SK281233B6 - Sulfónamidové deriváty, farmaceutické prostriedky s ich obsahom a ich použitie - Google Patents

Sulfónamidové deriváty, farmaceutické prostriedky s ich obsahom a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK281233B6
SK281233B6 SK1023-94A SK102394A SK281233B6 SK 281233 B6 SK281233 B6 SK 281233B6 SK 102394 A SK102394 A SK 102394A SK 281233 B6 SK281233 B6 SK 281233B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
mmol
derivative according
sulfonamide derivative
medicament
preparation
Prior art date
Application number
SK1023-94A
Other languages
English (en)
Other versions
SK102394A3 (en
Inventor
Melissa S. Egbertson
George D. Hartman
Wasyl Halczenko
William L. Laswell
Mark E. Duggan
Original Assignee
Merck & Co., Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck & Co., Inc. filed Critical Merck & Co., Inc.
Publication of SK102394A3 publication Critical patent/SK102394A3/sk
Publication of SK281233B6 publication Critical patent/SK281233B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/06—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/12—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/12—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C07C311/13—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • External Artificial Organs (AREA)

Abstract

Sú opísané sulfónamidové deriváty všeobecného vzorca (III), v ktorom R1 znamená šesťčlenný nasýtený heterocyklický kruh s jedným alebo dvoma heteroatómami, pričom heteroatómom je atóm dusíka, alebo skupinu NR6R7, v ktorej R6 a R7 nezávisle znamenajú atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, R4 znamená aryl predstavujúci 5- alebo 6-členný nenasýtený kruhový systém, alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, aralkyl s 5 až 6 atómami uhlíka v arylovej časti a s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylovej časti, Z znamená skupinu kyslík, -NHC(O)- alebo -C(O)NH a m znamená celé číslo od 2 do 6, a ich farmaceuticky prijateľné soli, ktoré sú schopné antagonizovať receptor fibrinogénu IIb/IIIa. Ide teda o zlúčeniny brániace zhlukovaniu doštičiek a ktoré sú použiteľné pri prevencii a liečení chorôb, ktorých príčinou je tvorba trombov.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka sulfónamidových derivátov a farmaceutických prostriedkov s ich obsahom. Ide o látky schopné zabrániť zhlukovaniu krvných doštičiek pri rôznych cievnych patologických stavoch. Uvedené farmakologické účinky dovoľujú použitie týchto látok na liečenie cicavcov. Zlúčeniny podľa vynálezu blokujú molekulárne receptory pre bielkovinu fibrinogén.
Doterajší stav techniky
Fibrinogén je glykoproteín, ktorý cirkuluje v krvnej plazme, receptorové miesto na túto látku na doštičkách je glykoproteín Ilb/IIIa. Tým, že sa blokuje pôsobenie fibrinogénu na receptor, glykoproteín Ilb/IIIa interferujú zlúčeniny podľa vynálezu so zhlukovaním doštičiek, ktoré je príčinou celého radu patologických cievnych stavov. V súčasnosti vzniká veľká potreba látok s uvedeným účinkom. Ich použitím je možné znížiť chorobnosť aj úmrtnosť na trombotické ochorenia.
Zrážanie krvi je samovoľný pochod, pri ktorom dochádza k zastaveniu krvácania z poškodených krvných ciev. Prekapiláme cievy sa po poranení okamžite stiahnu. V priebehu niekoľkých sekúnd dochádza k väzbe krvných doštičiek na matrici poranenej cievy, tomuto pochodu sa hovorí adhézia doštičiek. Okrem toho doštičky tiež lipnú k sebe navzájom, tento pochod sa označuje ako zhlukovanie doštičiek, pri ktorom dochádza k rýchlemu zastaveniu krvácania, pre dlhodobý účinok však musí byť zrazenina spevnená bielkovinou fibrínom na taký dlhý čas, aby trhlina v cievnej stene mohla byť natrvalo zahojená rastom fibroblastov, ktoré sú špecializovanými bunkami na hojenie tkaniva.
Trombus vnútri cievy je dôsledkom patologickej poruchy týchto pochodov. Môže dosiahnuť dostatočný rozmer na blokovanie prietoku tepnou. K ich tvorbe môže dochádzať tiež v žilách, pri príliš pomalom prietoku krvi alebo tam, kde sa prietok krvi celkom zastaví. Časti žilových trombov sa môžu ľahko odtrhnúť a obiehať v cievnom riečisku a ako emboly zablokovať iné cievy, napríklad pľúcne tepny. Arteriálne tromby spôsobujú závažné poruchy miestnou blokádou krvného zásobenia, zatiaľ čo žilové tromby zvyčajne spôsobujú blokádu na vzdialenom mieste alebo embolizáciu. Ide o rôzne typy žilovej trombózy, tromboflebitídy, arteriálnej embólie, trombózy koronárnych a mozgových tepien, infarkty myokardu, mozgovú mŕtvicu a embólie v mozgovom tkanive, v ľadvinách a pľúcach.
Zimmerman a iní v US patente č. 4,683,291 opisuje peptidy používané pri štúdiu interakcií fibrinogén - krvná doštička, krvná doštička - krvná doštička a bunka - bun-ka. Opisované peptidy majú využitie v prípade, keď sa vyžaduje zabránenie alebo prevencia tvorby trombu alebo zrazeniny v krvi.
Pierschbacher a iní v US patente č. 4,589 881 opisuje sekvenciu 11,5 kDal. polypeptidového fragmentu fíbronektínu, ktorá predstavuje schopnosť fibronektínu podporiť pripájanie sa buniek.
Ruoslahti a iní v US patente č.4,614 517 opisuje tetrapeptidy, ktoré menia schopnosť buniek prichytávať sa k rôznym substrátom. Ruoslahti a iní v US patente č.4,578 079 opisuje podobné tetrapeptidy so Ser nahradeným s Thy alebo Cys.
Pierschbacher a iní: Proc.Natl.Acad.Sci. USA.Vol. 81, str. 5985-5988, október 1984, opisuje rôzne typy miest na fibronektine s väzbovou aktivitou, ktoré rozpoznávajú bun ky. Pierschbacher a iní ďalej odskúšali schopnosť buniek pripájať sa na množstve štruktúrou podobných peptidov Arg-Gly-Asp-Ser a zistili že „arginín, glycin a asparátový zvyšok nemôžu byť nahradené ani najpodobnejšími aminokyselinami, ale že niekoľko aminokyselín môže nahradiť serin bez straty aktivity“.
Ruoslahti a iní, Science. Vol. 238, str. 491-497, október 23, 1987, diskutuje o bunkovej adhézii proteínov. Konštatuje sa, že „vysvetlenie sekvencie aminokyselín domény fibronektínu na pripájanie sa buniek a jej replikácie so syntetickými peptidmi je základom sekvencie Art-Gly-Asp (RGD) ako základná štruktúra fibronektínu rozpoznávaná bunkami.
Cheresh, Proc.Natl. Acad. Sci. USA.Vol. 84, str. 6471-6475, september 1987, opisuje Arg-Gly-Asp riadenú adhéziu receptora podieľajúceho sa na pripájaní k fibrinogénu a von Willebrandov faktor.
Bolo by teda potrebné nájsť ďalšie látky využiteľné ako liečivá pri prevencii a liečení týchto ochorení, najmä v oblasti srdcového zásobenia a mozgových ciev. Tieto látky by mali mať čo najmenšie množstvo vedľajších účinkov, vrátane nežiaduceho predĺženia krvácania v iných častiach cievneho riečiska a súčasne by mali byť účinné v cieľovej oblasti.
Táto úloha bola vyriešená tak, že bola nájdená nová skupina sulfónamidových derivátov, ktorá spĺňa uvedené požiadavky, takže blokuje pôsobenie fibrinogénu priamo na mieste a bráni tak zhlukovaniu krvných doštičiek.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoria sulfónamidové deriváty všeobecného vzorca (III)
a farmaceutický prijateľné soli týchto zlúčenín, kde R1 znamená šesťčlenný nasýtený heterocyklický kruh s jedným alebo dvoma heteroatómami, pričom heteroatómom je atóm dusíka, alebo skupinu NR6R , v ktorej R6 a R7 nezávisle znamenajú atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka,
R4 znamená aryl predstavujúci 5- alebo 6-členný nenasýtený kruhový systém, alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, aralkyl s 5 až 6 atómami uhlíka v arylovej časti a s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylovej časti, Z znamená skupinu kyslík, o o n n
-NHC- alebo -C-NHa m znamená celé číslo od 2 do 6.
Pod pojmom „soli“ prijateľné z farmaceutického hľadiska sa rozumejú netoxické soli zlúčenín podľa vynálezu, ktoré sa zvyčajne pripravujú reakciou voľnej bázy s vhodnou organickou alebo anorganickou kyselinou. Ako príklady príslušných soli je možné uviesť nasledujúce soli: acetát, benzénsulfonát, benzoát, hydrogénuhličitan, hydrogensulfát, hydrogentartrát, borát, bromid, kalciumedetát, camsylát, karbonát, chlorid, klavulanát, citrát, dihydrochlorid, edetát, edisylát, estolát, esylát, fumarát, gluceptát, glukonát, glutamát, glykolylarsanilát, hexylresorcinát, hydrabamín, hydrobromid, hydrochlorid, hydroxynaftalát, jodid, izotianát, laktát, laktobionát, laurát, malát, maleát, mandelát, mesylát, metylbromid, metylnitrát, metylsulfát, mukát, napsylát, nitrát, oleát, oxalát, pamoát, palmitát, pantotenát, fosfát/difosfát, polygalakturonát, salicylát, stearát, subacetát, sukcinát, tannát, tartrát, teoklát, tosylát, trietiojodid, valerát.
Pod pojmom „farmakologicky účinné množstvo“ sa rozumie také množstvo účinnej látky alebo farmaceutického prostriedku, ktoré vyvolá biologickú odpoveď v tkanive alebo systéme, alebo v živočíchovi podľa očakávania. Pod pojmom „antikoagulačná látka“ sa rozumie acylpyrín, heparín a warfarín. Pod pojmom „fibrinolytický prostriedok“ sa rozumie streptokináza a tkanivový aktivátor plazminogénu.
Pod pojmom „aryl“ sa rozumie monocyklický alebo polycyklický kruhový systém, tvorený päťčlennými alebo šesťčlennými aromatickými kruhmi, obsahujúcimi 0,1,2,3 alebo 4 heteroatómy zo skupiny dusík, kyslík a síra, tieto kruhy sú prípadne substituované skupinami vo význame R6.
Pod pojmom „alkyl“ sa rozumie priamy alebo rozvetvený zvyšok alkánu, alkénu alebo alkínu.
Pod pojmom „aralkyľ a „alkaryl“ sa rozumie spojenie alkylovej časti v uvedenom význame a arylovej časti v uvedenom význame.
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné podávať chorým tam, kde je žiaduce zabrániť vzniku trombózy inhibiciou väzby fibrinogénu na glykoproteínový komplex Ilb/IIIa na membráne doštičiek, ktorý je receptorom pre fibrinogén. Tieto látky je teda možné použiť pri chirurgických zákrokoch na periférnych tepnách, napríklad v prípade tepnových štepov alebo v prípade endarterektómie krčnice a pri ďalších zákrokoch, pri ktorých dochádza k manipulácii s tepnami a orgánmi a/alebo k interakcií doštičiek s umelými povrchmi, kde môže dôjsť k ich zhlukovaniu. Zhluky doštičiek by potom mohli vytvoriť trombózu a embóliu. Účinné látky je preto možné zásadne podávať pri všetkých chirurgických zákrokoch.
Mimotelový obeh sa bežne používa pri zákrokoch na srdci a na cievach na okysličovanie krvi. Doštičky môžu priľnúť k povrchu zariadenia na mimotelový obeh. Toto priľnutie závisí od interakcie medzi glykoproteínmi GP Ilb/IIIa na membránach doštičiek a fibrinogénom, adsorbovaným na povrch mimotelového obehu, ako bolo opísané v publikácii Gluszko a ďalší, Amer. J. Physiol., 1987,252:H, str. 615 až 621. Doštičky uvoľnené z týchto umelých povrchov majú poškodenú hemostatickú funkciu a je teda možné použiť zlúčeniny podľa vynálezu na zamedzenie uvedenej adhézie.
Ďalšie použitie týchto látok zahrnuje prevenciu trombózy, tromboembólie a zábranu opätovného uzáveru po rozpustení trombu, zamedzeniu opätovného uzáveru pri angioplastike koronárnych a iných tepien a po vykonaní bypassu. Zlúčeniny je možné použiť aj na zábranu srdcového infarktu.
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné podávať perorálne vo forme tabliet, kapsúl, piluliek, práškov, granulátov, elixírov, tinktúr, suspenzií, sirupov a emulzií. Je možné ich podávať aj vnútrožilovo, intraperitonálne, podkožné alebo vnútrosvalovo, ako je bežne známe. Je možné podávať netoxické, ale účinné množstvo zlúčenín podľa vynálezu.
Rozvrh dávok a ich veľkosť sa riadi závislosťou od zvyčajných faktorov, ktoré je nutné brať do úvahy, ako je vek, hmotnosť, pohlavie a stav chorého, závažnosť liečeného ochorenia, spôsob podania, funkcia obličiek a pečene chorého a použitá látku alebo jej soľ. Účinné množstvo dávky, ktoré je potrebné na prevenciu alebo potlačenie choroby, stanoví lekár alebo veterinárny lekár.
V prípade perorálneho podania sa použité dávky budú pohybovať v rozmedzí 0,01 až 100 mg/kg telesnej hmotnosti a deň, výhodne 1,0 až 100 a zvlášť 1,0 až 50 mg/kg/deň. Pri vnútrožilovom podaní bude najvýhodnejšie dávkovanie v rozmedzí 1 až 10 mg/kg/min kontinuálnej infúzie. Výhodne je možné podávať zlúčeniny podľa vynálezu v jedinej dennej dávke alebo je možné podať celú dennú dávku rozdelene v dvoch, troch alebo štyroch dávkach denne. Okrem toho je možné zlúčeniny podľa vynálezu podávať aj nosnou sliznicou použitím zvyčajného nosného prostredia na tento typ podania alebo kožou, taktiež použitím zvyčajných foriem, napríklad dobre známych náplastí, z ktorých sa účinná látka kožou postupne vstrebáva. Pri podaní kožou je príjem účinnej látky skôr kontinuálny.
Vo farmaceutických prostriedkoch podľa vynálezu tvoria zlúčeniny podľa vynálezu účinnú zložku a typicky sa podávajú v zmesi s vhodnými farmaceutickými riedidlami, nosičmi alebo pomocnými látkami (ďalej budú tieto materiály súhrnne označované ako „nosiče“), tieto látky sa volia v závislosti od spôsobu podania, najčastejšie ide o perorálne tablety, kapsuly, elixíry, sirupy a podobne, tak ako je to vo farmaceutickej praxi bežné.
Napríklad pri výrobe tablety alebo kapsuly určenej na perorálne podanie je možné účinnú zložku miešať s perorálnym, netoxickým, farmaceutický prijateľným, inertným nosičom, ako je laktóza, škrob, sacharóza, glukóza, metylcelulóza, stearan horečnatý, hydrogenfosforečnan vápenatý, síran vápenatý, manitol, sorbitol a podobne, na perorálne podanie v kvapalnej forme je možné účinnú látku miešať taktiež s akýmkoľvek vhodným inertným nosičom na tento spôsob podania, napríklad s etanolom, glycerolom, vodou a podobne. Okrem toho v prípade potreby je možné do zmesi pridávať spojivá, klzné látky, dezintegračné činidlá a farbivá. Vhodným spojivom je napríklad škrob, želatína, prírodné cukry, ako glukóza alebo beta-laktóza, kukuričný sirup; prírodné a syntetické gumy, ako akácie, tragakant alebo ak ginát sodný, ďalej karboxymetylcelulóza, polyetylénglykol, vosky a podobne. Klznými látkami vhodnými na toto použitie sú napríklad oleát sodný, stearát sodný, stearát horečnatý, benzoát sodný, octán sodný, chlorid sodný a podobne. Dezintegračným činidlom môže byť napríklad škrob, metylcelulóza, agar, bentonit, xantánová guma a podobne.
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné podávať aj vo forme systému lipozómov, napríklad vo forme malých unilamelámych útvarov, väčších unilamelárnych útvarov alebo multilamelámych útvarov. Lipozómy je možné vytvoriť použitím celého radu fosfolipidov, ako cholesterolu, stearylamínu alebo fosfatidylcholínu.
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné dopraviť na cieľové miesto aj použitím monoklonálnych protilátok ako zvláštnych nosičov, na ktoré sú molekuly zlúčenín podľa vynálezu viazané. Zlúčeniny podľa vynálezu je však možné viazať aj na rozpustné polyméry, ktoré sú taktiež nosičom, ktorý je možné dopraviť na cieľové miesto. Vhodným polymérom je napríklad polyvinylpyrolidón, najmä vo forme kopolyméru s pyránom, polyhydroxypropylmetakrylamid-fenol, polyhydroxyetylaspartamid-fenol alebo polyetylénoxid-polylyzín, substituovaný palmitoylovými zvyškami. Okrem toho je možné zlúčeniny podľa vynálezu naviazať na skupiny biologicky degradovateľných polymérov, ktoré sú vhodné na dosiahnutie riadeného uvoľnenia účinnej látky, ako je kyselina polymliečna alebo polyglykolová, kopolyméry kyseliny polymliečnej a polyglykolovej, polyepsilónkaprolaktón, kyselina polyhydroxymaslová, polyortoestery, polyacetály, polydihydropyrány, polykyanoakryláty a zosietené alebo amfipatické blokové kopolyméry hydrogélov.
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné podávať aj súčasne s ďalšími antikoagulačnými alebo trombotickými látkami na dosiahnutie synergického účinku pri liečení rôznych patologických stavov ciev.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je možné ľahko pripraviť podľa nasledujúcich reakčných schém a podľa jednotlivých príkladov alebo modifikáciou postupov uvedených v týchto príkladoch pri použití ľahko dostupných východiskových látok, reakčných činidiel bežnými postupmi. Pri týchto reakciách je možné využiť aj bežné známe varianty opísaných postupov, ktoré ľahko vykoná každý odborník, takže nie je potrebné ich uvádzať.
Najvýhodnejšími zlúčeninami podľa vynálezu sú najmä tie látky, ktoré sú špecificky uvedené v jednotlivých príkladoch. Tieto zlúčeniny však nemajú byť chápané tak, ako keby spoločne vytvárali jedinú možnú skupinu zlúčenín podľa vynálezu. Nasledujúce príklady okrem toho opisujú podrobnosti prípravy zlúčenín podľa vynálezu. Každý odborník však ľahko navrhne známe variácie a drobné zmeny týchto postupov. Všetky teplotné údaje v príkladovej časti sú uvedené v stupňoch Celzia, ak nie je výslovne uvedené inak.
