基，

C_4-10芳烷基，

R¹¹是：

氢或

C_1-10烷基;

X和Y分别为：

O，

,

-CH＝CH-，-CH₂-，或C_1-10环烷基;

Z是任选的取代基，若有的话，它是

O，SO₂，-NHCO-，

C_1-10直链或分枝的烷基;

m是一个0-6的整数;

n是一个0-1的整数;和

P是一个0-1的整数。

4、一种结构式如下的化合物：

及其药物可接受的盐，

其中

R¹是

含有一或二个杂原子的6节饱和杂环，其中所说杂原子是N或O，其中所说杂环可被下列基团任意取代，

C_1-3烷基;或

NR⁶R⁷，其中R⁶和R⁷分别为：

氢或

C_1-10烷基;

R⁴是：

芳基，

C_1-10烷基或

C_4-10芳烷基

X和Y分别为：

C_1-10烷基或环烷基

;

Z是一个任选的取代基，若有的话，它是

O，-NHCO-，或-CONH-

C_1-5直链或分支烷基;

m是一个0-6的整数;

n是1或2;和

P是0或1。

5、一种结构式如下的化合物：

其中：

R¹是

含有1或2个杂原子的6节饱和杂环，其中所说杂原子是N;NR⁶R⁷，其中R⁶和R⁷分别为：

H或

C_1-10烷基;

R⁴是：

芳基，

C_1-10烷基，

C_4-10芳烷基;

Z是：

O、

，m是一个2-6的整数。

6、按权利要求5的一种化合物，其结构式为：

7、按权利要求5的一种化合物，其结构式为：

8、按权利要求5的一种化合物，其结构式为：

9、按权利要求5的一种化合物，其结构式为：

10、按权利要求1的一种化合物，其结构式为：

11、一种药用组合物，它含有权利要求1所述的一种化合物和一种药物可接受载体。

12、一种药用组合物，它含有权利要求6所述的一种化合物和一种药物可接受载体。

13、一种药用组合物，它含有权利要求7所述的一种化合物和一种药物可接受载体。

14、一种药用组合物，它含有权利要求8所述的一种化合物和一种药物可接受载体。

15、一种药用组合物，它含有权利要求9所述的一种化合物和一种药物可接受载体。

16、一种药用组合物，它含有权利要求10所述的一种化合物和一种药物可接受载体。

17、一种在哺乳动物的血小板受体位点起作用的阻断血纤维蛋白原的方法，该方法包括对所说哺乳动物给药的步骤，给与药物有效量的如权利要求1所述的一种化合物。

18、按权利要求17所述的方法，其中所说的化合物是权利要求6中所述的。

19、按权利要求17所述的方法，其中所说的化合物如权利要求7所述。

20、按权利要求17所述的方法，其中所说的化合物是权利要求8中所述的化合物。

21、按权利要求17所述的方法，其中所说的化合物是权利要求9中所述的化合物。

22、按权利要求17所述的方法，其中所说的化合物是权利要求10中所要求的化合物。

23、一种在哺乳动物中（需要时）防止血栓形成的方法，该方法包括对所说哺乳动物给与一种药物有效量的如权利要求1所述的化合物。

24、按权利要求23所述的方法，其中所说的化合物是权利要求6中所述的化合物。

25、按权利要求23所述的方法，其中所说的化合物是权利要求7中所述的化合物。

26、按权利要求23所述的方法，其中所说的化合物是权利要求8中所述的化合物。

27、按权利要求23所述的方法，其中所说的化合物是权利要求9中所述的化合物。

28、按权利要求23所述的方法，其中所说的化合物是权利要求10中所述的化合物。

29、一种在哺乳动物中（当其需要时）治疗血栓形成的方法，该方法包括对所说哺乳动物给与一种药物有效量的如权利要求1所述的化合物。

30、按权利要求29所述的方法，其中所说的化合物是权利要求6中所述的化合物。

31、按权利要求29所述的方法，其中所说的化合物是权利要求7中所要求的化合物。

32、按权利要求29所述的方法，其中所说的化合物是权利要求8中所要求的化合物。

33、按权利要求29所述的方法，其中所说的化合物是权利要求9中所要求的化合物。

34、按权利要求29所述的方法，其中所说的化合物是权利要求10中所要求的化合物。

35、按权利要求23所述的方法，其中所说的化合物是与一种抗凝血剂共同给药。

36、按权利要求29所述的方法，其中所说的化合物是与一种抗凝血剂共同给药。

37、按权利要求23所述的方法，其中所说的化合物与一种血纤维蛋白溶解剂共同给药。

38、按权利要求29所述的方法，其中所说化合物是与一种血纤维蛋白溶解剂共同给药。

39、按权利要求35所述的方法，其中所说化合物是如权利要求9中所要求的化合物。

40、按权利要求35所述的方法，其中所说化合物是如权利要求10中所要求的化合物。

41、按权利要求23所述的方法，其中所说化合物是与一种抗凝血剂共同给与。

42、按权利要求29所述的方法，其中所说化合物是与一种抗凝血剂共同给与。

43、按权利要求35所述的方法，其中所说化合物是与一种抗血小板凝结剂共同给药。

44、按权利要求23所述的方法，其中所说化合物是与一种血纤维蛋白溶解剂共同给药。

45、按权利要求29所述的方法，其中所说化合物是与一种血纤维蛋白溶解剂共同给药。

46、按权利要求35所述的方法，其中所说化合物是与一种血纤维蛋白溶解剂共同给药。

47、按权利要求23所述的方法，其中所说化合物是与一种抗血小板聚集剂共同给药。

48、按权利要求29所述的方法，其中所说的化合物是与一种抗血小板聚集剂共同给药。

49、按权利要求35所述的方法，其中所说的化合物是与一种抗血小板聚集剂共同给药。

50、按权利要求11所述的组合物，还包括选自抗血小板聚集剂、血栓溶解剂以及抗凝血剂的组分。