V príkladovej časti budú pre jednotlivé východiskové látky a reakčné činidlá uvedené nasledujúce skratky: BOC: terc.butyloxykarbonyl,
Pd-C: paládium na aktivovanom uhlí, katalyzátor, DMF: dimetylformamid, DMSO: dimetylsulfoxid,
CBZr karbobenzyloxyskupina,
CH2C12: metylénchlorid, CHClj: chloroform, EtOH: etanol, MeOH: metanol, EtOAc: etylacetát, HOAc: kyselina octová, THF: tetrahydrofurán.
Ďalej budú uvedené zdroje jednotlivých použitých zlúčenín.
t.
Spôsob výroby tejto látky bude opísaný ďalej.
2-(4-N-terc.Butyloxykarbonylpiperidinyl)etanol
130 g, 1,0 molu 4-piperidín-2-etanolu (Aldrich) sa rozpustí v 700 ml dioxánu, roztok sa ochladí na 0 °C a pridá sa 336 ml 1,0 molu 3N roztoku hydroxidu sodného a 221,8 g, 1,0 molu di-terc.butylkarbonátu. Ľadový kúpeľ sa odstráni a reakčná zmes sa mieša cez noc. Potom sa reakčná zmes zahustí, zriedi vodou a extrahuje éterom. Éterové vrstvy sa spoja, premyjú sa nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a odparia, čím sa vo výťažku 98 % získa 225,8 g produktu.
Rf = 0,37 v zmesi etylacetátu a hexánov 1 : 1, ninhydrín ako farbivo.
‘H-NMR (300 MHz,CDCl3): 4,07 (bs, 2H), 3,7 (bs, 2H),
2,7 (t, J = 12,5 Hz, 2H), 1,8 - 1,6 (m, 6H), 1,51 (s, 9H), 1,1 (ddd, J = 4,3,12,5,12 Hz, 2H).
Metyl-4-(4-N-terc.butyloxykarbonylpiperidinyl)-but-2-enoát
l.DMSO, oxalyl chlorid
co,CKj
2.karbctnetoxy- doc* trifenylfosforán
55,8 ml, 90,64 molu oxalylchloridu sa rozpustí v 1 litri metylénchloridu a roztok sa ochladí na -78 °C pod dusíkom. Potom sa po kvapkách pridá 54,2 ml, 0,76 molu DMSO. Hneď ako sa prestane vyvíjať plyn, pridá sa v priebehu 20 minút ešte roztok 102,5 g, 0,45 molu 2-(4-N-terc.butyloxykarbonylpiperidinyljetanolu v 200 ml metylénchloridu. Zmes sa ešte 20 minút mieša, potom sa po kvapkách pridá 213 ml, 1,53 molu trietylamínu a chladiaci kúpeľ sa odstráni. Po 1,5 hodine je možné chromatografiou na tenkej vrstve dokázať vymiznutie východiskovej látky. Pridá sa 179 g, 0,536 molu karbometoxytrifenylfosforánu a reakčná zmes sa mieša cez noc. Roztok sa zriedi 300 ml dietyléteru, extrahuje sa 1 x 800 ml vody, 2 x 300 ml 10 % roztoku hydrogensíranu draselného a potom ešte 300 ml nasýteného roztoku chloridu sodného. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje sa a odparí. Chromatografiou na stĺpci oxidu kremičitého pri použití 5 % etylacetátu v hexánoch sa vo výťažku 62 % získa 78,4 g čistého metyl-4-(4-N-terc.butyloxykarbonylpiperidinyl)-but-2-enoátu.
’H-NMR (300 MHz,CDClj): 6,9 (ddd, J = 15,6, 7,6, 7,6 Hz, 1H), 5,8 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,0 (bs, 2H), 3,7 (s, 3H),
2,6 (t, J = 12, 6 Hz, 2H), 2,1 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,7 - 1,4 (m, 3H), 1,4 (s, 9H), 1,1 (m, 2H).
4-(4-N-terc.Butyloxykarbonylpiperidinyl)butylbromid
1. Hi/Pd on C
2. NtOfí
3. BKj *· Cc,Hj)»P. CBr,
Boc-N-x^x-
36.2 g, 0,128 molu metyl-4-(4-N-terc.butyloxykarbonylpiperidinyl)-but-2-enoátu sa rozpustí v 500 ml etylacetátu. Pridá sa 10 g 10 % paládia na aktívnom uhlí vo forme suspenzie v etylacetáte a reakčná zmes sa uloží cez noc vo vodíkovej atmosfére. Potom sa reakčná zmes prefiltruje cez Solka-Floc, filtračný koláč sa premyje etylacetátom, etylacetát sa potom odparí, čím sa vo výťažku 90 % ziska 34,7 g metyl-4-(4-N-terc.butyloxykarbonylpiperidinyl)butanoátu. Rf = 0,69 v 30 % etylacetáte v hexánoch.
’H-NMR (300 MHz,CDC13): 4,0 (bs, 2H), 3,6 (s, 3H), 2,60 (t, J = 12,3 Hz, 2H), 2,20 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,6 (m, 4H), 1,40 (s, 9H), 1,40 (s, 9H), 1,40 (m, 1H), 1,20 (m, 2H), 1,0 (m, 2H).
45.3 g, 0,159 molu butanoátového esteru sa rozpustí v metanole, pridá sa 500 ml, 0,5 molu IN roztoku hydroxidu sodného a zmes sa nechá stáť cez noc. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu, pridá sa voda, roztok sa premyje éterom a potom sa okyslí 10 % roztokom hydrogensíranu draselného. Vodná vrstva sa premyje éterom, éterové vrstvy sa spoja, premyjú sa nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom horečnatým a odparia sa, čím sa vo výťažku 97 % získa 41,85 g zodpovedajúcej kyseliny vo forme číreho oleja.
’H-NMR (300 MHz,CDC13): 4,0 (bs, 2H), 2,6 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 1,6 (bs, 4H), 1,4 (s, 9H), 1,3 - 0,9 (9H).
20.4 g, 0,077 molu tejto kyseliny sa zmieša s 235 ml, 235 mmolmi boránu BH3 v THF pri teplote 0 °C a zmes sa nechá jednu hodinu stáť. Potom sa pridá 250 ml IN roztoku hydroxidu sodného po kvapkách a roztok sa mieša cez noc. Výsledná reakčná zmes sa zahustí na odstránenie THF a extrahuje sa éterom. Éterové extrakty sa spoja, vysušia sa síranom horečnatým, prefiltrujú sa a odparia, čím sa získa
19,7 g zodpovedajúceho alkoholu vo forme bezfarebného oleja.
Rf = 0,7 v zmesi etylacetátu a hexánov 2:1.
SK 281233 Β6
'H-NMR (300 MHz,CDClj): 4,1 (bs, 2H), 3,6 (t, 2H), 2,65 (t, 2H), 2,1 (bs, IH), 1,65 (bs, 2H), 1,55 (m, 2H), 1,4 (s, 9H), 1,35 (m, 3H), 1,25 (m, 2H), 1,1 (m, 2H).
19,7 g, 76,5 mmol tohto alkoholu sa rozpustí v THF a pridá sa 23,1 g, 88 mmolov trifenylfosfinu a zmes sa chladí na 0 °C. Potom sa naraz pridá 29,8 g, 89,9 mmol tetrabrómmetánu, chladiaci kúpeľ sa odstráni a reakčná zmes sa mieša cez noc. Potom sa pridá ešte 11,71 g trifenylfosfinu a
14,9 g tetrabrómmetánu na ukončenie reakcie. Zmes sa prefiltruje, kvapalný podiel sa zriedi éterom a znova sa prefiltruje. Po odstránení rozpúšťadla sa výsledná kvapalina adsorbuje v hexánoch, čím sa vo výťažku 85 % získa 20,7 g 4-(4-N-terc.butyloxykarbonylpiperidinyl)-butylbromid vo forme číreho bezfarebného oleja.
Rf = 0,6 v zmesi etylacetátu a hexánov 1 :4.
'H-NMR (300 MHz,CDCl3): 4,1 (bs, 2H), 3,4 (t, 2H), 2,65 (t, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,65 (bd, 2H), 1,4 (s, 9H), 1,35 (m, 2H), 1,3 (m, 3H), 1,1 (m, 2H).
2. BocNH(CH2)6Br
Komerčný H2N(CH2)5CH2OH sa chráni formou N-Boc.derivátu bežným spôsobom, na premenu na bromid sa použije Ph3P/CBr4 v THF. Použitím východiskového aminoalkoholu s príslušnou dĺžkou reťazca sa získajú analogické halogenidy.
Dodáva Sigma (Aldrich) sa chráni vo forme N-Boc bežným spôsobom.
CO;CH, sa chráni vo forme N-Cbz bežným spôsobom, zlúčenina sa premení na produkt podľa US prihlášky č. 589 145.
Schéma I
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Kyselina 2-S-(benzyloxykarbonylamino)-3-[4-(N-terc.butyloxykarbonylpiperidin-4-yl)butyloxyfenyl]propiónová (1 -2)
17,58 g, 0,055 mmol N-CBZ-L-tyrozínu sa rozpustí v 75 ml DMF ochladeného na 0 až 10 °C a pridá sa 2,88 g, 0,12 molu hydridu sodíka. Suspenzia sa jednu hodinu mieša pri teplote 0 až 10 °C a potom sa po kvapkách v priebehu 15 minút pridá roztok 17,70 g, 0,055 molu N-terc.butyloxykarbonylpiperidin-4-yl-butylbromidu v 25 ml DMF. Reakčná zmes sa mieša 16 hodín pri laboratórnej teplote. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a odparok sa rozpustí v zmesi 500 ml etylacetátu a 100 ml 10 % hydrogensíranu draselného. Organická fáza sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí na viskózny olej, ktorý sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli, ako elučné činidlo sa použije zmes chloroformu, metanolu a kyseliny octovej v pomere 98 :2 :0,5, čím sa získa 23,75 g čistého produktu 1-2. Rf = 0,35, ide o svetložltý olej.
'H-NMR (300 MHz,CDClj): 1,00 - 1,15 (2H, m), 1,20 - 1,80 (16H, m), 2,62 (2H, t), 3,10 (2H, m), 3,91 (2H, t), 4,04 (2H, m), 5,10 (2H, m), 5,22 (IH, d), 6,78 (2H, d), 7,04 (2H, d), 7,35 (5H, m).
Príklad 2
γΝΙΕΒΖ
CO,CH3
s i q JecoAc
1*5
Kyselina metyl-2-S-(benzyloxykarbonylamino)-3-[4-(N-terc.butyloxykarbonylpiperidin-4-yl)butyloxyfenyl]propiónová(l-3)
10,05 g, 18,1 mmol zlúčeniny 1-2 sa rozpustí v 150 ml metanolu pri laboratórnej teplote, pridá sa 2,95 g, 9,06 mmol uhličitanu cézneho a výsledná zmes sa mieša 15 minút, čím vznikne číry roztok. Metanol sa odpar! za zníženého tlaku, odparok sa rozpustí v 150 ml DMF a po kvapkách sa pridá 2,57 g, 18,1 mmol metyljodidu. Výsledný roztok sa mieša cez noc pri laboratórnej teplote. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a odparok sa rozpusti v 400 ml éteru, roztok sa premyje 3 x 50 ml vody, 50 ml nasýteného roztoku chloridu sodného a potom sa vysuší síranom sodným. Odparením rozpúšťadla sa získa produkt 1-3 vo forme oleja. 'H-NMR (300 MHz,CDCl3): 1,0 -1,15 (2H, m), 1,30 -1,70 (16H, m), 2,68 (2H, dt), 3,05 (2H, m), 3,72 (3H, s), 3,91
SK 281233 Β6 (2H, t), 4,08 (2H, d), 4,61 (IH, m), 5,10 (2H, m), 5,18 (IH, m), 6,79 (2H, d), 6,98 (2H, d), 7,35 (5H, m).
Príklad 3
Metyl-2-S-amino-3-[4-(N-terc.butyloxykarbonylpiperidin-4-yl)butyloxyfenyl]propionát (1-4)
K 5,0 g, 8,79 mmol zlúčeniny 1-3, rozpustenej v 150 ml absolútneho etanolu sa pridá 0,5 g 10 % paládia na aktívnom uhlí a výsledná suspenzia sa hydrogenuje v uzavretej nádobe pod samovoľne vzniknutým tlakom celkom 12 hodín. Potom sa katalyzátor odfiltruje a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu, čím sa získa 3,6 g produktu 1-4 vo forme oleja.
’H-NMR (300 MHz,CDClj): 1,00 - 1,20 (2H, m), 1,22 - 1,55 (12H, m), 1,60 - 1,75 (4H, m), 2,00 (2H, bs), 2,68 (2H, t), 2,87 (IH, dd), 3,05 (kH, dd), 3,72 (3H, s), 3,92 (2H, t), 4,09 (2H, m), 6,82 (2H, d), 7,10 (2H, d).
Príklad 4
.NHSCfeC.H,
COjCH3
0,325 g, 0,59 mmol zlúčeniny 1-8 sa rozpustí v zmesi metanolu, vody a THF 1:1:1a pridá sa 0,157 g, 3,76 mmol LiOH-H2O. Výsledný roztok sa mieša 3 hodiny pri laboratórnej teplote, potom sa zahustí, zriedi sa 10 % hydrogensíranom draselným a extrahuje etylacetátom. Získa sa kyselina 2-S-(n-butylsulfonylamino)-3-[4-(N-terc.butyloxykarbonyl-piperidin-4-yl)butyloxyfenyl]propiónová. 0,315 g, 0,59 mmol tejto kyseliny sa rozpusti v 20 ml etylacetátu a zmesou sa nechá prechádzať plynný chlorovodík pri teplote -20 °C. Potom sa reakčná zmes uzavrie a 1 hodinu sa mieša pri teplote -5 °C, po tomto čase je všetok východiskový materiál spotrebovaný. Potom sa reakčnou zmesou nechá 15 minút prebublávať plynný argón, potom sa rozpúšťadlo odparí a odparok sa rozotrie s éterom, čím sa získa 0,29 g čistého produktu 1-9 vo forme žltej tuhej látky.
’H-NMR (300 MHz,CD3OD): 0,85 (3H, t), 1,2 (2H, dd), 1,2 - 1,7 (9H, m), 1,7 (2H, m), 1,95 (2H, bs), 2,65 (2H, t), 2,8 (IH, dd), 2,95 (2H, bt), 3,10 (IH, dd), 3,83 (2H, bs), 3,95 (2H, t), 4,1 (IH, dd), 6,85 (2H, d), 7,2 (2H, d).
Analýza preCo.HjsNjOjS). HC1.0,8 H2O vypočítané C 53,67, H 7,92, N 5,70 % nájdené C 53,76, H 7,66, N 5,44 %.
Príklad 6
-B
Metyl-2-S-(n-butylsulfonylamino)-3-[4-(N-terc.butyloxykarbonylpiperidin-4yl)butyloxy-fenyl]propionát(l-8)
0,59 g, 1,36 mmol zlúčeniny 1-4 sa rozpustí v 10 ml etylacetátu a za miešania sa pri laboratórnej teplote pridá 0,7 g, 8,68 mmol hydrogenuhličitanu sodného a potom ešte 0,36 ml, 2,76 mmol butánsulfonylchloridu a výsledná zmes sa varí 26 hodín pod spätným chladičom. Ochladená reakčná zmes sa prefiltruje a odparí a odparok sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli, ako elučné činidlo sa použije zmes hexánu a etylacetátu 4:1, čím sa získa 0,305 g čistého produktu 1-8.
Rf = 0,7 pri použití zmesi hexánu a etylacetátu 1 : 1, na farbenie sa použije ninhydrín.
’H-NMR (300 MHz,CDClj): 0,82 (3H, t), 1,05 (2H, ddd), 1,45 (9H, s), 1,1 - 1,6 (IH, m), 1,7 (4H, m), 2,6 (2H, t), 2,6 - 2,8 (2H, m), 2,78 (IH, dd), 3,05 (IH, dd), 3,7 (3H, s), 3,93 (2H, t), 4,05 (2H, bd), 4,15 (IH, dd), 6,85 (2H, d), 7,15 (2H, d).
Príklad 5
Hydrochlorid kyseliny 2-S-(n-butylsulfonylamino)-3-[4-(piperidin-4-yl)butyloxyfenyl]-propiónovej (1-9)
Metyl-2-S-(benzylsulfonylamino)-3-[4-(N-terc.butyloxykarbonylpiperidin-4-yl)butyl-oxyfenyl]propionát(l-10)
0,59 g, 1,36 mmol zlúčeniny 1-4 sa spracováva pôsobením 0,263 g, 1,38 mmol benzylsulfonylchloridu tak, ako bolo opísané pre zlúčeninu 1-8. Surový reakčný produkt sa čisti rýchlou chromatografiou na silikagéli, ako elučné činidlo sa použije zmes hexánu a etylacetátu 3 : 1, čím sa získa 0,35 g čistého výsledného produktu 1-10 vo forme oleja.
’H-NMR (300 MHz,CD3OD): 0,85 - 1,10 (2H, m), 1,10 - 1,23 (2H, m), 1,35 - 1,52 (11H, m), 1,61 - 1,80 (4H, m), 2,65 - 3,00 (4H, m), 3,65 (3H, s), 3,90 - 4,14 (5H, m), 6,85 (2H, d), 7,08 (2H, d), 7,22 (2H, m), 7,30 (3H, m).
Príklad 7
NBSOjCHjCjH,
Hydrochlorid kyseliny 2-S-(benzylsulfonylamino)-3-[4-(piperidin-4-yl)butyloxy-fenyl]-propiónovej (1-11)
0,354 g, 0,60 mmolu zlúčeniny 1-10 sa spracováva pôsobením 0,15 g, 3,7 mmol hydroxidu lítneho tak, ako bolo opísané pre zlúčeninu 1-8, čím sa získa 0,35 g kyseliny 2-S-(benzy1sulfonylamino)-3-[4-(N-terc.butyloxykarbonylpiperidin-4-yl)butyloxyfenyl]propiónovej vo forme viskózneho oleja.
’H-NMR (300 MHz,CD3OD): 0,84 - 1,06 (3H, m), 1,23 (4H, m), 1,34 - 1,50 (11H, m), 1,60 - 1,78 (5H, m), 2,65 (2H, bt), 2,82 (1H, m), 3,02 (1H, m), 3,91 (2H, m), 3,96 - 4,12 (5H, m), 6,83 (2H, d), 7,15 (2H, d), 7,22 (2H, m), 7,29 (3H, m).
0,35 g, 0,60 mmolu kyseliny sa rozpustí v 20 ml etylacetátu a roztokom sa nechá prebublávať plynný chlorovodík tak, ako bolo opísané pre zlúčeninu 1-9, čím sa získa 0,30 g čistej zlúčeniny 1-11 vo forme bielej tuhej látky. 'H-NMR (300 MHz,CD3OD): 1,32 (4H, m), 1,40 - 1,65 (3H,m),
1,72 (2H, m), 1,92 (2H, d), 2,77 - 3,08 (4H, m), 3,33 (3H,
m), 3,95 - 4,14 (5H, m), 6,86 (2H, d), 7,17 (2H, d), 7,28 (2H, m), 7,31 (3H, m).
Metyl-2-S-(2-styrylsulfonylamino)-3-[4-(N-terc.butyloxykarbonylpiperidin-4-yl)butyl-oxyfenyl] propionát (1 -12)
0,647 g, 15 mmol zlúčeniny 1-4 sa rozpustí v 20 ml etylacetátu a pridá sa 0,454 g, 5,4 mmol hydrogenuhličitanu sodného a potom ešte 0,365 g, 18,0 mmol beta-styrénsulfonylchloridu a výsledná reakčná zmes sa zohrieva 16 hodín za miešania na teplotu varu pod spätným chladičom. Ochladená reakčná zmes sa prefiltruje, rozpúšťadlo sa odparí a odparok sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli, ako elučné činidlo sa použije zmes hexánu a etylacetátu v pomere 3 : 1, čím sa získa čistý produkt 1-12. 'H-NMR (300 MHz,CDClj): 1,10 (2H, m), 1,30 - 1,55 (14H, m), 1,65 - 1,80 (4H, m), 2,68 (2H, t), 3,01 (2H, dt), 3,62 (3H, s), 3,88 (2H, t), 4,09 (2H, m), 4,22 (1H, m), 4,98 (1H, d), 6,45 (1H, d), 6,80 (2H, d), 7,06 (2H, d), 7,40 (4H, s).
Hydrochlorid kyseliny 2-S-(2-styrylsulfonylamino)-3-[4-(piperidin-4-yl)butyloxyfenyl] propiónovej (1-13)
0,58 g, 0,97 mmol zlúčeniny 1-12 sa rozpustí v 15 ml zmesi THF, vody a metanolu v pomere 1:1:1, pridá sa 0,12 g, 5,0 mmol hydroxidu lítneho a výsledný číry roztok sa mieša cez noc pri laboratórnej teplote.
Získaná reakčná zmes sa zriedi 75 ml vody, okyslí sa na pH 2 až 3 pridaním 10 % roztoku hydrogensíranu draselného a potom sa extrahuje 3 x 50 ml etylacetátu. Organické extrakty sa spoja, vysušia, rozpúšťadlo sa odparí a odparok sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli, ako elučné činidlo sa použije zmes chloroformu, metanolu a kyseliny octovej v pomere 97 : 3 : 1, čím sa získa ako výsledný produkt požadovaná kyselina s Rf = 0,2.
Táto kyselina sa rozpustí v etylacetáte a spracováva sa plynným chlorovodíkom ako zlúčenina 1-9, čím sa získa výsledný produkt 1 -13.
'H-NMR (300 MHz,CDjOD): 1,15 - 1,70 (10H, m), 1,70 1,82 (2H, t), 1,97 (2H, t), 2,78 - 3,12 (5H, m), 3,35 (3H, m),
3,87 (2H, t), 4,03 (1H, m), 6,50 (1H, d), 6,69 (2H, m), 7,18 (3H,m), 7,41 (5H,bs).
Kyselina 2- S -(2-fenetylsulfonylamino)-3-[4-(N-terc.butyloxykarbonylpiperidin-4yl) butyloxyfenyljpropiónová (1-14)
0,21 g zlúčeniny l-12a sa rozpustí v 20 ml absolútneho etanolu, pridá sa 0,1 g 10 % paládia na aktívnom uhlí a suspenzia sa za miešania hydrogenuje pod samovoľným tlakom, vzniknutým uzavretím nádoby. Po 4 hodinách sa reakcia zastaví a rozpúšťadlo sa odparí, čim sa získa 0,194 g požadovaného výsledného produktu 1-14.
'H-NMR (300 MHz,CD3OD): 1,05 (2H, m), 1,30 - 1,40 (3H, m), 1,47 (14H, m), 1,72 (5H, m), 2,67 - 2,93 (8H, m),
3,13 (1H, m), 3,31 (2H, m), 3,82 (2H, m), 4,00 - 4,20 (4H, m), 6,82 (2H, d), 7,07 (2H, d), 7,21 (5H, m).
Hydrochlorid kyseliny 2-S-(fenetylsulfonylamino)-3-[4-(piperidin-4-yl)butyloxyfenyl] propiónovej (1-15)
0,194 g zlúčeniny sa rozpustí v etylacetáte a roztok sa spracováva pôsobením plynného chlorovodíka tak, ako bolo opísané pre zlúčeninu 1-9, čím sa získa 0,145 g čistého produktu 1-15.
'H-NMR (300 MHz,CD3OD): 1,25 - 1,68 (8H, m), 1,73 (2Η, m), 1,93 (2H, m), 2,78 (3H, m), 2,91 (4H, m), 3,13 (1H, m), 3,33 (4H, m), 3,86 (2H, m), 4,18 (1H, m), 6,80 (2H, d), 7,09 (2H, d), 7,22 (5H, m).
i-ii
1-1?
Metyl-2-S-(fenylsulfonylamino)-3-[4-(N-terc.butyloxykarbonylpiperidin-4yl)butyloxyfenyl]propionát (1-16)
0,647 g, 1,5 mmolu zlúčeniny 1-4 sa spracováva pôsobením 0,318 g, 1,8 mmol fenylsulfonylchloridu tak, ako bolo opísané pre spracovanie zlúčeniny 1-8. Surový produkt sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli, ako elučné činidlo sa použije zmes chloroformu a metanolu v pomere 98 : 2, čím sa získa 0,67 g čistého produktu 1-16. 'H-NMR (300 MHz,CDClj): 1,09 (2H, m), 1,25 - 1,40 (3H, m), 1,42 (9H, bs), 1,60 - 1,85 (6H, m), 2,66 (2H, m), 2,96 (2H, d), 3,55 (3H, s), 3,89 (2H, t), 4,09 (4H, m), 5,12 (1H,
d), 6,72 (2H, d), 6,95 (2H, d), 7,40 - 7,65 (3H, m), 7,75 (2H,m).
Hydrochlorid kyseliny 2-S-(fenetylsulfonylamino)-3-[4-(piperidin-4-yl)butyloxyfenyl] propiónovej (1-17)
0,525 g zlúčeniny 1-16 sa spracováva pôsobením hydroxidu lítneho tak, ako bolo opísané pri spracovaní zlúčeniny 1-8, čím sa získa surový výsledný produkt, ktorý sa potom čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli, ako elučné činidlo sa použije zmes chloroformu, metanolu a kyseliny octovej v objemovom pomere 97 : 3 : 1, čím sa získa čistá výsledná kyselina s Rf = 0,2.
Táto kyselina sa spracováva pôsobením plynného chlorovodíka v etylacetáte, postup bol opísaný v prípade zlúčeniny 1-9, čím sa získa čistý produkt 1-17.
'H-NMR (300 MHz,CDjOD): 1,28 - 1,47 (6H, m), 1,50 - 1,70 (3H, m), 1,75 (2H, m), 1,97 (2H, d), 2,77 (1H, m), 2,95 (3H, m), 3,35 (4H, m), 3,93 (3H, m), 6,72 (2H, d), 7,02 (2H, d), 7,41 (2H, m), 7,52 (1H, m), 7,67 (2H, m).
>.« I 1-1»
Metyl-2-S-(2-tienylsulfonylamino)-3-[4-(N-terc.butyloxykarbonylpiperidin-4-yl)butyloxyfenyl]propionát (1-18)
0,304 g, 0,7 mmol zlúčeniny 1-4 sa spracováva pôsobením 0,155 g, 0,85 mmol 2-tienylsulfonylchloridu spôsobom, ktorý bol opísaný na spracovanie zlúčeniny 1-8, čím sa získa surový produkt. Tento produkt sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli, ako elučné činidlo sa použije zmes chloroformu a metanolu v pomere 98 : 2, čím sa získa čistý výsledný produkt 1-18 vo forme viskózneho oleja. Rf = 0,3 použitím silikagélu a zmesi chloroformu a metanolu v pomere 98 : 2.
'H-NMR (300 MHz,CDClj): 1,10 (2H, m), 1,31 (4H, m),
1,36 - 1,80 (16 H, m), 2,68 (2H, bt), 3,03 (2H, d), 3,57 (3H, s), 3,91 (2H, t), 4,08 (2H, m), 4,29 (1H, m), 5,16 (1H, d),
6.78 (2H, d), 7,00 (4H, m), 7,55 (2H, dd).
Hydrochlorid kyseliny 2-S-(2-tienylsulfonylamino)-3-[4-(piperidin-4-yl)butyloxyfenyl] propiónovej (1-19)
0,22 g, 0,38 mmol zlúčeniny 1-18 sa spracováva pôsobením 0,045 g, 1,89 mmol hydroxidu lítneho tak, ako bolo opísané pre zlúčeninu 1-8, čím sa získa požadovaná kyselina, ktorá sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli, ako elučné činidlo sa použije zmes chloroformu, metanolu a kyseliny octovej v pomere 97:3:1.
'H-NMR (300 MHz,CDjOD): 1,05 (2H, dt), 1,20 - 1,40 (5H, m), 1,40 - 1,60 (12H, m), 1,65 - 1,80 (5H, m), 2,65 -
- 2,82 (4H, m), 2,98 (1H, dd), 3,30 (1H, m), 3,92 (2H, t), 4,00 - 4,13 (5H, m), 6,75 (2H, d), 7,02 (3H, m), 7,39 (1H,
d), 7,67 (1H, d).
Táto kyselina sa spracováva pôsobením plynného chlorovodíka tak, ako bolo opísané pri spracovaní zlúčeniny 1-9, čím sa po rozotreli získa výsledný produkt 1-19 vo forme bielej tuhej látky.
Analýza pre C22Hj0N2O5S2. HC1.0,5 H2O vypočítané C 51,60, H 6,30, N 5,47 %, nájdené C 51,57, H 6,20, N 5,51 %.
'H-NMR (300 MHz,CDjOD): 1,29 - 1,45 (4H, m), 1,47 -
- 1,70 (3H, m), 1,71-1,83 (2H, m), 1,91 - 2,00 (2H, bd),
2.79 (1H, m), 2,90 - 3,04 (3H, m), 3,95 (2H, t), 4,04 (1H, m), 6,76 (2H, d), 7,05 (3H, m), 7,40 (1H, m), 7,79 (1H, m).
0aocH^~y-COjCH,
1.20
1-24
2-S-(Dansylaniino)-3-[4-(N-terc.butyloxykarbonylpiperidin-4-l)butyloxyfenyl] propionát (1-20)
0,304 g, 0,7 mmol zlúčeniny 1-4 sa spracováva pôsobením 0,208 g, 0,77 mmol dansylchloridu tak, ako bolo 0písané pre zlúčeninu 1-8, za vzniku surového produktu, ktorý sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli, ako e lučné činidlo sa použije zmes hexánu a etylacetátu v pomere 75 : 25, čim sa získa čistý produkt 1-20.
Rf = 0,25, pri použití silikagélu a zmesi hexánu a etylacetátu 75 :25.
'H-NMR (300 MHz,CDClj): 1,10 (2H, m), 1,21 -1,38 (6H, m), 1,40 - 1,53 (11H, m), 1,60 - 1,80 (6H, m), 2,68 (2H, bt), 2,89 (6H, s), 3,33 (2H, s), 3,89 (2H, t), 4,05 - 4,19 (4H, m), 5,24 (1H, m), 6,62 (2H, d), 6,82 (2H, d), 7,18 (1H, d), 7,50 (2H, m), 8,19 (2H, t), 8,51 (1H, d).
Hydrochlorid kyseliny 2-S-(dansylamino)-3-[4-(piperidin-4-yl)butyloxyfenyl]-propiónovej (1-21)
Zlúčenina 1-20 (0,275 g, 0,412 mmol) sa spracováva pôsobením hydroxidu lítneho tak, ako bolo opísané pre zlúčeninu 1-8, čím sa získa požadovaná kyselina ako vysoko fluorescenčný viskózny zvyšok.
'H-NMR (300 MHz,CD3OD): 1,09 (2H, m), 1,22 - 1,40 (3H, m), 1,40 - 1,57 (12H, m), 1,65 - 1,80 (3H, m), 2,60 -
- 2,80 (3H, m), 2,90 (6H, s), 3,31 (3H, m), 3,80 (2H, t),
3,90 (1H, m), 4,01 - 4,15 (4H, m), 6,47 (2H, d), 7,21 (1H,
d), 7,42 (2H, m), 7,98 (1H, d), 8,20 (1H, d), 8,46 (1H, d).
Spracovaním tejto kyseliny v etylacetáte pôsobením plynného chlorovodíka tak, ako bolo opísané pre zlúčeninu 1-9, sa získa po rozotreti s etylacetátom výsledný produkt 1-21 ako biela tuhá látka.
Analýza pre CjoH39Nj05S . 1,8 HC1. H2O vypočítané C 56,53, H 6,77, N 6,59,C110,01 %, nájdené C 56,48, H 6,66, N 6.36.C110,21 %.
'H-NMR (300 MHz.CDjOD): 1,30 - 1,51 (7H, m), 1,52 -
- 1,80 (4H, m), 1,95 (2H, bt), 2,65 (1H, m), 2,95 (3H, m), 3,30 - 3,40 (4H, m), 3,45 (6H, s), 3,84 - 3,97 (3H, m), 6,45 (2H, d), 6,77 (2H, d), 7,71 (2H, m), 8,00 (1H, d), 8,16 (2H,
d), 8,55 (1H, d), 8,70 (1H, d).
Schéma 2
1. NaH
2. Boc-NHCCHjLBr
Boc-HNCCHjJ.O boc-hu;chj)4o
C»tCOp DFF
CHjI
2-2
1. Ľ1OK H
2. HSl/EtOAe
2-3
EtOÄcl RSOjCl H
Príklad 8
2-1
Kyselina 2-S-(benzyloxykarbonylamino)-3-[4-(6-N-terc.butyloxykarbonylaminohexyloxy) fenyl] propiónová (2-1)
15,0 g, 0,045 molu N-CBZ-L-tyrozinu sa rozpustí v 75 ml DMF a roztok sa pri teplote 0 až 10 °C pridá k suspenzii 2,16 g, 0,09 molu hydridu sodíka v 25 ml DMF. Výsledná suspenzia sa jednu hodinu mieša pri teplote 0 až 10 °C a potom sa po kvapkách pri teplote 0 až 5 °C pridá
12,6 g, 0,045 molu 6-(terc.butyloxykarbonylamino)hexyl
SK 281233 Β6 bromidu v 25 ml DMF a potom sa číra, tmavo sfarbená reakčná zmes mieša cez noc pri laboratórnej teplote.
Po odparení rozpúšťadla sa odparok rozpustí v etylacetáte a roztok sa okyslí 10 % hydrogensíranom draselným. Organická iáza sa oddelí, premyje sa nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí na olejovitý zvyšok, ktorý sa čistí chromatograflou na stĺpci silikagélu, ako elučné činidlo sa použije zmes chloroformu, metanolu a kyseliny octovej v pomere 98:2: : 1, čím sa získa čistý produkt 2-1 vo forme číreho oleja. 'H-NMR (300 MHz,CD3OD): 1,45 (15H, m), 1,75 (2H, m),
2,80 - 3,15 (6H, m), 3,91 (2H, t), 4,38 (IH, m), 4,95 (ÓH, m), 6,85 (2H, d), 7,06 (2H, d).
Príklad 9
2-1
DZ
Doc-WKCHj)
Metyl-2-S-(benzyloxykarbonylamino)-3-[4-(6-N-terc.butyloxykarbonylaminohexyloxyjfenyl] propionát (2-2)
10,0 g, 19,43 mmol zlúčeniny 2-1 v 75 ml DMF sa spracováva pôsobením 3,16 g, 9,72 mmol uhličitanu cézneho za miešania pri laboratórnej teplote 1,9 hodín. Potom sa po kvapkách pridá 2,76 g, 19,43 mmol metyljodidu a reakčná zmes sa mieša cez noc pri laboratórnej teplote. Rozpúšťadlo sa odparí pri teplote 30 °C vo vysokom vákuu, odparok sa rozpustí v 300 ml etylacetátu a roztok sa premyje 2 x 40 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, nasýteným roztokom chloridu sodného a potom sa vysuší síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odstráni, čím sa vo výťažku 83 % získa 8,5 g výsledného produktu 2-2 vo forme číreho oleja.
'H-NMR (300 MHz,CDC13): 1,25 - 1,53 (16H, m), 1,76 (2H, m), 2,96 - 3,17 (4H, m), 3,71 (3H, s), 3,90 (2H, t), 4,61 (IH, m), 5,10 (2H, m), 5,19 (IH, m), 6,88 (2H, d), 6,98 (2H, d), 7,32 (5H, m).
Príklad 10
Doc-RJ<CH,).0
3-2 xx
3-3
Metyl-2-S-amino-3-[4-(6-N-terc.butyloxykarbonylaminohexyloxy)fenyl]propionát (2-3)
8,0 g, 15,1 mmol zlúčeniny 2-2 sa rozpustí v 150 ml absolútneho etanolu a pridá sa 1,0 g 10 % paládia na aktívnom uhlí. Suspenzia sa hydrogenuje 3,5 hodiny v Pánovom prístroji pri tlaku 0,35 MPa. Katalyzátor sa potom odfiltruje a rozpúšťadlo sa odparí na rotačnom odparovači, čím sa získa 5,56 g čistého výsledného produktu 2-3 vo forme číreho oleja.
Rf = 0,4 pri použití oxidu kremičitého a zmesi chloroformu ametanolu 95 : 5.
'H-NMR (300 MHz,CDCl3): 1,30 - 1,55 (16H, m), 1,70 (2H, m), 2,80 (IH, m), 3,00 - 3,17 (3H, m), 3,71 (3H, s),
3,93 (2H, t), 6,82 (2H, d), 7,09 (2H, d).
Príkladll
2-S-(Metylsulfonylammo)-3-[4-(6-N-terc.butyloxykarbonylaminohexyloxy)fenyl]propionát (2-4)
0,40 g, 1,01 mmol zlúčeniny 2-3 sa spracováva pôsobením 0,116 g, 1,01 mmol metánsulfonylchloridu a 0,25 g, 3,0 mmol hydrogenuhličitanu sodného spôsobom, ktorý bol opísaný na spracovanie zlúčeniny 1-8. Surový reakčný produkt sa čisti rýchlou chromatografiou na silikagéli, ako elučné činidlo sa použije 30 % etylacetát v hexánoch, čím sa získa 0,10 g čistého výsledného produktu vo forme číreho oleja.
'H-NMR (300 MHz,CDC13)·. 1,36 - 1,56 (15H, m), 1,77 (2H, m), 2,70 (3H, s), 3,78 (3H, s), 3,92 (2H, t), 4,36 (IH, m), 4,90 (IH, d), 6,82 (2H, d), 7,09 (2H, d).
Príklad 12
Hydrochlorid kyseliny 2-S-(metylsulfonylamino)-3-[4-(6-aminohexyloxy)fenyl]propiónovej (2-5)
0,1 g, 0,212 mmol zlúčeniny 2-4 sa spracováva pôsobením 0,026 g, 1,06 mmol hydroxidu lítneho spôsobom, ktorý bol opísaný pre zlúčeninu 1-8, čím sa získa 0,125 g kyseliny 2-S-(metylsulfonylamino)-3-[4-(6-aminohexyloxy)fenyl]propiónovej ako viskózneho oleja.
'H-NMR (300 MHz,CD3OD): 1,30 - 1,55 (16H, m), 1,75 (2H, m), 2,63 (3H, s), 2,85 (IH, dd), 3,0 - 3,13 (3H, m),
3,93 (2H, t), 4,17 (IH, m), 6,83 (2H, d), 7,20 (2H, d).
Získaná kyselina sa rozpustí v 20 ml etylacetátu a spracováva sa pôsobením plynného chlorovodíka spôsobom opísaným pre zlúčeninu 1-9. Rozpúšťadlo sa odparí, odparok sa rozotrie s 30 ml dietyléteru, čím sa získa 0,09 g čistého výsledného produktu 2-5 vo forme bielej tuhej látky. 'H-NMR (300 MHz,CD3OD): 1,40 - 1,60 (4H, m), 1,60 (2H, m), 1,69 (2H, m), 2,68 (3H, s), 2,82 (IH, dd), 2,92 (2H, t), 3,10 (IH, dd), 3,30 (2H, m), 3,97 (2H, t), 4,18 (IH, m), 6,83 (2H, d), 7,19 (2H, d).
Analýza pre C16H26N2O5S . HC1.0,25 H2O vypočítané C 48,11, H 6,94, N 7,01 %, nájdené C 48,16, H 6,82, N 6,98%.
Príklad 13
2-3 2·β
Metyl-2-S-(butylsulfonylamino)-3-[4-(6-N-terc.butyloxykarbonylaminohexyloxy)-fenyl]propionát (2-6)
0,40 g, 1,01 mmol zlúčeniny 2-3 sa spracováva pôsobením 0,47 g, 3,03 mmol butylsulfonylchloridu a 0,50 g, 6,0 mmol hydrogenuhličitanu sodného tak, ako bolo opísané pre zlúčeninu 1-8. Surový reakčný produkt sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli, ako elučné činidlo sa použije 30 % etylacetát v hexánoch, čím sa získa 0,22 g čistej zlúčeniny 2-6 vo forme číreho oleja.
'H-NMR (300 MHz,CDCl3): 0,87 (3H, t), 1,35 - 1,54 (18H, m), 1,61 (2H, m), 1,77 (2H, m), 2,74 (2H, t), 2,95 (IH, dd), 3,05 - 3,18 (3H, m), 3,90 (2H, t), 4,32 (IH, m), 4,72 (IH, m), 6,82 (2H, d), 7,07 (2H, d).
Príklad 14
Hydrochlorid kyseliny 2-S-(butylsulfonylamino)-3-[4-(6·
SK 281233 Β6
-aminohexyloxy)-fenyl]propiónovej (2-7)
0,2 g, 0,32 mmol zlúčeniny 2-6 sa spracováva v zmesi THF, vody a metanolu v pomere 1:1:1 pôsobením 0,05 g, 2,12 mmol hydroxidu lítneho tak, ako bolo opísané pre zlúčeninu 1-8, čím sa získa 0,235 g kyseliny 2-S-(butylsulfonylamino)-3-[4-(6-N-terc.butyloxykarbonylaminohexyloxy)-fenyl] propiónovej vo forme viskózneho oleja. 'H-NMR (300 MHz,CD3OD): 0,83 (3H, t), 1,35 - 1,56 (1 H, m), 1,76 (2H, m), 2,61 (2H, t), 2,79 (1H, ddd), 3,00 - 3,14 (3H, m), 3,92 (2H, t), 4,11 (1H, m), 6,82 (2H, d), 7,18 (2H,
d).
0,235 g, 0,7 mmol tejto kyseliny sa rozpustí v 30 ml etylacetátu a roztok sa spracováva pôsobením chlorovodíka tak, ako bolo opísané pre zlúčeninu 1-9. Zvyšok sa rozotrie so zmesou 40 ml etyléteru a 10 ml etylacetátu, čím sa získa 0,17 g produktu 2-7 ako biela tuhá látka.
‘H-NMR (300 MHz,CD3OD): 0.85 (3H, t), 1,24 (2H, m),
1,35 - 1,60 (6H, m), 1,70 (2H, m), 1,80 (2H, m), 2,66 (2H, t), 2,78 (1H, dd), 2,92 (2H, t), 3,10 (1H, dd), 3,30 (1H, m), 6,85 (2H, d), 7,20 (2H, d).
Analýza pre CI9H32N2O5S . HC1 vypočítané C 52,22, H 7,61, N 6,41 %, nájdené C 51,80, H 7,61, N 6,33 %.
Kyselina 2-S-(butylsulfonylamino)-3-[4-(6-guanidínhexyloxy)-fenyl]propiónová (2-7c)
Zmes 1,0 g, 2,29 mmol zlúčeniny 2-7 a 0,32 g, 2,99 mmol N-nitrozometyltioguanidínu sa zohrieva 5 minút na teplotu 40 °C v 15 ml absolútneho etanolu a potom sa zmes nechá 1 deň stáť pri laboratórnej teplote. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a odparok sa čistí rýchlou chromatografiou na oxide kremičitom, ako elučné činidlo sa použije zmes chloroformu, metanolu a kyseliny octovej v pomere 95 ; 5 ; : 2, čím sa získa požadovaný nitroguanidínový medziprodukt.
Tento medziprodukt sa rozpustí v 20 ml 10 % kyseliny chlorovodíkovej v metanole a roztok sa pretrepáva v Parrovom prístroji pri tlaku 0,35 MPa v prítomnosti 100 mg 10 % paládia na aktívnom uhlí pri teplote miestnosti celkom 8 hodín. Potom sa katalyzátor odfiltruje, rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu, odparok sa rozpustí v 10 % vodnom roztoku kyseliny chlorovodíkovej a roztok sa 2 hodiny varí pod spätným chladičom. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a odparok sa čistí chromatografiou na stĺpci Dowex 1-X2, ako elučné činidlo sa použije voda, čím sa získa čistý produkt 2-7c.
Príklad 15
Príklad 14A
Kyselina 2-S-(butylsulfonylamino)-3-[4-(6-acetamidínhexyloxy)fenyl] propiónová (2-7a)
2-3 2-1
2-7
NH
II CHj-C-OCaKj
H
0»C4H,
2-7«
Roztok 1,0 g, 2,29 mmol zlúčeniny 2-7 v 30 ml THF sa spracováva pôsobením 0,2 g, 2,29 mmol etylacetimidátu a výsledná reakčná zmes sa mieša 16 hodín pri laboratórnej teplote. Rozpúšťadlo sa odparí a odparok sa nechá prekiyštalizovať z etylacetátu, čím sa získa čistý produkt 2-7a.
Príklad 14B
Metyl-2-S-(benzylsulfonylamino)-3-[4-(6-N-terc.butyloxy-karbonylaminohexyloxy)-fenyl]propionát (2-8)
0,29 g, 0,735 mmol zlúčeniny 2-3 sa spracováva pôsobením 0,14 g, 0,735 mmol benzylsulfonylchloridu a 0,185 g, 2,2 mmol hydrogenuhličitanu sodného spôsobom, ktorý bol opísaný pre zlúčeninu 1-8. Surový reakčný produkt sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli, ako elučné činidlo sa použije zmes hexánu a etylacetátu v pomere 1 : : 1, čím sa získa 0,27 g čistého produktu 2-8 vo forme číreho oleja.
‘H-NMR (300 MHz,CDClj): 1,47 - 1,69 (15H, m), 1,90 (2H, m), 2,18 (2H, s), 3,08 (2H, d), 3,25 (2H, m), 3,85 (3H, s), 4,05 (2H, t), 4,19 - 4,20 (4H, m), 4,80 (1H, d), 6,83 (2H, d), 7,12 (2H, d), 7,47 (5H, m).
2-7
NH
II PhC-DCjH,
Príklad 16
NH
Ii
PbCNH(CHa)4O
IbKCNrt.O
2-9
O>CH,C,K, a-7b
Kyselina 2-S-(butylsulfonylamino)-3-[4-(6-ben2amidínhexyl-oxy)fenyl]propiónová (2-7b)
Roztok 1,0 g, 2,29 mmol zlúčeniny 2-7 v 30 ml THF sa spracováva pôsobením 0,34 g, 2,29 mmol etylbenzimidátu a výsledný roztok sa mieša 20 hodín pri laboratórnej teplote. Potom sa rozpúšťadlo odparí, odparok sa rozpustí v etylacetáte, roztok sa prefiltruje a produkt sa nechá prekryštalizovať, čím sa získa čistý produkt 2-7b.
Príklad 14C
Η,κεκ,ί,ο
O;C,H,
2-7
NH
1) CHjS-CNHNOj
2) Bj/Pd-C
NH
II
HjNCNHCCHjJ.O
Hydrochlorid kyseliny 2-S-(benzylsulfonylamino)-3-[4-(6-aminohexyloxy)fenyl]propiónovej (2-9)
0,48 g, 0,875 mmol zlúčeniny 2-8 sa spracováva pôsobením 0,105 g, 4,37 mmol hydroxidu lítneho spôsobom opísaným pre zlúčeninu 1-8, čím sa získa 0,4 g kyseliny 2-S-(benzylsulfonylamino)-3-[4-(6-N-terc.butyloxykarbonylaminohexyloxy)fenyl]propiónovej vo forme peny. ‘H-NMR (300 MHz,CD3OD): 1,30 - 1,52 (15H, m), 1,72 (2H, m), 2,81 (1H, dd), 3,00 (3H, m), 3,93 (2H, m), 4,06 (2H, m), 6,81 (2H, d), 7,13 (2H, d), 7,20 - 7,32 (5H, m).
0,4 g, 0,75 mmol tejto kyseliny sa rozpustí v 30 ml etylacetátu a roztok sa spracováva pôsobením plynného chlorovodíka spôsobom, ktorý bol uvedený pre zlúčeninu 1-9. Surový reakčný produkt sa rozotrie s éterom, čím sa získa 0,35 g čistého výsledného produktu vo forme bielej tuhej látky.
‘H-NMR (300 MHz,CD3OD): 1,38 - 1,57 (4H, m), 1,65 (2H, m), 1,73 (2H, m), 2,71 (1H, dd), 2,89 (2H, t), 3,02 (1H, dd), 3,30 (3H, m), 3,94 - 4,15 (5H, m), 6,83 (2H, d), 7,15 (2H, d), 7,29 (5H, m).
Príklad 16A
H, K CH,),0
w.«.
Kyselina 2-S-(benzylsulfonylamino)-3-[4-(6-acetamidínhexyloxy)fenyl] propiónová (2-9a)
Roztok 1,0 g, 2,1 mmol zlúčeniny 2-9 v 30 ml THF sa spracováva pôsobením 0,18 g, 2,1 mmol etylacetátu tak, ako bolo opísané v príklade 14A, čím sa po prekryštalizovaní z etylacetátu získa čistý produkt 2-9a.
Príklad 16B
NH
II
1. CHjS-CNHNOj
2. Hj/Pd-C
3-9
NH
HjNCNH-(CHj)/
H
Xnwoah,
CO, H
Kyselina 2-S-(benzylsulfonylamino)-3-[4-(6-guanidínhexyl-oxy)fenyl]propiónová (2-9b)
Zmes 1,0 g, 2,1 mmol zlúčeniny 2-9 a 0,29 g, 2,1 mmol N-nitrozometyltioguanidínu sa spracováva spôsobom uvedeným v príklade 14C, čím sa získa čistý výsledný produkt 2-9b.
Schéma 3
W
Príklad 17 Metyl-2-S-amino-3-[4-(4-hydroxyfenyl)oxyfenyl]propionát (3-2)
100 ml metanolu sa ochladí na 0 “C a pridá sa 47 mmol sulfonylchloridu v priebehu miešania 15 minút pri tej istej teplote a potom ešte 1,5 g, 5,49 mmol zlúčeniny 3-1 v priebehu miešania 16 hodín a v priebehu vzostupu teploty až na laboratórnu teplotu.
Potom sa reakčná zmes prefiltruje a rozpúšťadlo sa odparí na olej, ktorý sa premyje etyléterom, čím sa získa 1,57 g zlúčeniny 3-2.
’H-NMR (300 MHz,CD3OD): 3,10 - 3,30 (2H, m), 3,81 (3H, s), 6,76 - 6,90 (6H, m), 7,20 (2H, d).
Metyl-2-S-(N-benzyloxykarbonylamino)-3-[4-(4-hydroxyfenyl)-oxyfenyl]propionát (3-3)
Roztok 0,2 g, 0,62 mmol zlúčeniny 3-2 v 10 ml zmesi vody a dioxánu 1 : 1 sa ochladí na 0 °C a pridá sa 0,131 g,
1,23 mmol uhličitanu sodného a 0,619 mmol benzylchlórmravčanu. Po 1,5 hodinách energického miešania sa dioxán odstráni za zníženého tlaku a odparok sa zriedi vodou a extrahuje etylacetátom. Organický extrakt sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí, čím sa získa výsledný produkt 3-3 vo forme oleja.
’H-NMR (300 MHz,CDClj): 3,06 (2H, m), 3,75 (3H, s),
4,64 (1H, m), 5,10 (2H, m), 5,36 (1H, m), 6,83 (6H, m), 7,00 (2H, d), 7,37 (5H, bs).
Metyl-2-S-(N-benzyloxykarbonylamino)-3-[4-(4-N-terc.butyloxykarbonylpiperidm-4-yl)oxyfenyloxy]fenylpropionát (3-4)
Roztok 0,5 g, 1,18 mmol zlúčeniny v 40 ml benzénu sa spracováva pôsobením 0,24 g, 1,18 mmol N-terc.butyloxykarbonylpiperidin-4-olu a 0,310 g, 1,18 mmol Ph3P za miešania pri teplote miestnosti v dusíkovej atmosfére. Potom sa pridá ešte 1,18 mmol dietylazodikarboxylátu a výsledný roztok sa mieša 16 hodín pri teplote miestnosti.
Rozpúšťadlo sa odparí a odparok sa čistí rýchlou chromatografiou na siiikagéli, ako elučné činidlo sa použije zmes hexánu a etylacetátu 70 : 30, čím sa získa čistý výsledný produkt 3-4.
’H-NMR (300 MHz,CDClj): 1,48 (9H, s), 1,80 (2H, m), 1,95 (2H, m), 3,08 (2H, m), 3,36 (2H, m), 3,76 (3H, s), 4,40 (1H, m), 6,63 (1H, m), 5,10 (1H, m), 5,25 (1H, m),
6,80 - 7,04 (8H, m), 7,36 (5H, bs).
Metyl-2-S-(butylsulfonylamino)-3-[4-(4-N-terc.butyloxy-karbonylpiperidin-4-yl)oxyfenyloxy]fenylpropionát (3-5)
Roztok 0,5 g, 0,082 mmol zlúčeniny 3-4 v 40 ml etanolu sa spracováva pôsobením 125 mg 10 % paládia na aktívnom uhlí a suspenzia sa hydrogenuje v Parrovej nádobe
1,5 hodiny pri tlaku 0,35 MPa. Katalyzátor sa odfiltruje a rozpúšťadlo sa odparí, čím sa získa požadovaný výsledný aminoester vo forme číreho oleja.
’H-NMR (300 MHz,CDClj): 1,48 (9H, s), 1,50 - 1,80 (8H, m), 1,91 (2H, m), 2,82 (1H, m), 3,04 (1H, m), 3,34 (2H, m), 3,76 (3H, s), 4,20 (1H, m), 7,90 (8H, m), 8,11 (2H, d).
0,36 g, 0,77 mmol tohto aminoesteru sa rozpustí v 10 ml etylacetátu a k roztoku sa pridá 0,386 g, 4,6 mmol hydrogenuhličitanu sodného a 1,53 mmol n-butylsulfonylchloridu a výsledná zmes sa vari 48 hodín pod spätným chladičom. Potom sa rozpúšťadlo odparí a odparok sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli, ako elučné činidlo sa použije zmes hexánu a etylacetátu v pomere 65 : 35, čím sa získa čistý produkt 3-5 vo forme oleja.
’H-NMR (300 MHz,CDClj): 0,88 - 1,02 (4H, m), 1,25 -1,45 (3H, m), 1,50 (9H, s), 1,51 - 1,80 (2H, m), 1,93 (2H, m), 2,80 (2H, m), 2,95 - 3,20 (2H, m), 3,21 - 3,40 (2H, m),
3,72 (2H, m), 3,74 (3H, s), 4,38 (2H, m), 4,80 (1H, d), 6,90 (6H,m), 7,10-7,27 (2H, m).
Hydrochlorid kyseliny 2-S-(butylsulfonylamino)-3-[4-(piperidin-4-yl)oxyfenyloxy]fenylpropiónovej (3-6)
Roztok 0,2 g, 0,34 mmol zlúčeniny 3-5 v zmesi THF, vody a metanolu 1 :1 : 1 sa spracováva pôsobením 0,075 g, 1,75 mmol hydroxidu lítneho pri teplote miestnosti celkom 8 hodín. Potom sa rozpúšťadlo odparí a odparok sa okyslí % roztokom hydrogensíranu draselného a výsledná zmes sa niekoľkokrát extrahuje etylacetátom. Organické extrakty sa spoja, premyjú sa nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí, čím sa získa požadovaná kyselina.
Rf = 0,3 pri použití silikagélu a zmesi chloroformu, metanolu a kyseliny octovej 97 : 3 : 1.
'H-NMR (300 MHz,CDCl3): 0,85 (3H, t), 1,20 - 1,30 (3H, m), 1,46 (9H, s), 1,50 - 2,0 (6H, m), 2,75 (2H, m), 2,97 (1H, m), 3,18 (1H, m), 3,33 (2H, m), 3,76 (2H, m), 4,35 (2H, m), 5,07 (1H, m), 6,89 (6H, m), 7,13 (2H, m).
0,15 g, 0,27 mmol tejto kyseliny sa rozpustí v etylacetáte a zmes a spracováva pôsobením plynného chlorovodíka tak, ako bolo opísané pre zlúčeninu 1-9, čím sa získa čistý produkt 3-6 ako biela tuhá látka.
'H-NMR (300 MHz,CD3OD): 0,89 (3H, t), 1,32 (2H, m),
1,53 (2H, m), 1,97 - 2,21 (4H, m), 2,75 (2H, m), 2,63 (1H, m), 3,20 (3H, m), 3,40 (2H, m), 4,14 (1H, m), 6,82 - 7,05 (6H, m), 7,23 (2H, m).
Schéma 4
CbzfT^-íCHj)jCOjCH, · CLz1T^H:CH2)1C(CH,)jOH
4-2
I
CHj CHj
14-3
CH, CH3 4-4 iojH
CH, CH,
4-5
4-[4-(N-benzyloxykarbonylpiperidin-4-yl)-2-metyl]pcntan-2-01 (4-2)
10,07 g, 0,032 mol metyl-4-(N-benzyloxykarbonylpiperidin-4-yl)butanoátu (4-1) v 200 ml THF sa ochladí na 0 °C a pridá sa 0,095 molu metylmagnéziumjodídu a zmes sa nechá stáť 3 hodiny. Reakčná zmes sa vleje do ľadu, okyslí sa 10 % hydrogensíranom draselným a extrahuje troma podielmi etylacetátu. Organické extrakty sa spoja, premyjú sa nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí. Odparok sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli, ako elučné činidlo sa použije zmes hexánu a etylacetátu 7:3, čím sa získa čistý produkt 4-2.
Rf = 0,3 pri použití silikagélu a zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 7 : 3.
Metyl-2-S-(butylsulfonylamino)-3-[4-(N-benzyloxykarbonyl-piperidin-4-yl)-2,2-dimetyl]butyloxyfenylpropionát (4-3)
7,21 g, 0,023 molu metylesteru N-n-butylsulfonyl-L-tyrozínu sa rozpustí v zmesi 1,0 g zlúčeniny 4-2, 30 ml metylénchloridu a 250 ml benzénu. Potom sa pridá 5,97 g, 0,023 molu trifenylfosflnu a po premytí plynným dusíkom sa pri laboratórnej teplote pridá 3,6 ml, 0,023 molu dietylazodikarboxylátu v okamihu, keď sa farba reakčnej zmesi zmení na červenooranžovú. Potom sa reakčná zmes mieša 7 dní pri laboratórnej teplote. Rozpúšťadlo sa odparí a odpa rok sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli, ako elučné činidlo sa použije zmes hexánu a etylacetátu 60 : 40, čím sa získa čistý produkt 4-3.
‘H-NMR (300 MHz,CDClj): 0,88 (6H, t), 1,10 -1,40 (12H, m), 1,43 - 1,78 (8H, m), 2,70 - 2,82 (4H, m), 2,95 - 3,10 (3H, m), 3,75 (3H, s), 4,18 (2H, m), 4,32 (1H, m), 5,13 (2H, s), 6,88 (2H, d), 7,06 (2H, d), 7,38 (5H, m).
Kyselina 2-S-(butylsulfonylamino)-3-[4-(N-benzyloxykarbonyl-piperidin-4-yl)-2,2-dimetyl]butyloxyfenylpropiónová (4-4)
0,64 g, 0,001 molu zlúčeniny 4-3 sa rozpustí v zmesi THF, vody a metanolu a pridá sa 0,26 g, 0,0062 molu hydroxidu lítneho a zmes sa nechá stáť 8 hodín pri laboratórnej teplote. Rozpúšťadlo sa odparí, zmes sa okyslí hydrogensíranom draselným a extrahuje etylacetátom, čím sa získa surový produkt 4-4, ktorý sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli, ako elučné činidlo sa použije zmes chloroformu a metanolu s kyselinou octovou v pomere 97 : 3 : 1, čím sa získa čistý produkt 4-4.
’H-NMR (300 MHz,CDClj): 0,86 (6H, s), 1,05 - 1,50 (13H, m), 1,55 - 1,80 (5H, m), 2,77 (4H, m), 3,04 (2H, m), 4,10 (2H, bd), 4,17 (1H, m), 4,85 (1H, d), 5,14 (2H. s), 6,88 (2H, d), 7,13 (2H, d), 7,39 (5H, m).
Kyselina 2-S-(butylsulfonylamino)-3-[4-(piperidin-4-yl)-2,2-dimetyl]butyloxyfenylpropiónová(4-5)
0,23 g, 3,65 mmol mravčanu amónneho v 5 ml metanolu sa zmieša s roztokom 0,22 g, 3,65 mmol zlúčeniny 4-4 v 10 ml metanolu a potom sa pri teplote miestnosti pridá 100 mg 10 % paládia na aktívnom uhlí. Po 15 minútach sa reakčná zmes nechá prejsť cez vrstvu materiálu Solka Floc a rozpúšťadlo sa odparí. Odparok sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli pri elúcii zmesi etanolu, vody a amoniaku 9:1:1, čím sa získa čistý produkt 4-5.
’H-NMR (300 MHz,CD3OD): 0,88 (6H, s), 1,15 - 1,40 (12H, m), 1,42 - 1,70 (7H, m), 1,90 (2H, d), 2,78 - 3,00 (6H, m), 3,06 (1H, dd), 3,35 (3H, m), 3,93 (1H, m), 6,86 (1H, d), 7,20 (2H, d).
Schéma 5
Boe Boe
Boe doc
SK 281233 Β6
Metyl-3-S-(benzyloxykarbonylamino)-4-[4-(N-terc.butyloxy-arbonylpiperidin-4-yl)butyloxyfenyl]butyrát (5-1)
Roztok 1,0 g, 1,8 mmol zlúčeniny 1-2 a 0,21 ml, 1,9 mmol N-metylmorfolínu v 10 ml etylacetátu sa mieša pri teplote -15 “C v prítomnosti 0,24 ml, 1,8 mmol izobutylchlórmravčanu. Po 15 minútach sa k heterogénnej zmesi po častiach pridá roztok diazometánu, a to 10 ml 0,5M éterového roztoku diazometánu, 5,0 mmol a potom sa zmes mieša 1 hodinu pri teplote 0 °C. Potom sa reakčná zmes nechá 10 minút prebublávať plynným argónom na odstránenie prebytku diazometánu. Organická fáza sa premyje 2 x 5 ml vody, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a odparí sa. Odparok sa rozpustí v 15 ml metanolu a postupne sa pridá 0,7ml, 5,0 mmol trietylamínu a 110 mg, 0,5 mmol AgO2CPh, pričom sa zmes mieša pri laboratórnej teplote a súčasne sa vyvíja veľké množstvo plynu.
Po 30 minútach sa rozpúšťadlo odparí a surový reakčný produkt sa čistí iýchlou chromatografiou na silikagéli, ako elučné činidlo sa použije zmes hexánu a etylacetátu 4:1, čím sa získa 0,52 g produktu 5-1 vo forme oleja. Rf = 0,23 pri použití 30 % etylacetátu v hexáne.
BocN )-(CH2)tOOOjCKj
5-2
Metyl-3-S-amino-4-[4-(N-terc.butyloxykarbonylpiperidin-4-yl)butyloxyfenyl]butyrát (5-2)
K 0,52 g, 0,9 mmol zlúčeniny 5-1 v 20 ml absolútneho etanolu sa pridá 0,25 g 10 % paládia na aktívnom uhlí a výsledná suspenzia sa hydrogenuje 12 hodin pri tlaku, samovoľne vzniknutému zavretím nádoby. Katalyzátor sa odfiltruje a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu, čím sa získa 0,35 g produktu 5-2 vo forme oleja.
Rf = 0,15 pri použití metylénchloridu, metanolu a kyseliny octovej 9:1:1.
OjBU
Metyl-3-S-(butylsulfonylamino)-4-[4-(N-terc.butyloxy-karbonylpiperidin-4-yl)butyloxyfenyl]butyrát (5-3)
K 0,36 g, 0,8 mmol zlúčeniny 5-2, 170 mikrolitrov, 1,2 mmol trietylamínu, 12 mg, 0,1 mmol 4-dimetylaminopyridínu a 5 ml THF sa pri teplote 0 “C za miešania pridá 130 mikrolitrov, 1,0 mmol n-butylsulfonylchloridu. Chladiaci kúpeľ sa odstráni a zmes sa ešte 6 hodín mieša. Potom sa reakčná zmes zriedi 10 ml etylacetátu, premyje sa 2 x 5 ml vody, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a odparí. Surový reakčný produkt sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli, na elúciu sa použije zmes hexánu a etylacetátu 4:1, čím sa získa 180 mg zlúčeniny 5-3 vo forme oleja.
'H-NMR (300 MHz,CDClj): 1,12 (2H, m), 1,25 - 1,83 (13H, m), 1,29 (3H, t), 1,47 (9H, s), 2,68 (6H, m), 2,87 (2H, d), 3,37 (3H, s), 3,93 (2H, t), 4,08 (1H, m), 4,72 (1H,
d), 6,87 (2H, d), 7,12 (2H, d).
O2Bu
5-4
Kyselina 3-S-(butylsulfonylamino)-4-[4-(N-terc.butyloxy-karbonylpiperidin-4-yl)butyloxyfenyl] butánová (5-4)
175 mg, 0,33 mmol zlúčeniny 5-3 v 4 ml metanolu sa zmieša s 12,0 ml, 1,0 mmol IN roztoku hydroxidu sodného a zmes sa mieša 20 hodín pri laboratórnej teplote. Potom sa reakčná zmes zriedi 15 ml etylacetátu a postupne premýva 10 ml 5 % hydrogensíranu draselného a nasýteným roztokom chloridu sodného a potom sa vysuší síranom horečnatým a odparí, čím sa získa 160 mg produktu 5-4 vo forme oleja.
Rf = 0,31 pri použití zmesi metylénchloridu, metanolu a kyseliny octovej 9 : 0,5 : 0,5.
5-5
Kyselina 3-S-(butylsulfonylamino)-4-[4-(piperidin-4-yl)-butyloxyfenyljbutánová (5-5)
K roztoku 160 mg, 0,30 mmol zlúčeniny 5-4, 2,0 ml metylénchloridu a 100 mikrolitrov anizolu sa za stáleho miešania pri teplote 0 “C pridá 1,0 ml kyseliny trifluóroctovej. Po 1,5 hodine pri teplote 0 °C sa rozpúšťadlo odparí a surový reakčný produkt sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli, ako elučné činidlo sa použije zmes etanolu, vody a koncentrovaného amoniaku 10 : 0,8 : 0,8, čím sa získa 42 mg zlúčeniny 5-5 vo forme tuhej látky.
'H-NMR (300 MHz, D2O/CF3CO2D): 0,82 (3H, t), 1,10 - 1,70 (11H, m), 1,80 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 2,48 (2H, t),
2,72 (3H, m), 3,00 (3H, m), 3,43 (2H, m), 3,96 (1H, m),
4,10 (2H, t), 7,01 (2H, d), 7,32 (2H, d).
Schéma 6
v,
6-4
NHCbz
Metyl-2-S-(N-benzyloxykarbonylamino)-3-[4-(3-chlór)propyloxyfenyljpropionát (6-1)
K roztoku 0,95 g, 2,9 mmol zlúčeniny 1-1 a 0,84 g,
3,19 mmol 3-chlór-l-tosyloxypropánu v DMF sa pridá 0,47 g, 1,45 mmol uhličitanu cézneho, vzniknutý roztok sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes zriedi vodou a extrahuje sa éterom. Eterový extrakt sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí, čím sa získa olejovitý zvyšok. Tento zvyšok sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli, na elúciu sa použije zmes etylacetátu a hexánu 5 : 95, čím sa získa produkt 6-1 vo forme číreho oleja.
SK 281233 Β6
Rf = 0,5 pri použití silikagélu a zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 30 : 70.
Metyl-2-S-(benzyloxykarbonylamino)-3-[4-(3-jód)propyloxyfenyljpropionát (6-2)
K roztoku 0,6 g, 1,5 mmol zlúčeniny 6-1 v acetóne sa pridá 1,1 g, 7,5 mmol jodidu sodného a výsledný roztok sa 16 hodín varí pod spätným chladičom. Potom sa reakčná zmes zriedi éterom, premyje sa vodou, nasýteným roztokom chloridu sodného a potom sa vysuší síranom sodným. Odstránením rozpúšťadla sa získa olej, ktorý sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli s použitím hexánu a etylacetátu 90 : 10, čím sa získa produkt 6-2 vo forme číreho oleja.
'H-NMR (300 MHz,CDClj): 1,85 - 2,08 (4H, m), 3,04 (2H, m), 3,26 (2H, t), 3,71 (3H, s), 3,95 (2H, t), 4,60 (1H, m), 5,00 - 5,21 (3H, m), 6,78 (2H, d), 6,99 (2H, d), 7,33 (5H, m).
Metyl-2-S-(N-benzyloxykarbonylamino)-3-[4-(2,6-dimetylpiperazin-4yl)propyloxyfenyl]propionát (6-3)
Roztok 0,1 g, 0,2 mmol produktu 6-2 a 0,068 g, 0,6 mmol 2,6-dimetylpiperazínu v 1 ml THF sa mieša 20 hodín pri laboratórnej teplote. Rozpúšťadlo sa odparí za nízkeho tlaku, čím sa získa zlúčenina 6-3 vo forme číreho oleja. 'H-NMR (300 MHz,CDClj): 1,45 (4H, d), 1,82 (3H, m),
2,65 (2H, m), 2,79 (2H, m), 3,05 (1H, m), 3,18 (2H, bd),
3,60 (1H, m), 3,72 (3H, s), 3,96 (2H, m), 4,62 (1H, m),
5,10 (2H, s), 5,21 (1H, m), 6,79 (2H, d), 7,00 (2H, d), 7,35 (5H,bs).
Kyselina 2-(N-benzyloxykarbonylamino)-3-[4-(2,6-dimetylpiperazin-4-yl)propyloxyfenyl]propiónová(6-4)
K 0,090 g, 0,2 mmol zlúčeniny 6-3 v metanole sa pridá 0,7 ml IN roztoku hydroxidu sodného a zmes sa nechá reagovať 16 hodín pri laboratórnej teplote. Potom sa rozpúšťadlo odparí, čím sa získa surová kyselina, ktorá sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli, ako elučné činidlo sa použije zmes izopropanolu, amoniaku a vody 10 : 1 : 1, čím sa získa čistý roztok 6-4, ktorého Rf = 0,25.
'H-NMR (300 MHz,CD3OD): 1,65 - 1,85 (4H, m), 2,60 - 2,70 (2H, m), 2,80 - 2,95 (6Η, m), 3,11 (8Η, m), 3,52 (2H, m), 3,65 - 3,75 (2H, m), 3,82 (2H, t), 4,17 (1H, m), 4,70 (2H, s), 4,85 (2H, m), 6,63 (2H, d), 6,92 (2H, d), 7,10 (5H, bs).
Schéma 7
Metyl-2-S-(N-benzyloxykarbonylamino)-3-[4-(N-terc.butyloxy-karbonyipiperidin-4-yl)propyloxyfenyl]propionát(7-l)
K roztoku 4,0 g, 2,6 mmol zlúčeniny 1-1 a 1,1 g, 3,3 mmol 3-(N-Boc-piperidin-5-yl)propyljodidu v 40 ml DMF sa pridá 0,4 g, 1,35 mmol uhličitanu cézneho a výsledný roztok sa mieša 20 hodín pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparí, odparok sa rozpustí v etylacetáte, roztok sa premyje vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného a potom sa vysuší síranom sodným. Odstránením rozpúšťadla sa získa odparok, ktorý sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli, na elúciu sa použije zmes hexánu a etylacetátu 80 :20, čím sa získa produkt 7-1 ako číry olej.
'H-NMR (300 MHz,CDC13): 1,10 (2H, m), 1,37 - 1,45 (11H, m), 1,65 - 1,82 (4H, m), 2,68 (2H, m), 3,03 (2H, m), 3,71 (3H, s), 3,90 (2H, t), 4,08 (2H, bd), 4,61 (1H, m), 5,10 (1H, s), 5,18 (1H, m), 6,79 (2H, d), 7,00 (2H, d), 7,35 (5H, bs).
Kyselina 2-(S)-(N-benzyloxykarbonylamino)-3-[4-(N-terc.-butyloxykarbonylpiperidin-4-yl)propyloxyfenyl]propiónová(7-2)
0,5 g, 0,9 mmol zlúčeniny 7-1 v 12 ml metanolu sa zmieša s 3 ml IN roztoku hydroxidu sodného a zmes sa nechá reagovať 16 hodín pri laboratórnej teplote. Potom sa rozpúšťadlo odparí a zvyšok sa okyslí 5 % roztokom hydrogensíranu draselného. Vzniknutý roztok sa niekoľkokrát extrahuje etylacetátom, organické extrakty sa spoja, premyjú sa nasýteným roztokom chloridu sodného a vysušia síranom sodným. Po odstránení rozpúšťadla sa získa výsledný produkt 7-2 vo forme číreho oleja.
'H-NMR (300 MHz,CDClj): 1,10 (2H, m), 1,37 - 1,52 (12H, m), 1,62 - 1,85 (5H, m), 2,66 (2H, t), 3,10 (2H, m),
4,89 (2H, t), 4,10 (4H, m), 4,62 (1H, m), 5,09 (1H, s), 5,19 (1H, m), 6,79 (2H, d), 7,03 (2H, d), 7,34 (5H, bs).
Metyl-3-S-(N-benzyloxykarbonylamino)-4-[4-(N-terc.butyloxykarbonylpiperidin-4-yl)propyloxyfenyl]butanoát(7-3)
K miešanému roztoku 1,6 g, 2,9 mmol zlúčeniny 7-2 v etylacetáte sa pri teplote -15 “C pridá 2,9 mmol izobutylchlórmravčanu a 2,9 mmol N-metylmorfolínu a výsledný roztok sa ešte 0,5 hodiny mieša pri -15 “C. Potom sa pridá 5,0 mmol diazometánu v dietyléteri a reakčná zmes sa mieša ešte 20 minút pri teplote 0 °C. Potom sa reakčnou zmesou nechá prebublávať argón, potom sa zmes zriedi etylacetátom a premyje vodou. Organická fáza sa vysuší síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí, čím sa získa požadovaný diazoketón.
'H-NMR (CDClj): 1,10 (2H, m), 1,35 - 1,50 (12H, m), 1,55 - 1,85 (6H, m), 2,68 (2H, bt), 2,95 (2H, d), 3,90 (2H, t), 4,09 (3H, m), 4,42 (1H, m), 5,06 (1H, m), 5,20 (1H, m),
5,35 (1H, m), 6,80 (2H, d), 7,06 (2H, d), 7,35 (5H, bs).
1,63 g, 2,9 mmol získaného diazoketónu sa rozpustí v 20 ml metanolu a pri laboratórnej teplote sa pridá roztok 0,22 mg, 0,96 mmol benzoátu strieborného v 5 ml metanolu a 1,25 ml trietylamínu. Po niekoľkých minútach sa reakčná zmes sfarbí na čierno a začne sa vyvíjať plyn. Zmes sa nechá ešte 0,5 hodiny stáť, potom sa rozpúšťadlo odparí a odparok sa čistí iýchlou chromatografiou na silikagéli s použitím hexánu a etylacetátu 4 : 1, čím sa získa produkt 7-3 vo forme oleja.
'H-NMR (300 MHz,CDClj): 1,12 (2H, m), 1,37 - 1,47 (12H, m), 1,60 (2H, s), 1,65 - 1,83 (4H, m), 2,49 (2H, m), 2,62 - 2,91 (4H, m), 3,67 (3H, s), 3,90 (2H, t), 4,03 - 4,20 (4H, m), 5,08 (2H, s), 5,24 (1H, m), 6,79 (2H, d), 7,05 (2H,
d), 7,32 (5H, bs).
Kyselina 3-S-(N-benzyloxykarbonylamino)-4-[4-(piperidin-4-yl)propyloxy-fenyl]butánová(7-4)
Roztok 0,3 g, 0,53 molu zlúčeniny 7-3 sa zmieša s 1,7 ml IN roztoku hydroxidu sodného a zmes sa mieša 16 hodín pri laboratórnej teplote. Rozpúšťadlo sa odparí, odparok sa okyslí 5 % vodným hydrogensíranom draselným a zmes sa opakovane extrahuje etylacetátom. Organické extrakty sa spoja, premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom sodným a odparia na požadovanú kyselinu. 'H-NMR (300 MHz,CD3OD): 1,10 (2H, m), 1,40 - 1,52 (12H, m), 1,65 - 1,84 (6H, m), 2,54 - 2,93 (8H, m), 3,92 (2H, t), 4,05 - 4,12 (3H, m), 5,10 (2H, s), 6,71 (2H, d), 7,08 (2H,d),7,35(5H,m).
Získaná kyselina sa rozpustí v 4 ml metylénchloridu, pridá sa 0,41 mmol anizolu a pri teplote 0 °C ešte 2 ml kyseliny trifluóroctovej. Zmes sa mieša pri 0 °C ešte 2,5 hodiny, rozpúšťadlo sa odparí a odparok sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli použitím etanolu, amoniaku a vody v pomere 10 : 1 : 1, čím sa získa čistý produkt 7-4 ako biela tuhá látka.
'H-NMR (300 MHz,CD3OD): 1,3 - 1,5 (4H, m), 1,6 (1H, m), 1,75 - 1,85 (2H, m), 1,95 (2H, d), 2,54 (2H, m), 2,72 (2H, m), 2,93 (2H, t), 3,32 (6H, m), 3,92 (2H, t), 4,11 (1H, m), 4,95 (2H, m), 6,75 (2H, d), 7,05 (2H, d), 7,25 (5H, m).
Schéma 8 ιόΓΎ1 S
«.CH, C1CC,H, • -1
8*2
0-3 (Ph»P-CfrC«C-SiMhl *Pr‘
LiOH J^O
8-2
MClaCPPhjh cm, EtjN
1) Hj. M-C
2) UOH HjO 3> HCl/EtOlte
COjCHj
e-i py
Metyl-2-S-(hexanoylamino)-3-(4-jódfenyl)propionát(8-2)
Suspenzia 1,01 g, 2,96 mmol zlúčeniny 8-1 v 20 ml metylénchloridu sa ochladí na 0 °C a potom sa pridá 1,43 ml, 17,7 mmol pyridínu a potom ešte 1,25 ml, 8,88 mmol hexanoylchloridu. Po 20 minútach je celé množstvo zlúčeniny 8-1 spotrebované. Potom sa opatrne pridá 25 ml vody a zmes sa extrahuje 150 ml etylacetátu. Organická fáza sa oddelí, premyje sa 10 % hydrogensíranom draselným, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí, čím sa získa biela tuhá látka, ktorá sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli, ako elučné činidlo sa použije 5 % dietyléter v chloroforme, čím sa získa 1,07 g čistého produktu 8-2 vo forme bielej tuhej látky.
'H-NMR (300 MHz,CDClj): 0,88 (3H, t), 1,27 (4H, m),
1,60 (2H, m), 2,09 (2H, t), 3,05 (2H, m), 3,75 (3H, s), 4,88 (1H, m), 5,93 (1H, m), 6,83 (2H, d), 7,60 (2H, d).
e-s [ FhjP-cHjC.c-Tie] ·βγ·
B-t
5-(N-terc.Butyloxykarbonylpiperidin-4-yl)-1 -trimetyl-1 -silylpent-3-en-l-in (8-4)
Suspenzia 3,0 g, 6,62 mmol 3-trimetylsilyl-2-propinyltrifenylfosfóniumbromidu (Aldrich) v 50 ml THF sa ochladí na -78 “C a po kvapkách sa pridá 6,62 mmol n-butyllítia. Výsledný roztok sa nechá otepliť na -40 °C a potom sa mieša 0,5 hodiny, čím vznikne tmavočervený roztok. Po opätovnom ochladení na -78 °C sa k reakčnej zmesi pridá 1,07 g, 4,73 mmol zlúčeniny 8-3 v 15 ml THF a zmes sa nechá otepliť na 0 °C v priebehu miešania, ktoré trvá 1 hodinu. Potom sa reakcia zastaví pridaním 50 ml vody a reakčná zmes sa extrahuje 200 ml etylacetátu. Organická fáza sa oddelí, vysuší sa síranom sodným a stripuje, čím sa získa zvyšok, ktorý sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli, na elúciu sa použije 10 % etylacetát v hexáne, čím sa získa 2,02 g čistého výsledného produktu 8-4. Rf=0,3.
'H-NMR (300 MHz,CDClj): 0,10 (9H, s, 0,70 - 1,10 (4H, m), 1,10 - 1,40 (13H, m), 1,40 - 1,60 (3H, m), 1,83 (3H, m), 2,40 - 2,60 (3H, m), 3,85 (3H, m), 5,35 (1H, t), 6,00 (1H, m).
Boe N —H
8-5
5-(N-terc.Butyloxykarbonylpiperidm-4-yl)pent-3-en-1 -in (8-5)
K roztoku 0,815 g, 2,54 mmol zlúčeniny 8-4 v 60 ml THF sa pridá 12 ml vody a 0,96 g, 2,28 mmol hydrátu hydroxidu lítneho. Reakčná zmes sa mieša ešte 6 hodín pri teplote miestnosti, v priebehu tohto času sa farba reakčnej zmesi zmení na tmovooranžovú. Potom sa reakčná zmes zriedi 75 ml etyléteru, vodná fáza sa oddelí a premyje sa 3 x 75 ml dietyléteru. Organické extrakty sa spoja, premyjú sa nasýteným roztokom chloridu sodného, potom sa vysušia a stripujú. Výsledný zvyšok sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli, ako elučné činidlo sa použije 10 % etylacetát v hexánoch, čím sa získa 0,63 g čistého produktu 8-5.
'H-NMR (300 MHz,CDC13): 1,0 -1,25 (3H, m), 1,25 -1,60 (11H, m), 1,60 - 1,75 (3H, m), 2,06 (2H, t), 2,30 (1H, t),
2,60 - 2,78 (2H, m), 4,07 (2H, m), 5,51 (1H, m), 6,22 (1H, m).
Metyl-2-S-(hexanoylamino)-3 -[4-(5 -N-terc.butyloxykarbonylpiperidin-4-yl)pent-3-en-l-infenyl]propionát (8-6)
Roztok 0,3 g, 1,2 mmol zlúčeniny 8-5 a 0,58 g, 1,4 mmol zlúčeniny 8-2 v 6 ml dietylamínu sa prepláchne prebublávaním plynného dusíka a potom sa pridá 0,049 g, 0,07 mmol bis-tri-fenylfosfínpaládiumchloridu a 7 mg, 0,035
SK 281233 Β6 mmol jodidu meďného a suspenzia sa znova prepláchne dusíkom. Po niekoľkých minútach vznikne reakčná zmes ako homogénny roztok, ktorý sa mieša ešte 16 hodín pri teplote miestnosti.
Potom sa rozpúšťadlo odparí vo vysokom vákuu a získaný odparok sa rozpustí v pufri s pH 7 a roztok sa extrahuje dietyléterom. Organický extrakt sa premyje 10 % roztokom hydrogensiranu draselného, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným a stripuje sa. Zvyšok sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli, na elúciu sa použije 20 % etylacetát v hexánoch, čím sa získa 0,28 g čistého výsledného produktu 8-6.
Rf = 0,3 pri použití 20 % etylacetátu v hexánoch.
‘H-NMR (300 MHz,CDClj): 0,90 (3H, m), 1,05 - 1,40(9H,
m), 1,52 (6H, s), 1,58 - 1,75 (4H, m), 2,07 (2H, m),1,70 (2H, m), 3,14 (2H, m), 3,75 (2H, m), 4,10 (2H, m),4,89 (1H, m), 5,70 (1H, m), 5,94 (1H, m), 6,18 (1H, m),7,03 (2H, m), 7,38 (2H, m).
o
CHj) 5
COjH
8-7
Kyselina 2-S-(hexanoylamino)-3 - [4-(5 -piperidin-4-yl)pcntylfenyljpropiónová (8-7)
0,275 g, 0,52 mmol zlúčeniny 8-6 sa rozpustí v etanole a pridajú sa 2 ml vody spolu s piatimi kvapkami kyseliny octovej. Potom sa pridá ešte 100 mg paládia na aktívnom uhlí a výsledná suspenzia sa hydrogenuje v Parrovom prístroji pri tlaku vodíka 0,35 MPa celkom 4 hodiny. Reakčná zmes sa prefiltruje cez vrstvu prostriedku Solka-Floc a rozpúšťadlo sa odparí. Získaný odparok sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli, na elúciu sa použije 35 % etylacetát v hexánoch, čím sa získa 0,22 g metyl-2-S-hexanoylamino-3-[4-(5-N-terc.-butyloxykarbonylpiperidin-4-yl)pentylfenyljpropionátu.
‘H-NMR (300 MHz,CDClj): 0,85 (3H, t), 1,00 - 1,35 (12H, m), 1,45 (9H, s), 1,50 - 1,65 (6H, m), 2,15 (2H, t), 2,50 - 2,65 (4H, m), 3,05 (2H, m), 3,71 (3H, s), 4,04 (2H, m), 4,83 (1H, m), 5,96 (1H, m), 6,98 (2H, d), 7,04 (2H, d).
0,17 g, 0,32 mmol tohto esteru sa uvedie do suspenzie v 10 ml zmesi THF a vody 1 : 1 s 2 ml metanolu, pridá sa 0,067 g, 1,6 mmol hydrátu hydroxidu lítneho a reakčná zmes sa mieša 2 hodiny pri laboratórnej teplote. Rozpúšťadlo sa odparí a odparok sa rozpustí vo vode. Roztok sa okyslí na pH 2 až 3 pridaním 10 % hydrogensiranu sodného a extrahuje etylacetátom. Organické extrakty sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom sodným a stripujú, čím sa získa 0,050 g požadovanej kyseliny.
‘H-NMR (300 MHz,CDClj): 0,85 (3H, m), 0,95 - 1,42 (15H, m), 1,47 (9H, s), 1,50 - 1,70 (7H, m), 2,18 (2H, m), 2,48 - 2,72 (5H, m), 5,02 - 5,30 (2H, m), 4,03 (2H, m), 4,84 (1H, m), 6,05 (1H, m), 7,06 (4H, s).
0,15 g, 0,29 mmol získanej kyseliny sa rozpustí v 25 ml etylacetátu, roztok sa ochladí na -70 °C a 10 minút sa roztokom nechá prebublávať plynný chlorovodík. Teplota sa v priebehu 0,5 hodiny nechá stúpnuť na -20 °C. Potom sa reakčná zmes prepláchne prebublávaním plynným dusíkom a rozpúšťadlo sa odparí. Odparok sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli, ako elučné činidlo sa použije zmes etanolu, vody a amoniaku v pomere 9:1:1, čím sa získa 0,040 g čistého produktu 8-7 vo forme bielej tuhej látky.
‘H-NMR (300 MHz,CDjOD): 0,78 (3H, t), 1,05 - 1,30 (9H, m), 1,32 - 1,56 (4H, m), 1,74 (2H, d), 2,03 (2H, m), 2,42 (2H, m), 2,70 - 2,85 (3H, m), 3,04 (1H, dd), 3,21 (2H, m), 4,38 (1H, m), 6,92 (2H, d), 7,00 (2H, d).
V nasledujúcich schémach sú rôzne reakčné činidlá a ochranné skupiny označené nasledujúcimi symbolmi: BOC terc.butoxykarbonyl,
Pd-C paládium na aktívnom uhlí ako katalyzátor, DMF dimetylformamid,
CBZ benzyloxykarbonyl, BOP benzotriazol-1 -yloxytris(dimetylarnino)fosfóniumhexa fluórfosfát,
EtOAc etylacetát, DMF dimetylformamid, CH2C12 metylénchlorid, CHClj chloroform, MeOH metanol,
HOAc kyselina octová.
Ďalšími vhodnými ochrannými skupinami, ktoré je tiež možné použiť pri výrobe zlúčenín podľa vynálezu, sú napríklad benzylesterová, cyklohexylesterová, 4-nitrobenzylesterová, terc.butylesterová a 4-pyridylmetylesterová skupina, benzyloxykarbonyl, izonikotinyloxykarbonyl, O-chlórbenzyloxykarbonyl, p-nitrobenzyloxykarbonyl, p-metoxybenzyloxykarbonyl, terc.amyloxykarbonyl, izobomyloxykarbonyl, adamatyloxykarbonyl, 2-(4-bifenyl)-2-propyloxykarbonyl a 9-fluórenylmetoxykarbonyl.
Okrem zlúčenín, ktorých príprava bola špecificky opísaná, budú v nasledujúcich tabuľkách ešte ďalšie zlúčeniny podľa vynálezu. Tieto zlúčeniny je možné pripraviť použitím syntetických postupov a metód opísaných v uvedených schémach a príkladoch alebo pri použití malých zmien, ktoré ľahko vykoná každý odborník. Jednotlivé symboly, ktoré budú v nasledujúcich tabuľkách uvedené, sa vzťahujú na základnú štruktúru nasledujúceho všeobecného vzorca:
Príklad »' ŕ s* ť R*
V 0
18 CjHjOjCCH, -CHjCOAH, -H -(01,),00¾ -PCOH)! -R
19 XX -H CH,CBj 0 II -KOČA)» -CA
20 CHjCOCHj T T -CFjCF, HNxZ -K -CjH, 0 -KoCjKj), -H
21 CgUjCHj-5?-' -«i -Ctf 0 u -KOH), -CH,
0 ca
22 °n XÄCUSCHj || ’ / 0 •H -t-Bu -COjH ♦F
H
NH
23 -<fWb 0 -citfA -CQ,CH, •R
Príklad β* >
Príklad tf ŕ
ta -CH> •ctc. -C* 1 J
1» 30 -«A -K -C.C- CHCM CNXty -CH- Ϊ -C-IM 0 N -ME- -CH, -CM- 2 4 3 1
31 -och, e* -N.CÔ •CTt OH -CH- β a s
21 -é.pf «Α -<A -O- 9 ’ 9
23 cit 0 r· •CH- -8- S 2 2
8* i* *
»»
c,*, í
C,H,CHp«- .C1tOC.lt
-C,K, «t
-(cw.eci'i -co^n·, .11
•««th^-oc* -co.fi -cit
-CH, -«tu •CA
-cpÄN -OCA
-<CW>»Mt O .(CW.IKCIt •dtc.it
-ccitlicat -«tcA -CH
f* 9 -otciOAN -K«Qi -cW“.
1 -«A n •CCH.},C.lt -CVA -cr,
CM*
“ťľ - • n •«A % B -coc.it -x
II itie-Mt. -CMVA -cr. -OtMtCIt 8 -COOtC.H, -C.lt
θ' -H 0 II (ClUMCCIt -(Ot),8Cit ΑΛ -»wa
o- -CA),» -CH, «W 0 •(CWjSCU H
F* cit>K-m- -(Clt)>CltOH •OtCT» -c«. Ό V
ciy* MeĎ O -0 'h £> -«
7 CH,OtOC1t .«tot -K -cttH -eVA
Príklad
82 -H -cit -CH- Q .i. . < .
m
93 -G Φ Y 8 a 2 a -c-
CH- -ŕ**
24 -Bc -C- 11 9 -C»C- 3 1 3
a -H-
0
3$ -H -c»t -Κ«Α)- -c- >11
«ten
36 -H -c- -K- •c«c· 2 i a
s
3? -H -CH- -0- -C.C- , a ,
CH, ΐΛ
38 •OCH, í* •icn -e»CH- 0 0 9
CA
39 -H •o* Ϊ* -CK- • 0 0
34 -K -O- CA -CH- -30- 3 4
0 CHAR» -80,- 1 3
25 -OCH. -c- -CH-
26 -CN 8 -C- «ΓΛ -CK- -XH- 3 2
r~1 CH, 3 3
3? -H Ύ' -0- • N-
0 C.Hj
28 -CH, -ct%- -N- -H- * 5
Príklad
9» i*
M-°t e»tcitiM-c.tK.
•M
•ch.
-ewwct-i-R o
-ΜΌ1
-CMcte*
.cMC.it •ca a
-Kccith p
.CTtOCIt
-CTtCOjOt
-en
-(atltcitai
H .KO3tC.lt)·
CH.
29 -H -B- -CH-
-Q· £
30 -(CHrfAlt 0
CH
31 -H -CH- -0-
CK1C.K, -K- 0 5 5
C.K, -N- 3 3 1
1 2 4
44 tt.M- .citccA
« <r («iW -OCA
4« (Cit),mat -cp, ^citcr, -«ac.k
-ata·
-cit •C,H,
4· M-M
-Q-“
-CTtW
-«tc»t
-CV»t
Príklad m n p
40 -CH, -NH -SOj -O- 2 4 1
41 -OH -ΝΟΗ,Ο,Η, -8¾ 0 -c- 3 1 □
42 -H 6 -C- -0¾. s II -C- 1 1 1
43 -H -CBj- 8 II -c- o II -NHC- 3 4 1
44 -CF,CF, -O- -CHj- o II ->0C- 2 O 10
45 -H Η,Ο F -C=C- -5¾ O CH, -C-N- 1 3 1
46 -OH O CH, -C-N- -0¾. 10 2 2
47 -H -0¾. OH -CH 9 l| -C- 0 2 4
-NH
CH,2 p •c-cr,
Príklad R* ŕ ť
U* ť R*
MC K,
CM,NH-CQ II -Cf^CCH,
-H
-CA •«VA
NH II KyNC-WH
-CH,s<=A
-CH»
-C0*C,H,
SI
Cjf^a^ccf^c^-MK <Λ
-H
-οο,ΟΜ,ο.Η,
b
-oca
KHHC o «
H,CCHXH|CH,CNO Ι^Ο,Ι^Ο
N M ^CyCKNMyCI^CNHXCHyC,
H97 HjCOOCCCB,),'
Príklad
-er.
-H
-M .(ACF,
-CA
-CR,C.H, •CA,
-CA,
-f?
NH •CA,
-H r’ .(CM^A
O
-COjKH,
O
II -COyCOCffa
O .CO.COCCCIQ, o
u -CmCHbCOjH
-(Cft)i-O-CA
-H
-ca
-CC H, •CF,
49 -H O II -CH, -0¾ COCI 2 2 2
50 -C^NICCHj -0¾. -N- -CH 6 0 0
CH,
51 -H -8- -0¾. 1 -CH 3 1 1
52 -CH, -SO -CH,- - 0 0 5
53 -F -5¾ -NH 8 1 2
8 0 C,H,
54 -000,¾ -C- -NH l -CH 4 2 2
55 o II -CHjCCH, II -C- -NH -CH^. 6 1 3
OH
56 -r -CífeCH- -140¾ fjcs^ch 0 2 2 2
57 -H -CiC- -140¾ Φ 3 4 1
ΟΗ,ΟΗ
Príklad 58
Krv bola odobraná zo žily zdravým dobrovoľníkom a prenesená do 0,1 objemu zmesi kyseliny, citrátu a dextrózy s obsahom 85 mM citrátu sodného, 64 mM kyseliny citrónovej a 110 mM dextrózy. Plazma bohatá na doštičky bola pripravená odstredením 12 minút pri 400 g. Po pridaní prostaglandínu E (PGE1) v množstve 5 mg/ml boli doštičky oddelené odstredením 12 minút pri 800 g. Usadenina bola znova uvedená do suspenzie v pufri pre doštičky ľudského pôvodu, ktorý obsahuje 140 mM chloridu sodného, 7,9 mM chloridu draselného, 3,3 mM hydrogenľosforečnanu sodného, 6 mM HEPES, 20 sérového albumínu hovädzieho dobytka a 0,1 % dextrózy pri pH 7,2 a zmes bola prefiltrovaná cez stĺpec Sepharose 2B, vopred uvedený do rovnovážneho stavu v pufri pre krvné doštičky ľudského pôvodu. Doštičky boli spočítané a upravené na 2 x 108/ml tým istým pufrom. Potom bol pridaný ľudský fibrinogén v množstve 10 až 100 mg/ml a lmM chloridu vápenatého a zhlukovanie doštičiek bolo začaté pridaním 10 mM adenosíndifosfátu (ADP). Zhlukovanie bolo sledované a počiatočná rýchlosť bola stanovená podľa vzostupu priepustnosti svetla.
Vplyv zlúčenín podľa vynálezu na proces zabránenia zrážaniu krvných doštičiek je zrejmý z nasledovných skutočností:
Výsledky zo štúdií in vitro demonštrujú, že zlúčeniny podľa vynálezu sú potenciálnými inhibítormi fibrinogénu na receptor krvných doštičiek. Inhibícia krvných doštičiek stimulovaných adenosínfosfátmi (ADP) je zrejmá z tabuľky č. 1. V tabuľke 1 je uvedené porovnanie koncentrácie (dávky) zlúčeniny, ktorá je potrebná na 50 % inhibíciu agregácie vzhľadom na kontrolu bez zlúčeniny.
Tabuľka 1
Zlúčenina
IC50 μΜ o—ΛΛ/ΝΤ·«ΝΗδΟ2Βυ hnQ^v0 VY
SK 281233 Β6
R4 znamená aryl predstavujúci 5- alebo 6-členný nenasýtený kruhový systém, alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, aralkyl s 5 až 6 atómami uhlíka v arylovej časti a s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylovej časti,
Z znamená skupinu kyslík, o o
II II
-NHC- alebo -C-NHa m znamená celé číslo od 2 do 6.
2. Sulfónamidový derivát podľa nároku 1, štruktúrneho vzorca
3. Sulfónamidový derivát podľa nároku 1, štruktúrneho vzorca
4. Sulfónamidový derivát podľa nároku 1, štruktúrneho vzorca
Vynález bol opísaný v súvislosti s určitými výhodnými uskutočneniami, je však zrejmé, že by bolo možné navrhnúť ešte celý rad zmien, modifikácií a variácií bez toho, aby došlo k odchýlke od základnej myšlienky vynálezu a bez toho, aby bol prekročený rozsah vynálezu. Bolo by napríklad možné navrhnúť iné rozmedzie výhodných dávok, než je uvedené rozmedzie v dôsledku zmenenej odpovede na liečenie alebo s ohľadom na závažnosť poruchy pri zvýšenej zrážanlivosti alebo pri embolizácii, alebo z iného dôvodu.
Je taktiež zrejmé, že sa pozorovaná špecifická odpoveď na podanie zlúčenín podľa vynálezu môže meniť v závislosti od určitej zvolenej účinnej látke alebo v závislosti od toho, či bol alebo nebol použitý farmaceutický nosič, alebo v závislosti od typu podávaného farmaceutického prostriedku a od spôsobu jeho podania, všetky tieto možné zmeny, rozdiely alebo variácie v dosiahnutých výsledkoch sú už v rozsahu vynálezu zahrnuté. Je teda zrejmé, že vynález nemôže byť obmedzený nasledujúcimi patentovými nárokmi v ich čo najširšom výklade.

Claims (27)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sulfónamidové deriváty všeobecného vzorca (III) r’-CCH^Z a farmaceutický prijateľné soli týchto zlúčenín, kde
    R1 znamená šesťčlenný nasýtený heterocyklický kruh s jedným alebo dvoma heteroatómami, pričom heteroatómom je atóm dusíka, alebo skupinu NR6R7, v ktorej R6 a R7 nezávisle znamenajú atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka,
  2. 5. Sulfónamidový derivát podľa nároku 1, štruktúrneho vzorca
    H2N /(CH,)
  3. 6. Sulfónamidový derivát podľa nároku 1, štruktúrneho vzorca
  4. 7. Farmaceutický prostriedok na zabránenie zhlukovaniu krvných doštičiek, vyznačujúci sa tým, že obsahuje sulfónamidový derivát podľa nároku 1, spolu s farmaceutický prijateľným nosičom.
  5. 8. Farmaceutický prostriedok na zabránenie zhlukovaniu krvných doštičiek, vyznačujúci sa tým, že obsahuje sulfónamidový derivát podľa nároku 2, spolu s farmaceutický prijateľným nosičom.
  6. 9. Farmaceutický prostriedok na zabránenie zhlukovaniu krvných doštičiek, vyznačujúci sa tým, že obsahuje sulfónamidový derivát podľa nároku 3, spolu s farmaceutický prijateľným nosičom.
  7. 10. Farmaceutický prostriedok na zabránenie zhlukovaniu krvných doštičiek, vyznačujúci sa tým, že obsahuje sulfónamidový derivát podľa nároku 4, spolu s farmaceutický prijateľným nosičom.
  8. 11. Farmaceutický prostriedok na zabránenie zhlukovniu krvných doštičiek, vyznačujúci sa tým, že obsahuje sulfónamidový derivát podľa nároku 5, spolu s farmaceutický prijateľným nosičom.
  9. 12. Farmaceutický prostriedok na zabránenie zhlukovaniu krvných doštičiek, vyznačujúci sa tým,
    SK 281233 Β6 že obsahuje sulfónamidový derivát podľa nároku 6, spolu s farmaceutický prijateľným nosičom.
  10. 13. Použitie sulfónamidového derivátu podľa nároku 1 na prípravu liečiva na blokovanie účinku fibrinogénu v mieste jeho receptora na doštičkách cicavcov.
  11. 14. Použitie sulfónamidového derivátu podľa nároku 2 na prípravu liečiva na blokovanie účinku fibrinogénu v mieste jeho receptora na doštičkách cicavcov.
  12. 15. Použitie sulfónamidového derivátu podľa nároku 3 na prípravu liečiva na blokovanie účinku fibrinogénu v mieste jeho receptora na doštičkách cicavcov.
  13. 16. Použitie sulfónamidového derivátu podľa nároku 4 na prípravu liečiva na blokovanie účinku fibrinogénu v mieste jeho receptora na doštičkách cicavcov.
  14. 17. Použitie sulfónamidového derivátu podľa nároku 5 na prípravu liečiva na blokovanie účinku fibrinogénu v mieste jeho receptora na doštičkách cicavcov.
  15. 18. Použitie sulfónamidového derivátu podľa nároku 6 na prípravu liečiva na blokovanie účinku fibrinogénu v mieste jeho receptora na doštičkách cicavcov.
  16. 19. Použitie sulfónamidového derivátu podľa nároku 1 na prípravu liečiva na prevenciu tvorby trombu u cicavcov.
  17. 20. Použitie sulfónamidového derivátu podľa nároku 2 na prípravu liečiva na prevenciu tvorby trombu u cicavcov.
  18. 21. Použitie sulfónamidového derivátu podľa nároku 3 na prípravu liečiva na prevenciu tvorby trombu u cicavcov.
  19. 22. Použitie sulfónamidového derivátu podľa nároku 4 na prípravu liečiva na prevenciu tvorby trombu u cicavcov.
  20. 23. Použitie sulfónamidového derivátu podľa nároku 5 na prípravu liečiva na prevenciu tvorby trombu u cicavcov.
  21. 24. Použitie sulfónamidového derivátu podľa nároku 6 na prípravu liečiva na prevenciu tvorby trombu u cicavcov.
  22. 25. Použitie sulfónamidového derivátu podľa nároku 1 na prípravu liečiva na liečenie tvorby trombu u cicavcov.
  23. 26. Použitie sulfónamidového derivátu podľa nároku 2 na prípravu liečiva na liečenie tvorby trombu u cicavcov.
  24. 27. Použitie sulfónamidového derivátu podľa nároku 3 na prípravu liečiva na liečenie tvorby trombu u cicavcov.
  25. 28. Použitie sulfónamidového derivátu podľa nároku 4 na prípravu liečiva na liečenie tvorby trombu u cicavcov.
  26. 29. Použitie sulfónamidového derivátu podľa nároku 5 na prípravu liečiva na liečenie tvorby trombu u cicavcov.
  27. 30. Použitie sulfónamidového derivátu podľa nároku 6 na prípravu liečiva na liečenie tvorby trombu u cicavcov.
SK1023-94A 1990-09-27 1992-03-18 Sulfónamidové deriváty, farmaceutické prostriedky s ich obsahom a ich použitie SK281233B6 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US58913090A 1990-09-27 1990-09-27
US75064791A 1991-08-30 1991-08-30
PCT/US1992/002249 WO1993019046A1 (en) 1990-09-27 1992-03-18 Novel sulfonamide fibrinogen receptor antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK102394A3 SK102394A3 (en) 1995-04-12
SK281233B6 true SK281233B6 (sk) 2001-01-18

Family

ID=27080454

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1023-94A SK281233B6 (sk) 1990-09-27 1992-03-18 Sulfónamidové deriváty, farmaceutické prostriedky s ich obsahom a ich použitie

Country Status (33)

Country Link
US (5) US5292756A (sk)
EP (2) EP0743302B1 (sk)
JP (2) JPH0794425B2 (sk)
KR (1) KR100216939B1 (sk)
CN (1) CN1038748C (sk)
AT (1) ATE150454T1 (sk)
AU (1) AU655436B2 (sk)
BG (1) BG61810B1 (sk)
CA (1) CA2052073C (sk)
CY (1) CY2048B1 (sk)
DE (2) DE69125235T2 (sk)
DK (1) DK0478363T3 (sk)
ES (2) ES2100214T3 (sk)
FI (2) FI108295B (sk)
GR (2) GR3023226T3 (sk)
HK (1) HK1000509A1 (sk)
HR (1) HRP930779B1 (sk)
IE (1) IE913383A1 (sk)
IL (1) IL99540A (sk)
LU (1) LU90505I2 (sk)
LV (1) LV12089B (sk)
NL (1) NL990040I2 (sk)
NO (2) NO177702C (sk)
NZ (1) NZ239846A (sk)
PL (1) PL172687B1 (sk)
PT (1) PT99098B (sk)
RO (1) RO116621B1 (sk)
RU (1) RU2116296C1 (sk)
SI (1) SI9210306B (sk)
SK (1) SK281233B6 (sk)
UA (1) UA44222C2 (sk)
WO (1) WO1993019046A1 (sk)
YU (1) YU48912B (sk)

Families Citing this family (138)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ239846A (en) * 1990-09-27 1994-11-25 Merck & Co Inc Sulphonamide derivatives and pharmaceutical compositions thereof
US5645815A (en) * 1991-02-08 1997-07-08 Diatide, Inc. Radiolabled compounds for thrombus imaging
US5321034A (en) * 1991-05-07 1994-06-14 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5939412A (en) * 1992-06-26 1999-08-17 Smithkline Beecham Corporation Bicyclic fibrinogen antagonists
WO1993000095A2 (en) * 1991-06-28 1993-01-07 Smithkline Beecham Corporation Bicyclic fibrinogen antagonists
EP0605499B1 (en) * 1991-09-24 1997-11-12 Janssen Pharmaceutica N.V. PROCESS FOR PREPARING ENANTIOMERICALLY PURE IMIDAZO 4,5,1-jk] 1,4]-BENZODIAZEPIN-2(1H -)-THIONES
US5264457A (en) * 1992-02-14 1993-11-23 G. D. Searle & Co. Phenyl amidines sulfonamides useful as platelet aggregation inhibitors
TW224462B (sk) * 1992-02-24 1994-06-01 Squibb & Sons Inc
US5206373A (en) * 1992-02-28 1993-04-27 Merck & Co., Inc. Process for preparing fibrinogen receptor antagonists
US5312923A (en) * 1992-02-28 1994-05-17 Merck & Co., Inc. Process for preparing fibrinogen receptor antagonists
US5504106A (en) * 1992-06-25 1996-04-02 G. D. Searle & Co. Phenyl amidine alkanoic acids and lactones useful as platelet aggregation inhibitors
US5559127A (en) * 1992-10-14 1996-09-24 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5358956A (en) * 1992-10-14 1994-10-25 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5340798A (en) * 1992-10-14 1994-08-23 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
CA2144762A1 (en) * 1992-10-14 1994-04-28 George D. Hartman Fibrinogen receptor antagonists
EP0673247A4 (en) * 1992-12-01 1996-05-01 Merck & Co Inc FIBRINOGEN RECEPTOR ANTAGONISTS.
US5652242A (en) * 1993-03-29 1997-07-29 Zeneca Limited Heterocyclic derivatives
NZ262942A (en) * 1993-03-29 1997-07-27 Zeneca Ltd Pyridyl substituted piperazine and various other derivatives of azaheteroaryl substituted piperazines; pharmaceutical compositions
DK0825184T3 (da) * 1993-03-29 2001-09-10 Astrazeneca Ab Heterocykliske derivater som blodpladeaggregeringsinhibitorer
US5750754A (en) * 1993-03-29 1998-05-12 Zeneca Limited Heterocyclic compounds
US5753659A (en) * 1993-03-29 1998-05-19 Zeneca Limited Heterocyclic compouds
US5441952A (en) * 1993-04-05 1995-08-15 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5334596A (en) * 1993-05-11 1994-08-02 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US6984627B1 (en) * 1993-06-03 2006-01-10 Astrazeneca Ab Peptide derivatives
SE9301916D0 (sv) * 1993-06-03 1993-06-03 Ab Astra New peptides derivatives
US5612355A (en) * 1993-06-23 1997-03-18 G. D. Searle & Co. Phenyl amidine lactones useful as platelet aggregation inhibitors
GB9313285D0 (en) * 1993-06-28 1993-08-11 Zeneca Ltd Acid derivatives
US5463011A (en) * 1993-06-28 1995-10-31 Zeneca Limited Acid derivatives
GB9313268D0 (en) * 1993-06-28 1993-08-11 Zeneca Ltd Chemical compounds
EP0706999A1 (en) * 1993-06-30 1996-04-17 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Novel dipiperidine derivative
US5397791A (en) * 1993-08-09 1995-03-14 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
KR100323274B1 (ko) * 1993-10-19 2002-12-16 스미또모 세이야꾸 가부시키가이샤 2,3-디아미노프로피온산유도체
US5849736A (en) * 1993-11-24 1998-12-15 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Isoxazoline and isoxazole fibrinogen receptor antagonists
US5523302A (en) * 1993-11-24 1996-06-04 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aromatic compounds containing basic and acidic termini useful as fibrinogen receptor antagonists
US5446056A (en) * 1993-11-24 1995-08-29 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Isoxazoline compounds useful as fibrinogen receptor antagonists
US5563158A (en) * 1993-12-28 1996-10-08 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Aromatic compounds containing basic and acidic termini useful as fibrinogen receptor antagonists
MA23420A1 (fr) * 1994-01-07 1995-10-01 Smithkline Beecham Corp Antagonistes bicycliques de fibrinogene.
US5821241A (en) * 1994-02-22 1998-10-13 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
WO1995032710A1 (en) * 1994-05-27 1995-12-07 Merck & Co., Inc. Compounds for inhibiting osteoclast-mediated bone resorption
US6458784B1 (en) 1994-06-29 2002-10-01 Smithkline Beecham Corporation Vitronectin receptor antagonists
US5451578A (en) * 1994-08-12 1995-09-19 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5525617A (en) * 1994-08-24 1996-06-11 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5494921A (en) * 1994-09-16 1996-02-27 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
WO1996018602A1 (en) * 1994-12-13 1996-06-20 Smithkline Beecham Corporation Bicyclic fibrinogen antagonists
JPH10511359A (ja) * 1994-12-22 1998-11-04 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション フィブリノゲン受容体拮抗物質
US5719144A (en) * 1995-02-22 1998-02-17 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
IL118007A0 (en) * 1995-05-24 1996-08-04 Du Pont Merck Pharma Isoxazoline compounds pharmaceutical compositions containing them and their use
ZA963391B (en) * 1995-05-24 1997-10-29 Du Pont Merck Pharma Isoxazoline fibrinogen receptor antagonists.
US5977101A (en) * 1995-06-29 1999-11-02 Smithkline Beecham Corporation Benzimidazoles/Imidazoles Linked to a Fibrinogen Receptor Antagonist Template Having Vitronectin Receptor Antagonist Activity
US6100423A (en) * 1995-08-30 2000-08-08 G. D. Searle & Co. Amino benzenepropanoic acid compounds and derivatives thereof
RO118289B1 (ro) 1995-08-30 2003-04-30 Gd Searle & Co Chicago Derivati de fenilcarboniluree si compozitie farmaceutica
US5789421A (en) * 1995-10-26 1998-08-04 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonist
US5733919A (en) * 1995-10-27 1998-03-31 Merck & Co., Inc. Compositions for inhibiting platelet aggregation
US5972967A (en) * 1996-10-23 1999-10-26 Merck & Co., Inc. Compositions for inhibiting platelet aggregation
TW385248B (en) * 1995-10-27 2000-03-21 Merck & Co Inc Pharmaceutical compositions for intravenous administration for inhibiting platelet aggregation
DE19548709A1 (de) * 1995-12-23 1997-07-03 Merck Patent Gmbh Tyrosinderivate
US5952306A (en) * 1996-01-16 1999-09-14 Merck & Co., Inc. Integrin receptor antagonists
US5780480A (en) * 1996-02-28 1998-07-14 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
WO1997031910A1 (en) * 1996-02-28 1997-09-04 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
AU2340997A (en) * 1996-03-27 1997-10-17 Merck & Co., Inc. A method for inhibiting clot formation
JP2000510098A (ja) * 1996-03-29 2000-08-08 ジー．ディー．サール アンド カンパニー 桂皮酸誘導体
PT891325E (pt) * 1996-03-29 2002-07-31 Searle & Co Derivados do acido fenilpropanoico para-substituido como antagonistas de integrina
JP2000506538A (ja) * 1996-03-29 2000-05-30 ジー．ディー．サール アンド カンパニー メタ―置換フェニレン誘導体
AU2420897A (en) 1996-03-29 1997-10-22 G.D. Searle & Co. Meta-substituted phenylene sulphonamide derivatives
JP2000507575A (ja) * 1996-03-29 2000-06-20 ジー．ディー．サール アンド カンパニー シクロプロピルアルカノイック酸誘導体
AU3719997A (en) 1996-07-01 1998-01-21 Eli Lilly And Company Hypoglycemic and hypolipidemic compounds
US6653331B2 (en) * 1996-07-03 2003-11-25 Pharmacia & Upjohn Company Targeted drug delivery using sulfonamide derivatives
US6004955A (en) * 1996-08-15 1999-12-21 Dupont Pharmaceuticals Company Cyclic carbamates and isoxazolidines as IIb/IIIa antagonists
US5977138A (en) * 1996-08-15 1999-11-02 Schering Corporation Ether muscarinic antagonists
JP2000516230A (ja) * 1996-08-15 2000-12-05 デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー Ｉｉｂ／ｉｉｉａ拮抗薬としての環状カルバメート類およびイソオキサゾリジン類
US5900414A (en) * 1996-08-29 1999-05-04 Merck & Co., Inc. Methods for administering integrin receptor antagonists
US5978698A (en) * 1996-10-08 1999-11-02 Merck & Co., Inc. Angioplasty procedure using nonionic contrast media
DE69731763T3 (de) * 1996-11-27 2010-12-30 Aventis Pharmaceuticals Inc. Pharmazeutische Zusammenstellung, die eine Verbindung mit Anti-Xa-Eigenschaften und eine Verbindung, die ein Plakettenaggregationsantagonist ist, enthalten
US5981584A (en) * 1997-02-06 1999-11-09 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonist prodrugs
US6294549B1 (en) 1997-07-23 2001-09-25 Merck & Co., Inc. Method for eliciting an αvβ5 or dual αvβ3/αvβ5 antagonizing effect
CA2309204A1 (en) * 1997-11-26 1999-06-03 Dupont Pharmaceuticals Company 1,3,4-thiadiazoles and 1,3,4-oxadiazoles as .alpha.v.beta.3 antagonists
US6623981B2 (en) * 1998-01-27 2003-09-23 Bristol-Myers Squibb Company Detection of patients at risk for developing integrin antagonist/agonist mediated disease states
US6583157B2 (en) 1998-01-29 2003-06-24 Tularik Inc. Quinolinyl and benzothiazolyl modulators
ATE413386T1 (de) 1998-01-29 2008-11-15 Amgen Inc Ppar-gamma modulatoren
CA2318215A1 (en) * 1998-02-02 1999-08-05 Merck & Co., Inc. Platelet aggregation inhibition using low molecular weight heparin in combination with a gp iib/iiia antagonist
US6136794A (en) * 1998-02-02 2000-10-24 Merck & Co., Inc. Platelet aggregation inhibition using low molecular weight heparin in combination with a GP IIb/IIIa antagonist
US6117842A (en) * 1998-03-09 2000-09-12 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US6136804A (en) 1998-03-13 2000-10-24 Merck & Co., Inc. Combination therapy for treating, preventing, or reducing the risks associated with acute coronary ischemic syndrome and related conditions
JP2003504301A (ja) * 1998-04-01 2003-02-04 ブリストル−マイヤーズ スクイブ ファーマ カンパニー インテグリンアンタゴニスト
CA2333647A1 (en) 1998-06-29 2000-01-06 Dupont Pharmaceuticals Company Cyclic carbamates and isoxazolidines as iib/iiia antagonists
US6271419B1 (en) * 1998-11-04 2001-08-07 Rhodia Chimie Process and reagent useful for the synthesis of sulphanilide which is perhalogenated on the carbon borne by the sulphur atom of the sulphanilide function
EP1147091A2 (en) 1999-01-22 2001-10-24 Elan Pharmaceuticals, Inc. Fused ring heteroaryl and heterocyclic compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
DE60021251D1 (de) 1999-01-22 2005-08-18 Elan Pharm Inc Multizyklische verbindungen zur hemmung der durch vla-4 vermittelten leukozytenadhäsion
NZ529822A (en) 1999-01-22 2005-11-25 Elan Pharm Inc Acyl derivatives which treat VLA-4 related disorders
US6436904B1 (en) * 1999-01-25 2002-08-20 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
KR100377558B1 (ko) * 1999-02-12 2003-03-26 주식회사 엘지생명과학 피페리딘 작용기를 갖는 선택적 트롬빈 억제제
KR100377557B1 (ko) * 1999-02-12 2003-03-26 주식회사 엘지생명과학 아실 구아니딘 작용기를 갖는 선택적 트롬빈 억제제
ATE264298T1 (de) 1999-03-01 2004-04-15 Elan Pharm Inc Alpha-aminoessigsäure derivate als alpha 4 beta 7-rezeptor antagonisten
US6348504B1 (en) 1999-03-30 2002-02-19 Richard E. Olson Oxime ethers as IIb/IIa antagonists
US7041691B1 (en) 1999-06-30 2006-05-09 Amgen Inc. Compounds for the modulation of PPARγ activity
JP4078074B2 (ja) 1999-12-10 2008-04-23 ファイザー・プロダクツ・インク ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物
US6583179B2 (en) * 1999-12-27 2003-06-24 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Substituted aminoalkylamide derivatives as antagonists of follicle stimulating hormone
US6653332B2 (en) 2000-05-03 2003-11-25 Tularik Inc. Combination therapeutic compositions and method of use
US20030171399A1 (en) * 2000-06-28 2003-09-11 Tularik Inc. Quinolinyl and benzothiazolyl modulators
US7018985B1 (en) 2000-08-21 2006-03-28 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Composition and method for inhibiting platelet aggregation
US7452870B2 (en) * 2000-08-21 2008-11-18 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Drug-eluting stents coated with P2Y12 receptor antagonist compound
BR0113671A (pt) * 2000-08-30 2004-01-06 Pharmacia Corp Antagonistas de integrina alfa v beta 3 gem-substituìda
US6531494B1 (en) 2001-08-29 2003-03-11 Pharmacia Corporation Gem-substituted αvβ3 antagonists
US7067539B2 (en) 2001-02-08 2006-06-27 Schering Corporation Cannabinoid receptor ligands
US7507767B2 (en) 2001-02-08 2009-03-24 Schering Corporation Cannabinoid receptor ligands
US7345068B2 (en) * 2002-02-07 2008-03-18 Hitoshi Endou Aromatic amino acid derivatives and medicinal compositions
US6770660B2 (en) * 2002-05-06 2004-08-03 Artery Llc Method for inhibiting platelet aggregation
TWI281470B (en) * 2002-05-24 2007-05-21 Elan Pharm Inc Heterocyclic compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by alpha4 integrins
TW200307671A (en) * 2002-05-24 2003-12-16 Elan Pharm Inc Heteroaryl compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by α 4 integrins
CN100422147C (zh) * 2002-11-01 2008-10-01 北京天衡药物研究院 一种制备0-取代磺酰酪氨酸类化合物的方法
CN1738807A (zh) * 2002-11-15 2006-02-22 卡地拉健康护理有限公司 取代的芳烷基衍生物
PL377791A1 (pl) 2002-11-21 2006-02-20 Pfizer Products Inc. Pochodne 3-aminopiperydyny i sposoby ich wytwarzania
US7223761B2 (en) 2003-10-03 2007-05-29 Amgen Inc. Salts and polymorphs of a potent antidiabetic compound
US7335648B2 (en) * 2003-10-21 2008-02-26 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Non-nucleotide composition and method for inhibiting platelet aggregation
AU2004284098B2 (en) * 2003-10-21 2009-07-16 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Tetrahydro-furo [3,4-d] dioxole compounds and compositions and method for inhibiting platelet aggregation
US7504497B2 (en) * 2003-10-21 2009-03-17 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Orally bioavailable compounds and methods for inhibiting platelet aggregation
US7749981B2 (en) * 2003-10-21 2010-07-06 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Drug-eluting stents coated with non-nucleotide P2Y12 receptor antagonist compound
DE10356346A1 (de) * 2003-11-28 2005-06-23 TransMIT Gesellschaft für Technologietransfer mbH Erfindung betreffend Prophylaxe und Therapie von Erkrankungen, die durch Thrombusbildung verusacht oder mit versacht werden
US20050250820A1 (en) * 2004-03-08 2005-11-10 Amgen Inc. Therapeutic modulation of PPARgamma activity
US7932376B2 (en) 2005-05-05 2011-04-26 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine-based non-nucleotide composition and method for inhibiting platelet aggregation
CN1330636C (zh) * 2005-09-26 2007-08-08 鲁南制药集团股份有限公司 盐酸替罗非班中间体的合成方法
CN101273035A (zh) * 2005-09-29 2008-09-24 伊兰制药公司 抑制由vla-4介导的白细胞粘附的氨基甲酸酯化合物
DK1940826T3 (da) * 2005-09-29 2011-04-18 Elan Pharm Inc Pyrimidinylamidforbindelser, der inhiberer leukocytadhæsion medieret gennem BLA-4
MX2008010988A (es) * 2006-02-27 2008-10-20 Elan Pharm Inc Compuestos de pirimidinil sulfonamida que inhiben la adhesion de los leucocitos mediada por vla-4.
WO2008083491A1 (en) 2007-01-11 2008-07-17 Critical Outcome Technologies Inc. Compounds and method for treatment of cancer
US8138191B2 (en) 2007-01-11 2012-03-20 Critical Outcome Technologies Inc. Inhibitor compounds and cancer treatment methods
WO2008156858A2 (en) * 2007-06-20 2008-12-24 University Of Utah Research Foundation Use of pre-mrna splicing in platelet cells for the diagnosis of disease
WO2009079797A1 (en) 2007-12-26 2009-07-02 Critical Outcome Technologies, Inc. Compounds and method for treatment of cancer
MX2011005376A (es) 2008-11-21 2011-10-19 Iroko Cardio Llc Metodo para reducir trombocitopenia y mortalidad asociada a trombocitopenia.
JP2012520829A (ja) * 2009-03-18 2012-09-10 メディキュア・インターナショナル・インコーポレーテッド チロフィバンの経皮用医薬製剤および投与
CA2760151A1 (en) * 2009-04-27 2010-11-04 Elan Pharmaceuticals, Inc. Pyridinone antagonists of alpha-4 integrins
CA2999435A1 (en) 2010-04-01 2011-10-06 Critical Outcome Technologies Inc. Compounds and method for treatment of hiv
ES2621379T3 (es) 2011-08-17 2017-07-03 Piramal Imaging Sa Compuestos para la unión a la glicoproteína IIb/IIIa específica de las plaquetas y su utilización para la formación de imágenes de trombos
CN103848775A (zh) * 2012-11-29 2014-06-11 上海信谊药厂有限公司 制备盐酸替罗非班的方法
CA2900595A1 (en) 2013-02-12 2014-08-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Metal chelate compounds for binding to the platelet specific glycoprotein iib/iiia
DE102014108210A1 (de) 2014-06-11 2015-12-17 Dietrich Gulba Rodentizid
CN115181058A (zh) * 2021-04-01 2022-10-14 武汉武药科技有限公司 组合物及其质量控制方法
EP4070658A1 (de) 2021-04-06 2022-10-12 BIORoxx GmbH Verwendung von blutgerinnungshemmenden verbindungen als rodentizide

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1062206B (it) * 1974-02-01 1983-09-20 Rotta Research Lab S P A A S Derivati della tirosina attivi sulla muscolatura liscia
DE2549999A1 (de) * 1975-11-07 1977-05-12 Boehringer Mannheim Gmbh Piperidin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
US4064125A (en) * 1976-10-29 1977-12-20 E. R. Squibb And Sons, Inc. Substituted amides having antiinflammatory activity
US4098889A (en) * 1977-09-01 1978-07-04 The Dow Chemical Company Antithrombotic 2-(aminoalkylthio)-N,N'-p-phenylenebissulfonamides
DE2809377A1 (de) * 1978-03-04 1979-09-13 Boehringer Mannheim Gmbh Phenoxyalkylcarbonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3065026D1 (en) * 1979-05-23 1983-11-03 Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg Phenylsulphonamide derivatives, a process for their preparation and their use as medicines
FR2482528A1 (fr) * 1980-05-14 1981-11-20 Heuliez Henri Holding Vehicule automobile a deux modes de traction, notamment autobus
US5174994A (en) * 1985-11-11 1992-12-29 Leuven Research & Development Vzw Pharmaceutical composition having thrombolytic activity
KR880007441A (ko) * 1986-12-11 1988-08-27 알렌 제이.스피겔 스피로-치환된 글루타르아미드 이뇨제
PH25458A (en) * 1987-08-24 1991-07-01 Eisai Co Ltd Piperidine derivatives, therapeutic, preventive agents
JP2764264B2 (ja) * 1987-10-01 1998-06-11 株式会社ミドリ十字 線溶活性増強剤
US4992463A (en) * 1988-07-20 1991-02-12 Monsanto Company Thienyl peptide mimetic compounds which are useful in inhibiting platelet aggregation
US5053393A (en) * 1988-07-20 1991-10-01 Monsanto Company Novel platelet-aggregation inhibitor
US5084466A (en) * 1989-01-31 1992-01-28 Hoffmann-La Roche Inc. Novel carboxamide pyridine compounds which have useful pharmaceutical utility
CA2008116C (en) * 1989-02-23 2001-11-20 Thomas Weller Glycine derivatives
CA1335361C (en) * 1989-05-24 1995-04-25 Andrei Z. Budzynski Thrombus-targeted complexes of plasminogen activator and fibrin fragments
US5061693A (en) * 1989-07-28 1991-10-29 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5023233A (en) * 1989-07-28 1991-06-11 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
DE4009506A1 (de) * 1990-03-24 1991-09-26 Hoechst Ag Hydantoinderivate
US5064814A (en) * 1990-04-05 1991-11-12 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Anti-thrombotic peptide and pseudopeptide derivatives
NZ239846A (en) * 1990-09-27 1994-11-25 Merck & Co Inc Sulphonamide derivatives and pharmaceutical compositions thereof

Also Published As

Publication number Publication date
EP0743302A3 (en) 1997-03-05
NO177702B (no) 1995-07-31
CY2048B1 (en) 1998-04-30
CA2052073A1 (en) 1992-03-28
EP0478363A2 (en) 1992-04-01
JPH09132558A (ja) 1997-05-20
IL99540A (en) 1995-07-31
SI9210306B (sl) 1998-06-30
LV12089A (lv) 1998-07-20
SI9210306A (en) 1995-08-31
KR920006313A (ko) 1992-04-27
NO913784L (no) 1992-03-30
AU8478291A (en) 1992-04-02
NO913784D0 (no) 1991-09-26
SK102394A3 (en) 1995-04-12
FI108295B (fi) 2001-12-31
WO1993019046A1 (en) 1993-09-30
NL990040I2 (nl) 2000-03-01
NL990040I1 (nl) 2000-02-01
JPH04288051A (ja) 1992-10-13
LU90505I2 (fr) 2000-03-20
ES2133892T3 (es) 1999-09-16
DE69125235T2 (de) 1997-08-07
JPH0794425B2 (ja) 1995-10-11
KR100216939B1 (ko) 1999-09-01
BG61810B1 (bg) 1998-06-30
CA2052073C (en) 1998-04-14
IE913383A1 (en) 1992-04-08
DE69125235D1 (de) 1997-04-24
EP0743302B1 (en) 1999-08-04
US5814643A (en) 1998-09-29
AU655436B2 (en) 1994-12-22
PL172687B1 (pl) 1997-11-28
HRP930779A2 (en) 1997-02-28
NZ239846A (en) 1994-11-25
DE19875054I2 (de) 2007-05-24
FI20011201A (fi) 2001-06-06
UA44222C2 (uk) 2002-02-15
IL99540A0 (en) 1992-08-18
US5292756A (en) 1994-03-08
YU30692A (sh) 1995-10-24
NO2000001I2 (no) 2005-09-26
PT99098B (pt) 1999-02-26
RU94041739A (ru) 1996-08-10
LV12089B (en) 1998-11-20
CN1038748C (zh) 1998-06-17
NO177702C (no) 1995-11-08
YU48912B (sh) 2002-11-15
EP0478363A3 (en) 1992-08-19
US5658929A (en) 1997-08-19
ATE150454T1 (de) 1997-04-15
HRP930779B1 (en) 2000-08-31
US5880136A (en) 1999-03-09
EP0478363B1 (en) 1997-03-19
HK1000509A1 (en) 1998-04-03
CN1069971A (zh) 1993-03-17
FI914534A0 (fi) 1991-09-26
BG99020A (bg) 1995-07-28
FI914534A (fi) 1992-03-28
DK0478363T3 (da) 1997-05-12
US6040317A (en) 2000-03-21
GR3023226T3 (en) 1997-07-30
PT99098A (pt) 1992-08-31
RU2116296C1 (ru) 1998-07-27
EP0743302A2 (en) 1996-11-20
JP2812431B2 (ja) 1998-10-22
ES2100214T3 (es) 1997-06-16
RO116621B1 (ro) 2001-04-30
GR3031473T3 (en) 2000-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK281233B6 (sk) Sulfónamidové deriváty, farmaceutické prostriedky s ich obsahom a ich použitie
CA2068064C (en) Fibrinogen receptor antagonists
EP0478328B1 (en) Novel fibrinogen receptor antagonists
EP0478362B1 (en) Fibrinogen receptor antagonists
US5264420A (en) Fibrinogen receptor antagonists
JP2003500382A (ja) Ｘａ因子の阻害剤
JPH08502484A (ja) フィブリノゲンリセプタ拮抗剤
AU2133297A (en) Fibrinogen receptor antagonists
CZ227094A3 (en) Sulfonamide derivatives and pharmaceutical compositions containing thereof
HU211288A9 (hu) Új szulfonamid fibrinogén receptorantagonisták Az átmeneti oltalom az 1-11. igénypontokra vonatkozik.
LV10425B (en) Fibrinogen receptor antagonists
MXPA01006708A (en) Thrombin inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Expiry date: 20120318